專利名稱：白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，具體涉及一種白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：
白藜蘆醇(Reseveratrol)，又名3，5，4’-三羥基二苯乙烯，產(chǎn)生于葡萄葉表皮和漿果果皮中，是植株對真菌病害感染反應(yīng)的結(jié)果，它以游離態(tài)(順式-、反式-)和糖苷結(jié)合態(tài)(順式-、反式-)兩種形式存在，且均具有抗氧化效能，是葡萄中的一種重要的植物抗毒素，白藜蘆醇類化合物一般從虎杖(RhizomaPolygoni Cuspidati)和葡萄中提取分離，也可以通過合成的方法得到。據(jù)文獻報道，白藜蘆醇類化合物具有抗氧化能力，能夠抑制甘油三酯的合成，抗脂質(zhì)過氧化和清除自由基、防止老化、抗腫瘤、保護心血管、植物雌激素作用以及保肝、抗菌、抗炎的功效，已成為科學(xué)家們高度重視的天然活性成分，具有很大的藥用價值和市場前景。
白藜蘆醇類化合物主要包含二苯乙烯母核結(jié)構(gòu)，通常難溶于水或微溶于水，且不夠穩(wěn)定，這使白藜蘆醇類化合物的體內(nèi)生物利用度很低，從而降低其藥效，并限制了非腸道給藥途徑。提高該類化合物溶解度是解決其生物利用度及非腸道給藥的關(guān)鍵。
磷脂是生物膜的基本成分，廣泛存在于自然界的動、植物種子中，具有來源廣，無毒等優(yōu)點，磷脂分子具有一個親水性的頭部和兩條疏水長鏈，由于其兩親性而具有乳化、分散、助滲、潤濕等特性，并與細(xì)胞表面有較強的親和性，在藥物制劑中用作分散劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、藥物載體等，可作為藥物輔料來增強藥物活性，降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性，使藥物靶向釋放到病灶區(qū)，延長藥效，利于藥物吸收，提高生物利用度的作用。
磷脂復(fù)合物是以磷脂為載體的一種藥物傳遞系統(tǒng)，從固體制劑角度看，磷脂復(fù)合物是一種較為特殊的固體分散體。許多研究發(fā)現(xiàn)，很多類型的天然活性成分與磷脂之間具有特殊的親和力，主要認(rèn)為是以氫鍵相結(jié)合，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種由白藜蘆醇類化合物與磷脂復(fù)合而成的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。
上述的目的通過以下的技術(shù)方案實現(xiàn) 一種白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，其組成包括白藜蘆醇類化合物與磷脂，所述的白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶0.5～50。
上述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，所述的白藜蘆醇類化合物是反式白藜蘆醇、反式白藜蘆醇苷、順式白藜蘆醇、順式白藜蘆醇苷中的至少一種，所述的磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。
上述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物的制備方法，按白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶0.5～50的比例稱取白藜蘆醇類化合物和磷脂，加入到溶劑中，加熱回流至溶液澄清，回收溶劑，干燥，粉碎即得本產(chǎn)品。
上述的所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物的制備方法，所述的溶劑為芳烴、鹵素衍生物及環(huán)醚非質(zhì)子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一種。
上述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物的制備方法，將本發(fā)明產(chǎn)品制成片劑或膠囊劑或栓劑或顆粒劑或注射劑或凍干粉針劑或復(fù)方片劑。
一種上述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物作為藥物制劑的活性成分的應(yīng)用。
一種上述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物作為藥物組合物的活性成分的應(yīng)用。
這個技術(shù)方案有以下有益效果 1.本發(fā)明中的白藜蘆醇類化合物都含有二苯乙烯結(jié)構(gòu)，該類化合物的分子量在200～500之間，包括如下
反式白藜蘆醇R1＝H 反式白藜蘆醇苷R1＝β-D-Glucose
順式白藜蘆醇R1＝H 順式白藜蘆醇苷R1＝β-D-Glucose 本發(fā)明為以磷脂為載體制成的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，極大的改善了白藜蘆醇類化合物的溶解度，溶出度和穩(wěn)定性，從而提高了藥效。
2.本發(fā)明白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，可以制成藥劑學(xué)上的各種制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、干混懸劑、凝膠劑、栓劑、丸劑、注射劑等，并且可以和其他活性成分組成藥物組合物。
3.下面的體外溶出度實驗考察了白藜蘆醇原料藥及本發(fā)明白藜蘆醇磷脂復(fù)合物的溶出度，進一步說明本發(fā)明的有益效果。
