專利名稱：共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，涉及一種用共價交聯(lián)凝膠對人工植入體進行表面修飾和改性使其具有良好血液相容性和組織相容性的方法。
背景技術(shù)：
生物醫(yī)用材料及其制品在使用過程中，大都要與人體接觸，因此制品的表面性能至關(guān)重要。特別是對插入血管里的導(dǎo)管來說，其抗凝血性，抗菌性和抗磨(或親水潤滑)性是非常重要的，它關(guān)系到治療的成敗。這些性能都會影響人體對插入導(dǎo)管的反應(yīng)，如血栓形成、細菌感染以及由插入導(dǎo)管而帶來的機體損傷等。為改善制品的血液相容性、組織相容性，人們做了大量研究，如采用材料表面肝素化、表面接枝、表面等離子體處理、蛋白修飾等方法對制品的表面進行改性，采用各種可降解涂層以減輕血小板及血細胞的粘集，并希望隨著涂層逐步降解，內(nèi)皮細胞逐步爬行覆蓋。Satoshiniu等采用多聚環(huán)氧化合物做交聯(lián)劑，在人工血管上形成明膠-肝素涂層抑制血小板的聚集、纖維素的形成，同時利于吻合口內(nèi)膜的長入。Himyukinkito在血管假體內(nèi)表面涂布硫酸軟骨素及透明質(zhì)酸，外表面涂以明膠層，以達到內(nèi)表面抗血小板、血細胞吸附，外表面吸引周圍組織長入的目的。Aruma在內(nèi)膜剝脫的血管周圍放置浸有內(nèi)皮細胞的明膠海綿，利于內(nèi)皮細胞的遷移及旁分泌等作用減少內(nèi)膜的增生。
盡管膨體聚四氟乙烯(ePTFE)已成功地應(yīng)用于較大直徑血管的制造，但對于直徑小于6mm的血管，由于血液凝結(jié)或組織堵塞的原因，這些材料無能為力。雖然在經(jīng)過不斷的改進和修飾后，長期通暢率有一定的提高，但與自體隱靜脈相比仍不能獲得滿意的效果，血液相容性和組織相容性問題還遠未解決，給動脈搭橋手術(shù)帶來一系列問題。由于只有人工血管的表面與血液接觸，所以目前的工作主要集中在對現(xiàn)有材料表面修飾與改性上，以達到血管植入的要求。
肝素(Hep)是一種天然的凝血抑制劑，具有很強的抗凝血作用。通過將肝素分子固定在人工血管的表面上來提高其抗凝血性能的方法一直是研究的熱點。早期的研究人員使用離子鍵合的方式將肝素固定于生物材料的表面。從表面緩慢溶解下來與抗凝血酶-III(AT-III)在表面附近粘結(jié)在一起形成活的抗凝血劑。但由于溶解作用，肝素很快耗盡，因此這種方法只適用于短期血液導(dǎo)管。后來，人們將肝素通過共價鍵結(jié)合的方式將肝素直接連接于基體表面，穩(wěn)定性大大提高，可適用于長期血液導(dǎo)管和人工血管。但就固定化肝素的抗凝血性能來說，一般卻正好相反。因為硬連接的肝素不僅降低了人工血管的彈性而且不能與抗凝血酶很好的配合。因此，如何提高共價鍵合肝素的抗凝血性，同時又不影響材料的本體性能，一直是生物材料肝素化研究的主要內(nèi)容。研究表明如果使肝素分子與聚合物表面保持一定距離將提高抗凝血性能。此外，為了使固定肝素具有較高的抗凝血性，除了減少固定化對肝素生物活性的影響外，還應(yīng)該提高材料表面固定化肝素的濃度。
海藻酸(Alg)是一種天然高分子多糖聚合物，能生成具有良好生物相容性的水凝膠，被廣泛用作生物材料的覆蓋物。以海藻酸鈉水凝膠作為人工血管等人工植入體的覆蓋物，雖然能夠增加其表面的親水性和組織相容性，但是卻缺少相應(yīng)的抗凝血性能。若將海藻酸鈉與肝素分子結(jié)合起來，既能增強人工血管的親水性和組織相容性，又能增強其抗凝血活性。肝素和海藻酸鈉本身都具有強的負電荷、親水性和較多的活性官能團，但是構(gòu)成人工血管的聚四氟乙烯等聚合物具有很強的化學(xué)惰性和疏水性，不能與肝素或海藻酸鈉分子直接反應(yīng)。因此，共價結(jié)合法的主要步驟是對構(gòu)成人工血管的聚合物材料表面進行化學(xué)預(yù)處理，使其具有和肝素或海藻酸鈉分子的反應(yīng)能力，然后再鍵合肝素或海藻酸鈉分子。目前雖然存在多種對人工血管預(yù)處理的方法，但均存在所需儀器設(shè)備昂貴、對材料本體結(jié)構(gòu)有影響、操作工藝復(fù)雜等問題，難以廣泛使用。
