專(zhuān)利名稱(chēng)：三環(huán)δ-阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑的制作方法
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以下描述的本發(fā)明的研究和開(kāi)發(fā)不是聯(lián)邦贊助的。
背景 以前，術(shù)語(yǔ)“鴉片劑”是指從鴉片中得到的藥理學(xué)活性生物堿，例如嗎啡、可待因以及嗎啡的許多半合成同源物。在分離出具有嗎啡樣作用的肽化合物后，引入術(shù)語(yǔ)阿片樣物質(zhì)，通常指所有具有嗎啡樣作用的藥物。阿片樣物質(zhì)包括表現(xiàn)出嗎啡樣活性的各種肽，例如內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽。然而，一些文獻(xiàn)仍使用普通意義上的術(shù)語(yǔ)“鴉片劑”，在這種文章中鴉片劑和阿片樣物質(zhì)可以互換。另外，術(shù)語(yǔ)阿片樣物質(zhì)也指嗎啡樣麻醉藥物的拮抗劑，以及還用來(lái)表征與這類(lèi)藥劑結(jié)合的受體或結(jié)合位點(diǎn)。
阿片樣物質(zhì)通常被用作止痛劑，但它們還具有許多其它藥理學(xué)作用。嗎啡和相關(guān)的阿片樣物質(zhì)主要對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)起作用。這些作用是不同的，包括痛覺(jué)缺失、嗜睡、心情改變、呼吸抑制、頭暈、精神模糊、煩躁不安、瘙癢、膽道壓增高、胃腸動(dòng)力降低、惡心、嘔吐以及內(nèi)分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)變化。
當(dāng)對(duì)疼痛患者給予治療劑量的嗎啡時(shí)，他們的反應(yīng)是疼痛減弱、不適降低或者疼痛完全消失。除減輕痛苦外，一些患者感覺(jué)精神愉快。然而，當(dāng)對(duì)無(wú)痛個(gè)體給予選擇的減緩疼痛劑量的嗎啡時(shí)，感覺(jué)卻并非總是愉快的；常見(jiàn)的是惡心，還可能出現(xiàn)嘔吐。接著可產(chǎn)生倦睡、精神不能集中、難于思考、情感淡漠、身體活動(dòng)減少、視覺(jué)靈敏度降低以及嗜睡。
兩種不同類(lèi)型的阿片樣分子可結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體阿片樣肽(例如腦啡肽、強(qiáng)啡肽和內(nèi)啡肽)和生物堿鴉片劑(例如嗎啡、唉托啡、二丙諾啡和納洛酮)。在最初證實(shí)鴉片劑結(jié)合位點(diǎn)以后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)1791011-1014)，阿片樣肽類(lèi)似物和生物堿鴉片劑的不同藥理學(xué)和生理學(xué)作用均用于描述多種阿片樣物質(zhì)受體。相應(yīng)地，已經(jīng)描述了3種在分子上和藥理學(xué)上截然不同的阿片樣物質(zhì)受體類(lèi)型δ、κ和μ。此外，人們認(rèn)為每種類(lèi)型都有亞型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)541095-1101；Lord，J.A.，等人，Nature(1977)267495-499)。
這3種阿片樣物質(zhì)受體類(lèi)型似乎在細(xì)胞水平上都具有相同的功能性機(jī)制。例如，阿片樣物質(zhì)受體能抑制腺苷酸環(huán)化酶，并通過(guò)活化鉀通道及抑制Ca2+通道從而抑制神經(jīng)傳遞素的釋放(Evans，C.J.，InBiological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.Oxford University Press(出版中)；North，A.R.等人，Proc NatlAcad Sci USA(1990)877025-29；Gross，R.A.等人，Proc Natl AcadSci USA(1990)877025-29；Sharma，S.K.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1975)723092-96)。雖然功能機(jī)制相同，但受體-選擇性藥物的功效表現(xiàn)卻很不相同(Gilbert，P.E.&Martin，W.R.，J Pharmacol Exp Ther(1976)19866-82)。這樣的差異可部分歸因于不同受體的解剖學(xué)部位。
在哺乳動(dòng)物CNS中，相對(duì)于μ或κ受體來(lái)說(shuō)，δ受體的分布更不連續(xù)，它在杏仁復(fù)合體、紋狀體、黑質(zhì)、嗅球、嗅結(jié)節(jié)、海馬結(jié)構(gòu)和大腦皮層具有高濃度(Mansour，A.，等人，Trends in Neurosci(1988)11308-14)。大鼠小腦明顯缺乏阿片樣物質(zhì)受體，包括δ阿片樣物質(zhì)受體。
D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei在世界專(zhuān)利WO/28275(1998)中公開(kāi)了作為阿片止痛劑的二芳基亞甲基哌啶，但沒(méi)有公開(kāi)或暗示本發(fā)明的化合物。
C.Kaiser等(J.Med.Chem.1974，17卷，第57-61頁(yè))中公開(kāi)了噻噸、呫噸、二苯并氧雜環(huán)庚三烯(dibenoxepins)和9，10-二氫化吖啶的一些亞哌啶基衍生物，它們是精神抑制劑。然而這些作者沒(méi)有公開(kāi)或暗示本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)或活性。
英國(guó)專(zhuān)利GB 1128734(1966)公開(kāi)了6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚三烯衍生物，它們是抗膽堿能劑、抗驚厥劑、肌肉松馳劑、鎮(zhèn)靜劑、利尿劑和/或血管活性劑。然而這些藥劑在結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)上都明顯不同于本發(fā)明的化合物。
仍然需要新型δ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑作為止痛劑。還需要δ-阿片樣物質(zhì)受體選擇性激動(dòng)劑作為具有較少副作用的止痛劑。也需要δ-阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑作為具有較少副作用的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經(jīng)和精神病癥的藥劑、用于藥物及酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥劑、心血管藥以及用于治療呼吸道疾病的藥劑。
概述 本發(fā)明特別涉及式(I)化合物和含有式(I)化合物的組合物，及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽
式(I) 其中 G是-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的芳基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基； R1是選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基的取代基； R2是選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C1-8環(huán)烷基的取代基；其中C1-8烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含芳基的取代基和C1-8環(huán)烷基取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺?；虲1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代； 或R1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和鹵素的取代基取代； R3是選自氫、C1-8烷基、鹵代1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧羰基、鹵代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲?；?、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)鏈烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基，、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的烷基或烷氧基取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環(huán)烷基或環(huán)雜烷基； R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、其中C6-10芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烴氧基、鹵素和羥基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二氮雜萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或任選地，當(dāng)R4是兩個(gè)連接在相鄰碳原子上的取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)稠合的部分，其中所述稠合的部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-； R5是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基； A是-(CH2)m-，其中m是2或3； Y是O或S； Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
本發(fā)明還特別涉及含有式(I)化合物的獸醫(yī)用和藥用組合物，其中所述組合物用于治療恒溫動(dòng)物的輕度至重度疼痛。
詳細(xì)描述 在本文使用的下列下劃線術(shù)語(yǔ)具有以下含義 術(shù)語(yǔ)“Ca-b”(其中a和b是整數(shù))是指包含a-b個(gè)碳原子的基團(tuán)。例如，C1-3表示包含1、2或3個(gè)碳原子的基團(tuán)。
“烴基”指從母體烷烴、烯烴或炔烴的一個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子得到的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀一價(jià)烴基。典型烴基基團(tuán)包括但不限于甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。當(dāng)涉及具體的飽和水平時(shí)，使用如下定義的命名“烷基”、“鏈烯基”和/或“炔基”。在優(yōu)選實(shí)施方案中，烴基基團(tuán)為(C1-C6)烴基，特別優(yōu)選(C1-C3)烴基。
“烷基”是指從母體烷烴的一個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子而得到的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀一價(jià)烴基。典型的烷基基團(tuán)包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)是(C1-8)烷基，特別優(yōu)選(C1-3)烷基。
“烯基”是指從母體烯烴的一個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子而得到的具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀一價(jià)烴基。該基團(tuán)可為順式或反式構(gòu)象的雙鍵。典型的烯基基團(tuán)包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等。
“炔基”是指從母體炔烴的一個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子而得到的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和的支鏈、直鏈或者環(huán)狀一價(jià)烴基。典型的炔基基團(tuán)包括但不限于乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“雜烴基”和“雜烷基”分別指烴基或烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何必要的氫原子)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子(包括任何必要的氫或其它原子)置換。用來(lái)置換碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。優(yōu)選的雜原子是O、N和S。因此，雜烷基可包含一個(gè)或多個(gè)相同或不同的雜原子基團(tuán)，例如，包括但不限于橋氧(-O-)、橋二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、橋二硫(-SS-)、橋氧硫(-O-S-)、橋氧亞氨基(-O-NR′-)、亞氨基(-NR′-)、聯(lián)亞氨基(-NR′-NR′-)、連氮基(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、疊氮(-NR′-N＝N-)、亞膦基(phosphano)(-PH-)、λ4-硫烷基(sulfano)(-SH2-)、磺?；?-S(O)2-)等，其中各R′獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基。
“母體芳環(huán)系”是指具有共軛π電子系的不飽和環(huán)系或多環(huán)系。在“母體芳環(huán)系”的定義內(nèi)具體包括其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳族且一個(gè)或多個(gè)環(huán)是飽和的或不飽和的稠合環(huán)系，例如茚滿(mǎn)、茚、非那烯(phenalene)等。典型的母體芳環(huán)系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋亞菲基、蒽、薁、苯、

、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、并環(huán)己二烯(hexalene)、不對(duì)稱(chēng)引達(dá)省(as-indacene)、對(duì)稱(chēng)引達(dá)省(s-indacene)、二氫化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、并環(huán)辛二烯(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲、聯(lián)三萘等。
“芳基”是指從母體芳環(huán)系的一個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子得到的一價(jià)芳族烴基。典型芳基基團(tuán)包括但不限于衍生自以下的基團(tuán)醋蒽烯、苊烯、醋亞菲基、蒽、薁、苯、

、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、并環(huán)己二烯、不對(duì)稱(chēng)引達(dá)省、對(duì)稱(chēng)引達(dá)省、二氫化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、并環(huán)辛二烯、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲、聯(lián)三萘等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，芳基基團(tuán)是(C5-20)芳基，特別優(yōu)選(C5-10)芳基。特別優(yōu)選的芳基基團(tuán)是苯基和萘基。
“芳基烴基”是指鍵合在碳原子(通常是末端碳原子)的一個(gè)氫原子被芳基置換的脂肪族烴基。典型的芳基烴基包括但不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。當(dāng)涉及特定烷基部分時(shí)，使用命名芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，芳基烷基為(C6-26)芳基烷基，例如，芳基烷基基團(tuán)的烷基、烯基或炔基部分為(C1-6)并且芳基部分為(C5-20)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基烷基為(C6-13)，例如，芳基烷基基團(tuán)的烷基、烯基或炔基部分為(C1-3)并且芳基部分為(C5-10)。更優(yōu)選的芳基烷基為苯基烷基。
“烷氧基”是指從醇的羥基氧上脫去氫原子得到的飽和的支鏈、直鏈或者環(huán)狀一價(jià)烴醇基。典型的烷氧基基團(tuán)包括但不限于甲烷氧基；乙烷氧基；丙烷氧基例如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2 CHO-)、環(huán)丙烷-1-基氧基等；丁烷氧基例如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、環(huán)丁烷-1-基氧基等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，烷氧基為(C1-8)烷氧基，特別優(yōu)選(C1-3)烷氧基。
“母體雜芳環(huán)系”是指一個(gè)碳原子被雜原子置換的母體芳族環(huán)系?？芍脫Q碳原子的雜原子包括N、O和S?！澳阁w雜芳環(huán)系”的定義具體包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳族并且一個(gè)或多個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的稠合環(huán)系，例如，砷雜茚、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、吲哚、二氫吲哚、呫噸等。典型的母體雜芳環(huán)系包括但不限于咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。
“雜芳基”是指從母體雜芳環(huán)系的一個(gè)原子除去一個(gè)氫原子而得到的一價(jià)雜芳族基團(tuán)。典型的雜芳基團(tuán)包括但不限于衍生于以下的基團(tuán)咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，雜芳基為5-20元雜芳基，特別優(yōu)選5-10元雜芳基。
“環(huán)雜烴基”是指一個(gè)碳原子被N、O或S置換的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)烴基。在某些特定的實(shí)施方案中，環(huán)雜烴基可包含最多4個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子。典型的環(huán)雜烴基部分包括但不限于衍生于以下的基團(tuán)咪唑啉、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)雜烴基是3-6元環(huán)雜烴基。
“環(huán)雜烷基”是指一個(gè)碳原子被N、O或S置換的飽和單環(huán)或雙環(huán)烷基。在某些特定的實(shí)施方案中，環(huán)雜烷基可包含最多4個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子。典型的環(huán)雜烷基部分包括但不限于衍生于以下的基團(tuán)咪唑啉、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)雜烷基為3-6元環(huán)雜烷基。
“環(huán)雜烯基”是指一個(gè)碳原子被N、O或S置換的飽和單環(huán)或雙環(huán)烯基。在某些特定的實(shí)施方案中，環(huán)雜烯基可包含最多4個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子。典型的環(huán)雜烯基部分包括但不限于衍生于以下的基團(tuán)咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氫吲哚、吡喃等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)雜烷基為3-6元環(huán)雜烷基。
“取代(的)”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被相同或不同的取代基置換的基團(tuán)。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2 O-、-S(O)2OH、-S(O)2 R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各X獨(dú)立是鹵素(優(yōu)選-F、-Cl或-Br)，各R獨(dú)立地是如本文定義的-H、烴基、烷基、烯基、炔基、亞烷基、alkylidyene、芳基、芳基烴基、芳基雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基或雜芳基-雜烴基。優(yōu)選的取代基包括羥基、鹵素、C1-8烴基、C1-8烷氧基、氟代烷氧基、氟代烴基、C1-8烴硫基、C3-8環(huán)烴基、C3-8環(huán)烷氧基、硝基、氨基、C1-8烴基氨基、C1-8二烴基氨基、C3-8環(huán)烴基氨基、氰基、羧基、C1-7烷氧羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲酰基、氨基甲?；?、苯基、芳?；被柞；⒓纂呋?、(C1-8烴基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烴基)羰基。
關(guān)于取代基，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地”是指當(dāng)可能存在一個(gè)以上的所述取代基時(shí)，這樣的取代基彼此可以相同或不同。
在本文中，首先敘述指定側(cè)鏈的末端部分，然后敘述接近連接點(diǎn)方向的相鄰官能團(tuán)。因此，例如，“苯基C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式的基團(tuán)
本發(fā)明特別涉及式(I)化合物和含有式(I)化合物的組合物，及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽
式(I) 其中 G是-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的芳基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基； R1是選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基的取代基； R2是選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C1-8環(huán)烷基的取代基；其中C1-8烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含芳基的取代基和C1-8環(huán)烷基取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺?；虲1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代； 或R1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和鹵素的取代基取代； R3是選自氫、C1-8烷基、鹵代1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧羰基、鹵代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)鏈烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基，、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的烷基或烷氧基取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環(huán)烷基或環(huán)雜烷基； R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、其中C6-10芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烴氧基、鹵素和羥基的取代基取代的C6-10芳基氨基，甲酰氨基、吡啶基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二氮雜萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或任選地，當(dāng)R4是兩個(gè)連接在相鄰碳原子上的取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基一起形成一個(gè)稠合部分，其中所述稠合部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-； R5是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基； A是-(CH2)m-，其中m是2或3； Y是O或S； Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中所述結(jié)構(gòu)如本文所述進(jìn)行編號(hào)并且取代基如本文所定義
