專利名稱：三環(huán)δ－阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑的制作方法
對相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2004年8月5日提交的美國臨時專利申請No.60/599,131的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
關(guān)于聯(lián)邦資助性研究或者開發(fā)的聲明以下所述的本發(fā)明研究與開發(fā)未得到聯(lián)邦資助。
背景技術(shù)：
術(shù)語“阿片劑”用于表示由鴉片得到的藥理學(xué)活性生物堿，例如嗎啡、可待因和多種嗎啡半合成同源物。在分離出具有嗎啡樣作用的肽化合物之后，引入術(shù)語阿片樣物質(zhì)，統(tǒng)指所有具有嗎啡樣作用的藥物。阿片樣物質(zhì)包括多種顯示嗎啡樣活性的肽，比如內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽。然而，一些來源使用通常意義上的術(shù)語“阿片劑”，在這些環(huán)境中，阿片劑和阿片樣物質(zhì)可以互換使用。另外，術(shù)語阿片樣物質(zhì)用于指嗎啡樣藥物的拮抗劑以及用于表征與所述試劑聯(lián)用的受體或者結(jié)合位點。
阿片樣物質(zhì)通常用作鎮(zhèn)痛劑，但是它們還具有多種其它藥理學(xué)作用。嗎啡和相關(guān)的阿片樣物質(zhì)主要對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)起作用。這些作用是多種多樣的，包括痛覺喪失、昏睡、情緒改變、呼吸抑制、昏眩、精神模糊、煩躁不安、瘙癢、膽道壓力升高、胃腸動力降低、惡心、嘔吐和內(nèi)分泌與自主神經(jīng)系統(tǒng)變化。
當(dāng)將治療學(xué)劑量的嗎啡給藥至疼痛患者時，據(jù)報道，他們的疼痛減弱、不適性降低或者完全消失。除了體會到痛苦得到緩解外，一些患者還感覺精神愉快。然而，當(dāng)將選定的疼痛緩解劑量的嗎啡給藥至無疼痛個體時，其感覺并不總是合意；通常會感覺惡心，還可能同時產(chǎn)生嘔吐。接著產(chǎn)生昏睡、精神不能集中、精神活動困難、情感淡漠、身體活動減少、視覺靈敏度降低和嗜睡。
兩種不同類型的阿片樣物質(zhì)分子可以結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體阿片樣肽(例如，腦啡肽、強啡肽和內(nèi)啡肽)和生物堿阿片劑(例如，嗎啡、埃托啡、二丙諾啡和納洛酮)。在初始證實阿片劑結(jié)合位點之后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)1791011-1014)，阿片樣肽類似物和生物堿阿片劑的不同藥理學(xué)和生理學(xué)作用均用于描繪多種阿片樣物質(zhì)受體。據(jù)此，三種分子和藥理學(xué)不同的阿片樣物質(zhì)受體類型已經(jīng)得到了描述δ、κ和μ。此外，還認(rèn)為每種類型都具有亞型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)541095-1101；Lord，J.A.等人，Nature(1977)267495-499)。
這三種阿片樣物質(zhì)受體類型似乎在細(xì)胞水平上具有相同的功能性機制。例如，阿片樣物質(zhì)受體能夠抑制腺苷酸環(huán)化酶，并且能夠通過活化鉀通道和抑制Ca2+通道抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(Evans，C.J.，InBiological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.，Oxford University Press(1993)；North，A.R.等人，Proc NatI AcadSci USA(1990)877025-29；Gross，R.A.等人，Proc NatI Acad Sci USA(1990)877025-29；Sharma，S.K等人，Proc NatI Acad Sci USA(1975)723092-96)。雖然功能機制相同，但是受體選擇性藥物的性能表現(xiàn)卻極不相同(Gilbert，P.E，& Martin，W.R，J Pharmacol Exp Ther(1976)19866-82)。這種差異可以部分歸因于不同受體的解剖學(xué)位置。
與μ或者κ受體相比，δ受體在哺乳動物CNS中的分布更為離散，并且在杏仁狀復(fù)合體、紋狀體、黑質(zhì)、嗅球、嗅結(jié)節(jié)、海馬組織和大腦皮質(zhì)以高濃度存在(Mansour，A.等人，Trends in Neurosci(1988)11308-14)。大鼠小腦顯著缺乏阿片樣物質(zhì)受體，包括δ阿片樣物質(zhì)受體。
D.Delorme、E.Roberts和Z.Wei.的世界專利WO/28275(1998)公開了為阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑的二芳基亞甲基哌啶，但是其中沒有公開或者暗示本發(fā)明化合物。
C.Kaiser等人(J.Med.Chem.1974，Volume 17，pages 57-61)公開了一些為神經(jīng)安定劑的噻噸、呫噸、二苯并氧雜庚英和9，10-二氫化吖啶的亞哌啶基衍生物。然而，這些作者沒有公開或者暗示本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)或者活性。
英國專利GB 1128734(1966)公開了6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜庚英衍生物，它們是抗膽堿能藥、抗痙攣劑、肌肉松弛劑、利尿劑和/或血管活性劑。然而，這些試劑在結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)上都顯著不同于本發(fā)明化合物。
