專利名稱：生脈滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有生脈藥物多為口服液、散劑、膠囊或注射劑?？诜}藥物(口服液、散劑和膠囊)存在肝腸首過效應(yīng)、藥物劑量不準(zhǔn)、起效慢和生物利用率低的問題，而生脈注射劑則存在注射時有疼痛感、易過敏、使用不便的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有生脈藥物存在肝腸首過效應(yīng)、藥物劑量不準(zhǔn)、起效慢、生物利用率低或注射時有疼痛感、易過敏、使用不便的問題，而提供的一種生脈滴丸及其制備方法。生脈滴丸按重量份數(shù)比由1份主藥濃縮稠膏或干粉與1～8份基質(zhì)制成；其中主藥濃縮稠膏或干粉按重量份數(shù)比包括1份紅參、2份麥冬和1份五味子。生脈滴丸按以下步驟進(jìn)行制備(一)紅參、麥冬、五味子分別粉碎成粗粉后按1∶2∶1的重量比混合，再用紅參、麥冬和五味子混合粗粉總重量5～8倍、體積濃度＞50％的乙醇浸漬24h；(二)以3～5mL/min的速度滲漉，收集浸漬乙醇體積1.3～3.4倍的滲漉液；(三)在溫度＜80℃、壓力＜0.1MPa的條件下將滲漉液濃縮成密度為1.20～1.40的稠膏或噴霧干燥制成干粉；(四)按1∶1～8的重量比將濃縮稠膏或干粉與基質(zhì)混合；(五)將上一步中的混合物加熱至90～100℃，攪拌均勻后放入預(yù)熱溫度為70～100℃、滴頭內(nèi)徑為2.5mm的滴丸機(jī)中；(六)滴制滴制溫度為70～95℃，滴速為60～90滴/分鐘，滴頭與冷凝管中冷凝劑液面的距離為5～15cm，冷凝管中冷凝劑的上部溫度保持為20～40℃，冷凝管中冷凝劑的下部溫度保持為0～15℃；(七)待滴丸在冷凝劑中成型后過濾、再除去滴丸表面的冷凝劑、干燥，即得到生脈滴丸。本發(fā)明藥物采用舌下含服，與唾液接觸迅速溶化經(jīng)口腔黏膜吸收，起效時間為30s～3min，避免了肝腸的首過效應(yīng)，不受進(jìn)食影響，生物利用率高。本發(fā)明藥物有效成分含量高，服藥量少，同時避免了注射給病人帶來的痛苦和因藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)可能帶來的過敏反應(yīng)。本發(fā)明藥物制備工藝簡單，生產(chǎn)自動化程度高，滴丸成型效果好、劑量準(zhǔn)，制備的滴丸不易水解、氧化，在液態(tài)下進(jìn)行操作，無粉塵污染，不受晶形的影響，增加了藥物的穩(wěn)定性、保證了藥物的質(zhì)量。


圖1是本發(fā)明冷凝管結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實施例方式
具體實施方式
一本實施方式生脈滴丸按重量份數(shù)比由1份主藥濃縮稠膏或干粉與1～8份基質(zhì)制成；其中主藥濃縮稠膏或干粉按重量份數(shù)比由1份紅參、2份麥冬和1份五味子制成。
本實施方式基質(zhì)的含量可滿足生脈滴丸主藥的快速起效，又不會因基質(zhì)的含量過多而增加服藥量。
本實施方式主藥濃縮稠膏或干粉選用紅參制成，將同一批鮮參分別加工成生曬參和紅參后制成生脈滴丸進(jìn)行對比試驗(1)PIT誘發(fā)性心肌缺血大鼠ST段偏離值的對比試驗本實驗分4組進(jìn)行，每組10只Winstar大鼠，藥物按同等比例被蒸餾水溶解后采用灌胃法服用。第1組大鼠不服藥；第2組大鼠服用紅參生脈滴丸；第3組大鼠服用生曬參生脈滴丸；第4組大鼠服用復(fù)方丹參滴丸；第2～4組大鼠每天按每千克體重給藥4g；服藥7天，于末次給藥0.5h后，4組大鼠全部注射3％的戊巴比妥鈉進(jìn)行淺麻醉，然后仰位固定測正常二道ECG(心電圖)，之后按大鼠體重舌下靜脈叢注射PIT 0.001mL/g，再記錄5min的二道ECG(心電圖)。各組大鼠ST段偏離值如表1所示。
表1

第2組與第1組相比P＜0.01；第4組與第1組相比P＜0.05。