HPLC法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 色譜柱為Kromasil ODS C18柱(5μm，250mm×4.6mm)；以0.3％磷酸緩沖液(1.7mL磷酸加至1000mL水中，用三乙胺調(diào)pH至5.2±0.1)-乙腈(65∶35)為流動相；流速為每分鐘1.0mL；檢測波長為303nm；進樣量20μL。理論板數(shù)按白藜蘆醇峰計算不低于2000，白藜蘆醇峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度符合要求。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 取白藜蘆醇對照品約5mg，精密稱定，置10mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，得濃度約為0.5mg/mL的貯備液。精密量取貯備液0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8和1.0mL，分別置10mL量瓶中，用0.2％十二烷基硫酸鈉水溶液稀釋至刻度，搖勻，制成濃度約為2.5，5，10，20，30，40和50μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液。按上述色譜條件，分別進樣20μL，記錄色譜圖，以進樣量m(μg)對峰面積A進行線性回歸，得直線方程A＝1.1946×106m+372.07，r＝0.9998。結(jié)果表明，白藜蘆醇在0.0504～1.008μg范圍內(nèi)，進樣量與峰面積呈良好的線性關(guān)系。標(biāo)準(zhǔn)曲線見附圖1。
樣品的制備 取白藜蘆醇原料藥及本發(fā)明白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物樣品，分別過80目篩。將細(xì)粉分別裝入膠囊中，制成白藜蘆醇原料藥膠囊及白藜蘆醇磷脂復(fù)合物膠囊。每粒膠囊約含白藜蘆醇40mg。
溶出度測定法 取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以0.2％十二烷基硫酸鈉水溶液900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，溫度為37±1℃，依法操作，分別在15，30，45，60，75和90min時取溶液5mL(同時補加等體積溶出介質(zhì))，0.45μm微孔濾膜過濾，精密量取續(xù)濾液20μL，注入液相色譜儀，按上述色譜條件進行測定，記錄色譜圖，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算每粒膠囊的溶出量。
白藜蘆醇原料藥和磷脂復(fù)合物的溶出曲線見附圖2～4。溶出度測定結(jié)果表明，90min時，白藜蘆醇原料藥的溶出量為23.5％，而白藜蘆醇磷脂復(fù)合物的溶出量為82.8％，顯然，白藜蘆醇磷脂復(fù)合物的溶出量比原料藥的溶出量有顯著改善。



附圖1為白藜蘆醇的標(biāo)準(zhǔn)曲線； 附圖2為白藜蘆醇原料藥的溶出曲線； 附圖3為白藜蘆醇磷脂復(fù)合物的溶出曲線； 附圖4為白藜蘆醇原料藥及白藜蘆醇磷脂復(fù)合物的溶出曲線對比圖。
本發(fā)明的
具體實施例方式 實施例1 白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，其組成包括白藜蘆醇類化合物與磷脂，所述的白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶6，取反式白藜蘆醇1克，精制大豆磷脂6克，加60毫升丙酮，在70℃下加熱回流攪拌4小時，至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發(fā)明白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，復(fù)合物粉碎過80目篩備用。
實施例2 實施例1所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，其組成包括白藜蘆醇類化合物與磷脂，所述的白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶4，取反式白藜蘆醇苷1g，卵磷脂4g，加50mL甲醇，在80℃下加熱回流攪拌4h，至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發(fā)明的白藜蘆醇苷磷脂復(fù)合物。復(fù)合物粉碎過80目篩備用。
實施例3 實施例1所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，其組成包括白藜蘆醇類化合物與磷脂，所述的白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶4，取順式白藜蘆醇1g，卵磷脂4g，加40mL氯仿，在60℃下加熱回流攪拌4h，至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發(fā)明的順式白藜蘆醇磷脂復(fù)合物。復(fù)合物粉碎過80目篩備用。
實施例4 實施例1所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，其組成包括白藜蘆醇類化合物與磷脂，所述的白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶3，取順式白藜蘆醇苷1g，精制大豆磷脂3g，加40mL四氫呋喃，在90℃下加熱回流攪拌4h，至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發(fā)明的順式白藜蘆醇苷磷脂復(fù)合物。復(fù)合物粉碎過80目篩備用。
實施例5 實施例1所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，其組成包括白藜蘆醇類化合物與磷脂，所述的白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶10，取反式白藜蘆醇0.5g，順式白藜蘆醇0.5g，精制大豆磷脂8g，卵磷脂2g，加50mL甲醇，80mL丙酮，在80℃下加熱回流攪拌4h，至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發(fā)明的順式白藜蘆醇苷磷脂復(fù)合物。復(fù)合物粉碎過80目篩備用。