仍然需要新穎的δ阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑作為鎮(zhèn)痛劑。還需要δ阿片樣物質(zhì)受體選擇性激動劑作為降低副作用的鎮(zhèn)痛劑。還需要δ阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑作為具有降低副作用的免疫抑制劑、抗炎劑、治療神經(jīng)病和精神病癥狀的試劑、治療泌尿?qū)W和再生癥狀的試劑、治療藥物和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的試劑、心血管劑和治療呼吸系統(tǒng)疾病的試劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及包括式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或者藥學(xué)上可接受的鹽的組合物 其中G為-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中，G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；?、C1-8烷烴基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；R1為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-8烷烴基；和，其中R2的C1-8烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基硫代、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烴基的苯基和芳氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被1～3個C1-4烷烴基或者C1-4烷烴基氧基取代基取代)和1～2個獨立地選自以下的另外的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲?；?、硫代甲?；⒓纂呋?carbamimidoyl)、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]dioxolyl、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；另外地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接在相鄰碳原子上的烷烴基或者烷烴基氧基取代基取代時，所述兩個取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環(huán)烷烴基或者環(huán)雜烷烴基；R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、巰基、氨基硫代羰基、脒基、羥基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羥甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基的取代基取代)、二氫咪唑基、甲?；被?、硫代甲?；被?、吡啶基氨基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基(chromenyl)、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者任選，當(dāng)R4為連接相鄰碳原子的兩個取代基時，兩個取代基一起形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；A不存在或者為-(CH2)m-，其中m為2或者3；
Y為-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X為O或者S；n為0或者1；Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或者N(苯基)。
本發(fā)明還涉及包含式(Ib)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或者藥學(xué)上可接受的鹽的組合物 其中G為溴、氯、氰基、三氟甲磺酰氧基、C1-8烷烴基氧基羰基、羧基、-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者雜環(huán)，所述雜環(huán)選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；1-8烷烴基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；R1為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；
R2為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-8烷烴基；和，其中R2的C1-8烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基硫代、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烴基的苯基和芳氧基取代基任選進(jìn)-步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺酰基氨基；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被1～3個C1-4烷烴基或者C1-4烷烴基氧基取代基取代)和1～2個獨立地選自以下的另外的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲?；⒘虼柞；㈦呋?carbamimdoye)、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]dioxolyl、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；另外地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接在相鄰碳原子上的烷烴基或者烷烴基氧基取代基取代時，所述兩個取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環(huán)烷烴基或者環(huán)雜烷烴基；R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、巰基、氨基硫代羰基、脒基、羥基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羥基甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、鹵素和羥基的取代基取代)、二氫咪唑基、甲?；被?、硫代甲?；被?、吡啶基氨基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者任選，當(dāng)R4為連接在相鄰碳原子上的兩個取代基時，兩個取代基一起形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；A不存在或者為-(CH2)m-，其中m為2或者3；Y為-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X為O或者S；n為0或者1；
Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或者N(苯基)。
最后，本發(fā)明涉及含有式(I)和式(Ib)化合物的獸用和藥用組合物，其中所述組合物用于治療溫血動物的輕度至重度疼痛。