Nafion(全氟磺酸)具有很高的穩(wěn)定性和生物惰性，因而具有很好的生物相容性。由于Nafion具有與Teflon(特氟龍)相似的疏水氟碳骨干分子結(jié)構(gòu)，使全氟磺酸與聚四氟乙烯血管之間具有強的疏水作用，有利于在血管的表面形成全氟磺酸涂層。全氟磺酸吊鏈上的親水的磺酸基可為進一步固定其它分子提供活性基團，因此不需要對具有很強的化學(xué)惰性和疏水性的人工植入體進行復(fù)雜的化學(xué)預(yù)處理。近十年來靜電吸引層層自組裝技術(shù)受到國內(nèi)外廣泛重視，其基本方法和原理是通過聚陽離子和聚陰離子的靜電引力作用在基底表面交替吸附聚陰離子和聚陽離子的多層聚合物分子膜，它不僅可方便地在分子水平上控制膜的組成及結(jié)構(gòu)，而且可以在納米尺度上控制膜的厚度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用共價交聯(lián)凝膠對人工植入體進行表面修飾和改性使其具有良好血液相容性和組織相容性的方法。本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的a、將聚陰離子和聚陽離子通過靜電吸引作用交替沉積到人工植入體的表面上，或者直接將陽離子表面活性劑沉積到人工植入體的表面上代替聚陰離子和聚陽離子；b、配制含羧酸基團的聚合物溶液或者是其與生物活性物質(zhì)的混合溶液，并將其涂布到人工植入體的表面上，加入適量的多元胺和[1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)]-carbodiimide(EDC)交聯(lián)；c、用CaCl2(或BaCl2)和其它無機鹽的混合溶液清洗人工植入體，水洗，干燥。
本發(fā)明的方法具有以下優(yōu)點(1)不需要對人工植入體進行化學(xué)預(yù)處理，既經(jīng)濟又可避免由于預(yù)處理對材料本體性能造成的損害。
(2)在人工血管的表面涂覆海藻酸鈉凝膠不僅增加了人工血管的柔韌性，而且為人工血管肝素化提供了軟支撐，使肝素分子與人工血管表面有一定距離，從而提高其抗凝血性能，克服了在傳統(tǒng)肝素化方法中將肝素硬連接到材料的表面使抗凝血性能降低的缺點。
(3)采用肝素/海藻酸鈉復(fù)合凝膠對人工植入體進行表面修飾與改性，不僅可提高其抗凝血性能，而且可大大增強其組織相容性。
(4)利用多元胺與含羧基的聚合物及肝素共價交聯(lián)生成凝膠將肝素固定在人工植入體的孔隙中，不僅大大增加肝素濃度，還可以延緩肝素的釋放速度。
(5)帶有負電荷的肝素與海藻酸鈉凝膠可以減少帶負電荷的血小板的粘附和聚集。
(6)本發(fā)明工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，易操作，重現(xiàn)性好，環(huán)境友好，適用于多種復(fù)雜體型的材料表面、生物醫(yī)用裝置和多孔組織工程支架材料及其宏觀制品的抗凝血表面修飾，具有良好的應(yīng)用前景。


圖1為表面衰減全反射紅外光譜(ATR)圖(1)聚四氟乙烯人工血管(ePTFE)；(2)灌注了4個Nafion/殼聚糖(Chi)雙層的聚四氟乙烯人工血管(ePTFE-(Naf/Chi)4)；(3)肝素固定后的聚四氟乙烯人工血管(ePTFE-(Naf/Chi)4-Hep/Alg)。
圖2為灌注修飾前后聚四氟乙烯血管的接觸角檢測結(jié)果。
圖3為灌注修飾前后聚四氟乙烯血管的血小板粘附掃描電鏡檢測結(jié)果A和B為聚四氟乙烯人工血管(ePTFE)；C和D為肝素固定后的聚四氟乙烯人工血管(ePTFE-(Naf/Chi)4-Hep/Alg)。其中A和C放大倍數(shù)為5000倍，B和D為10000倍。
具體實施例方式具體實施方式
