專利名稱：一種雷替曲塞緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療結(jié)腸直腸癌的雷替曲塞緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
結(jié)直腸癌是胃腸道系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一，在西方居腫瘤死亡的第二位。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式及膳食結(jié)構(gòu)的變化，其發(fā)病率在逐年增高，尤其近幾年來，以4％的速度遞增。1993年，我國惡性腫瘤死亡調(diào)查結(jié)果，結(jié)直腸癌死亡率在城市為8.61/10萬，在農(nóng)村為5.34/10萬，均比1973年死亡回顧調(diào)查之2.37/10萬為高。
手術(shù)治療是結(jié)直腸癌治療的主要方法，其成功率取決于疾病的發(fā)展程度；手術(shù)后往往需要化療。對于局部晚期的結(jié)直腸癌患者，術(shù)前或術(shù)后輔助放療，局部復(fù)發(fā)率比單純外科手術(shù)有明顯的降低。在過去的35年中，氟尿嘧啶一直是最常用的化療藥，但氟尿嘧啶有較重的毒性反應(yīng)及復(fù)雜的給藥方案，長期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，有的患者還會出現(xiàn)心肌缺血、心絞痛等不良反應(yīng)，因而在臨床上的應(yīng)用受到了很大的限制。
雷替曲塞(raltitrexed)是由英國澤內(nèi)卡(Zeneca)公司研制的新型抗癌藥物，其化學(xué)名稱N-{5-{N-{(3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基}-N-甲氨基}-2-噻吩基}-L-谷氨酸。分子式C21H22N4O6S。分子量458.49。
結(jié)構(gòu)式該藥為一種喹唑啉葉酸鹽類似物，主要用于晚期結(jié)腸、直腸癌的治療，它的抗腫瘤作用是通過對胸苷合酶的專一抑制而產(chǎn)生的。在對結(jié)直腸癌的治療中，raltitrexed的療效與氟尿嘧啶相似，且對結(jié)腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于氟尿嘧啶，但避免了氟尿嘧啶產(chǎn)生的毒副反應(yīng)及復(fù)雜的給藥方法。體外研究表明，Raltitrexed主動運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)很快被大量代謝成一系列多聚谷氨酸類化合物，這些多聚谷氨酸類化合物是比母藥raltitrexed更強(qiáng)的胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制劑，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，發(fā)揮細(xì)胞毒性，并且能在細(xì)胞潴留，長時間的發(fā)揮抑制作用?？梢燥@著提高結(jié)直腸癌患者的生存質(zhì)量，因此，尤其是在晚期結(jié)腸直腸癌的治療中，raltitrexed可替代氟尿嘧啶。
目前，臨床應(yīng)用的Raltitrexed制劑只有注射劑(凍干粉針)，通過血液循環(huán)進(jìn)入體內(nèi)，治療結(jié)腸癌癥。但到達(dá)結(jié)直腸部位的藥物量比較少，且可能發(fā)生血液毒性及胃腸道不適等全身性副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種雷替曲塞緩釋制劑的配方，該緩釋制劑口服腸溶、具有結(jié)腸定位的特點(diǎn)，口服后主要在結(jié)腸部位溶解、吸收，對治療結(jié)直腸癌這樣的局部性疾病更具有針對性，可提高生物利用度，而且可大大降低藥物的全身性毒副作用。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述雷替曲塞緩釋制劑的制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種雷替曲塞緩釋制劑，包括片芯和腸溶型包衣層，片芯由有效量的主藥雷替曲塞和藥用輔料組成，其中的藥用輔料主要包括緩釋材料、填充劑、潤滑劑和粘合劑，且片芯的各組分重量份配比如下雷替曲塞1.0～5.0份，緩釋材料80.0～200.0份，填充劑10～100份，潤滑劑2.0～20.0份，粘合劑適量；腸溶型包衣層為腸溶型高分子材料層，其重量為片芯重量的1.0％～25.0％。
上述雷替曲塞緩釋制劑片芯各組分的重量份配比優(yōu)選為雷替曲塞1.0～1.0份，緩釋材料120.0～180.0份，填充劑20～60份，潤滑劑10.0～20.0份，粘合劑適量。
上述雷替曲塞緩釋制劑的腸溶型包衣層重量優(yōu)選為片芯重量的2.0％～100％。
