專利名稱：熊果酸磷脂復合物及其制備方法和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及熊果酸磷脂復合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
熊果酸(Ursolic acid， UA)又名烏蘇酸、烏索酸，是a -香樹脂醇(a -amyrin) 型非極性五環(huán)三萜類化合物，在化學結(jié)構(gòu)上與齊墩果酸是差向異構(gòu)體，分子式 為<:3()114803，分子量為456.68， m.p.為285 29rC 。結(jié)構(gòu)式如下
熊果酸在自然界分布很廣，存在于杜鵑花科植物熊果的葉、果實，選森參 植物毛泡桐的葉，茜草科植物梔子的果實，龍膽科植物濕生蕾、木樨科植物女 貞的葉，紫薇科植物毛子草的地上部分。
本發(fā)明的目的是提供一種由熊果酸與磷脂復合而成的熊果酸磷脂復合物及 其制備方法和應用。
上述的目的通過以下的技術(shù)方案實現(xiàn)
一種熊果酸磷脂復合物，其組成包括熊果酸和磷脂，所述的熊果酸與
磷脂的重量比為1:0.1 25。
上述的熊果酸磷脂復合物，所述的磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽 堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。
上述的熊果酸磷脂復合物的制備方法，按比例稱取熊果酸和磷脂，加入到 溶劑中，加熱回流至溶液澄清，回收溶劑，干燥，粉碎即得本產(chǎn)品。
上述的所述的熊果酸磷脂復合物的制備方法，所述的溶劑為芳烴、鹵素衍

發(fā)明內(nèi)容
生物及環(huán)醚等非質(zhì)子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、
甲醇中的至少一種。
上述的熊果酸磷脂復合物的制備方法，將本發(fā)明產(chǎn)品制成片劑或膠囊劑或
栓劑或顆粒劑或注射劑或凍干粉針劑或復方片劑。
一種上述的熊果酸磷脂復合物作為藥物制劑的活性成分的應用。 一種上述的熊果酸磷脂復合物作為藥物組合物的活性成分的應用。 這個技術(shù)方案有以下有益效果 一
1. 本發(fā)明，以磷脂為載體制成的熊果酸磷脂復合物，極大的改善了熊果酸 的溶解度，溶出度和穩(wěn)定性，從而提高了藥效。
2. 本發(fā)明，可以制成藥劑學上的各種制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口 服液、干混懸劑、凝膠劑、栓劑、丸劑、注射劑等，并且可以和其他活性成分 組成藥物組合物。
3. 下面的體外溶出度實驗考察了熊果酸原料藥及本發(fā)明產(chǎn)品熊果酸磷脂復 合物的溶出度，進一步說明本發(fā)明的有益效果。
HPLC法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗
色譜柱為伊利特Cw柱(5 jim, 250 mmX4.6 mm);以甲醇一水—醋酸 (85:15:0.2)為流動相；流速為1.0 mL/min;檢測波長為215 nm;進樣量20 pL。
理論板數(shù)按熊果酸峰計算不低于2000，熊果酸峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度符合要 求。
標準曲線的制備
取熊果酸對照品約22mg，精密稱定，置10mL量瓶中，加甲醇溶解并稀 釋至刻度，搖勻，得濃度約為2 mg/mL的貯備液。精密量取貯備液0.05， 0.1， 0.2， 0.4， 0.6, 0.8和1.0mL，分別置10mL量瓶中，用0.3%聚氧乙烯十二烷 基醚brij35水溶液稀釋至刻度，搖勻，制成濃度約為O.Ol， 0.02， 0.04, 0.08， 0.12， 0.16和0.2 mg/mL的標準溶液。按上述色譜條件，分別進樣20 jiL，記 錄色譜圖，以進樣量m(嗎)對峰面積A進行線性回歸，得直線方程A=2.28976 X105m-298.06， r=0.9999。結(jié)果表明，熊果酸在0.211 4.22照范圍內(nèi)，進樣量與峰面積呈良好的線性關(guān)系。標準曲線見附圖l。 樣品的制備
取熊果酸原料藥及本發(fā)明產(chǎn)品熊果酸磷脂復合物樣品，分別過80目篩。 將細粉分別裝入膠囊中，制成熊果酸原料藥膠囊及熊果酸磷脂復合物膠囊。每 粒膠囊約含熊果酸20 mg。
溶出度測定法
取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以 0.3Vn聚氧乙烯十二垸基醚brij35水溶液100 mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為每分鐘100 轉(zhuǎn)，溫度為37士rC,依法操作，分別在15, 30， 45， 60， 75和卯min時取 溶液5 mL (同時補加等體積溶出介質(zhì))，0.45 nm微孔濾膜過濾，精密量取續(xù) 濾液20 jiL，注入液相色譜儀，按上述色譜條件進行測定，記錄色譜圖，代入 標準曲線，計算每粒膠囊的溶出量。