一本實施方式是這樣實現(xiàn)的a、將人工植入體浸泡在有機溶劑中超聲清洗，干燥；b、將濃度為0.01-100mg/ml的聚陰離子和濃度為0.01-100mg/ml的聚陽離子通過靜電吸引作用交替沉積到人工植入體的表面上，或者直接將濃度為0.01-100mg/ml的陽離子表面活性劑沉積到人工植入體的表面上代替聚陰離子和聚陽離子，吸附時間為0.1～300分鐘；c、配制濃度為0.01-100mg/ml的含羧酸基團的聚合物溶液或者是其與生物活性物質(zhì)的混合溶液，并將其涂布到人工植入體的表面上，加入濃度為0.01-100M的的多元胺和濃度為0.01-100M的[1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)]-carbodiimide(EDC)交聯(lián)，靜置0.1～300小時；d、用CaCl2(或BaCl2)和其它無機鹽的混合溶液清洗人工植入體，水洗，干燥。
本實施方式中，清洗人工植入體用的有機溶劑為無水乙醇、丙酮、甲醇或者它們的混合物。
本實施方式中，人工植入體可以是包括膨體聚四氟乙烯在內(nèi)的各種材料制成的各種口徑的人工血管，也可以是各種材料制成的各種口徑的血導(dǎo)管、聚合物膜或多孔支架，以及用玻璃、陶瓷、硅、各種金屬或各種聚合物等材料制成的各種形狀的生物醫(yī)學(xué)裝置，優(yōu)選聚四氟乙烯人工血管。
本實施方式中，聚陰離子為海藻酸鈉、硫酸葡聚糖、肝素、硫酸肝素、聚谷氨酸、羧甲基纖維素鈉、聚陰離子纖維素、全氟磺酸(Nafion)、聚苯乙烯磺酸鈉、硫酸軟骨素、聚丙烯酸鈉、透明質(zhì)酸、聚甲基丙烯酸中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選全氟磺酸。
本實施方式中，聚陽離子可選用殼聚糖、魚精蛋白、聚精氨酸、聚烯丙基銨鹽酸鹽、聚二烯丙基二甲季銨鹽、膠原、多聚賴氨酸、陽離子葡聚糖、二苯胺-4-重氮樹脂、取代二苯胺重氮樹脂(如3-甲氧基二苯胺-4-重氮樹脂、N-甲基二苯胺-4-重氮樹脂、2-硝基二苯胺-4-重氮樹脂、2-磺酸二苯胺-4-重氮樹脂、N-甲基二苯胺-2-重氮樹脂)中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選殼聚糖。
本實施方式中，陽離子表面活性劑的通式為 式中R是十碳到十八碳C10～C22的長碳鏈，R1、R2、R3一般是甲基CH3或乙基C2H5，x是氯Cl、溴Br、碘I或其它陰離子基團，優(yōu)選為十六烷基三甲基溴化銨。
本實施方式中，含羧酸基團的聚合物可選用海藻素鈉、聚谷氨酸、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、透明質(zhì)酸、聚甲基丙烯酸中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為海藻酸鈉。
本實施方式中，生物活性物質(zhì)包括肝素、硫酸肝素、水蛭素、細胞黏附因子、細胞生長因子或細胞分化因子，如成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮細胞生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、各種抗生素(如ciprofloxacin、托普霉素和利福平等)，優(yōu)選肝素。
本實施方式中，多元胺是小分子多元胺和聚多胺，小分子多元胺包括乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二銨、己二胺、二正辛胺、二正壬胺、二正癸胺的一種或其混合物，聚多胺包括聚乙烯基亞胺、聚烯丙基胺中的一種或其混合物，優(yōu)選乙二胺。
本實施方式中，其它無機鹽可以是氯化鈉、氯化銨、硫酸銨、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等，優(yōu)選為氯化鈉。
具體實施方式
二本實施方式是這樣實現(xiàn)的(1)人工血管預(yù)處理將人工血管于無水乙醇中超聲清洗1～300分鐘，在10～150℃下干燥0.1～24小時。
(2)用0.01～30wt％全氟磺酸溶液灌注人工血管，浸泡1-300分鐘，晾干。
(3)0.01-100mg/ml殼聚糖溶液灌注已干燥的人工血管，浸泡1-300分鐘，用水洗滌。
(4)重復(fù)步驟(2)和(3)，直達到所需(全氟磺酸/殼聚糖)雙層的數(shù)目為止。
