專利名稱：含高重量份鈣鹽的在體交聯(lián)果膠骨架給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含有高重量份鈣鹽的果膠骨架給藥系統(tǒng)。更確切地講，本發(fā)明涉及一種用于藥物控釋給藥領(lǐng)域的果膠骨架給藥系統(tǒng)，其中含有高重量份的鈣鹽。
背景技術(shù)：
果膠為親水性碳水化合物，天然存在于所有高等植物的細胞壁中起支持作用，主要組成為多聚-D-半乳糖醛酸，通過1，4糖苷鍵共價結(jié)合而成。與其他天然多聚糖類似，果膠的化學結(jié)構(gòu)或分子量依據(jù)來源不同而不同?，F(xiàn)商品果膠是從可食用的植物中提取而得的，在食品工業(yè)中主要用作膠凝劑或增稠劑。近些年在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用逐漸增多，可用于藥物的控釋給藥，尤其是結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。(Liet al.Biomaterials，2003，243333-3343)果膠在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用主要歸因于其膠凝性質(zhì)。影響果膠膠凝能力的因素主要有果膠類型、果膠濃度、脂化程度(DE)、酰胺化程度(DA)、羥基上的化學修飾、溶液pH值、溫度、陽離子交聯(lián)作用。其中陽離子尤其是二價陽離子如鈣離子被廣泛用來誘導果膠分子鏈交聯(lián)，而產(chǎn)生膠凝作用。(Morris et al.J MolBiol，1982，155507-516；Powell et al.J Mol Biol，1982，155517-531)由于果膠親水性較強，通常單獨應(yīng)用并不能很好地控制藥物釋放。將果膠制成鈣鹽，可減少其水化速度與溶蝕速度，再應(yīng)用于骨架型或壓制包衣型片劑，可取得較好的控制藥物釋放效果(Rubinstein et al.Pharm Res，1993，10258-263；Rubinstein et al.Eur J Pharm Biopharm，1995，41291-295)。然而果膠鈣由于交聯(lián)度不易控制，作為藥用輔料，性質(zhì)存在不穩(wěn)定性，故難以推廣使用。在體交聯(lián)體系以果膠為主要控釋材料，與可溶性鈣鹽混合壓制成骨架片，遇水后，鈣鹽溶解，釋放鈣離子，使果膠分子鏈發(fā)生在體交聯(lián)，同樣可以起到控制藥物釋放的效果。相對于果膠鈣制成的骨架型制劑，在體交聯(lián)體系可以方便地通過調(diào)節(jié)鈣鹽的加入量來調(diào)節(jié)果膠骨架的交聯(lián)程度，調(diào)節(jié)藥物釋放。另外，在達到相同控緩釋效果的情況下，以大量的無機鹽替代控釋骨架材料，有助于減少其用量，降低成本。Sungthongjeen et al(AAPS PharSciTech，2004，5A9)曾以吲哚美辛為模型藥物，考察了果膠骨架片中加入醋酸鈣對釋放的影響，結(jié)果表明骨架中加入少量的鈣鹽可減緩藥物的釋放速率，但作用并不顯著。該文中所述醋酸鈣的重量百分比約為1.75％和3.5％，但增加醋酸鈣的用量，釋放速率又再增加。但尚未有報道在果膠骨架中加入大劑量的鈣鹽的體系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有高重量份鈣鹽的果膠骨架給藥系統(tǒng)。本發(fā)明在果膠骨架中加入高重量份鈣鹽，實現(xiàn)了通過在體交聯(lián)過程加強果膠的控制藥物釋放效果。
在體交聯(lián)的原理如背景技術(shù)中所述果膠與鈣鹽以一定重量比混合，通過藥劑學的通用技術(shù)手段如壓片機壓片法制成果膠/鈣鹽骨架；當該骨架體系遇水后，或在體內(nèi)接觸胃腸道生理體液后，水份滲透入骨架，果膠水化，同時鈣鹽溶解并釋放鈣離子；由于果膠分子帶大量負電荷，可被二價的鈣離子交聯(lián)，而起到阻滯骨架溶蝕和藥物釋放的目的。
鑒于原理中所述鈣鹽必須具有遇水可溶解的特性，本發(fā)明所采用鈣鹽均為水溶性鈣鹽，選自氯化鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、枸櫞酸鈣、硝酸鈣或葡萄糖酸鈣。