上述組分中的緩釋材料以親水性骨架緩釋材料為佳，可選自羥丙甲基纖維素(HPMC)、卡波姆、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、聚維酮(PVP)、聚乙烯、聚氧、乙烯聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、海藻酸鈉、甲殼素、氯化鈉、羥丙基取代纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、卡波菲、聚苯氯乙烯、十八烷醇、甘油硬脂酸酯、殼多糖、脫乙酰殼多糖、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯、聚硅氧烷、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、玉米朊、瓊脂、海藻酸鈉、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾樹膠、角叉樹膠、刺槐豆膠、西黃芪膠、膽固醇、聚乙烯醇和聚丙烯酸樹脂類等中的至少一種；優(yōu)選自羥丙甲基纖維素、卡波姆、甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、醋酸纖維素、氯化鈉、羥丙基取代纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、聚丙烯酸樹脂類等中的至少一種。
上述組分中的填充劑可選自微晶纖維素(MCC)、淀粉、微粉硅膠、糊精、蔗糖、輕質(zhì)氧化鎂、碳酸鈣、葡萄糖、乳糖、硫酸鈣、氯化鈉、碳酸氫鹽、右旋糖、半乳糖、甘露醇、山犁醇、木糖醇、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸、乙二醇、聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑、蛋白質(zhì)、環(huán)糊精等中的至少一種；優(yōu)選自微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠、β-環(huán)糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖等中的至少一種。
上述組分中的潤滑劑可選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、氫化植物油、微粉硅膠或滑石粉等中的任意一種或一種以上的混合物；優(yōu)選自硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、膠體二氧化硅等中的至少一種。
上述粘合劑可選自羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、乙醇、聚維酮(PVP)、糖漿、膠漿、淀粉漿等中的至少一種；優(yōu)選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30、乙醇、聚維酮等中的至少一種。
粘合劑一般配成水溶液或乙醇溶液等使用，在制備過程中加入，用量很少，約占制劑總重量1％～3％，而且在最后的干燥過程中會基本被揮干，對制劑的總重量影響極小。
上述緩釋材料中的羥丙甲基纖維素可選自以下商品型號3cp，5cp，6cp，15cp，50cp，4000cp，10000cp，K100，K4M，K15M，K100M，E3，E5，E6，E50，E4M，E10M；乙基纖維素可選自以下商品型號4cp，7cp，10cp，20cp，45cp，100cp；聚乙二醇可選自以下商品型號200，300，400，600，1000，1450，1500，2000，3350，4000，4600，6000，8000；卡波姆可選自以下商品型號卡波姆934，卡波姆934p，卡波姆940，卡波姆941，卡波姆980，卡波姆1342；聚丙烯酸樹脂是指甲基丙烯酸—丙烯酸樹酯共聚體類成分為Eudragit的藥用樹脂系列，如甲基丙烯酸—甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。
上述組成腸溶型包衣層的腸溶型高分子材料，可選自甲基丙烯酸—丙烯酸樹酯共聚體類成分，聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羧丙甲纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯等中的至少一種。
在片芯和腸溶型包衣層之間還可有一內(nèi)包衣層作為隔離層，該層為親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料層，其重量為片芯重量的1.0％～50.0％；優(yōu)選為片芯重量的2.0％～5.0％。
組成內(nèi)包衣層的親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料，可選自多糖及其衍生物(如果膠類，殼聚糖，海藻酸鹽類等)，甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧丙基纖維素，羧丙甲纖維素，羧乙基纖維素，羧乙基甲基纖維素，卡波普，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯酮，泊洛沙姆等中的至少一種。
本發(fā)明雷替曲塞緩釋制劑可通過包括下述步驟的方法制備(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞，加入所述份量的藥用輔料，混勻，制粒后壓成每片含主藥0.5～5.0mg的單層片芯；或者將粉末直接壓制成每片含主藥0.5～5.0mg的片芯；(2)、包衣先將所述包衣材料按常規(guī)方法配成適量包衣液，用包衣鍋在(1)步制得的片芯上均勻包裹至包衣增重達(dá)到要求，低溫干燥，即可。