(5)配制肝素與海藻酸鈉混合溶液，加入適量的乙二胺和[1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)]-carbodiimide(EDC)后混合均勻，灌注修飾了全氟磺酸/殼聚糖的人工血管，靜置0.1～300小時。
(6)先用CaCl2和NaCl混合溶液浸洗人工血管，然后用水洗凈，干燥。
本實施方式步驟(1)中，超聲時間優(yōu)選為30分鐘，干燥溫度優(yōu)選為60℃，干燥時間優(yōu)選為0.5小時。
本實施方式步驟(2)中，全氟磺酸溶液的濃度優(yōu)選為0.1wt％，浸泡時間優(yōu)選為1小時，室溫下干燥時間優(yōu)選為24小時。
本實施方式步驟(3)中，殼聚糖溶液濃度優(yōu)選為1mg/ml，浸泡時間優(yōu)選為30分鐘。
本實施方式步驟(5)中，混合溶液中肝素優(yōu)選濃度1wt％，海藻酸鈉也為優(yōu)選濃度1wt％，乙二胺的濃度優(yōu)選為0.031M，EDC的濃度優(yōu)選為0.33M，靜置時間優(yōu)選為3天。
本實施方式步驟(6)中，混合溶液中CaCl2的濃度優(yōu)選為2.5mM和NaCl的濃度優(yōu)選為143mM。
本實施方式采用灌注和浸泡的方式將全氟磺酸和殼聚糖交替組裝在人工血管的表面上和孔隙間，增加了化學(xué)惰性很強的聚四氟乙烯人工血管表面的親水性，同時也為后面的修飾提供了正電荷。這樣，可以方便地將帶有負電荷的肝素/海藻酸鈉凝膠通過靜電吸引作用沉積到人工血管表面上和孔隙間。在EDC的作用下，乙二胺上的氨基與海藻酸鈉和肝素上的羧基共價結(jié)合形成酰胺基，生成一種透明的、含水量高的水凝膠，從而將肝素固定在人工血管管壁的孔隙中和表面上。與將單分子層的肝素硬連接到人工血管表面上相比，肝素在人工血管表面上的濃度大大提高。由于有海藻酸鈉水凝膠作軟支撐，可很好地保持肝素原有的生物活性。同時，由于與海藻酸鈉共價交聯(lián)，可延長肝素的釋放時間。此外，通過調(diào)節(jié)肝素與海藻酸鈉的摩爾比可以方便地控制肝素在人工血管表面上的濃度。乙二胺與海藻酸鈉和肝素共價結(jié)合的反應(yīng)示意圖如下 需要指出的是，在此反應(yīng)中，也會有海藻酸鈉之間通過乙二胺交聯(lián)或者肝素之間通過乙二胺進行交聯(lián)的情況。
本實驗用表面衰減全反射紅外光譜法(ATR-FTIR)檢測肝素化的人工血管[ePTFE-(Naf/Chi)4-Hep/Alg]。圖1中，在1205和1149cm-1處強的吸收峰，可歸屬于聚四氟乙烯(ePTFE)的特征譜帶。由于全氟磺酸與聚四氟乙烯具有相似的氟碳骨干分子結(jié)構(gòu)，因此特征譜帶與聚四氟乙烯有重疊。但在ePTFE-(Naf/Chi)4紅外譜圖上位于1056cm-1處的弱峰，證實了(Naf/Chi)4已經(jīng)修飾在人工血管上。從圖1中肝素化的人工血管[ePTFE-(Naf/Chi)4-Hep/Alg]的紅外光譜圖上可以觀察到肝素和海藻酸鈉的羥基(-OH)在3287cm-1的特征吸收，而未肝素化的人工血管[ePTFE-(Naf/Chi)4]則無此類吸收。此外，在肝素化的人工血管紅外譜圖上還明顯地觀察到了乙二胺的氨基與海肝素或藻酸鈉的羧基共價結(jié)合形成的酰胺結(jié)構(gòu)(-CO-NH-)產(chǎn)生的特征譜帶[1626(C＝O，I譜帶)、1565(δN-H和γC-N混合，II譜帶)]，說明了肝素和海藻酸鈉凝膠已經(jīng)成功地通過乙二胺交聯(lián)在聚四氟乙烯血管上。肝素海藻酸鈉凝膠的表面固定是人工血管表面的殼聚糖的正電荷基團與肝素及海藻酸鈉上的帶負電荷基團(如-SO4-和COO-等)通過形成離子鍵相互作用實現(xiàn)的，而之后乙二胺與肝素及海藻酸鈉上的羧基等基團的交聯(lián)反應(yīng)則有利于成膜覆蓋。
圖2和表1的接觸角測定結(jié)果顯示，灌注了肝素和海藻酸鈉的復(fù)合凝膠后，人工血管的接觸角為82.82°，明顯小于修飾前人工血管的接觸角(125.38°)，有力地說明了經(jīng)過凝膠修飾后，聚四氟乙烯人工血管由修飾前的疏水性變?yōu)榱擞H水性，從而增強了人工血管的組織相容性。溶血試驗結(jié)果(表2)更進一步證明了用共價交聯(lián)的肝素和海藻酸鈉復(fù)合凝膠修飾聚四氟乙烯人工血管后，其組織相容性得到進一步提高。