所述鈣鹽所起到的阻滯藥物釋放的作用與鈣鹽占骨架的重量份或百分比在10％～50％之間成正比同，最大達70％仍具有阻滯作用。所述骨架中鈣鹽的重量份為10％～70％，優(yōu)選為17％～62.5％。所述骨架中果膠/鈣鹽的重量比為5/1～2/5，優(yōu)選為3/1～3/5。
一般認為在骨架中加入水溶性鹽類，將起到致孔作用，從而加快藥物的釋放，本發(fā)明的突出特點是骨架中加入大量可溶性鈣鹽非但沒有導致藥物釋放加快，反而極其顯著地減緩了藥物的釋放速率，并且該作用在10％～50％之間隨鈣鹽的加入量而逐漸增強，僅當鈣鹽的用量極大(＞70％)時，骨架難以保持完整，才難以觀察到對藥物釋放的阻滯作用。
本發(fā)明所公開的鈣鹽用量對不同脂化程度的果膠骨架均有阻滯作用。
本發(fā)明所提供的在體交聯(lián)果膠骨架體系可達到延緩所包埋藥物釋放速率的目的，并將產(chǎn)生一定時滯，尤其適用于(1)需延時給藥的情況，如心血管疾病治療藥物維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平等，如治療哮喘的藥物沙丁胺醇等；(2)需定位給藥的情況，如治療結(jié)腸局部疾病的藥物5-氨基水楊酸、吲哚美辛、布地奈德、地塞米松、5-氟尿嘧啶等。利用本發(fā)明技術(shù)可開發(fā)具有更佳控釋作用的果膠骨架給藥系統(tǒng)，同時果膠的用量可大大降低，有利于節(jié)約成本。
本發(fā)明的技術(shù)可適用于多種藥物的控制釋放，上述例舉的治療用途和藥物并不限定本發(fā)明的技術(shù)特征，舉例的目的僅在于提供一些本發(fā)明可能的應(yīng)用領(lǐng)域。
所述給藥系統(tǒng)的存在形式為具有一定幾何形狀的整體系統(tǒng)，優(yōu)選是片狀或小丸狀骨架系統(tǒng)。實施本發(fā)明時，須將藥物、果膠、鈣鹽充分混合，并制成骨架型制劑，最易獲得最簡便的方法可以是壓片法。通常在上述混合物料中加入適當粘合劑、潤滑劑，通過常規(guī)的片劑生產(chǎn)工藝可實施本發(fā)明。


圖1吲哚美辛自果膠、果膠/氯化鈣、果膠/氯化鈉骨架中對比釋放曲線圖。
圖2果膠、果膠/氯化鈣、果膠/氯化鈉骨架片溶蝕曲線圖。
圖3吲哚美辛自含不同重量份氯化鈣的果膠骨架片中對比釋放曲線圖。
具體實施例方式
實施例1吲哚美辛果膠/氯化鈣在體交聯(lián)骨架片按表1中處方與工藝制備處方見表1，按1000片量放大制備工藝吲哚美辛采用其微粉化型(平均粒徑小于5微米)，果膠與氯化鈣均粉碎過80目篩。精密稱取處方量的吲哚美辛、果膠、氯化鈣，小型攪拌機中混合均勻，加入10％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)溶液為粘合劑，制軟材，軟材擠壓過20目篩，制濕顆粒，濕顆粒于50℃烘箱中干燥3小時，干顆粒過20目篩整粒，混合約占顆?？傊亓?％的硬脂酸鎂，于ZDY-1型單沖壓片機上壓制成直徑約8mm的骨架片。
所制得的骨架片按《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄IA片劑項下、附錄XG片劑脆碎度檢查法項下進行檢查，相關(guān)性質(zhì)列于表1中。
按《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄XD釋放度測定法中第一法(轉(zhuǎn)籃法)進行，測定條件如下溫度為37±0.5℃，釋放介質(zhì)為900ml含1％(W/V)十二烷基硫酸鈉的蒸餾水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分。于特定時間取樣5ml，0.4μm微孔濾膜過濾，高效液相色譜法測定釋放介質(zhì)中吲哚美辛的含量，計算釋放百分數(shù)，并繪制釋放曲線(附圖1)。釋放曲線中選取相應(yīng)時間點，按指數(shù)方程進行擬合，分別求K、n值和相關(guān)系數(shù)r，列于表1中。指數(shù)方程如下MtM∞=K·tn]]>
表1 吲哚美辛果膠/氯化鈣在體交聯(lián)骨架片的處方組成、性質(zhì)、指數(shù)方程擬合參數(shù)

按文獻方法進行骨架溶蝕試驗(Miyazaki et al.Int J Pharm，2004，28739-46)。具體操作如下采用與釋放試驗相同的裝置與條件，于一定時間取出骨架片，減壓加熱干燥至恒重并稱量，同時取釋放介質(zhì)測定其中吲哚美辛的含量。按下列公式計算骨架溶蝕速率 其中W0和X0分別為骨架和藥物的原始重量，Wt和Xt分別是在t時間骨架的干重和已釋放至釋放介質(zhì)中藥物的重量。