包衣液的配制可采用常規(guī)的包衣液配制方法，如一般用水、乙醇、丙酮、異丙酮、或丙酮-乙醇混合溶液等作溶劑以配制包衣液，將包衣材料加入到溶劑中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，即可。包衣液濃度通常為固體含量在2～20％范圍內(nèi)。
根據(jù)需要，可在(2)步的外層腸溶型包衣液中加入適量致孔劑(如水溶性的乳糖、PVP、HPMC、PEG等類物質(zhì)，其用量可為5～20％左右)，或者不加致孔劑而在外層腸溶型包衣完成后在包衣層上用激光打上至少一個直徑為0.2～2.0mm的小孔。
在上述第(2)步包裹腸溶型包衣前，還可先在片芯上包裹一層普通包衣作為隔離層，即內(nèi)包衣層。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是與現(xiàn)有的雷替曲塞注射劑相比，本發(fā)明雷替曲塞緩釋制劑通過口服給藥，攜帶、服用方便；服藥后的達(dá)峰時間、消除半衰期均明顯延長，可明顯減少服用次數(shù)，給患者帶來方便；同時具有口服腸溶、結(jié)腸定位的特點(diǎn)，藥物主要在結(jié)腸部位被溶解、吸收，針對性強(qiáng)，可提高生物利用度，并大大降低毒副作用。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例5的雷替曲塞緩釋片和相同配方的雷替曲塞普通片體外溶出曲線比較示意圖。圖中，1是指本發(fā)明實(shí)施例5的雷替曲塞緩釋片在pH7.4的磷酸緩沖液中的釋藥曲線，2是指相同配方的雷替曲塞普通片在0.01mol/L鹽酸溶液中的釋藥曲線。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯和腸溶型包衣層組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞1份、羥丙甲基纖維素(K15M)125份、乙基纖維素25份、β-環(huán)糊精40份、滑石粉10份，PVP適量(配成10％的乙醇溶液作粘合劑)。
包衣層的組分為醋酸纖維素2份、聚乙二醇2000 1.5份、鄰苯二甲酸二丁酯0.15份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、β-環(huán)糊精和滑石粉，混勻后過120～140目篩；加入適量的PVP10％乙醇溶液，混勻，測試混粉主藥含量合格后，用壓片機(jī)壓片，制成每片含主藥1mg的片芯；(2)、包衣先將所述配比的包衣材料加入到適量體積比為2∶1的丙酮-乙醇混合溶劑中，配成固體物含量為5％的腸溶型包衣液；將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以70轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為35～40℃時，包衣至包衣增重2％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8個小時，即得。
實(shí)施例2本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯和腸溶型包衣層組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞2.0份、羥丙甲基纖維素(K4M)110份、PVP 10份、β-環(huán)糊精35份、滑石粉20份。
包衣層的組分為醋酸纖維素2份、聚乙二醇2000 1.0份、纖維醋法酯0.15份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞、羥丙甲基纖維素、PVP、β-環(huán)糊精和滑石粉，混勻后過120～140目篩；加入適量的PVP10％乙醇溶液，混勻，測試混粉主藥含量合格后，用壓片機(jī)壓片，制成每片含主藥2.0mg的片芯；(2)、包衣先將所述配比的包衣材料加入到適量水中，配成固體物含量為2％的腸溶型包衣液；將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以60轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為30～35℃時，包衣至包衣增重5％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中50℃下干燥固化6～8個小時，即得。
實(shí)施例3本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯和腸溶型包衣層組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞1.5份、羥丙甲基纖維素120份、乳糖55份、硬脂酸鎂12份、PVP適量(配成10％的乙醇溶液作粘合劑)。
包衣層的組分為聚丙烯酸樹脂S100 3份、鄰苯二甲酸二丁酯0.25份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞、羥丙甲基纖維素、乳糖和硬脂酸鎂，混勻后過120～140目篩；加入適量的PVP10％乙醇溶液，混勻，測試混粉主藥含量合格后，用壓片機(jī)壓片，制成每片含主藥1.5mg的片芯；(2)、包衣先將所述配比的包衣材料加入到適量80％的乙醇溶液中，配成固體物含量為10％的腸溶型包衣液；將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以50轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為35～40℃時，包衣至包衣增重10％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8個小時；再用激光在包衣層表面單側(cè)打上一個直徑為2.0mm的小孔，40～50℃干燥，即得。