(2)大鼠血清LDH、CPK、SOD、MDA水平的對比試驗本實驗分4組進(jìn)行，每組10只Winstar大鼠，藥物按同等比例被蒸餾水溶解后采用灌胃法給藥。第1組大鼠給予相同體積的蒸餾水；第2組大鼠服用紅參生脈滴丸；第3組大鼠服用生曬參生脈滴丸；第4組大鼠服用復(fù)方丹參滴丸；第2～4組大鼠每天按每千克體重給藥4g；服藥7天，于末次給藥0.5h后，4組大鼠全部注射3％的戊巴比妥鈉進(jìn)行淺麻醉，然后按大鼠體重舌下靜脈叢注射PIT 0.001mL/g，注射PIT3h后心臟取血，檢測LDH、CPK、SOD和MDA值。各組大鼠LDH、CPK、SOD和MDA值如表2所示。
表2

第2組與第1組相比P＜0.01；第2組與第3組相比P＜0.05。
(3)小鼠耐缺氧的對比試驗本實驗分3組進(jìn)行，每組15只、體重為20±2g的小鼠，藥物按同等比例被蒸餾水溶解后采用灌胃法給藥。第1組小鼠給予相同體積的蒸餾水；第2組小鼠服用紅參生脈滴丸；第3組小鼠服用生曬參生脈滴丸；第2和3組小鼠每天按每千克體重給藥4g；服藥8天，于末次給藥1h后，除第1組以外均按小鼠體重每千克腹腔注射20mg、0.1％的異丙腎上腺素，注射15min后將3組小鼠分別放入盛有鈉石灰的250mL磨口瓶中，密閉磨口瓶，記錄小鼠存活時間。各組小鼠存活時間如表3所示。
表3

第2組與第3組相比P＜0.05。
3份對比試驗數(shù)據(jù)表明在相同劑量下紅參方生脈滴丸抗心肌缺血和提高耐缺氧的能力明顯優(yōu)于生曬參方生脈滴丸。
表4是本實施方式生脈滴丸治療病毒性心肌炎、冠心病、心絞痛、心律失常、心悸氣短、胸悶作痛和慢性心衰的臨床試驗報告。
用法用量每日三次，每次3g～4g，舌下含服。
對30例年齡17～76歲的患者進(jìn)行治療，有效(病情緩解、癥狀改善)率高于99％，治療病毒性心肌炎、冠心病、心絞痛、心律失常、心悸氣短、胸悶作痛和慢性心衰的效果如表1所示，其中病情診斷采信正規(guī)醫(yī)院出具的醫(yī)生診斷。
表4

具體實施方式
二本實施方式與具體實施方式
一的不同點是基質(zhì)為聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、波洛沙姆、蟲膠中的一種或幾種組成。其它與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
三本實施方式與具體實施方式
一的不同點是基質(zhì)為聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、波洛沙姆或蟲膠。其它與具體實施方式
一相同。
本實施方式使用的基質(zhì)具有表面活性劑的功能，可以將主藥中的藥物成分以分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，增大了藥物成分的表面積，又由于基質(zhì)為親水性物質(zhì)，對藥物具有潤濕作用，所以更加快了生脈滴丸溶解、吸收的速度，提高了生物利用率。
具體實施方式
四本實施方式與具體實施方式
一的不同點是基質(zhì)為聚乙二醇。其它與具體實施方式
一相同具體實施方式
五本實施方式與具體實施方式
二、三或四的不同點是聚乙二醇為聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000或聚乙二醇200000。其它與具體實施方式
二、三或四相同。
具體實施方式
六本實施方式與具體實施方式
一的不同點是基質(zhì)為聚乙二醇6000。其它與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
七本實施方式與具體實施方式
一的不同點是生脈滴丸按重量份數(shù)比由1份主藥濃縮稠膏或干粉與2～7份基質(zhì)制成。其它與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
八本實施方式與具體實施方式
一的不同點是生脈滴丸按重量份數(shù)比由1份主藥濃縮稠膏或干粉與3～6份基質(zhì)制成。其它與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
九本實施方式與具體實施方式