式(I) 本發(fā)明涉及含有式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽的組合物的止痛和退熱用途
式(I) 其中 G是-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的芳基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、 C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺?；?、C1-8烷基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基； R1是選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基的取代基； R2是選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C1-8環(huán)烷基的取代基；其中C1-8烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含芳基的取代基和C1-8環(huán)烷基取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺?；虲1-8烷基磺?；被娜〈〈?； 或R1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和鹵素的取代基取代； R3是選自氫、C1-8烷基、鹵代1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧羰基、鹵代1-3(C1-8)烷基羰基、甲?；?、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)鏈烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基，、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的烷基或烷氧基取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環(huán)烷基或環(huán)雜烷基； R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、其中C6-10芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烴氧基、鹵素和羥基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二氮雜萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或任選地，當(dāng)R4是兩個(gè)連接在相鄰碳原子的取代基時(shí)，兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)稠合的部分，其中所述稠合的部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-； R5是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基； A是-(CH2)m-，其中m是2或3； Y是O或S； Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物。其中，優(yōu)選地 a)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基； b)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G(在此描述的)的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基； c)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G(在此描述的)的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基； d)R1是選自氫和C1-4烷基的取代基； e)R1選自氫、甲基、乙基和丙基； f)R1選自氫、甲基或乙基； g)R2選自氫、C1-4烷基、苯基和C1-6環(huán)烷基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基和C1-6環(huán)烷基取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟、羥基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺?；被娜〈〈?；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氟的取代基取代； h)R2選自氫、C1-4烷基、苯基和C1-6環(huán)烷基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、羥基和C1-6烷硫基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基和羥基的取代基取代； i)R2選自氫、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代； j)R3選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基和羥基的取代基取代；或者，任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基一起形成一個(gè)稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-； k)R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲?；?、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基任選地被一個(gè)羥基取代； l)R3是氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基，其中雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； m)R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中C6-10芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烴氧基、鹵素和羥基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二氮雜萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基的取代基； n)R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基的取代基； o)R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羥基的取代基； p)R5是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基； q)R5是氫； r)A是-(CH2)2-3-； s)A是-(CH2)2-； t)Y是O或S； u)Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)； v)Z是O、NH或N(OH)； w)Z是O或NH； aa)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基； bb)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基； cc)G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、吡啶基、任選地被氧基取代的二唑基、或任選地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基； dd)G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基； dd)R2選自氫和C1-4烷基；其中C1-4烷基任選地被苯基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任選地被羥基取代； ee)R2選自氫、甲基、乙基和苯乙基；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基； ff)R3選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲?；?、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基和羥基的取代基取代；或者，任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基一起形成一個(gè)稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-； gg)R3選自氫、甲基、甲基丁烯基、丙烯基、芐基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中雜芳基選自咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基和噻唑基； hh)R3選自氫、甲基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙烯基、芐基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基和噻唑-2-基甲基； ii)R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、甲基、苯基、溴、氟、氨基羰基、氯和羥基的取代基； jj)R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、α’-羥基和α’-甲氧基的取代基； kk)R4是未取代的或在α’位取代的； ll)R4是氫和Y是O； mm)R4是α’-羥基和Y是O； nn)R4是氫和Y是S； oo)R4是α’-羥基和Y是S； 以及上述a)至oo)的組合。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基； R1是氫或C1-4烷基； R2選自氫、C1-4烷基、苯基和C1-6環(huán)烷基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的苯基和C1-6環(huán)烷基取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟、羥基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺?；虲1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氟的取代基取代； R3選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲?；⒈交鶃啺被?C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基和羥基的取代基取代；或者，任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以一起形成一個(gè)稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-； R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中C6-10芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二氮雜萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基的取代基； R5是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基； A是CH2CH2； Y是O或S； Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)(在此描述的)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基； R1選自氫、甲基、乙基和丙基； R2選自氫、C1-4烷基、苯基和C1-6環(huán)烷基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、羥基和C1-6烷硫基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代； R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亞氨基乙基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基，其中任何含苯基的取代基中的苯基任選地被一個(gè)羥基取代； R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基的取代基； R5是氫； A是CH2CH2； Y是O或S； Z是O、NH或N(OH)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及含有式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中 G選自-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基； R1是氫、甲基或乙基； R2獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代； R3是氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基，其中雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基的取代基； A是CH2CH2； Y是O或S； Z是O或NH。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基； R1是C1-4烷基或氫； R2是氫或任選地被苯基取代的C1-4烷基；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)； Z是NH或氧； R3是吡啶基(C1-8)烷基、呋喃基(C1-8)烷基、C1-8烷基、氫、C2-8鏈烯基、噻吩基(C1-8)烷基、咪唑基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基或噻唑基(C1-8)烷基； R4是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氨基羰基或苯基； R5是氫； A是CH2CH2； Y是O或S； Z是O或NH。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、任選地被氧基取代的二唑基、任選 地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基、或吡啶基； R1是C1-4烷基或氫； R2是氫或任選地被苯基取代的C1-4烷基；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)； Z是NH或氧； R3是吡啶基(C1-8)烷基、呋喃基(C1-8)烷基、C1-8烷基、氫、C2-8鏈烯基、噻吩基(C1-8)烷基、咪唑基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基或噻唑基(C1-8)烷基； R4是氫、α’-羥基或α’-甲氧基； R5是氫； A是CH2CH2； Y是O或S； Z是O或NH。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基； R1是氫、乙基或甲基； R2是甲基、乙基、苯乙基或氫；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基； Z是NH或氧； R3是吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氫、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、芐基或烯丙基； R4是氫、α’-甲基、α’-苯基、β”-溴、β”-氟、α’-氨基羰基、α’-氯、α’-甲氧基或α’-羥基； R5是氫； A是CH2CH2； Y是O或S； Z是O或NH。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基； R1是氫、乙基或甲基； R2是甲基、乙基、苯乙基或氫；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基； Z是NH或氧； R3是吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氫、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基或芐基； R4是氫、α’-羥基或α’-甲氧基； R5是氫； A是CH2CH2； Y是O或S； Z是O或NH。
在式(I)的某些實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和鹵素的取代基取代時(shí)，Z是氧。
在式(I)的某些實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2與和它們相連的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)時(shí)，Z是氧。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基； R1是氫、乙基或甲基； R2選自氫、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)； R3選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲?；?、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中雜芳基選自氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基；其中雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；其中苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基和羥基的取代基取代；或者，任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以一起形成單個(gè)稠合的部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-； R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基的取代基； R5是氫； A是CH2CH2； Y是O或S； Z是O或NH。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及含有式(I)化合物的組合物，其中G獨(dú)立地選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基和吡啶-3-基；R1是氫、乙基或甲基；R2是選自氫、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代；R3是選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羥基苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基；R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基的取代基；R5是H；A是CH2CH2；Y是O或S；和Z是O或NH。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及含有式(I)化合物的組合物，其中G選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；R1是氫、甲基或乙基；R2是選自氫、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、甲氧基、羥基和2，6-甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代；R3是選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羥基苯基-甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基和苯乙基的取代基；R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羥基的取代基；R5是H；A是CH2CH2；Y是O或S；和Z是O或NH。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及含有式(I)化合物的組合物，其中G選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；R1是氫、甲基或乙基；R2是選自氫、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、甲氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或者，R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代；R3是選自H、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亞氨基甲基的取代基；R4是獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羥基的取代基；R5是H；A是CH2CH2；Y是O或S；和Z是O或NH。