專利名稱：齊墩果酸磷脂復(fù)合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及齊墩果酸磷脂復(fù)合物及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
齊墩果酸(Oleanolic acid)為一種五環(huán)三萜化合物，以游離體和配糖體的形式存在于許多植物中，具有多種生物活性——抗肝炎病毒及護(hù)肝作用。目前臨床上主要用來治療急性黃疸型和慢性中毒型肝炎。
齊墩果酸為白色針狀結(jié)晶，不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、乙醚、丙酮與氯仿，其分子式為C30H48O3，其結(jié)構(gòu)式如下圖。由于藥物的強(qiáng)疏水性(25℃時(shí)水中溶解度為4.61μg/ml，37℃時(shí)水中溶解度為17.59μg/ml)，影響了其在胃腸道的溶出和吸收，導(dǎo)致生物利用度低，大大影響其療效。
齊墩果酸分子結(jié)構(gòu)式磷脂是含磷酸根的脂類物質(zhì)的總稱，包括有卵磷脂、腦磷脂、肌醇磷脂和磷脂酸等。它們是生物膜的基本成分，廣泛存在于自然界的動(dòng)、植物的種子中，具有來源廣、無毒等優(yōu)點(diǎn)。藥物制劑中常用的磷脂主要是屬于天然磷脂類的大豆磷脂和蛋黃磷脂。磷脂分子具有一個(gè)親水性的頭部和兩條疏水長鏈，由于其兩親性而具有乳化、分散、助滲、潤濕等特性，并與細(xì)胞表面有較強(qiáng)的親和性，在藥劑中用作分散劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、藥物載體等，可作為藥物輔料來增強(qiáng)藥物活性，降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性，使藥物靶向釋放到病灶區(qū)，延長藥效，利于藥物吸收，提高生物利用度的作用。另外，磷脂對治療肝臟疾病、提高血液膽固醇水平有一定作用。如臨床上廣泛使用的“易善復(fù)essentiale”膠囊和注射液，其主要成分便是天然磷脂。
磷脂復(fù)合物即是以磷脂為載體的一種藥物傳遞系統(tǒng)，從固體制劑角度看來，磷脂復(fù)合物是一種較為特殊的固體分散體(沈建民，武振卿藥物結(jié)構(gòu)與制劑中國醫(yī)藥科技出版社，198994；380)。許多研究發(fā)現(xiàn)，很多類型的天然活性成分與磷脂之間具有特殊的親和力，主要認(rèn)為是以氫鍵相結(jié)合，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。這類磷脂復(fù)合物被命名為Phytosome，不過國內(nèi)外仍有很多文獻(xiàn)將其稱為固體分散體或Solid dispersion。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種齊墩果酸的磷脂復(fù)合物。
本發(fā)明的特征是將齊墩果酸與磷脂復(fù)合形成磷脂復(fù)合物，齊墩果酸與磷脂的重量比為1∶0.1～15.0，優(yōu)選1∶0.5～4.0。
本發(fā)明的齊墩果酸磷脂復(fù)合物可以通過以下方法制備按比例稱取齊墩果酸和磷脂，加入到適宜的溶劑中反應(yīng)，至溶液澄清，回收溶劑，干燥，粉碎即得。
所述的溶劑為芳烴、鹵素衍生物及環(huán)醚等非質(zhì)子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇，或其兩種及兩種以上的混合溶劑。