實(shí)施例4本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯和腸溶型包衣層組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞3份、聚羧乙烯(Carrboro 974P-NF)150份、乙基纖維素50份、微粉硅膠(Syloid 244)20份、硬脂酸鎂9份、PVP適量(配成10％的乙醇溶液作粘合劑)。
包衣層的組分為聚丙烯酸樹脂L100-55 3份、鄰苯二甲酸二丁酯0.2份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的聚羧乙烯(Carrboro 974P-NF)與乙基纖維素混勻后，過120～140目篩混合均勻，加入所述份量的微粉硅膠(Syloid244)、硬脂酸鎂、及適量的PVP，混勻，再加入所述份量的雷替曲塞，混勻，測試混粉主藥含量合格后，用壓片機(jī)壓片，制成每片含主藥3mg的片芯；(2)、包衣先將所述配比的包衣材料加入到適量丙酮溶劑中，配成固體物含量為8％的腸溶型包衣液；將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以70轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為35～40℃時，包衣至包衣增重25％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥；再用激光在包衣層表面兩側(cè)各打上一個直徑為0.2mm的小孔，40～50℃干燥，即得。
實(shí)施例5本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯和腸溶型包衣層組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞5份、NaCl 105份、乳糖85份、硬脂酸鎂3份、PVP適量(配成10％的乙醇溶液作粘合劑)。
包衣層的組分為醋酸纖維素2份，聚乙二醇2000 1.5份，鄰苯二甲酸二丁酯0.15份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的氯化鈉和乳糖，分別過120目篩，加入所述份量的硬脂酸鎂，及適量的PVP，混勻，再加入所述份量的雷替曲塞，混勻，測試混粉主藥含量合格后，用壓片機(jī)壓片，控制硬度為40～60N，制成每片含主藥5mg的片芯；(2)、包衣先將所述配比的包衣材料加入到適量體積比為2∶1的丙酮-乙醇混合溶劑中，配成固體物含量為5％的腸溶型包衣液，將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以50轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為35～40℃時，包衣至包衣增重5％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8個小時，即得。
實(shí)施例6本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯、隔離層(內(nèi)包衣層)和腸溶型包衣層(外包衣層)組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞2份、NaCl 115份、β-環(huán)糊精75份、硬脂酸鈣5.0份，PVP適量(配成10％的乙醇溶液作粘合劑)；內(nèi)包衣層的組分為蔗糖1份、明膠9份。
外包衣層的組分為醋酸纖維素2.0份、聚乙二醇2000 1.5份、枸櫞酸三乙酯0.20份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞、NaCl和β-環(huán)糊精，分別過80目篩后混勻，，加入所述份量的硬脂酸鈣，及適量的PVP，混勻后壓片，控制硬度為40～60N，制成每片含雷替曲塞2mg的片芯；(2)、包衣先包隔離層將所述的蔗糖加入到加熱后呈熔融狀態(tài)的明膠中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，以此蔗糖明膠熱溶液為包衣液，將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，包衣至增重5％，加適量滑石粉，攪拌均勻，使增重2％，35～40℃烘箱中干燥；再包腸溶型包衣層將所述的外層包衣材料加入到適量體積比為2∶1的丙酮-乙醇混合溶劑中，配成固體物含量為5％的腸溶型包衣液；將前述已包裹隔離層的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以50轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為35～40℃時，包衣至包衣增重10％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中60℃下干燥固化4～6個小時，即得。