表1 灌注修飾前后人工血管的接觸角檢測

表2 灌注修飾前后人工血管的溶血度檢測

APTT(部分凝血酶原活化時間)測定是在血漿中加入APTT試劑(接觸因子激活劑和部分磷脂)和Ca2+，測定血液出現(xiàn)凝固的時間，其意義在于檢測內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。當(dāng)血液中纖維蛋白原、凝血酶原等凝血因子缺乏或有抗凝物質(zhì)存在時，APTT會有所延長。PT(凝血酶原時間)是在血漿中加入Ca2+和組織因子(組織凝血活酶)后測定凝血時間，它可以反映血漿中凝血酶原、因子V、因子VII、因子X以及纖維蛋白原水平，用于檢測外源性凝血系統(tǒng)。
將聚四氟乙烯人工血管與新鮮枸櫞酸鈉抗凝血液接觸30～100s，離心取上層血漿，用血凝儀檢測APTT和PT，結(jié)果見表3。當(dāng)與血液接觸的時間為45s時，用肝素和海藻酸鈉復(fù)合凝膠修飾后的人工血管的APTT為47s，較未修飾的人工血管有延長(35.3s)。當(dāng)與血液接觸時間增加至100s時，修飾后的人工血管APTT超過120s，較修飾前有明顯延長。當(dāng)與血液接觸的時間為45s時，修飾前后的人工血管PT變化不明顯。當(dāng)與血液接觸時間增加至100s時，PT由修飾前的15.7s延長至復(fù)合凝膠修飾后的70s以上，說明與血液接觸時間的長短對PT有很大的影響。這是因為隨著與血液接觸時間的延長，肝素釋放增多，血液中凝血因子消耗增多，導(dǎo)致了凝血時間的延長。
表3 灌注修飾前后人工血管的抗凝血性檢測

血液與高分子材料表面接觸時，會引起血小板粘附，擴張變形。這一變化在后來的血栓形成過程中起著重要的作用。因此，生物材料表面粘附血小板的數(shù)量和形態(tài)變化已成為評價材料血液相容性的一個重要指標(biāo)。圖3為灌注修飾前后聚四氟乙烯血管的血小板粘附掃描電鏡檢測結(jié)果。從圖中可以看出修飾前后的人工血管表面粘附的血小板數(shù)量都很少。但是，在與富血小板血漿接觸的1小時中，修飾前的人工血管表面粘附的血小板發(fā)生了聚集，血小板形態(tài)發(fā)生變化、可看見偽足伸出。而修飾后的人工血管血小板形態(tài)尚未發(fā)生變化，也沒有發(fā)生聚集。結(jié)果說明了肝素和海藻酸鈉的復(fù)合凝膠能夠降低血小板與人工血管表面的粘附，從而有效地阻止凝血系統(tǒng)的啟動，起到較好的抗凝血作用。
權(quán)利要求
1.共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法，其特征在于它是這樣實現(xiàn)的a、將聚陰離子和聚陽離子通過靜電吸引作用交替沉積到人工植入體的表面上；或者直接將陽離子表面活性劑沉積到人工植入體的表面上代替聚陰離子和聚陽離子。b、配制含羧酸基團的聚合物溶液或者是其與生物活性物質(zhì)的混合溶液，并將其涂布到人工植入體的表面上，加入適量的多元胺和[1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)]-carbodiimide(EDC)交聯(lián)；c、用CaCl2(或BaCl2)和其它無機鹽的混合溶液清洗人工植入體，水洗，干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法，其特征在于所述人工植入體可以是包括膨體聚四氟乙烯在內(nèi)的各種材料制成的各種口徑的人工血管，也可以是各種材料制成的各種口徑的血導(dǎo)管、聚合物膜或多孔支架，以及用玻璃、陶瓷、硅、各種金屬或各種聚合物等材料制成的各種形狀的生物醫(yī)學(xué)裝置，優(yōu)選聚四氟乙烯人工血管。