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中優(yōu)選R4在式(I)的α’-或β’-位被取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及含有選自以下化合物的組合物 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是1H-咪唑-2-基-甲基；R4是α’-羥基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是α’-羥基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-羥基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-甲氧基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是吡啶-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是噻吩-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是芐基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是吡啶-3-基；R3是呋喃-3-基甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-甲基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-苯基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是β”-溴；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-氯；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是β”-氟； R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是2-甲基羰基氨基-苯基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是吡咯烷-1-基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-； 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及選自以下的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽和含有它們的組合物 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪(phenoxazine)-3-N，N-二乙基甲酰胺； (3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮； 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-甲基-N-苯乙基-甲酰胺； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-1 0H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N.N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒； 內(nèi)型-N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒； 內(nèi)型-N，N-乙基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒； 內(nèi)型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酰胺； 內(nèi)型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； 內(nèi)型-3-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 6-羥基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪； N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒； 3-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； 10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； N-{2-[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； 3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪； 3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； N-{2-[10-(8-烯丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 10-(8-烯丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-3-吡啶-3-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯； 外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； 外型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； 外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪； 外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪； 外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪； 外型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪； 外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈； 外型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； 6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈； 6-羥基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈； [10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮； [10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮； {10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基}-吡咯烷-1-基-甲酮； [10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮； (3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮； {10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基}-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮； [10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮； (3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮； 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-乙基甲酰胺；內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；內(nèi)型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 內(nèi)型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 內(nèi)型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 內(nèi)型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 內(nèi)型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 內(nèi)型-10-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 外型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇； 內(nèi)型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-6-甲氧基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇； 內(nèi)型-7-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇； 內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇； 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪； 內(nèi)型-6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪； 內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 內(nèi)型-N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 內(nèi)型-N-{2-[10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 內(nèi)型-N-{2-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 外型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-羥基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺； 10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-8-基)-10H-吩嗪； 10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪； 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪； N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒； N，N-乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒； 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪； N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒； 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪； 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇； 6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺； 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺； 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-羥基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是含有式(I)化合物的右旋異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的左旋異構(gòu)體。在本文中，基本上不含是指小于25％，優(yōu)選小于10％、更優(yōu)選小于5％、甚至更優(yōu)選小于2％以及甚至更優(yōu)選小于1％的如下計(jì)算的左旋異構(gòu)體
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是含有式(I)化合物的左旋異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的右旋異構(gòu)體。在本文中，基本上不合是指小于25％，優(yōu)選小于10％、更優(yōu)選小于5％、甚至更優(yōu)選小于2％以及甚至更優(yōu)選小于1％的如下計(jì)算的右旋異構(gòu)體
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物的內(nèi)型異構(gòu)體，其中所述化合物基本上不含所述化合物的外型異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有式(I)化合物的內(nèi)型異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的外型異構(gòu)體。在本文中，基本上不含是指小于25％，優(yōu)選小于10％、更優(yōu)選小于5％、甚至更優(yōu)選小于2％以及甚至更優(yōu)選小于1％的外型異構(gòu)體。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物的外型異構(gòu)體，其中所述化合物基本上不含所述化合物的內(nèi)型異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有式(I)化合物的外型異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的內(nèi)型異構(gòu)體。在本文中，基本上不含是指小于25％，優(yōu)選小于10％、更優(yōu)選小于5％、甚至更優(yōu)選小于2％以及甚至更優(yōu)選小于1％的內(nèi)型異構(gòu)體。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含有式(I)化合物的外型和內(nèi)型異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的化合物也可以藥物學(xué)上可接受的鹽的形式存在。對(duì)于醫(yī)藥用途，本發(fā)明化合物的鹽是指無(wú)毒的“藥物學(xué)上可接受的鹽”(參見(jiàn)，International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(1月)，66，1，1)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它鹽也可以用于制備本發(fā)明的化合物或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。代表性的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿包括但不限于堿性鹽或陽(yáng)離子鹽，例如芐星、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲萄胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發(fā)明將本發(fā)明化合物的前體藥物包括在其范圍內(nèi)。通常，這樣的前體藥物是在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為所需化合物的化合物官能衍生物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給予”包括采用具體公開(kāi)的化合物或者采用雖未具體公開(kāi)但在其給予患者后能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物以治療所述各種疾病。合適的前體藥物衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法描述于，例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
當(dāng)本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可作為對(duì)映異構(gòu)體存在。當(dāng)本發(fā)明化合物具有2個(gè)或2個(gè)以上手性中心時(shí)，它們還可能存在非對(duì)映異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，所述化合物的一些晶形可作為多晶形存在，而這樣的多晶形物也包括在本發(fā)明中。另外，一些化合物可與水(即水合物)或常規(guī)的有機(jī)溶劑形成溶劑化物，這樣的溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
對(duì)于本發(fā)明化合物制備過(guò)程中產(chǎn)生的立體異構(gòu)體混合物，可用常規(guī)技術(shù)(例如制備型色譜法)來(lái)分離這些異構(gòu)體。所述化合物可被制備為外消旋形式，或各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)對(duì)映體專(zhuān)一性合成法或拆分法制備。這些化合物可用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分為它們的單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體，例如，與旋光性酸(例如(-)-二-對(duì)甲苯甲?；?d-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)甲苯甲?；?1-酒石酸)成鹽而形成非對(duì)映體對(duì)，隨后分步結(jié)晶并再生游離堿。所述化合物也可通過(guò)形成非對(duì)映體的酯或酰胺，隨后色譜分離并除去手性助劑來(lái)拆分?；蛘?，所述化合物可通過(guò)手性HPLC柱拆分。
在制備本發(fā)明化合物的任何過(guò)程中，對(duì)所涉及的任何分子的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)是必要的和/或可取的。可用常規(guī)保護(hù)基方法進(jìn)行保護(hù)，例如參見(jiàn)Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。在適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)階段，可用本領(lǐng)域已知的方法除去這些保護(hù)基。
雖然本發(fā)明化合物(包括它們的藥物學(xué)上可接受的鹽和藥物學(xué)上可接受的溶劑化物)可單獨(dú)給予，但它們通常以與根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)或獸醫(yī)學(xué)實(shí)踐所選取的藥用載體、賦形劑或稀釋劑的混合物給予。因此，本發(fā)明涉及藥用和獸醫(yī)用組合物，其含有式(I)化合物和一種或多種藥物學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
舉例來(lái)講，在本發(fā)明的藥用和獸醫(yī)用組合物中，本發(fā)明化合物可與任何合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、包衣劑和/或增溶劑混合。
只要合適，所述化合物片劑或膠囊劑可以一次給予一片(粒)、二片(粒)或更多。還可以給予化合物的持續(xù)釋放制劑。
或者，通式(I)化合物可通過(guò)吸入給藥或者以栓劑或陰道栓劑形式給藥，或者它們可以洗劑、溶液劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑或撒布粉的形式局部?yīng)用。透皮給予的替代方法是使用皮膚貼劑。例如，它們可摻入由聚乙二醇或液體石蠟的含水乳液組成的霜?jiǎng)?。它們也可以?-10％(重量)的濃度摻入由白蠟或白軟石蠟基質(zhì)組成的軟膏劑，需要時(shí)一起摻入穩(wěn)定劑和防腐劑。
對(duì)于一些應(yīng)用，優(yōu)選將所述組合物以包含賦形劑(例如淀粉或乳糖)的片劑形式口服給予，或者以膠囊劑或卵形劑(ovule)單獨(dú)或與賦形劑混合的形式給予，或者以包含調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑的形式給予。
所述組合物(以及單獨(dú)的化合物)還可腸胃外注射，例如陰莖海綿體內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下。在這種情形下，所述組合物應(yīng)包含合適的載體或稀釋劑。
對(duì)于腸胃外給藥，所述組合物最好以無(wú)菌水溶液的形式使用，所述溶液可包含其它物質(zhì)(例如足夠的鹽或單糖)以配制與血液等滲的溶液。
對(duì)于口腔和舌下給藥，所述組合物可以以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式給予。
進(jìn)一步舉例來(lái)講，根據(jù)常規(guī)制藥配制技術(shù)充分混合一種或多種本發(fā)明化合物和藥用載體，可以制備包含一種或多種在此描述的本發(fā)明化合物作為活性成分的藥用和獸醫(yī)用組合物。所述載體可根據(jù)所需的給藥途徑(例如口服、腸胃外)采用各種不同的形式。因此對(duì)于液體口服制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油類(lèi)、醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑(例如粉劑、膠囊劑和片劑)，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑還可用例如糖類(lèi)物質(zhì)包衣或腸包衣以調(diào)控主要位置的吸收。對(duì)于腸胃外給藥，所述載體通常包括無(wú)菌水，也可加入其它成分以增加溶解度或防腐。可注射的混懸劑或溶液劑也可利用含水載體和適當(dāng)?shù)奶砑觿﹣?lái)制備。
有利地，本發(fā)明的化合物可以以單個(gè)日劑量給予，或者將總?cè)談┝糠?、3或4次/日給予。此外，本發(fā)明的化合物可經(jīng)局部使用合適的鼻內(nèi)載體以鼻內(nèi)劑型給藥，或者用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的透皮貼形式給藥。對(duì)于透皮傳輸系統(tǒng)形式給藥，劑量給予在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然是連續(xù)性而不是間歇性的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也很清楚，本發(fā)明活性化合物或其藥用組合物的治療有效劑量應(yīng)根據(jù)所需效果而變化。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以迅速確定應(yīng)當(dāng)給予的最佳劑量，并且根據(jù)所使用的具體化合物、給藥方式、制劑效力以及疾病的發(fā)展程度調(diào)整劑量。另外，必需根據(jù)受治療的具體接受者的相關(guān)因素(包括接受者的年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間)，將劑量調(diào)整到合適水平。因此上述劑量為平均情形下的舉例。個(gè)別情形當(dāng)然會(huì)有較高或較低的劑量范圍，這樣的劑量范圍包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
每當(dāng)接受者需要使用本發(fā)明化合物作為止痛劑時(shí)，本發(fā)明化合物可以任何前述組合物和劑量方案給予，或者按照本領(lǐng)域確定的那些組合物和劑量方案給予。
本發(fā)明還提供藥用或獸醫(yī)用藥包或藥盒，其包含一個(gè)或多個(gè)填充有一種或多種本發(fā)明的藥用和獸醫(yī)用組合物成分的容器。任選與這樣的容器一起給出說(shuō)明書(shū)(其符合管理藥品或生物制品的制造、使用或銷(xiāo)售的政府機(jī)構(gòu)的規(guī)定格式)，說(shuō)明管理制造、使用或銷(xiāo)售的政府機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于人用給藥。
本發(fā)明的化合物可以鎮(zhèn)痛有效劑量給藥以治療溫血?jiǎng)游?例如人)的輕度至重度疼痛。在普通人(70kg)大約1-4次/日的給藥方案中，所述劑量范圍為約0.1mg-15,000mg，特別是約50mg-3500mg，或更特別是約100mg-1000mg活性成分；但是本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明的活性化合物的治療有效劑量應(yīng)根據(jù)所治療的疼痛類(lèi)型而變化。
對(duì)于口服給藥，優(yōu)選提供的藥用組合物為片劑形式，所述片劑包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，根據(jù)所治療的接受者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。
本發(fā)明范圍內(nèi)的疼痛的實(shí)例包括但不限于炎癥性疼痛、中樞性疼痛、外周性疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性或軟組織損傷相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、神經(jīng)病性疼痛和急性疼痛(由例如急性損傷、外傷或手術(shù)引起)以及慢性疼痛(由例如頭痛以及由神經(jīng)病、中風(fēng)后遺癥、癌癥引起)，和偏頭痛。
本發(fā)明的化合物還可用作免疫抑制劑、抗炎劑、治療和預(yù)防神經(jīng)和精神疾病(例如抑郁癥和帕金森氏病)的藥物、治療泌尿和生殖疾病(例如尿失禁和過(guò)早射精)的藥物、治療藥物和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥和心臟保護(hù)劑以及治療呼吸疾病的藥物。
本發(fā)明的化合物還用于治療由以下疾病引起的疼痛骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛(fibromyalgia)、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷(特別是毒蛇咬傷)、蜘蛛咬傷、昆蟲(chóng)螫傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過(guò)敏癥、發(fā)癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、周?chē)窠?jīng)炎、多神經(jīng)炎、殘肢痛、幻肢痛、手術(shù)后的腸梗阻、膽囊炎、乳房切除后的疼痛綜合征、口部神經(jīng)性疼痛、夏爾科氏疼痛、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良、格-巴二氏綜合征、感覺(jué)異常性股痛、灼口綜合癥、皰疹后的神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、集束性頭痛、偏頭痛、周?chē)窠?jīng)病、雙側(cè)性周?chē)窠?jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、分節(jié)性神經(jīng)炎、軸節(jié)性神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛、自發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫部神經(jīng)痛、枕部神經(jīng)痛、紅斑性神經(jīng)痛、斯路德氏神經(jīng)痛、脾腭(splenopalatine)神經(jīng)痛、眼眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸疾病、過(guò)敏性腸綜合征、竇性頭痛、張力性頭痛、勞動(dòng)、分娩、月經(jīng)痛性痙攣和癌癥。
使用本發(fā)明化合物治療例如上述疾病或病癥時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用建立的動(dòng)物模型確定治療有效量。普通人(70kg)1-4次/日給予的活性成分的劑量范圍可能為約0.01mg-15,000mg。
一般合成方法 本發(fā)明代表性化合物可根據(jù)下面描述的一般合成法合成，而且接下來(lái)的方案舉例說(shuō)明了這些方法。因?yàn)樗龇桨笧榕e例性說(shuō)明，所以本發(fā)明不因下述化學(xué)反應(yīng)和條件而受到限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知如何制備方案中使用的各種起始原料。
方案1