實(shí)施例7本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯、隔離層(內(nèi)包衣層)和腸溶型包衣層(外包衣層)組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞1.0份、NaCl 80份、乳糖85份、硬脂酸鎂2.0份，PVP適量(配成10％的乙醇溶液作粘合劑)；內(nèi)包衣層的組分為HMPC 3份、PEG 400 0.2份。
外包衣層的組分為聚丙烯酸樹脂S100 3份，鄰苯二甲酸二丁酯0.25份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞、NaCl和乳糖，分別過80目篩后混勻，加入所述份量的硬脂酸鎂，及適量的PVP，混勻后壓片，控制硬度為40～60N，制成每片含雷替曲塞1mg的片芯；(2)、包衣先包隔離層以HMPC為包衣材料，適量PEG為增塑劑，加入到適量體積比為2∶1的丙酮-乙醇混合溶劑中，配成固體物含量為6％的腸溶型包衣液，將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，包衣至包衣增重50％，35～40℃烘箱中干燥6～8h；再包腸溶型包衣層將所述配比的外層包衣材料加入到適量體積比為2∶1的丙酮-乙醇混合溶劑中，配成固體物含量為2％的腸溶型包衣液；將前述已包裹隔離層的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以50轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為35～40℃時，包衣至包衣增重2.5％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8個小時，用激光打孔機(jī)在包衣片表面兩側(cè)腸溶型包衣層上各打上一個直徑為0.2mm的小孔，即得。
實(shí)施例8本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯、隔離層(內(nèi)包衣層)和腸溶型包衣層(外包衣層)組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞2.0份、NaCl 105份、微晶纖維素60份、硬脂酸鎂3.0份，PVP適量(配成10％的乙醇溶液作粘合劑)；內(nèi)包衣層的組分為PVP 2份、滑石粉0.15份。
外包衣層的組分為聚丙烯酸樹脂L100-55 3份，鄰苯二甲酸二丁酯0.25份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞、NaCl和微晶纖維素，分別過80目篩后混勻，加入所述份量的硬脂酸鎂，及適量的PVP，混勻后壓片，控制硬度為40～60N，制成每片含雷替曲塞2mg的片芯；(2)、包衣先包隔離層將滑石粉加入5％PVP無水乙醇液中，攪拌均勻，配制成20％的混懸液作為隔離層包衣液，將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，包衣至包衣增重10％，35～40℃烘箱中干燥6～8h；再包腸溶型包衣層將所述配比的外層包衣材料加入到適量體積比為2∶1的丙酮-乙醇混合溶劑中，配成固體物含量為3％的腸溶型包衣液；將前述已包裹隔離層的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以50轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為35～40℃時，包衣至包衣增重2％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8個小時，用激光打孔機(jī)在包衣片表面兩側(cè)腸溶型包衣層上各打上一個直徑為0.5mm的小孔，即得。
實(shí)施例9本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯、隔離層(內(nèi)包衣層)和腸溶型包衣層(外包衣層)組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞2.0份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉80份、微晶纖維素60份、預(yù)膠化淀粉40份、硬脂酸鎂3.0份、膠體二氧化硅1.0份，PVP適量(配成10％的乙醇溶液作粘合劑)；內(nèi)包衣層的組分為鄰苯二甲酸醋酸纖維素。
外包衣層的組分為
聚丙烯酸樹脂s100 3份，檸檬酸三乙酯0.25份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉，分別過80目篩后混勻，加入所述份量的硬脂酸鎂、膠體二氧化硅、及適量的PVP，混勻后壓片，控制硬度為40～60N，制成每片含雷替曲塞2mg的片芯；(2)、包衣先包隔離層將包衣材料配成10％的鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)乙醇溶液作為隔離層包衣液，將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，包衣至包衣增重25％，35～40℃烘箱中干燥6～8h；再包腸溶型包衣層先將所述配比的外層包衣材料加入到適量80％乙醇溶液中，配成固體物含量為4％的腸溶型包衣液；將前述已包裹隔離層的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以50轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為35～40℃時，包衣至包衣增重1％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8個小時，用激光打孔機(jī)在包衣片表面一側(cè)腸溶型包衣層上打上一個直徑為1.0mm的小孔，即得。