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法，其特征在于所述聚陰離子為海藻素鈉、硫酸葡聚糖、肝素、硫酸肝素、聚谷氨酸、羧甲基纖維素鈉、聚陰離子纖維素、全氟磺酸(Nafion)、聚苯乙烯磺酸鈉、硫酸軟骨素、聚丙烯酸鈉、透明質(zhì)酸、聚甲基丙烯酸中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選全氟磺酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法，其特征在于所述聚陽離子可選用殼聚糖、魚精蛋白、聚精氨酸、聚烯丙基銨鹽酸鹽、聚二烯丙基二甲季銨鹽、膠原、多聚賴氨酸、陽離子葡聚糖、二苯胺-4-重氮樹脂、取代二苯胺重氮樹脂(如3-甲氧基二苯胺-4-重氮樹脂、N-甲基二苯胺-4-重氮樹脂、2-硝基二苯胺-4-重氮樹脂、2-磺酸二苯胺-4-重氮樹脂、N-甲基二苯胺-2-重氮樹脂)中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選殼聚糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法，其特征在于所述陽離子 表面活性劑的通式為式中R是十碳到十八碳C10～C22的長碳鏈，R1、R2、R3一般是甲基CH3或乙基C2H5，x是氯Cl、溴Br、碘I或其它陰離子基團，優(yōu)選十六烷基三甲基溴化銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法，其特征在于所述含羧酸基團的聚合物可選用海藻酸鈉、聚谷氨酸、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、透明質(zhì)酸、聚甲基丙烯酸中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選海藻酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法，其特征在于所述生物活性物質(zhì)包括肝素、硫酸肝素、水蛭素、細胞黏附因子、細胞生長因子或細胞分化因子，如成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮細胞生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、各種抗生素(如ciprofloxacin、托普霉素和利福平等)，優(yōu)選肝素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法，其特征在于所述多元胺是小分子多元胺和聚多胺，小分子多元胺包括乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二銨、己二胺、二正辛胺、二正壬胺、二正癸胺的一種或其混合物，聚多胺包括聚乙烯基亞胺、聚烯丙基胺中的一種或其混合物，優(yōu)選乙二胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共價交聯(lián)凝膠改性人工植入體的方法，其特征在于所述的其它無機鹽可以是氯化鈉、氯化銨、硫酸銨、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等，優(yōu)選氯化鈉。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種用共價交聯(lián)凝膠對人工植入體進行表面修飾和改性使其具有良好血液相容性和組織相容性的方法。本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的a.將聚陰離子和聚陽離子通過靜電吸引作用交替沉積到人工植入體的表面上；b.配制含羧酸基團聚合物溶液或者是其與生物活性物質(zhì)的混合溶液，并將其涂布到人工植入體的表面上，加入適量的多元胺和[1－ethyl－3－(3－dimethylamino－propyl)]－carbodiimide (EDC)交聯(lián)；c.用CaCl
文檔編號A61L27/00GK1883721SQ20061001019
公開日2006年12月27日 申請日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月21日
發(fā)明者戴志飛, 劉萌, 彭濤, 馬艷 申請人:哈爾濱工業(yè)大學(xué)