在方案1-11中舉例說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備。方案1的全面策略基于式1.4(Y＝O、S)的適當(dāng)取代的化合物的合成，該化合物與式1.5的適當(dāng)取代的化合物縮合。在式1.5的化合物中，X2和X3各自可以是鹵素原子、三氟甲磺酰氧基或硝基。在階段1.1中，橋連的N1-保護(hù)的4-氨基哌啶1.1與適當(dāng)取代的O-保護(hù)的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)1.2縮合。1.1的N1氮上的保護(hù)基(以P表示)可包括烷基、鏈烯基或芳烷基，在這種情況下它們是本發(fā)明的治療有效的產(chǎn)物?；鶊F(tuán)P也可以是三氟甲基羰基、烴氧羰基或芳烴氧羰基。橋A可包括(CH2)2和(CH2)3。有用的苯酚或苯硫酚的保護(hù)基(R)包括低級(jí)烴基、芐基、三烴基甲硅烷基等等。在保護(hù)的苯酚或苯硫酚2-位上的適當(dāng)?shù)娜〈?X1)可包括鹵素和三氟甲磺酰氧基。5-位上的Q基團(tuán)可以是例如氟、氯、溴、氰基、碘、羧基、二烴基氨基磺?；蛉谆酋Ｑ趸娜〈ｋA段1.2包括所述苯酚或苯硫酚的保護(hù)基的脫保護(hù)。這樣的轉(zhuǎn)化可包括使用例如三鹵化硼的試劑將低級(jí)烴基醚脫烴基化以得到它們的相應(yīng)的醇，或使用例如Na/NH3的試劑使低級(jí)烴基硫醚脫烴基化。芐基保護(hù)基可以在過(guò)渡金屬(例如鈀)存在的氫化條件下除去。通過(guò)用氟化物陰離子(例如四丁基氟化銨)處理，或通過(guò)暴露在無(wú)機(jī)酸(例如氯化氫水溶液等等)中可以除去三烴基甲硅烷基保護(hù)基。
在階段1.3中，羥基苯胺(Y＝O)或硫代苯胺(Y＝S)1.4可與適當(dāng)取代的苯部分1.5縮合。取代基X2和X3可包括鹵素、三氟甲磺酰氧基或硝基。苯胺基的氮與式1.5化合物的有效偶合條件包括在膦配體(例如Pd2(dba)3)和堿(例如碳酸銫)存在下的鈀催化的縮合。羥基或硫代部分與其余的取代的苯基的偶合可使用烏爾曼型偶合條件進(jìn)行。此外，在階段1.3中描述的兩個(gè)步驟可以被顛倒，在聯(lián)芳基胺形成前形成聯(lián)芳基醚或聯(lián)芳基硫醚。或者，在式1.4化合物和式1.5化合物之間進(jìn)行縮合以在一個(gè)步驟中得到式1.6化合物，該步驟可受到在合適的溶劑(例如二甲基甲酰胺)中用無(wú)機(jī)堿(例如碳酸鉀)處理的影響。
在式1.4化合物和式1.5化合物之間縮合的區(qū)域化學(xué)結(jié)果取決于R4取代基在式1.5化合物中的位置和所述縮合所用的反應(yīng)條件。對(duì)這一主題的廣泛評(píng)論可在文獻(xiàn)中得到(參見(jiàn)，例如W.E.Truce、E.M.Kreider和W.W.Brand在Organic Reactions，1970，Vol.18，pp.99-215中的TheSmiles and Related Rearrangements of aromatic Systems)。
可以除去保護(hù)基P以得到作為對(duì)階段1.4舉例說(shuō)明的仲胺1。這些轉(zhuǎn)化可使用某些酸性試劑(例如溴化氫或三甲基甲硅烷基碘)進(jìn)行。通過(guò)用氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸(1-氯乙基)酯)，可將帶有易斷裂基團(tuán)(例如甲基、烯丙基或芐基)的1.6型的吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)轉(zhuǎn)化為上述烴氧羰基衍生物并由此作為吩嗪和吩噻嗪1的來(lái)源。帶有三氟甲基羰基的1.6型的吩嗪或吩噻嗪可在醇溶劑(例如甲醇)中用碳酸鉀處理以得到吩嗪和吩噻嗪1。
最后，所述仲胺1可轉(zhuǎn)變?yōu)槿珉A段1.5中所示的式2化合物。這些轉(zhuǎn)化可通過(guò)使用羰基化合物和還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化四甲基銨)的還原性烷基化來(lái)進(jìn)行。它們也可通過(guò)使用烷基、鏈烯基或芳烷基鹵化物以及有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的烷基化來(lái)進(jìn)行。
化合物1或2中的Q官能基可以被轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)G，后者可以是-C(Z)NR1R2、芳基取代基或如在本文中定義的適當(dāng)雜環(huán)，以得到式I化合物。當(dāng)Q官能基是鹵素或三氟甲磺酰氧基時(shí)，經(jīng)過(guò)使用一氧化碳、脂族醇、三烷基胺和鈀催化劑(例如二(三苯基膦)二氯化鈀(II))的烷氧羰基化可將其轉(zhuǎn)變?yōu)轷?。隨后，當(dāng)Q是酯時(shí)，可將酯水解成羧酸。然后所述羧酸可分別與氨、伯胺或仲胺偶合以形成伯、仲或叔酰胺?；蛘撸人岬锦０返霓D(zhuǎn)化可經(jīng)過(guò)使用亞硫酰氯、乙二酰氯等等經(jīng)由?；?，接著在堿金屬氫氧化物存在下使用氨或胺進(jìn)行肖頓-包曼(schotten-Baumann)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行?；蛘?，羧酸到酰胺的轉(zhuǎn)化可經(jīng)過(guò)使用肽偶合劑(例如，1，3-二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)等等)進(jìn)行?；蛘?，所述酯可在二甲基氨基鋁(dimethylaluminum amide)的作用下直接轉(zhuǎn)化為酰胺。
或者，當(dāng)Q官能基是鹵素或三氟甲磺酰氧基時(shí)，經(jīng)過(guò)使用一氧化碳源(例如六羰基鉬)、適當(dāng)?shù)陌泛外Z催化劑(例如赫爾曼催化劑)的氨基羰基化，可將其直接轉(zhuǎn)化為酰胺。
或者，可通過(guò)腈來(lái)完成基團(tuán)Q到取代基G(其中G是甲脒基或雜環(huán))的轉(zhuǎn)化。腈的合成可通過(guò)用Zn(CN)2和鈀催化劑(例如(Ph3P)4Pd)處理化合物1或2(當(dāng)Q是溴或三氟甲磺酰氧基時(shí))或者在升高的溫度下用CuCN處理化合物1或2來(lái)完成。對(duì)于甲脒基官能基的合成，在堿性條件下用羥胺處理所述腈以得到肟。在微波輻射下在醇溶劑中用伯胺或仲胺、CuCl和堿金屬碳酸鹽處理所述肟而得到本發(fā)明的脒基化合物。微波加速反應(yīng)可使用CEM Discover或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波儀器進(jìn)行。上面描述的肟有助于其中G是雜環(huán)的化合物的制備。所述肟可用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的各種親電試劑環(huán)化以得到本發(fā)明的雜環(huán)。例如，肟與CDI反應(yīng)得到二唑酮，以及用TCDI處理肟而得到相應(yīng)的二唑硫酮。類(lèi)似地，在叔胺存在下用亞硫酰氯處理所述肟而得到本發(fā)明的噻二唑。
或者，其中Q是鹵素原子或三氟甲磺酰氧基的化合物可參與過(guò)渡金屬-介導(dǎo)的偶合反應(yīng)(例如Suzuki、Stille或Negishi化學(xué)過(guò)程)。本發(fā)明的所需最終產(chǎn)物可包括在R4處的化學(xué)變體。這樣的轉(zhuǎn)化可包括使用試劑(例如三鹵化硼)的低級(jí)烴基醚的脫烴基化以得到相應(yīng)的醇。其中R4是鹵素原子的化合物可參與過(guò)渡金屬-介導(dǎo)的偶合反應(yīng)(例如Suzuki、Stille或Negishi化學(xué)過(guò)程)。
方案2
方案2概述了合成吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)1.6的替代方案。在該方案中，如階段2.1所示，在有機(jī)溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜等等)中在堿(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)存在下，2.2型的適當(dāng)取代的酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)與適當(dāng)取代的苯部分2.1反應(yīng)。在該方案中適當(dāng)?shù)娜〈鵛1和X2可包括鹵素和三氟甲磺酰氧基。在階段2.2中，將所述硝基官能基還原為相應(yīng)的胺。該還原可以通過(guò)在醇溶劑(例如乙醇)中用氯化錫(II)處理來(lái)完成。從伯苯胺2.4到仲苯胺2.6的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)使用羰基化合物2.5和還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化四甲基銨)的還原性烴基化作用來(lái)完成。階段2.4描述了式1.6化合物的形成，其可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A(例如碳酸鉀)處理仲苯胺2.6來(lái)完成。
方案3
方案3舉例說(shuō)明了化合物2.3的替代合成方法。在這種方法中，在烏爾曼型偶合條件下，適當(dāng)取代的2-硝基苯酚(Y＝O)或2-硝基苯硫酚(Y＝S)可與3.2型的適當(dāng)取代的苯部分縮合。適當(dāng)?shù)娜〈鵛1和X2包括鹵素和三氟甲磺酰氧基。
方案4
方案4舉例說(shuō)明了合成吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)1.6的替代方案。如階段4.1所示，在烏爾曼型偶合條件下適當(dāng)取代的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)2.2與取代的苯部分1.5縮合可導(dǎo)致聯(lián)芳基醚(Y＝O)或聯(lián)芳基硫醚(Y＝S)4.1的形成。適當(dāng)?shù)腦1、X2和X3取代基可包括鹵素和三氟甲磺酰氧基。在膦配體(例如Pd2(dba)3)和堿(例如碳酸銫)存在下，鈀催化的聯(lián)芳基醚或聯(lián)芳基硫醚4.1與橋連N1-保護(hù)的4-氨基哌啶1.1的縮合如階段4.2中所示，可導(dǎo)致吩嗪或吩噻嗪1.6的形成。
方案5
合成中間體4.1的替代方案描述于方案5并基于適當(dāng)取代的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)5.1與適當(dāng)取代的苯部分3.2在烏爾曼型偶合條件下反應(yīng)(階段5.1)。取代基X1、X2和X3可包括鹵素或三氟甲磺酰氧基。
方案6
方案6舉例說(shuō)明了合成中間體2.6的替代方案。如階段6.1中所示，在鈀催化劑(例如Pd2(dba)3)、膦配體和堿(例如碳酸銫)存在下，適當(dāng)取代的式1.5化合物可與橋連N1-保護(hù)的4-氨基哌啶1.1反應(yīng)。適當(dāng)?shù)腦1和X2取代基可包括鹵素和三氟甲磺酰氧基。如階段6.2所示，然后式6.1化合物可與適當(dāng)取代的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)2.2在烏爾曼型偶合條件下反應(yīng)以得到苯胺2.6。
方案7
方案7舉例說(shuō)明了合成吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)1.6的替代方案。如階段7.1所示，適當(dāng)取代的式3.2化合物與橋連N1-保護(hù)的4-氨基哌啶1.1的縮合可導(dǎo)致中間體7.1的形成。適當(dāng)?shù)腦1、X2和X3取代基可包括鹵素和三氟甲磺酰氧基。如階段7.2所示，化合物7.1與適當(dāng)取代的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)7.2在類(lèi)似烏爾曼的偶合條件下的反應(yīng)可導(dǎo)致化合物7.3的形成。最后，如階段7.3所示，化合物7.4的閉環(huán)可在鈀催化劑(例如pd2(dba)3)、膦配體(例如4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(呫噸磷))和堿(例如叔丁醇鉀或碳酸銫)存在下完成。
方案8
如階段8.1所示，方案8舉例說(shuō)明了吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)1.6的替代合成方法，該方法基于橋連N1-保護(hù)的4-氨基哌啶1.1與適當(dāng)取代和保護(hù)的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)8.1的類(lèi)似烏爾曼的偶合?；衔?.1的有用的苯酚或苯硫酚保護(hù)基包括低級(jí)烴基、芐基、三烴基甲硅烷基等等。適當(dāng)?shù)腦1、X2和X3取代基可包括鹵素和三氟甲磺酰氧基。產(chǎn)生的化合物8.2可與適當(dāng)官能化的苯化合物3.2縮合以得到二芳基苯胺8.3。階段8.3包括所述苯酚或苯硫酚保護(hù)基的脫保護(hù)。這樣的轉(zhuǎn)化可包括使用例如三鹵化硼的試劑將所述低級(jí)烴基醚脫烴基化以得到它們的相應(yīng)的醇，或使用Na/NH3使所述烴基硫醚脫烴基化。芐基保護(hù)基可在過(guò)渡金屬(例如鈀)存在下的氫化條件下被除去。通過(guò)用氟化物陰離子(例如四丁基氟化銨)處理，或通過(guò)暴露在無(wú)機(jī)酸(例如氯化氫水溶液等等)中可以除去三烴基甲硅烷基保護(hù)基。最后，化合物8.3閉環(huán)得到吩嗪或吩噻嗪1.6可通過(guò)如階段8.4所示的烏爾曼型轉(zhuǎn)化來(lái)完成。
方案9
方案9舉例說(shuō)明了得到化合物7.4的另一種合成方法。如階段9.1所示，用適當(dāng)取代的式9.1化合物置換在適當(dāng)取代的式9.2化合物中的X1可產(chǎn)生聯(lián)芳基醚(Y＝O)和聯(lián)芳基硫醚(Y＝S)9.3。適當(dāng)?shù)腦1和X2取代基可包括鹵素和三氟甲磺酰氧基。如階段9.2所示，化合物9.3到胺9.4的還原可在醇溶劑(例如乙醇)中使用氯化錫(II)來(lái)完成。階段9.3描述了伯苯胺94到仲苯胺7.4的轉(zhuǎn)化，該轉(zhuǎn)化可以通過(guò)使用羰基化合物2.5和還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化四甲基銨)的還原性烴基化來(lái)完成。
方案10
方案10舉例說(shuō)明了得到化合物9.3的另一種合成方法。如階段10.1所示，可使適當(dāng)取代的2-羥基硝基苯或2-硫代硝基苯10.1與適當(dāng)取代的式1.5化合物在烏爾曼型條件下反應(yīng)，用于構(gòu)造二芳基醚(Y＝O)和二芳基硫醚(Y＝S)9.3。適當(dāng)?shù)腦2和X3取代基可包括鹵素和三氟甲磺酰氧基。
方案11
方案11舉例說(shuō)明了得到化合物1.6的另一種合成方法。階段11.1描述了適當(dāng)取代的2-羥基苯胺(Y＝O)11.1到化合物(Y＝O)11.2的轉(zhuǎn)化，該轉(zhuǎn)化可以通過(guò)使用羰基化合物2.5和還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化四甲基銨)的還原性烴基化來(lái)完成。如階段11.3所示，可使適當(dāng)取代的2-羥基苯胺11.2與適當(dāng)取代的苯3.2在烏爾曼型條件或堿性條件(例如碳酸鉀的DMF溶液)(當(dāng)X1＝NO2)下反應(yīng)以得到式1.6化合物。適當(dāng)?shù)腦1和X2取代基可包括鹵素、三氟甲磺酰氧基和硝基。
式11.2化合物與式3.2化合物縮合的區(qū)域化學(xué)結(jié)果取決于Q取代基在式3.2化合物中的位置和所述縮合所用的反應(yīng)條件。對(duì)這一主題的廣泛評(píng)論可在文獻(xiàn)中得到(參見(jiàn)，例如W.E.Truce、E.M.Kreider和W.W.Brand在Organic Reactions，1970，Vol.18，pp.99-215中的The Smiles andRelated Rearrangements of aromatic Systems)。
在其中Y是硫的式11.1化合物中，可形成中間體式11.3的螺環(huán)化合物。通過(guò)用氫化物試劑(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)處理，可將式11.3化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?1.2化合物(Y＝S)。
在上述方案1至11中，化合物2的Q官能基可以被轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)G，其可以是-C(Z)NR1R2、芳基取代基或如在本文中定義的適當(dāng)?shù)碾s環(huán)，以得到式3化合物。當(dāng)化合物2的Q官能基是鹵素或三氟甲磺酰氧基時(shí)，通過(guò)使用一氧化碳、脂族醇、三烷基胺和鈀催化劑(例如二(三苯基膦)二氯化鈀(II))的烷氧羰基化可將其轉(zhuǎn)變?yōu)轷?。隨后，當(dāng)Q是酯時(shí)，可將酯水解成羧酸。然后所述羧酸可分別與氨、伯胺或仲胺偶合以形成伯、仲或叔酰胺?；蛘?，羧酸到酰胺的轉(zhuǎn)化可使用亞硫酰氯、乙二酰氯等等經(jīng)由?；冗M(jìn)行，接著在堿金屬氫氧化物存在下使用氨或胺進(jìn)行肖頓-包曼反應(yīng)。或者，羧酸到酰胺的轉(zhuǎn)化可經(jīng)過(guò)使用肽偶合劑(例如，1，3-二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)等等)進(jìn)行。或者，所述酯可在二甲基氨基鋁的作用下直接轉(zhuǎn)化為酰胺。
代替經(jīng)過(guò)酯得到化合物3，通過(guò)腈可完成基因Q到取代基G(其中G是甲脒基或雜環(huán))的轉(zhuǎn)化。腈的合成可通過(guò)用Zn(CN)2和鈀催化劑(例如(Ph3P)4Pd)處理化合物2(當(dāng)Q是溴或三氟甲磺酰氧基)或者在升高的溫度下用CuCN處理化合物2來(lái)完成。對(duì)于甲脒基官能基的合成，在堿性條件下用羥胺處理所述腈以得到肟。在微波輻射下在醇溶劑中用伯或仲胺、CuCl和堿金屬碳酸鹽處理所述肟得到本發(fā)明的脒基化合物。微波加速反應(yīng)可使用CEM Discover或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波儀器進(jìn)行。上面描述的肟有助于其中G是雜環(huán)的化合物的制備。所述肟可用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的各種親電試劑環(huán)化以得到本發(fā)明的雜環(huán)。例如，肟與CDI反應(yīng)得到二唑酮，以及用TCDI處理肟得到相應(yīng)的二唑硫酮。類(lèi)似地，在叔胺存在下用亞硫酰氯處理所述肟得到本發(fā)明的噻二唑。
通過(guò)在鈀催化劑和堿金屬碳酸鹽存在下化合物2(當(dāng)Q是溴或三氟甲磺酰氧基)與適宜取代的芳基硼酸偶合，可使芳基取代基替代官能團(tuán)Q。
本發(fā)明的所需最終產(chǎn)物可包括在R4處的化學(xué)變體。這樣的轉(zhuǎn)化可包括使用試劑(例如三鹵化硼)的低級(jí)烴基醚的脫烴基化以得到它們的相應(yīng)的醇。R4是鹵素原子的化合物可參與過(guò)渡金屬-介導(dǎo)的偶合反應(yīng)(例如Suzuki、Stille或Negishi化學(xué)過(guò)程)。
通常優(yōu)選的是將各過(guò)程步驟的各個(gè)產(chǎn)物與反應(yīng)混合物的其它組分分離并且在將其用作隨后步驟的起始原料之前進(jìn)行純化。分離技術(shù)通常包括蒸發(fā)、萃取、沉淀和過(guò)濾。純化技術(shù)通常包括柱色譜法(Still，W.C.等人，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄層色譜法、結(jié)晶和蒸餾。最終產(chǎn)物、中間體和起始原料的結(jié)構(gòu)通過(guò)分光鏡分析法、光譜測(cè)定法和分析法確認(rèn)，包括核磁共振(NMR)、質(zhì)譜法(MS)和液相色譜法(HPLC)。在制備本發(fā)明化合物的說(shuō)明中，乙醚、四氫呋喃和二烷是醚性溶劑的一般例子；苯、甲苯、己烷和環(huán)己烷是典型的烴溶劑，而二氯甲烷和二氯乙烷是代表性的鹵代烴溶劑。在產(chǎn)物分離為酸加成鹽的情形下，游離堿可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。在產(chǎn)物分離為酸加成鹽的情形下，所述鹽可含有1當(dāng)量或幾當(dāng)量的所述酸。本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體可用手性HPLC分離。
本發(fā)明的代表性化合物可根據(jù)上述一般合成方法合成，并且在其后的方案中進(jìn)行了更具體的舉例說(shuō)明。由于方案為舉例性說(shuō)明，所以所表示的化學(xué)反應(yīng)和條件不應(yīng)當(dāng)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知如何制備方案中使用的各種起始原料。
縮寫(xiě) AcOH＝乙酸 Boc＝叔丁氧羰基 DIEA＝N，N-二異丙基-N-乙胺 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲亞砜 Et＝乙基 h＝小時(shí) HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N-四甲基脲六氟磷酸鹽 K2CO3＝碳酸鉀 Me＝甲基 min＝分鐘 rt＝室溫 xantphos＝4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸 雖然為了理解清楚，上文已經(jīng)通過(guò)舉例的方式詳細(xì)描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員很清楚通過(guò)本公開(kāi)并且不需過(guò)度實(shí)驗(yàn)就可實(shí)踐的某些變化和改變包括在所附加的權(quán)利要求書(shū)中，它們的存在不以舉例說(shuō)明的方式加以限制。
以上引用的所有出版物和專(zhuān)利文獻(xiàn)以它們的全部、以相同的程度在此引入作為參考，似乎各自是分別表示的。
實(shí)施例 實(shí)施例A
步驟1 3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a 向4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯(2.0g；12mmol)和8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮(1.1g；10.8mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.2g；15.1mmol)和乙酸(0.65mL；11.4mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。用1N NaHCO3溶液稀釋所述混合物并加入氯仿。分離有機(jī)層，并將水相凍干。凍干的殘余物經(jīng)反相HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的10-50％乙腈水溶液)以得到1.61g(36.9％)TFA鹽形式的3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲基酯1a的內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物。MS m/z(MH+)291. 步驟2 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩唑-3-甲酸甲酯，2a 將3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯1a的TFA鹽(0.424g，0.734mmol)、2-氟代硝基苯(95μL，0.9mmol)和碳酸鉀(564mg，4mmol)在DMF中的混合物加熱回流70分鐘。讓所述混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并經(jīng)反相HPLC純化以得到440mg(88％)TFA鹽形式的10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2a。MS m/z(MH+)365.1. 步驟3 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3a向10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2a(440mg，0.646mmol)的THF(5mL)溶液中加入1N NaOH(5mL)，并將所述混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。除去溶劑，將殘余物溶于DMF并用2N TFA溶液酸化，然后經(jīng)反相HPLC純化以得到295mg(63％)TFA鹽形式的10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3a。MS m/z(MH+)351.1. 步驟4 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4a 向10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸3a的TFA鹽(65mg，0.14mmol)和HBTU(64 mg；0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三乙胺(69μL，0.43mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后不用在先淬滅而經(jīng)過(guò)反相HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的乙腈水溶液)以得到44.4mg(61％)TFA鹽形式的標(biāo)題化合物10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4a。MS m/z (MH+)406.2.