一的不同點是基質(zhì)由聚乙二醇、硬脂酸和甘油明膠組成。其它與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
十結(jié)合圖1說明本實施方式，本實施方式生脈滴丸按以下步驟進(jìn)行制備(一)紅參、麥冬、五味子分別粉碎成粗粉后按1∶2∶1的重量比混合，再用紅參、麥冬和五味子混合粗粉總重量5～8倍、體積濃度＞50％的乙醇浸漬24h；(二)以3～5mL/min的速度滲漉，收集浸漬乙醇體積1.3～3.4倍的滲漉液；(三)在溫度＜80℃、壓力＜0.1MPa的條件下將滲漉液濃縮成密度為1.20～1.40(在60～65℃環(huán)境中測)的稠膏或噴霧干燥制成干粉；(四)按1∶1～8的重量比將濃縮稠膏或干粉與基質(zhì)混合；(五)將上一步中的混合物加熱至90～100℃，攪拌均勻后放入預(yù)熱溫度為70～100℃、滴頭內(nèi)徑為2.5mm的滴丸機(jī)中；(六)滴制滴制溫度為70～95℃，滴速為60～90滴/分鐘，滴頭與冷凝管中冷凝劑液面的距離為5～15cm，冷凝管中冷凝劑的上部溫度保持為20～40℃，冷凝管中冷凝劑的下部溫度保持為0～15℃；(七)待滴丸在冷凝劑中成型后過濾、再除去滴丸表面的冷凝劑、干燥，即得到生脈滴丸。
本實施方式滴丸5落入裝有冷凝劑1的冷凝管中，上部冷卻液2可以保持冷凝管中冷凝劑1的上半部分溫度為20～40℃，下部冷卻液6可以保持冷凝管中冷凝劑1的下半部分溫度為0～15℃；上部冷卻液2與下部冷卻液6之間的隔溫層3和不導(dǎo)熱冷凝管壁4可以有效地降低生產(chǎn)能耗。本實施方式因采用分段式冷卻，滴丸中氣泡含量少，滴丸藥量準(zhǔn)確，形狀好。
具體實施方式
十一本實施方式與具體實施方式
十的不同點是步驟(一)中紅參、麥冬和五味子粗粉的粒徑為0.2mm～2mm。其它步驟與具體實施方式
十相同。
具體實施方式
十二本實施方式與具體實施方式
十的不同點是步驟(一)中用紅參、麥冬和五味子混合粗粉總重量6倍、體積濃度為65％～80％的乙醇浸漬24h。其它步驟與具體實施方式
十相同。
具體實施方式
十三本實施方式與具體實施方式
十的不同點是步驟(二)中以4mL/min的速度滲漉，收集浸漬乙醇體積1.5～3.2倍的滲漉液。其它步驟與具體實施方式
十相同。
具體實施方式
十四本實施方式與具體實施方式
十的不同點是步驟(三)在溫度＜70℃、壓力＜0.01MPa的條件下將滲漉液濃縮成密度為1.25～1.35的稠膏或噴霧干燥制成干粉。其它步驟與具體實施方式
十相同。
具體實施方式
十五本實施方式與具體實施方式
十的不同點是步驟(四)按1∶2～7的重量比將濃縮稠膏或干粉與基質(zhì)混合。其它步驟與具體實施方式
十相同。
具體實施方式
十六本實施方式與具體實施方式
十的不同點是步驟(六)滴制溫度為75～90℃，滴速為65～85滴/分鐘，滴頭與冷凝管中冷凝劑液面的距離為7～13cm，冷凝管中冷凝劑的上部溫度保持為25～35℃，冷凝管中冷凝劑的下部溫度保持為5～10℃。其它步驟與具體實施方式
十相同。
具體實施方式
十七本實施方式與具體實施方式
十的不同點是步驟(六)中冷凝管中冷凝劑的上部溫度保持為20～25℃，冷凝管中冷凝劑的下部溫度保持為0～10℃。其它步驟與具體實施方式
十相同。
具體實施方式
十八本實施方式與具體實施方式
十或十六的不同點是步驟(六)中的冷凝劑為甲基硅油、液體石蠟、植物油中的一種或幾種組成。其它步驟與具體實施方式
十或十六相同。
權(quán)利要求
1.生脈滴丸，其特征在于生脈滴丸按重量份數(shù)比由1份主藥濃縮稠膏或干粉與1～8份基質(zhì)制成；其中主藥濃縮稠膏或干粉按重量份數(shù)比包括1份紅參、2份麥冬和1份五味子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生脈滴丸，其特征在于基質(zhì)為聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、波洛沙姆、蟲膠中的一種或幾種組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的生脈滴丸，其特征在于聚乙二醇為聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000或聚乙二醇200000。