實(shí)施例10本實(shí)施例雷替曲塞普通緩釋片由片芯、隔離層(內(nèi)包衣層)和腸溶型包衣層(外包衣層)組成，其中片芯的各組分及其重量份配比為雷替曲塞2.5份、硫酸鈣35份、乙基纖維素55份、預(yù)膠化淀粉40份、硬脂酸鎂5份、膠體二氧化硅2份、PVP適量(配成10％的乙醇溶液作粘合劑)；內(nèi)包衣層的組分為玉米朊。
外包衣層的組分為Rohm公司生產(chǎn)的腸溶型藥用樹脂Eudragit L100-55 4份、EudragitS1001份、鄰苯二甲酸二甲酯(增塑劑)0.25份、滑石粉0.15份。
本實(shí)施例制備方法如下(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞、硫酸鈣、乙基纖維素和預(yù)膠化淀粉，分別過80目篩后混勻，加入所述份量的硬脂酸鎂、膠體二氧化硅、及適量的PVP，混勻后壓片，控制硬度為40～60N，制成每片含雷替曲塞2mg的片芯；(2)、包衣先包隔離層將包衣材料配成10％的玉米朊乙醇溶液作為隔離層包衣液，將(1)步制得的片芯置于包衣鍋內(nèi)，包衣至包衣增重2％，35～40℃烘箱中干燥6～8h；再包腸溶型包衣層將所述配比的外層包衣材料加入到適量體積比為2∶1的丙酮-乙醇混合溶劑中，配成固體物含量為15％的腸溶型包衣液；將前述已包裹隔離層的片芯置于包衣鍋內(nèi)，以50轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，吹入熱空氣預(yù)熱約10min，待片芯溫度約為35～40℃時，包衣至包衣增重25％，繼續(xù)吹入熱空氣30分鐘，然后將包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8個小時，用激光打孔機(jī)在包衣片表面一側(cè)腸溶型包衣層上打上一個直徑為2.0mm的小孔，即得。
發(fā)明人將上述實(shí)施例1-10的雷替曲塞腸溶緩釋片進(jìn)行體外釋放度測定，結(jié)果顯示，在0.01mol/L鹽酸中2小時以上均不釋藥，在pH7.4的磷酸緩沖液中可緩慢釋藥，而相同配方制成的雷替曲塞普通片在0.01mol/L鹽酸溶液中即迅速溶解，其體外溶出曲線比較示意圖見圖1。證明其口服后在酸性胃液中也不溶而在腸液中可緩慢溶解，以達(dá)到口服腸溶、結(jié)腸定位和緩釋的效果，使藥物達(dá)到病灶后能緩慢釋放，發(fā)揮治療作用，有利于提高療效，并減少毒副作用的產(chǎn)生。
權(quán)利要求
1.一種雷替曲塞緩釋制劑，包括片芯和腸溶型包衣層，片芯由有效量的主藥雷替曲塞和藥用輔料組成，其中藥用輔料主要包括緩釋材料、填充劑、潤滑劑和粘合劑，且片芯的各組分重量份配比為雷替曲塞1.0～5.0份，緩釋材料80.0～200.0份，填充劑10～100份，潤滑劑2.0～20.0份，粘合劑適量；腸溶型包衣層為腸溶型高分子材料層，其重量為片芯重量的1.0％～25.0％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷替曲塞緩釋制劑，其特征在于所述片芯各組分的重量份配比為雷替曲塞1.0～1.0份，緩釋材料120.0～180.0份，填充劑20～60份，潤滑劑10.0～20.0份，粘合劑適量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷替曲塞緩釋制劑，其特征在于所述的腸溶型包衣層重量為片芯重量的2.0％～10.0％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷替曲塞緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋材料選自羥丙甲基纖維素、卡波姆、甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯、聚氧、乙烯聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、海藻酸鈉、甲殼素、氯化鈉、羥丙基取代纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、卡波菲、聚苯氯乙烯、十八烷醇、甘油硬脂酸酯、殼多糖、脫乙酰殼多糖、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡聚糖、聚乙二醇、聚丙烯、聚硅氧烷、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、玉米朊、瓊脂、海藻酸鈉、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾樹膠、角叉樹膠、刺槐豆膠、西黃芪膠、膽固醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸樹脂類中的至少一種；所述的填充劑選自微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠、糊精、蔗糖、輕質(zhì)氧化鎂、碳酸