發(fā)明詳述在本文中使用的以下下劃線術(shù)語具有以下含義“Ca-b”(其中a和b是整數(shù))是指含有a～b個碳原子的基團(tuán)。例如，C1-3表示含有1、2或者3個碳原子的基團(tuán)。
“烴基”是指通過從母體烷烴、烯烴或者炔烴的一個碳原子上除去一個氫原子而衍生得到的飽和或者不飽和、支鏈、直鏈或者環(huán)狀一價烴基。一般的烷基包括但不限于，甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，比如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等等；丁基，比如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等；等等。當(dāng)需要特定的飽和程度時，使用如下所定義的命名“烷烴基”、“烯基”和/或“炔基”。在優(yōu)選的實施方案中，烴基為(C1-C6)烷基，特別優(yōu)選(C1-C3)烴基。
“烷烴基”是指通過從母體烷烴的一個碳原子上除去一個氫原子而衍生得到的飽和、支鏈、直鏈或者環(huán)狀一價烴基。一般的烷烴基包括但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基，比如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基等等；丁烷基，比如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基等等；等等。在優(yōu)選的實施方案中，烷烴基為(C1-C6)烷烴基，特別優(yōu)選(C1-C3)烷烴基。
“烯基”是指通過從母體烯烴的一個碳原子上除去一個氫原子而衍生得到的不飽和、支鏈、直鏈或者環(huán)狀的具有至少一個碳-碳雙鍵的一價烴基。所述基團(tuán)關(guān)于雙鍵可以為順式或者反式構(gòu)型。一般的烯基包括但不限于，乙烯基；丙烯基，比如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基，比如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等等；等等。
“炔基”是指通過從母體炔烴的一個碳原子上除去一個氫原子而衍生得到的不飽和、支鏈、直鏈或者環(huán)狀的具有至少一個碳-碳三鍵的一價烴基。一般的炔基包括但不限于，乙炔基；丙炔基，比如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等等；丁炔基，比如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等；等等。
“雜烷基”和“雜烷烴基”分別是指其中一個或多個碳原子(和任何必要的相關(guān)氫原子)被獨立地替換為相同或者不同雜原子(包括任何必要的氫或者其它原子)的烷基或者烷烴基。替換碳原子的一般雜原子包括但不限于，N、P、O、S、Si等等。優(yōu)選雜原子為O、N和S。由此，雜烷烴基可以含有一個或者多個相同或者不同的雜原子基團(tuán)，包括，例如但不限于橋氧(-O-)、橋二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、橋二硫(-SS-)、橋氧硫(-O-S-)、橋氧亞氨基(-O-NR′-)、亞氨基(-NR′-)、聯(lián)亞氨基(-NR′-NR′-)、聯(lián)氮基(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、疊氮撐(-NR’-N＝N-)、亞膦基(phosphano)(-PH-)、λ4-硫烷基(-SH2-)和磺?；?-S(O)2-)等等，其中各個R′獨立地為氫或者(C1-C6)烷基。
“母體芳環(huán)系統(tǒng)”是指具有共軛π電子系統(tǒng)的不飽和環(huán)狀或者多環(huán)系統(tǒng)。明確包括在“母體芳環(huán)系統(tǒng)”的定義范圍內(nèi)的是其中一個或者多個環(huán)為芳香環(huán)和一個或者多個環(huán)為飽和或者不飽和環(huán)的稠合環(huán)系統(tǒng)，例如茚滿、茚和非那烯等等。一般的母體芳環(huán)系統(tǒng)包括但不限于，醋蒽烯、苊烯、醋亞菲基、蒽、甘菊環(huán)、苯、、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達(dá)省(as-indacene)、對稱引達(dá)省(s-indacene)、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、艾氏劑(octalene)、卵苯、penta-2，4-diene、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲和聯(lián)三萘等等。
“芳基”是指通過從母體芳環(huán)系統(tǒng)的一個碳原子上除去一個氫原子而衍生得到的一價芳烴基團(tuán)。一般的芳基包括但不限于，由醋蒽烯、苊烯、醋亞菲基、蒽、甘菊環(huán)、苯、、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達(dá)省(as-indacene)、對稱引達(dá)省(s-indacene)、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、艾氏劑、卵苯、penta-2，4-diene、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲和聯(lián)三萘等等衍生得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實施方案中，芳基為(C5-20)芳基，特別優(yōu)選(C5-10)芳基。特別優(yōu)選芳基為苯基和萘基。
“芳烷基”是指其中一個連接至碳原子(通常為末端碳原子)的氫原子被替換為芳基的無環(huán)烷基。一般的芳烷基包括但不限于，芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基和2-萘并苯基乙烷-1-基等等。當(dāng)其中涉及具體烷基部分時，應(yīng)用芳基烷烴基、芳基烯基和/或芳基炔基的命名法。[在優(yōu)選的實施方案中，所述芳烷基為(C6-26)芳烷基，例如，芳烷基的烷烴基、烯基或者炔基部分為(C1-6)烷烴基、烯基或者炔基和芳基部分為(C5-20)芳基。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述芳烷基為(C6-13)芳烷基，例如，芳烷基的烷烴基、烯基或者炔基部分為(C1-3)烷烴基、烯基或者炔基和芳基部分為(C5-10)芳基。更優(yōu)選芳烷基為苯基烷烴基。
“烷烴基氧基”是指通過從醇的羥基氧上除去一個氫原子而衍生得到的飽和支鏈、直鏈或者環(huán)狀一價烴類醇基。一般的烷烴基氧基包括但不限于，甲烷基氧基；乙烷基氧基；丙烷基氧基，比如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2CHO-)、環(huán)丙烷-1-基氧基等等；丁烷基氧基，比如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、環(huán)丁烷-1-基氧基等等；等等。在優(yōu)選的實施方案中，烷烴基氧基為(C1-C6)烷烴基氧基，特別優(yōu)選(C1-C3)烷烴基氧基。