(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮，5a 使用步驟4的調(diào)適方法，用3-羥基吡咯烷代替三乙胺，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮，5a。MS m/z(MH+)420.1.
10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺 使用步驟4的調(diào)適方法，用N-甲基-N-苯乙胺代替二乙胺，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-甲基-N-苯乙基-甲酰胺，6a。MS m/z(MH+)468.3. 實(shí)施例B
步驟5 內(nèi)型-3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b和外型-3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2b 向2-氨基苯酚(5.0g；45.82mmol)和3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(15.5g；68.8mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液中加入乙酸(2.62mL；45.77mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后以小部分加入三乙酰氧基硼氫化鈉(11.6g；54.73mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌16小時(shí)并用H2O(200mL)處理。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥、過(guò)濾并蒸干。殘余物經(jīng)過(guò)柱色譜純化(洗脫梯度10-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)以得到8g(55％)內(nèi)型-3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b和1.5g(10％)外型-3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b。MS/77/Z(MH+)318.9. 步驟6 內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-1 0-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b 向4-氟-3-硝基苯甲腈(0.29g；1.74mmol)和內(nèi)型-3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b(0.55g；1.73mmol)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸鉀(0.48g；3.47mmol)。將混合物在170℃攪拌30分鐘。讓所述混合物冷卻至室溫，然后倒入冰-水(910mL)中。通過(guò)過(guò)濾分離出固體，用水洗滌，并且干燥以得到0.63g(86％)內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b。MS m/z(MH+)417.9。將所述物質(zhì)用于下一步反應(yīng)。
步驟7 內(nèi)型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b 向內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b(1g；2.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入疊氮化鈉(0.47g，7.23mmol)和氯化銨(0.39g；7.29mmol)，并將混合物在120℃加熱16小時(shí)。讓所述混合物冷卻至室溫，然后過(guò)濾。濾液用1N鹽酸(10mL)酸化并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥、過(guò)濾并蒸干。將所述殘余物用于下一步反應(yīng)。
步驟8 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b向內(nèi)型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b(2.4mmol)的二烷(5mL)溶液中加入4N鹽酸溶液(5mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。過(guò)濾混合物，并蒸干濾液。殘余物經(jīng)反相色譜法純化(洗脫梯度含有0.1 TFA的乙腈水溶液)以得到粗的TFA形式的內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b。MS m/z(MH+)360.9。將所述物質(zhì)用于下一步反應(yīng)。
步驟9 內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6b 向內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b的鹽酸鹽(0.2g；0.5mmol)和2-吡啶基甲醛(0.071mL；0.74mmol)在二氯乙烷(4mL)中的懸浮液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.13g；0.61mmol)。在室溫下攪拌混合物15小時(shí)和飽和的NaHCO3溶液(3mL)。分離有機(jī)層，并用乙酸乙酯(5mL)萃取水相。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸干。殘余物經(jīng)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的乙腈水溶液)以得到139.8mg(定量)TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6b。MS m/z(MH+)452.0.
內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，7b 使用步驟9的調(diào)適方法，用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，7b。MS m/z(MH+)464.9
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，8b 使用的步驟9調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b代替-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，8b。MS m/z(MH+)317.9. 實(shí)施例C
步驟10 內(nèi)型-3-[3-(N，N-二乙基-甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1c 在氮?dú)鈿夥障?，向甲基溴化鎂的二乙醚溶液(3.0M，2.4mL，7.2mmol)中滴加入二乙胺(0.749mL，7.19mmol)的二乙醚(2mL)溶液。將混合物加熱回流30分鐘，冷卻至室溫并加入內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b(1.0g，2.4mmol)的懸浮液。在40℃攪拌所述混合物2小時(shí)并加入水(10mL)。分離有機(jī)層，將水層進(jìn)一步用氯仿萃取(2×10mL)。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸干，得到標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-[3-(N，N-二乙基-甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1c。MS m/z(MH+)491.0。殘余物用于下一步反應(yīng)。
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c 使用步驟8的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-[3-(N，N-二乙基-甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b代替內(nèi)型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c。MS m/z(MH+)390.9. 內(nèi)型-N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，3c 使用步驟8的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，3c。MS m/z(MH+)482.0.
內(nèi)型-N，N-乙基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，4c 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，3c代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，4c。MS m/z(MH+)495.0. 實(shí)施例D
步驟11 內(nèi)型-3-[3-(N-羥基甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1d和內(nèi)型-3-(3-氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d 向內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b(1g；2.40mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入鹽酸氫氧化銨(0.5g；7.19mmol)和碳酸鉀(0.66g；4.78mmol)，并將混合物加熱回流16小時(shí)。讓所述混合物冷卻至室溫，加入水(20mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，和蒸干，得到標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-[3-(N-羥基甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1d和內(nèi)型-3-(3-氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的大約2∶1混合物。將所述粗制混合物用下一步反應(yīng)。1dMS m/z(MH+)45 1.2.，2dMS m/z(MH+)458.3. 步驟12 內(nèi)型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-[1.2.4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3d 向內(nèi)型-3-[3-(N-羥基甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1d和內(nèi)型-3-(3-氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的2∶1混合物(2.33mmol)的二烷(20mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.57g；3.52mmol)，并將混合物在110℃攪拌4小時(shí)。讓所述混合物冷卻至室溫，并將含有內(nèi)型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-[1.2.4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3d(MS m/z(MH+)477.1)和內(nèi)型-3-(3-氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的粗制混合物的溶液用于下一步反應(yīng)。
內(nèi)型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2；4]二唑-5-酮，4d和內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酰胺，5d 使用步驟8的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3d和內(nèi)型-3-(3-氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的混合物代替內(nèi)型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4d和內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酰胺，5d。4dMS m/z(MH+)377.0；5dMS m/z(MH+)335.9. 內(nèi)型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，6d 使用步驟9，的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4d代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，6d。MS m/z(MH+)467.9.
內(nèi)型-3-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，7d 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4d代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b以及苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，7d。MS m/z(MH+)480.9. 實(shí)施例E
步驟13 1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e 向2，6-二氟代硝基苯(5g，32mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氫氧化鉀(1.8g，32.5mmol)，并將混合物加熱回流3小時(shí)。加入水，并用二氯甲烷萃取所述混合物。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸干以得到5.1g(95％)1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e.MS m/z(MH+)172. 6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2e 使用步驟2的調(diào)適方法，用1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e代替4-氟-3-硝基苯甲腈，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2e。MS m/z(MH+)395. 步驟14 6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3e 向6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2e的TFA鹽(270mg，0.7mmol)的二烷(15mL)溶液中加入氫氧化鈉(31mg，0.77mmol)代替10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2a，得到內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3e。MS m/z(MH+)3 81. 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4e 使用步驟4的調(diào)適方法，用6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3e代替10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3a，N，N-二異丙基-N-乙胺代替三乙胺以及用HATU代替HBTU，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4e。MS m/z(MH+)436. 步驟15 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5e 向10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4e的TFA鹽(110mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1 0 mL)溶液中加入氯甲酸(1-氯乙基)酯(0.58 mL，0.75mmol)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。將所述混合物蒸干，溶解在甲醇(5mL)中，并加熱回流2小時(shí)。加入水，將溶液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相分離，蒸干并經(jīng)反向HPLC純化以得到69mg(44.8％)TFA鹽形式的10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5e。MS m/z＝422(M+1). 6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e 使用步驟9的調(diào)適方法，用10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5e代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b以及苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e。MS m/z＝526(M+1). 步驟16 6-羥基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7e 在0℃，向6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA鹽(55mg，0.086mmol)的1，2-二氯甲烷(5mL)的溶液中加入1M BBr3溶液(0.43mL，0.43mmol)。讓所述混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入包和的NaHCO3溶液，并分離有機(jī)相。用二氯甲烷萃取水相，并將合并的有機(jī)相干燥、過(guò)濾以及蒸干。殘余物經(jīng)過(guò)HPLC反向純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)以得到23mg(42.8％)TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物6-羥基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7e。MS m/z＝512(M+1).