熊果酸原料藥和磷脂復合物的溶出曲線見附圖2 4。溶出度測定結(jié)果表 明，90 miii時，熊果酸原料藥的溶出量為33.4%,而熊果酸磷脂復合物的溶出 量為77.7%，顯然，熊果酸磷脂復合物的溶出量比原料藥的溶出量有顯著改善。
熊果酸具有廣泛的生物學效應，它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的安定與降溫作 用；體外對G+和G-菌及酵母菌均有抗菌活性；有抗糖尿病、抗?jié)兗敖档脱?的作用；對多種致癌、促癌物有抵抗作用；對多種惡性腫瘤細胞有抑制生長作 用；熊果酸及其衍生物對病毒具有抑制活性；另外，可誘導F9畸胎瘤細胞成為 內(nèi)胚層細胞，并具有抗血管生成作用，極有可能成為低毒高效的新型抗癌藥物。 因此，熊果酸廣泛的藥理活性越來越引起有關(guān)專家的關(guān)注。'
熊果酸不溶于水，且不夠穩(wěn)定，這使熊果酸體內(nèi)生物利用度很低，從而降
低其藥效，并限制了非腸道給藥途徑。提高該類化合物溶解度是解決其生物利 用度及非腸道給藥的關(guān)鍵。本發(fā)明有效的解決了這一問題。
磷脂是生物膜的基本成分，廣泛存在于自然界的動、植物種子中，具有來 源廣，無毒等優(yōu)點。磷脂分子具有一個親水性的頭部和兩條疏水長鏈，由于其 兩親性而具有乳化、分散、助滲、潤濕等特性，并與細胞表面有較強的親和性，
在藥物制劑中用作分散劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、藥物載體等，本發(fā)明將其作 為藥物輔料來增強藥物活性，降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性，使藥物靶向釋 放到病灶區(qū)，延長藥效，利于藥物吸收，提高生物利用度的作用。
磷脂復合物是以磷脂為載體的一種藥物傳遞系統(tǒng)，從固體制劑角度看，磷 脂復合物是一種較為特殊的固體分散體。許多研究發(fā)現(xiàn)，很多類型的天然活性 成分與磷脂之間具有特殊的親和力，本發(fā)明中主要是以氫鍵相結(jié)合，結(jié)構(gòu)比較 復雜。


附圖l為熊果酸的標準曲線；
附圖2為熊果酸原料藥的溶出曲線；
附圖3為熊果酸磷脂復合物的溶出曲線；
附圖4為熊果酸原料藥和熊果酸磷脂復合物的溶出曲線對比圖。
具體實施例方式
實施例l:
一種熊果酸磷脂復合物，其組成包括熊果酸和磷脂，所述的熊果酸與磷 脂的重量比為1:5,其制備工藝為取熊果酸2 g，精制大豆磷脂10 g，加100 mL 乙醇，加熱回流攪拌6h，至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發(fā)明的熊 果酸磷脂復合物。復合物粉碎過80目篩備用。
實施例2:
一種熊果酸磷脂復合物，其組成包括熊果酸和磷脂，所述的熊果酸與磷 脂的重量比為1:4，其制備工藝為取熊果酸2g，卵磷脂8g，加75mL甲醇， 加熱回流攪拌6h，至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發(fā)明的熊果酸磷 脂復合物。復合物粉碎過80目篩備用。
取熊果酸2g,精制大豆磷脂5g,卵磷脂7g,加50 mL氯仿和70 mL丙 酮，加熱回流攪拌8h,至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發(fā)明的熊果 酸磷脂復合物。復合物粉碎過80目篩備用。 實施例4:
取熊果酸2g，大豆磷脂15g，卵磷脂5g，加100 mL丙酮和50 mL四氫 呋喃，加熱回流攪拌10h,至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發(fā)明的 熊果酸磷脂復合物。復合物粉碎過80目篩備用。
實施例5:
實施例1~4所述的熊果酸磷脂復合物，所述的磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、 磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。 實施例6:
實施例1 4所述的所述的熊果酸磷脂復合物，所述的溶刑為芳烴、鹵素衍 生物及環(huán)醚等非質(zhì)子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、 甲醇中的至少一種。 實施例7:
熊果酸磷脂復合物片劑的制備
取實施例1制得的熊果酸磷脂復合物，加乳糖、微晶纖維素適量作填充劑， 加低取代羥丙基纖維素適量作崩解劑，混合均勻后，用3%聚維酮乙醇溶液適 量作粘合劑，制軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加1%硬脂酸鎂作潤滑劑—， 混合均勻后，壓片，即得本發(fā)明的片劑。