“母體雜芳環(huán)系統(tǒng)”是指其中一個碳原子被替換成雜原子的母體芳環(huán)系統(tǒng)。替換碳原子的雜原子包括N、O和S。明確包括在“母體雜芳環(huán)系統(tǒng)”的定義范圍內(nèi)的是其中一個或者多個環(huán)為芳香環(huán)和一個或者多個環(huán)為飽和或者不飽和環(huán)的稠合環(huán)系統(tǒng)，比如，例如為砷雜茚、色滿、苯并吡喃、吲哚、二氫吲哚、呫噸等等。一般的母體雜芳環(huán)系統(tǒng)包括但不限于，咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異唑、1，5-二氮雜萘、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和呫噸等等。
“雜芳基”是指通過從母體雜芳環(huán)系統(tǒng)的一個碳原子上除去一個氫原子而衍生得到的一價雜芳基。一般的雜芳基包括但不限于，由咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異唑、1，5-二氮雜萘、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和呫噸等等衍生得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實施方案中，所述雜芳基為5-20元雜芳基，特別優(yōu)選5-10元雜芳基。
“環(huán)雜烷基”是指其中一個碳原子被替換為N、O或者S的飽和或者不飽和單環(huán)或者二環(huán)烷基。在某些具體實施方案中，所述環(huán)雜烷基可以含有高達(dá)四個獨立地選自N、O或者S的雜原子。一般的環(huán)雜烷基部分包括但不限于，由咪唑啉、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑啉、吡咯烷和奎寧環(huán)等等衍生得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實施方案中，所述環(huán)雜烷基為3-6元環(huán)雜烷基。
“環(huán)雜烷烴基”是指其中一個碳原子被替換為N、O或者S的飽和單環(huán)或者二環(huán)烷烴基。在某些具體實施方案中，所述環(huán)雜烷烴基可以含有高達(dá)四個獨立地選自N、O或者S的雜原子。一般的環(huán)雜烷烴基部分包括但不限于，由咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎寧環(huán)等等衍生得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實施方案中，所述環(huán)雜烷烴基為3-6元環(huán)雜烷烴基。
“環(huán)雜烯基”是指其中一個碳原子被替換為N、O或者S的飽和單環(huán)或者二環(huán)烯基。在某些具體實施方案中，所述環(huán)雜烯基可以含有高達(dá)四個獨立地選自N、O或者S的雜原子。一般的環(huán)雜烯基部分包括但不限于，由咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氫吲哚和吡喃等等衍生得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的實施方案中，所述環(huán)雜烷烴基為3-6元環(huán)雜烷烴基。
“取代(的)”是指其中一個或者多個氫原子各自獨立地被替換為相同或者不同取代基的基團(tuán)。一般的取代基包括但不限于，
-X，-R，-O-，＝O，-OR，-O-OR，-SR，-S-，＝S，-NRR，＝NR，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-NCO，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-NHOH，-S(O)2O-，-S(O)2OH，-S(O)2R，-P(O)(O-)2，-P(O)(OH)2，-C(O)R，-C(O)X，-C(S)R，-C(S)X，-C(O)OR，-C(O)O-，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各個X獨立地為鹵素(優(yōu)選-F、-Cl或者-Br)和各個R獨立地為-H、烷基、烷烴基、烯基、炔基、亞烷基、亞炔基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳烷基或者雜芳基-雜烷基，如本文所定義。優(yōu)選的取代基包括羥基、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷烴基氧基、氟化烷烴基氧基、氟化烷基、C1-8烷硫代、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷烴基氧基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8環(huán)烷基氨基、氰基、羧基、C1-7烷烴基氧基羰基、C1-7烷基羰氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳?；?、氨基甲?；㈦呋?、(C1-8烷基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烷基)羰基。
關(guān)于取代基的術(shù)語“獨立地”是指當(dāng)可能存在多于一個所述取代基時，所述取代基可以彼此相同或者不同。
在本發(fā)明中，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，隨后描述與連接點相鄰的官能團(tuán)。由此，例如，“苯基C1-6烷烴基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式基團(tuán) 本發(fā)明的實施方案涉及式(I)和式(Ib)化合物，其中所述結(jié)構(gòu)如在此所述進(jìn)行編號。