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8e 使用步驟16的調(diào)適方法，用10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4e的TFA鹽代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA鹽，經(jīng)過(guò)反向色譜(洗脫梯度含有0.1％TFA的乙腈水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8e。MS m/z(MH+)422. 實(shí)施例F
2-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯酚，1f 使用步驟5的調(diào)適方法，用8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-3-酮代替3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，經(jīng)過(guò)反向色譜(洗脫梯度含有0.1％TFA的乙腈水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物2-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯酚，1f。MS m/z(MH+)232.9. 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f 使用步驟6的調(diào)適方法，用2-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基J-苯酚，1f的TFA鹽代替3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b，得到內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f。MS m/z(MH+)332.0. 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，3f 使用步驟7的調(diào)適方法，用10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f代替3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2b，經(jīng)過(guò)反向色譜(洗脫梯度含有0.1％TFA的乙腈水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，3f。MS m/z(MH+)375.1. 實(shí)施例G
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1g 使用步驟10的調(diào)適方法，用10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f代替內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，經(jīng)過(guò)反向色譜(洗脫梯度含有0.1％TFA的乙腈水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物N，N-乙基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1g。MS m/z(MH+)405.3. 實(shí)施例H
N-羥基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1h 使用步驟11的調(diào)適方法，用10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f代替內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，得到標(biāo)題化合物N-羥基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1h。MS m/z(MH+)365.0. 步驟17 3-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2h 向N-羥基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1h(0.66 g；1.81mmol)的二烷(20mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.44g；2.71mmol)，并將混合物在110℃攪拌4小時(shí)。讓所述混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20-45％CH3CN水溶液)以得到161mg(17.6％)TFA鹽形式的標(biāo)題化合物3-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2h。MS m/z(MH+)390.9. 實(shí)施例I
步驟18 螺環(huán)化合物，1i 在室溫下攪拌2-氨基苯硫酚(4.3mL，39.9mmol)和托品酮(5.6g，39.9mmol)的混合物并放置16小時(shí)。所述混合物在真空下(＜0.3mm Hg)放置6小時(shí)。HPLC-MS分析顯示大約60％轉(zhuǎn)化為所要的化合物，1i。將所述物質(zhì)用于下一步反應(yīng)。
步驟19 [2-(4-溴-2-硝基苯基硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-胺，2i 向從前述反應(yīng)(步驟18)得到的混合物中加入THF(20mL)并將混合物冷卻至-78℃。分批加入1M氫化鋁鋰的二乙醚溶液(60mL，60mmol)。移去冷卻浴。加入更多的THF(60mL)和10 M1 1M氫化鋁鋰溶液。將混合物在室溫下攪拌90分鐘，冷卻至-78℃，并用水(2.6mL)處理。移去冷卻浴，并讓混合物溫暖至室溫。加入1N NaOH溶液(10.6mL)，將混合物攪拌15分鐘。加入MgSO4(1g)和THF(40mL)，并過(guò)濾混合物。向?yàn)V液中加入2-氟-5-溴-硝基苯(5.4mL，43.8mmol)，并將混合物攪拌15分鐘。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用THF(3×20mL)和乙酸乙酯(4×20mL)洗滌固體。蒸干合并的濾液，殘余物經(jīng)過(guò)閃式柱色譜純化(洗脫梯度含有1％Et3N的20％EtOAc的庚烷溶液至含有1％Et3N的20％MeOH的EtOAc溶液)，得到10g(55.9％)內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物[2-(4-溴-2-硝基苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-胺，2i。
步驟20 3-溴-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i 向[2-(4-溴-2-硝基苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-胺，2i(9.7g，21.6mmol)的DMSO(220mL)溶液中加入碳酸鉀(3.3g，23.8mmol)。將混合物在N2氣氛下加熱至170℃45分鐘。讓所述混合物冷卻至室溫，用H2O(250mL)稀釋并用EtOAc萃取(4×100mL)。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸干。殘余物經(jīng)閃式柱色譜純化(洗脫梯度1％Et3N的EtOAc溶液至含1％Et3N的30％MeOH的EtOAc溶液)，得到1.9g(21.9％)內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物3-溴-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i。MS m/z(MH+)401.1/403.1. 步驟21 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-10H-吩噻嗪，4i 向3-溴-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i(1.0g，2.49mmol)的1，2-二氯乙烷(15 mL)溶液中加入氯甲酸(1-氯乙基)酯(607μL，7.5mmol)和N，N-二異丙基-N-乙胺(1.4mL，7.97mmol)。將混合物加熱回流2.5小時(shí)，讓其冷卻至室溫并蒸干。蒸干所述混合物并將殘余物溶解在甲醇(15mL)中并加熱回流1小時(shí)。操作之后，殘余物經(jīng)閃式柱色譜純化(洗脫梯度含有1％三乙胺的0-30％MeOH的EtOAc溶液)以得到150mg重新獲得的起始原料，3i和382mg(66％)內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i。MS m/z(MH+)387.1/389.1. 步驟22 3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i 向3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i(11.2mg；0.029mmol)和3-呋喃基甲醛(3.4mg；0.087mmol)的二氯乙烷(120μL)溶液中加入乙酸(5μL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(12mg，0.057mmol)的DMF(100μL)溶液。在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，用水(50μL)淬滅并凍干。由此得到粗制的內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i，用于下一步的反應(yīng)。
步驟23 10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6i 將3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i(13.5mg，0.029mmol)、3-吡啶基硼酸(10.7mg，0.087mmol)、碳酸鉀(12mg，0.087mmol)和Pd(PPh3)4(3 mg，2.5μmol)在NMP(300μL)和H2O(100μL)中的混合物在微波中加熱至160℃持續(xù)10分鐘。將所述混合物吸附在1g SPE濾芯上并洗脫(洗脫劑含有1％三乙胺的10％甲醇的乙酸乙酯溶液)。收集洗脫液(大約15mL)并蒸干。殘余物經(jīng)反向HPLC純化(洗脫劑含0.1％TFA的乙腈水溶液)以得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6i。MS m/z(MH+)466.2.
N-{2-[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，7i 使用步驟23所述方法的調(diào)適方法，用2-乙酰基氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物N-{2-[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，7i。MS m/z(MH+)522.2.
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，8i 使用步驟22和23所述方法的調(diào)適方法，用3-甲基-丁-2-烯醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，8i。MS m/z(MH+)454.3.
3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，9i 使用步驟22和23所述方法的調(diào)適方法，用2-吡啶基甲醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，9i。MS m/z(MH+)477.2.
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，10i 使用步驟22和23所述方法的調(diào)適方法，用3-甲基-丁-2-烯醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛以及用4-吡啶基硼酸代替步驟23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，10i。MS m/z(MH+)454.3.
3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，11i 使用步驟22和23所述方法的調(diào)適方法，用2-吡啶基甲醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛以及用4-吡啶基硼酸代替步驟23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，11i。MS m/z(MH+)477.3.
3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，12i 使用步驟22和23所述方法的調(diào)適方法，用2-噻吩甲醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛以及用4-吡啶基硼酸代替步驟23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，12i。MS m/z(MH+)482.2.
N-{2-[10-(8-烯丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，13i 使用步驟22和23所述方法的調(diào)適方法，用丙烯醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替步驟23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物N-{2-[10-(8-烯丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，13i。

N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，14i 使用步驟22和23所述方法的調(diào)適方法，用苯乙醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替步驟23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H--3-基]-苯基}-乙酰胺，14i。MS m/z(MH+)546.3.
N-(2-{10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺，15i 使用步驟22和23所述方法的調(diào)適方法，用1H-咪唑-2-甲醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替步驟23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物N-(2-{10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺，15i。MS m/z(MH+)522.3.
N-{2-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，16i 使用步驟23所述方法的調(diào)適方法，用3-溴-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i代替3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物N-{2-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，16i。MS m/z(MH+)456.2.
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，17i 使用步驟23所述方法的調(diào)適方法，用3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i代替3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，17i。MS m/z(MH+)386.2.
N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，18i 使用步驟23所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，4i代替3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，18i。MS m/z(MH+)442.2.
10-(8-烯丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，19i 使用步驟22和23所述方法的調(diào)適方法，用2-丙烯醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-烯丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，19i。MS m/z(M+18+H)444.2.
內(nèi)型-3-(4-氯-2-羥基苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1j和外型-3-(4-氯-2-羥基苯基-氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2j 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用2-氨基-5-氯苯酚代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯以及用3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，得到標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-(4-氯-2-羥基苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1j和外型-3-(4-氯-2-羥基苯基-氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2j的3∶1混合物。通過(guò)閃式柱色譜分離化合物1j和2j(洗脫梯度3％-65％EtOAc的己烷溶液)，得到70％的內(nèi)型異構(gòu)體1j(第一洗脫異構(gòu)體)和19％的外型異構(gòu)體2j(第二洗脫異構(gòu)體)。
內(nèi)型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j 使用步驟2所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(4-氯-2-羥基苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1j代替3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA鹽，得到標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j。
步驟24 內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j 向3-吡啶基硼酸(70.1mg，0.57mmol)、Cp2Fe(P-tBu2)2PdCl2(62mg，0.095mmol)、碳酸鉀(88mg，0.63mmol)的混合物中加入內(nèi)型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j(135mg，0.317mmol)的二烷(3M1，使用前用氬氣脫氣5分鐘)溶液。將所述混合物在微波(300W)中加熱至120℃30分鐘。讓混合物冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯。將有機(jī)相分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸干以得到195mg粗制的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j。將所述物質(zhì)用于下一步反應(yīng)。
步驟25 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j 將從前述反應(yīng)得到的粗制內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j用TFA(3mL)處理，并將所述混合物在室溫下攪拌30分鐘。在氮?dú)饬飨鲁FA，殘余物經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的10％-30％CH3CN水溶液)。將所要的餾分合并，凍干并溶解在二乙醚中。用飽和的NaHCO3溶液洗滌所述溶液。水相用二乙醚洗滌，并將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾和蒸干以得到58mg(2個(gè)步驟為43％)標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j。MS m/z(MH+)370.2. 內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基)-10H-吩嗪，6j 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6j。MS m/z(MH+)474.2.
內(nèi)型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，7j 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用2-吡啶基甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，7j。MS m/z(MH+)461.2.
內(nèi)型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，8j 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，8j。MS m/z(MH+)450.2.
內(nèi)型-3-吡啶-3-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，9j 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用2-噻吩甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-吡啶-3-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，9j。MS m/z(MH+)466.2.
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪，10j 使用步驟25所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(3-氯-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸，3j代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪，10j。MSm/z(MH+)327.1. 實(shí)施例K
內(nèi)型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1k 使用步驟24所述方法的調(diào)適方法，用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1k。
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k 使用步驟25所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1k代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的10％-30％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k。MS m/z(MH+)370.2. 內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，3k 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，3k。MS m/z(MH+)474.3.
內(nèi)型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，4k 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，4k。MS m/z(MH+)461.3.
內(nèi)型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5k 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5k。MS m/z(MH+)450.3.
內(nèi)型-3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，6k 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用2-噻酚甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，6k。MS m/z(MH+)466.2. 實(shí)施例L
外型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l 使用步驟2所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(4-氯-2-羥基苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2j代替3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA鹽，得到標(biāo)題化合物外型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l。
內(nèi)型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2l 使用步驟24所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l代替內(nèi)型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j，得到標(biāo)題化合物3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2l。
外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l 使用步驟25所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2l代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的10％-30％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l。MS m/z(MH+)370.2.外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4l 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4l。MS m/z(MH+)474.3.
外型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，5l 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，5l。MS m/z(MH+)461.3.
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6l 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6l。MS m/z(MH+)450.2.
外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪，7l 使用步驟25所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-氯-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪，7l。MS m/z(MH+)327.1. 實(shí)施例M
外型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1m 使用步驟24所述方法的調(diào)適方法，用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到標(biāo)題化合物外型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1m。
外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m 使用步驟25所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的10％-30％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m。MS m/z(MH+)370.2. 外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，3m 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，3m。MS m/z(MH+)474.3.
外型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，4m 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用外型10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，4m。MS m/z(MH+)461.2.
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5m 使用步驟9所述方法的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m的TFA鹽代替10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl鹽以及用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5m。MS m/z(MH+)450.2. 實(shí)施例N
外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n 使用步驟6所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(2羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2b代替內(nèi)型-3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b，得到標(biāo)題化合物外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n。MS m/z(MH+)439.9. 外型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2n 使用步驟7所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n代替內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，得到標(biāo)題化合物外型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2n。MS m/z(MH+)460.9. 外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，3n 使用步驟8所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2n代替內(nèi)型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到標(biāo)題化合物外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，3n。MS m/z(MH+)360.9.
外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，4n 使用步驟25所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，并且用TFA∶CH2Cl2為1∶1的溶液代替純的TFA，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，4n。MS m/z(MH+)3 17.9. 實(shí)施例O
外型-3-[3-(N-羥基甲脒基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1o 使用步驟11所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n代替內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，得到標(biāo)題化合物外型-3-[3-(N-羥基甲脒基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1o。MS m/z(MH+)450.9. 外型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2o 使用步驟12所述方法的調(diào)適方法，用外型-3-[3-(N-羥基甲脒基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1o代替內(nèi)型-3-[3-(N-羥基甲脒基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1d和內(nèi)型-3-(3-氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的混合物，得到標(biāo)題化合物外型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2o。
外型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3o 使用步驟8的調(diào)適方法，用外型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2o代替內(nèi)型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3o。MS m/z(MH+)376.8. 實(shí)施例P
3-甲氧基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-芐腈，1p 使用步驟2的調(diào)適方法，用8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基胺代替3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA鹽，用1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e代替2-氟代硝基苯，以及用碳酸銫代替碳酸鉀，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物3-甲氧基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-芐腈，1p。MS m/z＝272(M+1). 3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-芐腈，2p 使用步驟13的調(diào)適方法，用3-甲氧基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-芐腈，1p的TFA鹽代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA鹽，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-芐腈，2p。MSm/z＝258(M+1). 6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，3p 使用步驟2的調(diào)適方法，用3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-芐腈，2p的TFA鹽代替3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA鹽，以及用1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e代替2-氟代硝基苯，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，3p。MS m/z＝362(M+1). 6-羥基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，4p 使用步驟13的調(diào)適方法，用6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，3p的TFA鹽代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA鹽，經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物6-羥基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，4p。MS m/z＝348(M+1). 實(shí)施例Q
步驟26 [10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，1q 向3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i的內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物(15mg，0.04mmol)的二氯乙烷(0.4 mL)溶液中加入3-呋喃甲醛(10μL，0.12mmol)、乙酸(5μL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(17mg，0.08mmol)。在室溫下攪拌所述混合物16小時(shí)，并用2N NaOH溶液(200μL)淬滅。將所述混合物吸附在1g SPE濾芯上并洗脫(洗脫劑含有1％三乙胺的10％甲醇的乙酸乙酯溶液)。收集洗脫液(大約15mL)并蒸干。將殘余物溶解在THF(0.4 mL)中，并加入吡咯烷(19μL，0.15mmol)、Mo(CO)6(16mg，0.06mmol)、Herrmann′s催化劑(6mg，0.006mmol)和DBU(27μL，0.18mmol)。將混合物在微波爐中在150℃輻照15分鐘。蒸干所述混合物并將殘余物經(jīng)反向HPLC純化(洗脫梯度含0.1％TFA的乙腈水溶液)以得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型或外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，1q。MS m/z(MH+)486.2.
[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，2q 使用步驟26的調(diào)適方法，用苯基乙醛代替3-呋喃甲醛，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，2q。MS m/z＝510.3(M+1).
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，3q 使用步驟26的調(diào)適方法，用3-甲基-丁-2-烯醛代替3-呋喃甲醛，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，3q。MS m/z＝474.2(M+1).
[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4q 使用步驟26的調(diào)適方法，用3-羥基吡咯烷代替吡咯烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的得到標(biāo)題化合物[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4q。MS m/z＝502.2(M+1).
(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-甲酮，5q 使用步驟26的調(diào)適方法，用苯乙醛代替3-呋喃甲醛以及用3-羥基吡咯烷代替吡咯烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-甲酮，5q。MS m/z＝526.2(M+1).
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基}-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6q 使用步驟26的調(diào)適方法，用3-甲基-丁-2-烯醛代替3-呋喃甲醛以及用3-羥基吡咯烷代替吡咯烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基}-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6q。MS m/z＝490.2(M+1). 實(shí)施例R
步驟27 [10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，1r 向3-溴-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i(15mg，0.04mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入吡咯烷(12μL，0.15mmol)、Mo(CO)6(16mg，0.06mmol)、Herrmann′s催化劑(6mg，0.006mmol)和DBU(27μL，0.18mmol)，并將混合物在微波爐中在150℃輻照15分鐘。蒸干所述混合物，將殘余物經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)以得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，1r。MS m/z(MH+)420.2.