4.生脈滴丸的制備方法，其特征在于生脈滴丸按以下步驟進(jìn)行制備(一)紅參、麥冬、五味子分別粉碎成粗粉后按1∶2∶1的重量比混合，再用紅參、麥冬和五味子混合粗粉總重量5～8倍、體積濃度＞50％的乙醇浸漬24h；(二)以3～5mL/min的速度滲漉，收集浸漬乙醇體積1.3～3.4倍的滲漉液；(三)在溫度＜80℃、壓力＜0.1MPa的條件下將滲漉液濃縮成密度為1.20～1.40的稠膏或噴霧干燥制成干粉；(四)按1∶1～8的重量比將濃縮稠膏或干粉與基質(zhì)混合；(五)將上一步中的混合物加熱至90～100℃，攪拌均勻后放入預(yù)熱溫度為70～100℃、滴頭內(nèi)徑為2.5mm的滴丸機(jī)中；(六)滴制滴制溫度為70～95℃，滴速為60～90滴/分鐘，滴頭與冷凝管中冷凝劑液面的距離為5～15cm，冷凝管中冷凝劑的上部溫度保持為20～40℃，冷凝管中冷凝劑的下部溫度保持為0～15℃；(七)待滴丸在冷凝劑中成型后過濾、再除去滴丸表面的冷凝劑、干燥，即得到生脈滴丸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生脈滴丸的制備方法，其特征在于步驟(一)中用紅參、麥冬和五味子混合粗粉總重量6倍、體積濃度為65％～80％的乙醇浸漬24h。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生脈滴丸的制備方法，其特征在于步驟(二)中以4mL/min的速度滲漉，收集浸漬乙醇體積1.5～3.2倍的滲漉液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生脈滴丸的制備方法，其特征在于步驟(三)在溫度＜70℃、壓力＜0.01MPa的條件下將滲漉液濃縮成密度為1.25～1.35的稠膏或噴霧干燥制成干粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生脈滴丸的制備方法，其特征在于步驟(四)按1∶2～7的重量比將濃縮稠膏或干粉與基質(zhì)混合。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生脈滴丸的制備方法，其特征在于步驟(六)中滴制溫度為75～90℃，滴速為65～85滴/分鐘，滴頭與冷凝管中冷凝劑液面的距離為7～13cm，冷凝管中冷凝劑的上部溫度保持為25～35℃，冷凝管中冷凝劑的下部溫度保持為5～10℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求4或9所述的生脈滴丸的制備方法，其特征在于步驟(六)中的冷凝劑為甲基硅油、液體石蠟、植物油中的一種或幾種組成。
全文摘要
生脈滴丸及其制備方法，它涉及一種滴丸及其制備方法。它解決了現(xiàn)有生脈藥物存在肝腸首過效應(yīng)、起效慢、生物利用率低的問題。生脈滴丸按重量份數(shù)比由1份主藥濃縮稠膏或干粉與1～8份基質(zhì)制成；主藥濃縮稠膏或干粉按重量份數(shù)比包括1份紅參、2份麥冬和1份五味子。制備方法(一)紅參、麥冬、五味子粉碎后按重量比混合，再用乙醇浸漬；(二)收集滲漉液；(三)濃縮或噴霧干燥滲漉液；(四)按比例加入基質(zhì)；(五)將混合物加熱后放入預(yù)熱的滴丸機(jī)；(六)滴制；(七)過濾、除滴丸表面冷凝劑、干燥，即得到生脈滴丸。本發(fā)明藥物舌下含服，經(jīng)口腔黏膜吸收，起效時間為30s～3min，避免了肝腸的首過效應(yīng)，生物利用率高。本發(fā)明制備工藝簡單，生產(chǎn)自動化程度高。
文檔編號A61P9/00GK1883652SQ20061001009
公開日2006年12月27日 申請日期2006年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月29日
發(fā)明者付尚達(dá), 黃睿, 王栗 申請人:遠(yuǎn)達(dá)藥業(yè)集團(tuán)哈爾濱一洲制藥有限公司