本發(fā)明涉及含有式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或者藥學(xué)上可接受的鹽的組合物的止痛和退熱用途 其中G為-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中，G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；1-8烷烴基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；R1為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-8烷烴基；和，其中R2的C1-8烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基硫代、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烴基的苯基和芳氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被1～3個C1-4烷烴基或者C1-4烷烴基氧基取代基取代)和1～2個獨立地選自以下的另外的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲?；?、硫代甲酰基、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]dioxolyl、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；另外地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接在相鄰碳原子上的烷烴基或者烷烴基氧基取代基取代時，所述兩個取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環(huán)烷烴基或者環(huán)雜烷烴基；R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、巰基、氨基硫代羰基、脒基、羥基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羥甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基的取代基取代)、二氫咪唑基、甲?；被?、硫代甲酰基氨基、吡啶基氨基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基(chromenyl)、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者任選，當(dāng)R4為連接相鄰碳原子的兩個取代基時，兩個取代基一起形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；
A不存在或者為-(CH2)m-，其中m為2或者3；Y為-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X為O或者S；n為0或者1；Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或者N(苯基)。
本發(fā)明還涉及含有式(Ib)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或者藥學(xué)上可接受的鹽的組合物的止痛和退熱用途 其中G為溴、氯、氰基、三氟甲磺酰氧基、C1-8烷烴基氧基羰基、羧基、-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者雜環(huán)，所述雜環(huán)選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；1-8烷烴基磺?；被被驶?、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；
R1為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-8烷烴基；和，其中R2的C1-8烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基硫代、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烴基的苯基和芳氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺酰基和C1-8烷烴基磺?；被换蛘逺1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被1～3個C1-4烷烴基或者C1-4烷烴基氧基取代基取代)和1～2個獨立地選自以下的另外的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲酰基、硫代甲?；㈦呋?carbamimdoye)、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]dioxolyl、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；另外地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接在相鄰碳原子上的烷烴基或者烷烴基氧基取代基取代時，所述兩個取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環(huán)烷烴基或者環(huán)雜烷烴基；R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、巰基、氨基硫代羰基、脒基、羥基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羥基甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、鹵素和羥基的取代基取代)、二氫咪唑基、甲?；被?、硫代甲酰基氨基、吡啶基氨基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者任選，當(dāng)R4為連接在相鄰碳原子上的兩個取代基時，兩個取代基一起形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；A不存在或者為-(CH2)m-，其中m為2或者3；Y為-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X為O或者S；
n為0或者1；Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或者N(苯基)。