實施例8:
熊果酸磷脂復合物緩釋片劑的制備
取實施例2制得的熊果酸磷脂復合物，加羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉適 量作阻滯劑，加微晶纖維素適量作填充劑，混合均勻后，用1%聚維酮乙醇溶 液適量作粘合劑，制軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加1%硬脂酸鎂作潤 滑劑，混合均勻后，壓片，即得本發(fā)明的緩釋片劑。
實施例9:
熊果酸磷脂復合物膠囊劑的制備
取實施例3制得的熊果酸磷脂復合物，加淀粉，微晶纖維素適量作填充劑， 加交聯(lián)聚維酮適量作崩解劑，混合均勻后，用3%聚維酮乙醇溶液適量作粘合
劑，制軟材，過24目篩制粒，干燥，整粒，加1%微粉硅膠作潤滑劑，混合均 勻后，將顆粒填充于普通明膠膠囊內(nèi)，得本發(fā)明的膠囊劑；將顆粒填充于賅溶 膠囊內(nèi)，得本發(fā)明的腸溶膠囊劑。 實施例10:
熊果酸磷脂復合物緩釋膠囊劑的制備
取實施例4制得的熊果酸磷脂復合物，以聚維酮乙醇溶液為粘合劑，將含 熊果酸磷脂復合物的聚維酮乙醇溶液通過流化床技術(shù)加載于蔗糖空白丸心上， 制成含藥微粒；以乙基纖維素為包衣材料，枸櫞酸三乙酯為增塑劑，聚乙二醇 一400為致孔劑，乙醇為包衣溶劑，制成包衣液，將含藥微粒用包衣液包衣， 制成緩釋微粒；將緩釋微粒填充于適當?shù)目漳z囊殼中，制成緩釋膠囊。
實施例ll:
熊果酸磷脂復合物栓劑的制備
取實施例4制得的熊果酸磷脂復合物，加可可豆脂適量，加熱熔融后，傾 入栓劑模中，冷卻后倒出，即得本發(fā)明的栓劑。
實施例12:
熊果酸磷脂復合物注射劑的制備
取實施例1制得的熊果酸磷脂復合物，加泊洛薩姆適量作增溶劑，加NaCl 適量調(diào)節(jié)等滲，加注射用水適量溶解，灌裝，滅菌，即得本發(fā)明的注射劑。 實施例13:
熊果酸苷磷脂復合物凍干粉針的制備
取實施例2制得的熊果酸磷脂復合物，加泊洛薩姆適量作增溶劑，加甘露 醇、乳糖適量作賦形劑，加注射用水適量溶解，灌裝，凍干，滅菌，即得本發(fā) 明的凍干粉針。
實施例14:
熊果酸磷脂復合物復方片劑的制備
取實施例3制得的熊果酸磷脂復合物，加齊墩果酸或齊墩果酸磷脂復合物
適量組成復方成分，加淀粉，乳糖，糊精適量作填充劑，加羧甲基淀粉鈉適量作崩解劑，混合均勻后，用5%淀粉漿適量作粘合劑，制軟材，過18目篩制粒， 干燥，整粒，加1%硬脂酸鎂作潤滑劑，混合均勾后，壓片，即得本發(fā)明的復 方片劑。
實施例15:
一種實施例1所述的熊果酸磷脂復合物作為藥物翻劑的活性成分的應角。一 實施例14:
一種實施例1所述的熊果酸磷脂復合物作為藥物組合物的活性成分的應用。
權(quán)利要求
1.一種熊果酸磷脂復合物，其組成包括熊果酸和磷脂，其特征是所述的熊果酸與磷脂的重量比為1∶0.1～25。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的熊果酸磷脂復合物，其特征是所述的磷脂選自大 豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。
3. —種權(quán)利要求1或2所述的熊果酸磷脂復合物的制備方法，其特征是按 比例稱取熊果酸和磷脂，加入到溶劑中，加熱回流至溶液澄清，回收溶劑，干 燥，粉碎即得本產(chǎn)品。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的所述的熊果酸磷脂復合物的制備方法，其特征是 所述的溶劑為芳烴、鹵素衍生物及環(huán)醚等非質(zhì)子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、 氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的所述的熊果酸磷脂復合物的制備方法，其特征是 將本發(fā)明產(chǎn)品制成片劑或膠囊劑或栓劑或顆粒劑或注射劑或凍干粉針劑或復 方片劑。
6. —種權(quán)利要求1所述的熊果酸磷脂復合物作為藥物制劑的活性成分的應用。
7. —種權(quán)利要求1所述的熊果酸磷脂復合物作為藥物組合物的活性成分的應用。
全文摘要
熊果酸磷脂復合物及其制備方法和應用。熊果酸不溶于水，且不夠穩(wěn)定，這使熊果酸體內(nèi)生物利用度很低，從而降低其藥效，并限制了非腸道給藥途徑。提高該類化合物溶解度是解決其生物利用度及非腸道給藥的關(guān)鍵，因此市場上需要一種熊果酸磷脂復合物，其組成包括熊果酸和磷脂，所述的熊果酸與磷脂的重量比為1∶0.1～25。本發(fā)明產(chǎn)品可以制成藥劑學上的各種制劑并且可以和其他活性成分組成藥物組合物使用。
文檔編號A61P3/06GK101095684SQ200610010228
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日
發(fā)明者強 李, 趙學玲 申請人:黑龍江大學