(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮，2r 使用步驟27的調(diào)適方法，用3-羥基吡咯烷代替吡咯烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮，2r。MS m/z＝436.2(M+1).
10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺，3r 使用步驟27的調(diào)適方法，用乙胺代替吡咯烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫梯度含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺，3r。MS m/z＝394.2(M+1). 實(shí)施例T
內(nèi)型-3-(3-二乙基氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1t 使用步驟6的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b代替3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b，得到標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-(3-二乙基氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1t。將所述粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)。
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t 使用步驟25的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(3-二乙基氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1t代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j以及使用25％TFA的二氯甲烷溶液代替純TFA，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t。MS m/z(MH+)392.1. 內(nèi)型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3t 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用噻吩-2-甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3t。MS m/z(MH+)488.1.
內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4t 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4t。MS m/z(MH+)483.1.
內(nèi)型-10-(8-噻唑-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5t 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，噻唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5t。MS m/z(MH+)489.1.
內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6t 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6t。

內(nèi)型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7t 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用3-吡啶基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7t。MS m/z(MH+)483.1.
內(nèi)型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用3-甲基-丁-2-烯基甲醛代替2-吡啶甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8t。MS m/z(MH+)460.1.
內(nèi)型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，9t 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用1H-咪唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，9t，MS m/z(MH+)472.1.
內(nèi)型-10-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，10t 使用步驟9的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用苯甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，10t。MS m/z(MH+)482.1. 實(shí)施例U
外型-3-(3-二乙基氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1u 使用步驟6的調(diào)適方法，用外型-3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2b代替3-(2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b，得到標(biāo)題化合物外型-3-(3-二乙基氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1u。將所述粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)。
外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u 使用步驟25的調(diào)適方法，用外型-3-(3-二乙基氨基甲?；?吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1u代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j以及使用25％TFA的二氯甲烷溶液代替純TFA，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u。MS m/z(MH+)392.1. 外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3u 使用步驟9的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3u。MSm/z(MH+)
外型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4u 使用步驟9的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用3-吡啶基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4u。MS m/z(MH+)483.1.
外型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5u 使用步驟9的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用噻吩-2-甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5u。MS m/z(MH+)488.1.
外型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6u 使用步驟9的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用3-甲基-丁-2-烯基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6u。MS m/z(MH+)460.1.
外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7u 使用步驟9的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7u。MS/77/Z(MH+)483.1.
外型-10-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8u 使用步驟9的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用苯甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8u。MS m/z(MH+)482.1.
外型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，9u 使用步驟9的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用噻唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，9u。MS m/z(MH+)489.1.
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，10u 使用步驟9的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用噻唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，10u。MS m/z(MH+)472.1.
外型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，11u 使用步驟9的調(diào)適方法，用外型-10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用1H-咪唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氫化四丁基銨代替三乙酰氧基硼氫化鈉，以及用四氫呋喃代替二氯乙烷，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，11u。MS m/z(MH+)472.1. 實(shí)施例V
內(nèi)型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v 使用步驟2的調(diào)適方法，用6-氟-2-甲氧基-硝基苯，1e代替4-氟-3-硝基苯甲腈以及用內(nèi)型-3-(4-氯-2-羥基-苯基氨基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1j代替3-羥基-4-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA鹽，得到標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v。MS m/z(MH+)457.2. 內(nèi)型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v 使用步驟24所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v代替內(nèi)型-3-(3-氯吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j，得到標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v。MS m/z(MH+)500.3. 內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，3v 使用步驟16所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA鹽，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，3v。MS m/z(MH+)386.1. 內(nèi)型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，4v 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，3v的TFA鹽代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯，用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，4v。MS m/z(MH+)477.2.
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-6-甲氧基-10H-吩嗪，5v 使用步驟25所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，4v的TFA鹽代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-6-甲氧基-10H-吩嗪，5v。MS m/z(MH+)357.1.
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6v 使用步驟25所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6v。MS m/z(MH+)400.2.
內(nèi)型-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，7v 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯以及用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，7v。MS m/z(MH+)491.2.
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，8v 使用步驟24和16所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v代替內(nèi)型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j以及用4-吡啶基硼酸代替步驟24中的3-吡啶基硼酸，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，8v。MS m/z(MH+)386.2.
內(nèi)型-7-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，9v 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，8v的TFA鹽代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯以及用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-7-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，9v。MS m/z(MH+)477.3.
內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，10v 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，8v的TFA鹽代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯以及用苯乙醛代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，10v。MS m/z(MH+)490.3.
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，11v 使用步驟24和25所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v代替內(nèi)型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j以及用4-吡啶基硼酸代替步驟24中的3-吡啶基硼酸，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，11v。MS m/z(MH+)400.2.
內(nèi)型-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，12v 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，11v的TFA鹽代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯以及用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，12v。MS m/z(MH+)491.2.
內(nèi)型-6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，13v 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，11v的TFA鹽代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯以及用苯乙醛代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，13v。MS m/z(MH+)504.3. 實(shí)施例X
內(nèi)型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯。1x 使用步驟24所述方法的調(diào)適方法，用N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺代替3-吡啶基硼酸，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1x。
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x 使用步驟25的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1x的TFA鹽代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，在經(jīng)過(guò)反向HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x。MS m/z(MH+)426.2.內(nèi)型-N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3x 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x的TFA鹽代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯以及用苯乙醛代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3x。MS m/z(MH+)530.3.
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，4x 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x的TFA鹽代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯以及用2-噻吩甲醛代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-N-{2-[10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基]-乙酰胺，4x。MSm/z (MH+)522.2.
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，5x 使用步驟1所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x的TFA鹽代替4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯以及用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-N-{2-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，5x。MSm/z(MH+)517.2. 實(shí)施例Y
外型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，1y 使用步驟24和25所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，11代替內(nèi)型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j以及用N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-乙酰胺代替步驟24中的3-吡啶基硼酸，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物外型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，1y。MS m/z(MH+)426.2. 實(shí)施例Z
內(nèi)型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-6-甲氧基-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1z 使用步驟24所述方法的調(diào)適方法，用N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺代替3-吡啶基硼酸，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-6-甲氧基-吩嗪-10-基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1z。
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-羥基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2z 使用步驟16所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1z代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA鹽，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-羥基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2z。MS m/z(MH+)442.2.
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3z 使用步驟25所述方法的調(diào)適方法，用內(nèi)型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1z的TFA鹽代替內(nèi)型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，在經(jīng)過(guò)反向色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3z。MS m/z(MH+)456.2. 實(shí)施例AA
步驟28 10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa 向10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-10H-吩噻嗪，4i(50mg，0.13mmol)的DMF(750μL)溶液中加入氰化鋅(15mg，0.13mmol)和四三苯基膦鈀(4mg)，所述溶液用氮凈化，并將混合物在微波中在160℃加熱5分鐘。讓所述混合物冷卻至室溫，并經(jīng)過(guò)反相HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)以得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa。MS m/z(MH+)334.1. 10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1 0H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa 使用步驟22所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa的TFA鹽代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i，經(jīng)過(guò)反相色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa。
步驟29 10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，3aa 向10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa(10mg，29μmol)的二甲氧基乙烷溶液中加入三甲基甲硅烷基疊氮化物(15μL，115μmol)和氧化二丁基錫(1.5mg)，并將混合物在微波爐中在150℃加熱15分鐘。讓所述混合物冷卻至室溫，并經(jīng)過(guò)反相HPLC純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)以得到TFA鹽形式并且是內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，3aa。MS m/z(MH+)481.2.
10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，4aa 使用步驟22和29所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa的TFA鹽代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i以及用2-吡啶基甲醛代替步驟22中的3-呋喃基甲醛，經(jīng)過(guò)反相色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，4aa及其內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物。MSm/z(MH+)468.2.
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，5aa 使用步驟29所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa的TFA鹽代替10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa，經(jīng)過(guò)反相色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，5aa及其內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物。MS m/z(MH+)377.2.
N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，6aa 使用步驟10所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa的TFA鹽代替內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，經(jīng)過(guò)反相色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，6aa及其內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物。MS m/z(MH+)511.3.
N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，7aa 使用步驟22和10所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa的TFA鹽代替內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b以及用2-吡啶基甲醛代替3-呋喃基甲醛，經(jīng)過(guò)反相色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，6aa及其內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物。MS m/z(MH+)498.3. 實(shí)施例BB
10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1bb 使用步驟28所述方法的調(diào)適方法，用3-溴-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3I代替內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，經(jīng)過(guò)反相色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1bb及其內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物。MS m/z(MH+)348.1. 10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，2bb 使用步驟29所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1bb的TFA鹽代替10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa，經(jīng)過(guò)反相色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，2bb及其內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物。MS m/z(MH+)391.1.
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，3bb 使用步驟10所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1bb的TFA鹽代替內(nèi)型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，經(jīng)過(guò)反相色譜純化(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，3bb及其內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物。MS m/z(MH+)421.2. 實(shí)施例CC
螺環(huán)化合物，1cc 使用步驟18所述方法的調(diào)適方法，用2-氨基-5-溴苯硫酚代替2-氨基苯硫酚，得到標(biāo)題化合物1cc。
[2-(3-甲氧基-2-硝基-苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-胺，2cc 使用步驟19所述方法的調(diào)適方法，用螺環(huán)化合物，1cc代替螺環(huán)化合物1i，得到內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物[2-(3-甲氧基-2-硝基-苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-胺，2cc。
3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc 使用步驟20所述方法的調(diào)適方法，用[2-(3-甲氧基-2-硝基-苯基硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-胺，2cc代替[2-(4-溴-2-硝基苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-胺，2i，得到內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc。
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc 使用步驟21所述方法的調(diào)適方法，用3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc代替3-溴-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i，得到內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc。
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-10H-吩噻嗪-4-醇，5cc 使用步驟16所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e，得到內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-10H-吩噻嗪-4-醇，5cc和起始原料10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc的混合物。
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6cc和10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪-4-醇，7cc 使用步驟23所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc和10-(8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-10H-吩噻嗪-4-醇，5cc的混合物代替3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i，得到標(biāo)題化合物10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6cc和10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪-4-醇，7cc的混合物。將所述化合物經(jīng)過(guò)反相HPLC分離(洗脫劑含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)以得到TFA鹽以及內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的6cc[MS m/z(MH+)416.2]和7cc[MS m/z(MH+)402.2]。
實(shí)施例DD
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，1dd 使用步驟26所述方法的調(diào)適方法，用3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc的內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i，得到內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，1dd。
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2dd 使用步驟21所述方法的調(diào)適方法，用3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc代替3-溴-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i，得到TFA鹽以及內(nèi)型和外型異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2dd。
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-羥基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3dd 使用步驟16所述方法的調(diào)適方法，用10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2dd代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e，得到標(biāo)題化合物10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-羥基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3dd的混合物。MS m/z(MH+)424.2. 生物學(xué)實(shí)施例 大鼠腦δ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合測(cè)定 步驟用CO2處死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，取出大腦后立即放入冰冷的Tris HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)。通過(guò)冠狀橫切將前腦與腦的其余部分分離，橫切開(kāi)始于丘腦背部并沿腹面經(jīng)過(guò)中腦-橋接合處。解剖后，將前腦用Teflon-玻璃勻化器在Tris緩沖液中勻漿。將勻漿稀釋至1g前腦組織/80mL Tris并以39,000×g離心10分鐘。采用來(lái)自Polytron勻化器的幾次短脈沖將離心沉淀物重新懸浮在相同體積的含有5mM MgCl2的Tris緩沖液中。將這種微粒制劑用于δ阿片樣物質(zhì)的結(jié)合測(cè)定中。然后在96孔板中與大約4 nM[3H]DPDPE或0.15nM[3H]納屈吲哚的δ選擇性的肽配體(總體積1ml)在25℃培養(yǎng)2.5小時(shí)，通過(guò)Tomtec 96-孔收集器的Wallac過(guò)濾墊B薄片過(guò)濾板的內(nèi)含物。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)清洗過(guò)濾器3次，并在650W微波爐中干燥1.75分鐘2次。向每個(gè)樣品區(qū)加入2×50μL的Betaplate Scint閃爍液(LKB)，在LKB(Wallac)1205 Betaplate液體閃爍計(jì)數(shù)器上進(jìn)行放射性定量。
分析閃爍計(jì)數(shù)器的數(shù)據(jù)用于計(jì)算相對(duì)于對(duì)照結(jié)合的抑制百分?jǐn)?shù)(當(dāng)僅評(píng)價(jià)受試化合物的一種濃度時(shí))或Ki值(當(dāng)測(cè)試一系列濃度的化合物時(shí))。如下計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)[(總dpm-試驗(yàn)化合物的dpm)/(總dpm-非特異性的dpm)]×100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM數(shù)據(jù)分析程序計(jì)算。
大鼠腦μ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合測(cè)定 步驟用CO2處死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，取出大腦后立即放入冰冷的Tris HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)。通過(guò)冠狀橫切將前腦與腦的其余部分分離，橫切開(kāi)始于丘腦背部并沿腹面經(jīng)過(guò)中腦-橋接合處。解剖后，將前腦用Teflon-玻璃勻化器在Tris緩沖液中勻漿。將勻漿稀釋至1g前腦組織/80mL Tris并以39,000×g離心10分鐘。采用來(lái)自Polytron勻化器的幾次短脈沖將離心沉淀物重新懸浮在相同體積的含有5mM MgCl2的Tris緩沖液中。這種微粒制劑用于δ阿片樣物質(zhì)的結(jié)合測(cè)定。然后在96孔板中與大約0.8nM[3H]DAMGO的μ選擇性肽配體(總體積1ml)在25℃培養(yǎng)2.5小時(shí)，通過(guò)Tomtec 96-孔收集器的Wallac過(guò)濾墊B薄片過(guò)濾板內(nèi)含物。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)清洗過(guò)濾器3次，并在650W微波爐中干燥1.75分鐘2次。向每個(gè)樣品區(qū)加入2×40μL的Betaplate Scint閃爍液(LKB)，在LKB(Wallac)1205 Betaplate液體閃爍計(jì)數(shù)器上進(jìn)行放射性定量。