結(jié)果顯示(圖1)加鈣離子交聯(lián)后，釋放速率較單純果膠骨架顯著減慢，呈典型的“S”型曲線，相應(yīng)的n值為1.2左右，屬于“Super Case II”釋放機制(Korsmeyer et al.Int J Pharm，1983，1525-35；Ritger et al.J ControlRelease，1987，537-42)。而相同條件下，以氯化鈉替代氯化鈣，盡管在釋放初期速率有所下降，但總體釋放速率與單純果膠骨架相似，足以說明鈣離子的交聯(lián)作用。
骨架的溶蝕曲線(圖2)顯示，單純果膠骨架雖然在初期溶蝕較慢，但在后期溶蝕速率加快，加入氯化鈣后，初期溶蝕較快，主要原因是初期可能有大量的氯化鈣逸失至釋放介質(zhì)中，而并非果膠骨架本身的溶蝕。本發(fā)明結(jié)果亦說明鈣離子交聯(lián)有利于減慢溶蝕，因此起到阻滯藥物釋放的作用。
實施例2含不同重量份氯化鈣的在體交聯(lián)果膠骨架片按表2中處方制備處方按1000片量放大制備工藝同實施例1中所述。
體外評價方法同實施例1中所述。
表2 含不同重量份吲哚美辛果膠/氯化鈣在體交聯(lián)骨架片的處方組成、性質(zhì)、指數(shù)方程擬合參數(shù)

表2中果膠/氯化鈣為75/75的處方同處方1。
本發(fā)明的釋放曲線(圖3)顯示，隨著骨架中氯化鈣重量份的增加，吲哚美辛的釋放速率減慢，并且各處方的釋放曲線均呈“S”型，n值隨氯化鈣重量份的增加而不斷增加。
本發(fā)明通過以上描述和實施例進行說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.含高重量份鈣鹽的在體交聯(lián)果膠骨架給藥系統(tǒng)，，其特征是由藥物、可溶性鈣鹽、和果膠為主要成份添加其他輔料制成，所述鈣鹽的重量百分比為整個骨架的10％～70％，所述果膠/鈣鹽的重量比為5/1～2/5。
2.按權(quán)利要求1所述的含高重量份鈣鹽的在體交聯(lián)果膠骨架給藥系統(tǒng)，其特征是所述鈣鹽的重量百分比為整個骨架的17％～62.5％。
3.按權(quán)利要求1所述的含高重量份鈣鹽的在體交聯(lián)果膠骨架給藥系統(tǒng)，其特征是所述果膠/鈣鹽的重量比為3/1～3/5。
4.按權(quán)利要求1所述的含高重量份鈣鹽的在體交聯(lián)果膠骨架給藥系統(tǒng)，其特征是所述鈣鹽為水溶性，選自氯化鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、枸櫞酸鈣、硝酸鈣或葡萄糖酸鈣。
5.按權(quán)利要求1所述的含高重量份鈣鹽的在體交聯(lián)果膠骨架給藥系統(tǒng)，其特征在于所述給藥系統(tǒng)的存在形式為具有一定幾何形狀的整體系統(tǒng)。
6 按權(quán)利要求5所述的含高重量份鈣鹽的在體交聯(lián)果膠骨架給藥系統(tǒng)，其特征在于所述給藥系統(tǒng)的存在形式是片狀或小丸狀骨架系統(tǒng)。
7.按權(quán)利要求1所述的含高重量份鈣鹽的在體交聯(lián)果膠骨架給藥系統(tǒng)，其特征在于所述藥物選自維拉帕米、地爾硫卓或硝苯地平，或沙丁胺醇，或5-氨基水楊酸、吲哚美辛、布地奈德、地塞米松或5-氟尿嘧啶。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域。提供一種含有高重量份鈣鹽的果膠骨架給藥系統(tǒng)。本發(fā)明通過在果膠骨架中加入高重量份的鈣鹽，使產(chǎn)生在體交聯(lián)，明顯加強了果膠的控制藥物釋放效果。本發(fā)明所采用的水溶性鈣鹽，重量份為整個骨架的10％～70％。果膠/鈣鹽的重量比為5/1～2/5。本發(fā)明的技術(shù)可用于需延時給藥或需結(jié)腸定位給藥的情況。利用本發(fā)明技術(shù)可開發(fā)具有更佳控釋作用的果膠骨架給藥系統(tǒng)，同時果膠的用量可大大降低，有利于節(jié)約成本。
文檔編號A61K47/12GK1857732SQ200610025389
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者吳偉, 魏秀莉, 闕俐, 孫寧云 申請人:復旦大學