鈣、葡萄糖、乳糖、硫酸鈣、氯化鈉、碳酸氫鹽、右旋糖、半乳糖、甘露醇、山犁醇、木糖醇、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸、乙二醇、聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑、蛋白質(zhì)、環(huán)糊精中的至少一種；所述的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、氫化植物油、微粉硅膠、滑石粉、膠體二氧化硅中的至少一種；所述的粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、乙醇、聚維酮、糖漿、膠漿、淀粉漿中的至少一種；所述的腸溶型高分子材料選自甲基丙烯酸-丙烯酸樹酯共聚體類成分、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羧丙甲纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的雷替曲塞緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋材料選自羥丙甲基纖維素、卡波姆、甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、醋酸纖維素、氯化鈉、羥丙基取代纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、聚丙烯酸樹脂類中的至少一種；所述的填充劑選自微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠、β-環(huán)糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖中的至少一種；所述的潤滑劑選自硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、膠體二氧化硅中的至少一種；所述的粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30、乙醇、聚維酮中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷替曲塞緩釋制劑，其特征在于所述的片芯和腸溶型包衣層之間還有一內(nèi)包衣層作為隔離層，該層為親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料層，其重量為片芯重量的1.0％～50.0％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的雷替曲塞緩釋制劑，其特征在于所述內(nèi)包衣層的重量為片芯重量的2.0％～5.0％。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的雷替曲塞緩釋制劑，其特征在于所述的親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料選自果膠、殼聚糖、海藻酸鹽、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧丙基纖維素、羧丙甲纖維素、羧乙基纖維素、羧乙基甲基纖維素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、泊洛沙姆中的至少一種。
9.一種權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的雷替曲塞緩釋制劑的制備方法，包括下述步驟(1)、制備片芯稱取所述份量的雷替曲塞，加入所述份量的藥用輔料，混勻，制粒后壓成每片含主藥0.5～5.0mg的單層片芯；或者將粉末直接壓制成每片含主藥0.5～5.0mg的片芯；(2)、包衣先將所述包衣材料按常規(guī)方法配成適量包衣液，用包衣鍋在(1)步制得的片芯上均勻包裹至包衣增重達(dá)到要求，低溫干燥，即可。
10.權(quán)利要求9所述的雷替曲塞緩釋制劑的制備方法，其特征在于在(2)步的外層腸溶型包衣液中加入適量致孔劑，或者不加致孔劑而在外層腸溶型包衣完成后在包衣層上用激光打上至少一個直徑為0.2～2.0mm的小孔。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雷替曲塞緩釋制劑，包括片芯和腸溶型包衣層，片芯由有效量的主藥雷替曲塞和藥用輔料組成，其中藥用輔料主要包括緩釋材料、填充劑、潤滑劑和粘合劑，且片芯的各組分重量份配比為雷替曲塞1.0～5.0份，緩釋材料80.0～200.0份，填充劑10～100份，潤滑劑2.0～20.0份，粘合劑適量；腸溶型包衣層為腸溶型高分子材料層，其重量為片芯重量的1.0％～25.0％。該緩釋制劑具有口服腸溶、結(jié)腸定位的特點(diǎn)，口服后主要在結(jié)腸部位溶解、吸收，對治療結(jié)直腸癌這樣的局部性疾病更具有針對性，可提高生物利用度，而且可大大降低藥物的全身性毒副作用。本發(fā)明還公開了上述雷替曲塞緩釋制劑的制備方法。
文檔編號A61K47/36GK1969854SQ200610022370
公開日2007年5月30日 申請日期2006年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日
發(fā)明者尹宗寧, 楊佳, 余鐵流 申請人:成都耐切爾生物技術(shù)有限公司, 尹宗寧