所述的磷脂選自天然或合成磷脂，如卵磷脂，磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和氫化卵磷脂等，優(yōu)選天然磷脂類的大豆磷脂和蛋黃磷脂。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于通過將齊墩果酸與磷脂復(fù)合而形成載體給藥系統(tǒng)不但可以提高齊墩果酸的溶出，還可以綜合二者的在肝病方面的治療作用，發(fā)揮雙效協(xié)同作用。
本發(fā)明的齊墩果酸磷脂復(fù)合物可以制備成藥劑學(xué)上的各種制劑，如片劑、注射劑、干混懸劑、口服液、膠囊劑、凝膠劑、栓劑、丸劑等，并且可以和其他活性成分組成藥物組合物。
下面的體外溶出度實(shí)驗(yàn)考察齊墩果酸原藥及實(shí)例1所得齊墩果酸磷脂復(fù)合物的溶出度，進(jìn)以說明本發(fā)明的有益效果。
HPLC測定色譜條件色譜柱HIQSIL C18 4.6nmφ×250mm(KYA TECH CorporationMade in Japan)，流動(dòng)相為甲醇∶水∶冰醋酸(95∶5∶0.5，v/v/v)；流速1.0ml/min；檢測波長210nm；進(jìn)樣量20mμl。
標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制取齊墩果酸標(biāo)準(zhǔn)品約5mg，精密稱重，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，得0.1mg/ml貯備液，分別準(zhǔn)確吸取貯備液適量置量瓶中，用0.5％十二烷基硫酸鈉水溶液稀釋至刻度，制成1，5，10，20，30，40μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液。上述色譜條件下，分別進(jìn)樣20μl，記錄峰面積，利用樣品峰面積A對樣品濃度C作直線回歸，得回歸方程A＝116.57+18571C，r＝0.9990。
溶出度實(shí)驗(yàn)齊墩果酸原藥及實(shí)例1所得齊墩果酸磷脂復(fù)合物樣品均過80目篩。采用漿法，轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度為(37±1)℃，0.5％十二烷基硫酸鈉水溶液900ml為溶出介質(zhì)(pH＝6.8)，稱取上述樣品適量(含齊墩果酸約20mg)均勻撒布在介質(zhì)液面上，自樣品與介質(zhì)接觸時(shí)開始記時(shí)，于90min采樣10ml，0.45μm微孔濾膜過濾，得到溶出液樣品。精密吸取上述樣品濾液20μl，注入液相色譜儀，按上述的色譜條件測定，計(jì)算出溶出介質(zhì)中齊墩果酸含量，并推算溶出量百分比。
結(jié)果齊墩果酸原料溶出量為27.3％，而齊墩果酸磷脂復(fù)合物的溶出量為87.7％％，顯然齊墩果酸磷脂復(fù)合物較原料的溶出有顯著改善。
以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但絕不是對其范圍的限制。
實(shí)施例1稱取齊墩果酸10g，精制大豆磷脂20g，加500ml乙醇，在70℃回流攪拌5小時(shí)，至形成澄清溶液，減壓蒸干，得淡黃色固體，固體物真空干燥后，即為本發(fā)明齊墩果酸磷脂復(fù)合物。復(fù)合物粉碎過80目篩備用。
實(shí)施例2稱取齊墩果酸10g，精制大豆磷脂10g，加氯仿400ml，在60℃同流攪拌5小時(shí)，至形成澄清溶液，將溶劑蒸干，固體物真空干燥后，得淡黃色固體即為本發(fā)明齊墩果酸磷脂復(fù)合物。復(fù)合物粉碎過80目篩備用。
實(shí)施例3稱取齊墩果酸10g，精制大豆磷脂30g，加四氫呋喃400ml，在超聲波下震蕩4小時(shí)，至形成澄清溶液，將溶劑蒸干，固體物真空干燥后，得淡黃色固體即為本發(fā)明齊墩果酸磷脂復(fù)合物。復(fù)合物粉碎過80目篩備用。