分析閃爍計(jì)數(shù)器的數(shù)據(jù)用于計(jì)算相對(duì)于對(duì)照結(jié)合的抑制百分?jǐn)?shù)(當(dāng)僅評(píng)價(jià)受試化合物的一種濃度時(shí))或Ki值(當(dāng)測(cè)試一系列濃度的化合物時(shí))。如下計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)[(總dpm-試驗(yàn)化合物的dpm)/(總dpm-非特異性的dpm)]×100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM數(shù)據(jù)分析程序計(jì)算。
NG108-15細(xì)胞膜的[35S]GTPγS結(jié)合測(cè)定(δ阿片樣物質(zhì)) 方法NG108-15細(xì)胞膜可以購(gòu)于Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。將8mg/ml膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HCl pH 7.2、2Mm EDTA、10％蔗糖中。將膜保持于4-8℃。將1ml體積的膜加入10ml冷卻的結(jié)合測(cè)定緩沖液中。這種測(cè)定緩沖液含有50mM Tris pH 7.6、5mMMgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。將膜懸浮液用Polytron勻漿2次，并以3000rpm離心10分鐘。然后以18,000rpm將上清液離心20分鐘。將10ml測(cè)定緩沖液加入含離心沉淀物的試管。用Polytron混合離心沉淀物和緩沖液。
培養(yǎng)步驟將離心沉淀膜(75μg/ml)與SPA(10mg/ml)在測(cè)定緩沖液中在25℃預(yù)培養(yǎng)45分鐘。將結(jié)合膜(37.5μg/ml)的SPA(5mg/ml)與0.1 nM[35S]GTPγS在總體積200μl的相同的Tris緩沖液(包含100μM GDP)中培養(yǎng)。增加濃度的受體激動(dòng)劑可以被用于刺激[35S]GTPγS結(jié)合。在無(wú)激動(dòng)劑的條件下測(cè)定基礎(chǔ)結(jié)合，在10μM未標(biāo)記的GTPγS存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。用Packard Top計(jì)數(shù)器分析數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù) 占基礎(chǔ)結(jié)合值的百分率＝(刺激結(jié)合值-非特異性結(jié)合值)×100/(基礎(chǔ)結(jié)合值-非特異性結(jié)合值)。
EC50值可使用GraphPad Prism計(jì)算。
CHO-hMOR細(xì)胞膜的[35S]GTPγS結(jié)合測(cè)定 方法CHO-hMOR細(xì)胞膜可以購(gòu)于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。將大約10mg/ml膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HCl pH 7.2、2MmEDTA、10％蔗糖中并將懸浮液保存在冰上。將1ml體積的膜加入15ml冷卻的結(jié)合測(cè)定緩沖液，所述測(cè)定緩沖液含有50mM HEPES pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。將膜懸浮液用Polytron勻漿2次，并在3000rpm離心10分鐘。然后在18,000rpm將上清液離心20分鐘。采用Polytron將離心沉淀物重新懸浮在10ml測(cè)定緩沖液中。將所述膜與涂有SPA珠(Amersham)的小麥胚芽凝集素在測(cè)定緩沖液中在25℃預(yù)培養(yǎng)45分鐘。然后將結(jié)合膜(10μg/ml)的SPA珠(5mg/ml)與0.5nM[35S]GTPγS在測(cè)定緩沖液中培養(yǎng)?？稍诓惶砑邮茉嚮衔锏臈l件下進(jìn)行基礎(chǔ)結(jié)合測(cè)定；可將該未調(diào)節(jié)的結(jié)合看作100％，激動(dòng)劑刺激的結(jié)合上升至顯著高于該值的水平。受體激動(dòng)劑的這一濃度范圍可用于刺激[35S]GTPγS結(jié)合。在無(wú)激動(dòng)劑的條件下測(cè)定基礎(chǔ)的和非特異性的結(jié)合；非特異性的結(jié)合測(cè)定包括10μM未標(biāo)記的GTPγS。
通過(guò)評(píng)價(jià)化合物抑制刺激GTPγS結(jié)合的激動(dòng)劑的潛力可以測(cè)定化合物拮抗作用。可在Packard TopCount上定量放射性?？梢杂?jì)算以下參數(shù)

EC50值可使用GraphPad Prism計(jì)算。
生物學(xué)數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽
式(I)
其中
G是-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的芳基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺?；?、C1-8烷基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基；
R1是選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基的取代基；
R2是選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C1-8環(huán)烷基的取代基；
其中C1-8烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含芳基的取代基和C1-8環(huán)烷基取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺?；被娜〈〈?；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該環(huán)雜烴基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和鹵素的取代基取代；
R3是選自氫、C1-8烷基、鹵代1-3(C1-8)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、環(huán)烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧羰基、鹵代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲?；⒓纂呋?、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)鏈烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基，、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的烷基或烷氧基取代基取代時(shí)，兩個(gè)取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的環(huán)烷基或環(huán)雜烷基；
R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、其中C6-10芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烴氧基、鹵素和羥基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二氮雜萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或任選地，當(dāng)R4是兩個(gè)連接在相鄰碳原子上的取代基時(shí)，這兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)的稠合部分，其中所述稠合部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
A是-(CH2)m-，其中m是2或3；
Y是O或S；
Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、吡啶基、任選地被氧基取代的二唑基或任選地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是選自氫和C1-4烷基的取代基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基、乙基和丙基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基和乙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、C1-4烷基、苯基和C1-6環(huán)烷基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基和C1-6環(huán)烷基取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟、羥基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺?；被娜〈〈?；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氟的取代基取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、C1-4烷基、苯基和C1-6環(huán)烷基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、羥基和C1-6烷硫基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-4烷基和羥基的取代基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫和C1-4烷基；其中C1-4烷基任選地被苯基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任選地被羥基取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、甲基、乙基和苯乙基；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲?；?、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基和羥基的取代基取代；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)稠合的部分，其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲?；?、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基和羥基的取代基取代；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基取代時(shí)，這兩個(gè)取代基一起形成單個(gè)稠合的部分，其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中在任何含苯基的取代基中的苯基任選地被一個(gè)羥基取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、甲基、甲基丁烯基、丙烯基、芐基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中雜芳基選自咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基和噻唑基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、甲基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙烯基、芐基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基和噻唑-2-基甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基，其中雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中C6-10芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烴氧基、鹵素和羥基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰基氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二氮雜萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基的取代基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基的取代基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羥基的取代基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、甲基、苯基、溴、氟、甲氧基、氨基羰基、氯和羥基的取代基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫、α’-甲氧基或α’-羥基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫并且Y是O。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是α’-羥基并且Y是O。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是α’-羥基并且Y是S。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫并且Y是S。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是-(CH2)2-3-。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是-(CH2)2-。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是O。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是S。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O、NH或N(OH)。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O或NH。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
R1是C1-4烷基或氫；
R2是氫或任選地被苯基取代的C1-4烷基；
或R1和R2與和它們相連的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)；
Z是NH或氧；
R3是吡啶基(C1-8)烷基、呋喃基(C1-8)烷基、C1-8烷基、氫、C2-8鏈烯基、噻吩基(C1-8)烷基、咪唑基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基或噻唑基(C1-8)烷基；
R4是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氨基羰基或苯基；
R5是氫；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、任選地被氧基取代的二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、任選地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基、或吡啶基。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中Y是O。
44.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中Y是S。
45.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中R1和R2與和它們相連的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)，Z是氧。
46.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中；
G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、任選地被氧基取代的二唑基、任選地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基、或吡啶基；
R1是C1-4烷基或氫；
R2是氫或任選地被苯基取代的C1-4烷基；
或R1和R2與和它們相連的氮一起形成任選地被羥基取代的吡咯烷基環(huán)；
Z是NH或氧；
R3是吡啶基(C1-8)烷基、呋喃基(C1-8)烷基、C1-8烷基、氫、C2-8鏈烯基、噻吩基(C1-8)烷基、咪唑基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基或噻唑基(C1-8)烷基；
R4是氫、α’-羥基或α’-甲氧基；
R5是氫；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的化合物，其中Y是O。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的化合物，其中Y是S。
49.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
R1是氫、乙基或甲基；
R2是甲基、乙基、苯乙基或氫；
或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基；
Z是NH或氧；
R3是吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氫、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、芐基；
R4是氫、α’-甲氧基或α’-羥基；
R5是氫；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
50.式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽
式(I)
其中
G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
條件是當(dāng)G是吡啶-3-基或噻吩-3-基并且R3是氫時(shí)，R4不是氫；
R1是氫或C1-4烷基；
R2選自氫、C1-4烷基、苯基和C1-6環(huán)烷基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基和R2的C1-6環(huán)烷基取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟、羥基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺?；被娜〈〈换騌1和R2與和它們相連的氮一起形成5-7元環(huán)雜烴基，該基團(tuán)任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基和羥基的取代基取代；
R3選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷氧基和羥基的取代基取代；或者，任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選地被連接在相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基取代時(shí)，兩個(gè)取代基可以一起形成單個(gè)稠合的部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-；
R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中C6-10芳基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二氮雜萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基的取代基；
R5是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
51.式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽
式(I)
其中
G選自-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基；
R1選自氫、甲基、乙基和丙基；
R2選自氫、C1-4烷基、苯基和C1-6環(huán)烷基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、羥基和C1-6烷硫基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代；
R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亞氨基乙基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基，其中任何含苯基的取代基中的苯基任選地被一個(gè)羥基取代；
R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基的取代基；
R5是氫；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O、NH或N(OH)。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中G選自-C(Z)N(R1)R2、苯基或選自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基和吡啶基的雜環(huán)；其中G的苯基和雜環(huán)任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中G選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基。
54.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中G選自-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
55.根據(jù)權(quán)利要求5 1的化合物，其中R2是選自氫、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代；以及R3是選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲?；?、2-羥基苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基。
56.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中R1是氫、乙基或甲基；R2是甲基、乙基、苯乙基或氫；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基。
57.式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽
式(I)
其中
G選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-塞二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1是氫、乙基或甲基；
R2選自氫、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地選自C1-3烷基或羥基的取代基取代；
R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲?；?、苯基亞氨基乙基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基任選地被一個(gè)羥基取代；
R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基的取代基；
R5是氫；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
58.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R2是選自氫、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-4烷氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羥基的取代基取代；或R1和R2與和它們相連的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選地被選自C1-3烷基和羥基的取代基取代。
59.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R3是選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羥基苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基；以及R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基的取代基。
60.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R3是選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲?；?、2-羥基苯基-甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基和苯乙基的取代基；R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羥基的取代基。
61.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R3是H、選自苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亞氨基甲基的取代基；以及R4是獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羥基的取代基。
62.式(I)化合物
式(I)
選自以下化合物
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是1H-咪唑-2-基-甲基；R4是α’-羥基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是α’-羥基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-羥基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-甲氧基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是吡啶-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是噻吩-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是芐基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是吡啶-3-基；R3是呋喃-3-基甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-甲基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-苯基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是β”-溴；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-氯；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是β”-氟；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是2-甲基羰基氨基-苯基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是吡咯烷-1-基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；和
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-。
63.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是
10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-甲基-N-苯乙基-甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N.N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒；
內(nèi)型-N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
內(nèi)型-N，N-乙基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
內(nèi)型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酰胺；
內(nèi)型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
內(nèi)型-3-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮
10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-羥基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
3-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；或
3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪。
64.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是
N-{2-[10-(8-烯丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-(2-{10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基)-苯基)-乙酰胺；
N-{2-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(8-烯丙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-3-吡啶-3-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯；
外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
外型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
外型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈；
外型-3-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。
65.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是
[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基}-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[10-(3-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；或
外型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺。
66.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；
內(nèi)型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-比啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
內(nèi)型-7-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇；
內(nèi)型-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
內(nèi)型-6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
外型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-羥基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；或
10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-羥基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺。
67.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是
內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪；
內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
內(nèi)型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
內(nèi)型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇；
內(nèi)型-N-{2-[10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-羥基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
內(nèi)型-10-(8-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-羥基-10-(8-苯乙基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
內(nèi)型-10-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；或
內(nèi)型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪。
68.含有根據(jù)權(quán)利要求1化合物的右旋對(duì)映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的左旋異構(gòu)體。
69.含有根據(jù)權(quán)利要求1化合物的左旋對(duì)映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不合所述化合物的右旋的異構(gòu)體。
70.含有根據(jù)權(quán)利要求1化合物的外型異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的內(nèi)型異構(gòu)體。
71.含有根據(jù)權(quán)利要求1化合物的內(nèi)型異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的外型異構(gòu)體。
72.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽或溶劑化物。
73.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽或溶劑化物。
74.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求46的化合物、鹽或溶劑化物。
75.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求46的化合物、鹽或溶劑化物。
76.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求49的化合物、鹽或溶劑化物。
77.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求49的化合物、鹽或溶劑化物。
78.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求50的化合物、鹽或溶劑化物。
79.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求50的化合物、鹽或溶劑化物。
80.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求5 1的化合物、鹽或溶劑化物。
81.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求51的化合物、鹽或溶劑化物。
82.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求57的化合物、鹽或溶劑化物。
83.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求57的化合物、鹽或溶劑化物。
84.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求62的化合物、鹽或溶劑化物。
85.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求62的化合物、鹽或溶劑化物。
86.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求63的化合物、鹽或溶劑化物。
87.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求63的化合物、鹽或溶劑化物。
88.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求64的化合物、鹽或溶劑化物。
89.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求64的化合物、鹽或溶劑化物。
90.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求65的化合物、鹽或溶劑化物。
91.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求65的化合物、鹽或溶劑化物。
92.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求66的化合物、鹽或溶劑化物。
93.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求66的化合物、鹽或溶劑化物。
94.藥用組合物，其含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求67的化合物、鹽或溶劑化物。
95.獸醫(yī)用組合物，其含有與獸醫(yī)學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求67的化合物、鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及δ阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑。更具體地，本發(fā)明涉及三環(huán)δ-阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑。還描述了藥用和獸醫(yī)用組合物以及用本發(fā)明的化合物治療輕度至重度疼痛和各種疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P25/04GK101115751SQ200580047992
公開(kāi)日2008年1月30日 申請(qǐng)日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者S·J·科亞茨, S·L·達(dá)克斯, B·德科爾特, L·劉, M·麥唐奈, J·J·麥克納利 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司