實施例6 實施例1～5所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，所述的白藜蘆醇類化合物是反式白藜蘆醇、反式白藜蘆醇苷、順式白藜蘆醇、順式白藜蘆醇苷中的至少一種，所述的磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。
實施例7 實施例1～5所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，所述的溶劑為芳烴、鹵素衍生物及環(huán)醚非質(zhì)子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一種。
實施例8 白藜蘆醇類化合物磷脂復(fù)合物片劑的制備 取實施例1，2，3，4，5制得的白藜蘆醇類化合物磷脂復(fù)合物，加淀粉，乳糖，糊精適量作填充劑，加羧甲基淀粉鈉適量作崩解劑，混合均勻后，用5％淀粉漿適量作粘合劑，制軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加1％硬脂酸鎂作潤滑劑，混合均勻后，壓片，即得本發(fā)明的片劑。
實施例9白藜蘆醇類化合物磷脂復(fù)合物膠囊劑的制備 取實施例1，2，3，4，5制得的白藜蘆醇類化合物磷脂復(fù)合物，加淀粉，微晶纖維素適量作填充劑，加低取代羥丙基纖維素適量作崩解劑，混合均勻后，用1％聚維酮乙醇溶液適量作粘合劑，制軟材，過24目篩制粒，干燥，整粒，加1％微粉硅膠作潤滑劑，混合均勻后，將顆粒填充于普通明膠膠囊內(nèi)，得本發(fā)明的膠囊劑；將顆粒填充于腸溶膠囊內(nèi)，得本發(fā)明的腸溶膠囊劑。
實施例10順式白藜蘆醇磷脂復(fù)合物栓劑的制備 取實施例3制得的順式白藜蘆醇苷磷脂復(fù)合物，加可可豆脂適量，加熱熔融后，傾入栓劑模中，冷卻后倒出，即得本發(fā)明的栓劑。
實施例11順式白藜蘆醇苷磷脂復(fù)合物顆粒劑的制備 取實施例4制得的順式白藜蘆醇苷磷脂復(fù)合物，加乳糖適量作填充劑和矯味劑，加阿斯巴甜適量作矯味劑，混合均勻后，用糖漿作粘合劑，制軟材，過16目篩制粒，干燥，整粒，即得本發(fā)明的顆粒劑。
實施例12白藜蘆醇磷脂復(fù)合物注射劑的制備 取實施例1制得的反式白藜蘆醇磷脂復(fù)合物，加泊洛薩姆適量作增溶劑，加NaCl適量調(diào)節(jié)等滲，加注射用水適量溶解，灌裝，滅菌，即得本發(fā)明的注射劑。
實施例13白藜蘆醇苷磷脂復(fù)合物凍干粉針的制備 取實施例2制得的反式白藜蘆醇苷磷脂復(fù)合物，加泊洛薩姆適量作增溶劑，加甘露醇適量作賦形劑，加注射用水適量溶解，灌裝，凍干，滅菌，即得本發(fā)明的凍干粉針。
實施例14白藜蘆醇磷脂復(fù)合物復(fù)方片劑的制備 取實施例1制得的反式白藜蘆醇磷脂復(fù)合物，加黃芪總黃酮適量組成復(fù)方成分，加淀粉，乳糖，糊精適量作填充劑，加羧甲基淀粉鈉適量作崩解劑，混合均勻后，用5％淀粉漿適量作粘合劑，制軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加1％硬脂酸鎂作潤滑劑，混合均勻后，壓片，即得本發(fā)明的復(fù)方片劑。
實施例15 一種實施例1或2所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物作為活性成分的藥物制劑的應(yīng)用。
實施例16 一種實施例1或2所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物作為活性成分的藥物組合物的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，其組成包括白藜蘆醇類化合物與磷脂，其特征是所述的白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶0.5～50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，其特征是所述的白藜蘆醇類化合物是反式白藜蘆醇、反式白藜蘆醇苷、順式白藜蘆醇、順式白藜蘆醇苷中的至少一種，所述的磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是按白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶0.5～50的比例稱取白藜蘆醇類化合物和磷脂，加入到溶劑中，加熱回流至溶液澄清，回收溶劑，干燥，粉碎即得本產(chǎn)品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是所述的溶劑為芳烴、鹵素衍生物及環(huán)醚非質(zhì)子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是將本發(fā)明產(chǎn)品制成片劑或膠囊劑或栓劑或顆粒劑或注射劑或凍干粉針劑或復(fù)方片劑。
6.一種權(quán)利要求1或2所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物作為活性成分的藥物制劑的應(yīng)用。
7.一種權(quán)利要求1或2所述的白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物作為活性成分的藥物組合物的應(yīng)用。
全文摘要
白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。白藜蘆醇類化合物主要包含二苯乙烯母核結(jié)構(gòu)，通常難溶于水或微溶于水，且不夠穩(wěn)定，這使白藜蘆醇類化合物的體內(nèi)生物利用度很低，從而降低其藥效，并限制了非腸道給藥途徑。提高該類化合物溶解度是解決其生物利用度及非腸道給藥的關(guān)鍵，因此需要一種白藜蘆醇類化合物的磷脂復(fù)合物，其組成包括白藜蘆醇類化合物與磷脂，所述的白藜蘆醇類化合物與磷脂的重量份數(shù)比為1∶0.5～50。本發(fā)明產(chǎn)品適合制成片劑或膠囊劑或栓劑或顆粒劑或注射劑或凍干粉針劑或復(fù)方片劑使用。
文檔編號A61K47/24GK101095664SQ20061001022
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日
發(fā)明者強 李, 趙學(xué)玲 申請人:黑龍江大學(xué)