實(shí)施例4齊墩果酸磷脂復(fù)合物膠囊劑的制備取實(shí)施例1～3所得物，加1％吐溫-80，混和均勻后加入10％淀粉，加適量乙醇制成軟材，過20目篩制成顆粒，干燥，整粒，再加2％微分硅膠，混合均勻，將顆粒分裝于普通明膠膠囊內(nèi)，得本發(fā)明的膠囊劑；將顆粒分裝于腸溶膠囊內(nèi)，得本發(fā)明的腸溶膠囊劑。
實(shí)施例5齊墩果酸磷脂復(fù)合物片劑的制備取實(shí)施例1所得齊墩果酸磷脂復(fù)合物90g，加1g吐溫-80，混和均勻后加入60g可壓性淀粉，50g低取代-羥丙基甲基纖維素，加適量乙醇制成軟材，過20目篩制成顆粒，干燥，整粒，再加2g硬脂酸鎂，混合均勻，壓成片劑，共制1000片，即得本發(fā)明的片劑。將片面包糖衣或薄膜衣或腸溶衣，即得本發(fā)明的糖衣片或薄膜衣片或腸溶片。
實(shí)施例6齊墩果酸磷脂復(fù)合物軟膠囊的制備取實(shí)施例2所得齊墩果酸磷脂復(fù)合物100g，加10g吐溫-80，240g植物油，50g蜂蠟，置于膠體磨研成油膏狀混懸物，壓制成1000粒，即得本發(fā)明的齊墩果酸磷脂復(fù)合物軟膠囊。
實(shí)施例7齊墩果酸磷脂復(fù)合物軟膠囊的制備取實(shí)施例3所得齊墩果酸磷脂復(fù)合物40g，加140g PEG400，20g蜂蠟，置于膠體磨研成膏狀混懸物，壓制成1000粒，即得本發(fā)明的齊墩果酸磷脂復(fù)合物軟膠囊。
實(shí)施例8齊墩果酸磷脂復(fù)合物干混懸劑的制備取實(shí)施例3所得齊墩果酸磷脂復(fù)合物90g，加200g乳糖，混勻后粉碎，過100目篩，加薄荷香精適量，攪拌使之均勻，分裝在鋁箔袋中，得本發(fā)明的齊墩果酸磷脂復(fù)合物干混懸劑。
實(shí)施例9齊墩果酸磷脂復(fù)合物分散片的制備取實(shí)施例2所得齊墩果酸磷脂復(fù)合物60g，加1g十二烷基硫酸鈉，120g可壓性淀粉，20g低取代-羥丙基甲基纖維素，2g微分硅膠，混合均勻，壓成片劑，共制1000片，即得本發(fā)明的齊墩果酸磷脂復(fù)合物分散片。
權(quán)利要求
1.一種齊墩果酸的磷脂復(fù)合物，其特征在于以齊墩果酸為主藥，以磷脂為載體復(fù)合而形成齊墩果酸的磷脂復(fù)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊墩果酸磷脂復(fù)合物，其特征在于所述是磷脂選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的磷脂復(fù)合物，其中齊墩果酸與磷脂的重量比為1∶0.1～15.0。
4.一種如權(quán)利要求1、2、3所述的齊墩果酸的磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于按比例稱取齊墩果酸和磷脂，加入到溶劑中反應(yīng)，至溶液澄清，回收溶劑，干燥，粉碎即得。所述的溶劑為芳烴、鹵素衍生物及環(huán)醚等非質(zhì)子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇，或其兩種及兩種以上的混合溶劑。
5.含有權(quán)利要求1齊墩果酸磷脂復(fù)合物作為活性組分的藥物制劑。
6.含有權(quán)利要求1齊墩果酸磷脂復(fù)合物作為活性組分的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種齊墩果酸的磷脂復(fù)合物及其制備方法，將齊墩果酸與磷脂復(fù)合形成磷脂復(fù)合物，齊墩果酸與磷脂的重量比為1∶0.1～15，優(yōu)選1∶0.5～4。本發(fā)明不但可以提高齊墩果酸的溶出，還可以綜合二者的在肝病方面的治療作用，發(fā)揮雙效協(xié)同作用。
文檔編號(hào)A61K35/56GK1709283SQ20051008127
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月23日
發(fā)明者馬金玲 申請人:馬金玲