本發(fā)明的實施方案包括(I)化合物，其中優(yōu)選a)G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；b)G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、羧基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基和二(C1-8烷烴基)氨基羰基；c)G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基；d)R1為選自氫和C1-4烷烴基的取代基；e)R1選自氫、甲基、乙基和丙基；f)R1選自氫、甲基或者乙基；g)R2選自氫、C1-4烷烴基、苯基和C3-6環(huán)烷烴基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基和C3-6環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被C1-4烷烴基氧基或者羥基取代)、C1-4烷烴基或者羥基取代；h)R2選自C1-4烷烴基、苯基和C3-6環(huán)烷烴基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟、羥基和C1-6烷烴基硫代；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-4烷烴基或者羥基的取代基取代；i)R2選自C1-4烷烴基和苯基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟和羥基；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基和羥基的取代基取代；j)R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫代甲?；?、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基氧基和羥基的取代基取代；或者任選，當(dāng)苯基和雜芳基任選被兩個連接在相鄰碳原子上的取代基取代時，所述兩個取代基合起來形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-O(CH2)1-3O-；k)R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲?；⒈交鶃啺被谆?、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任選被一個羥基取代；l)R3為氫、甲基、烯丙基或者雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；m)R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羥基脒基、甲?；被?、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；n)R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羥基和氨基羰基；o)R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羥基；p)R5為1～2個獨立地選自氫和鹵素的取代基；q)R5為氫；r)A不存在或者為-(CH2)2-；s)A為-(CH2)2-；
t)X為O或者S；u)n為0；v)Z為O、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或者N(苯基)；w)Z為O、NH或者N(OH)；x)Z為O或者NH；和以上a)～x)的組合。
本發(fā)明的一種實施方案為式(I)化合物，其中G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；R1為氫或者C1-4烷烴基；R2選自氫、C1-4烷烴基、苯基和C3-6環(huán)烷烴基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基和C3-6環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被C1-4烷烴基氧基或者羥基取代)、C1-4烷烴基或羥基取代；R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫代甲?；?、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基氧基和羥基的取代基取代；或者任選，當(dāng)苯基和雜芳基任選被兩個連接在相鄰碳原子上的取代基取代時，所述兩個取代基合起來形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-O(CH2)1-3O-；R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羥基脒基、甲酰基氨基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；R5為1～2個獨立地選自氫和鹵素的取代基；A不存在或者為CH2CH2；Y為O、S、CH2O或者OCH2；Z為O、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或者N(苯基)；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一實施方案為式(I)化合物，其中G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、羧基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基和二(C1-8烷烴基)氨基羰基；R1選自氫、甲基、乙基和丙基；
R2選自C1-4烷烴基、苯基和C3-6環(huán)烷烴基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟、羥基和C1-6烷烴基硫代；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基和羥基的取代基取代；R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲?；⒈交鶃啺被谆?、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任選被一個羥基取代；R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羥基和氨基羰基；R5為氫；A為CH2CH2；Y為O或者S；Z為O、NH或者N(OH)；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一實施方案為含有式(I)化合物的組合物，其中G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基；
R1為氫、甲基或者乙基；R2選自C1-4烷烴基、苯基和C3-6環(huán)烷烴基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟、羥基和C1-6烷烴基硫代；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基和羥基的取代基取代；R3為氫、甲基、烯丙基或者雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羥基和氨基羰基；A為CH2CH2；Y為O或者S；Z為O或者NH；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一實施方案為式(I)化合物，其中G選自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；R1為氫、甲基或者乙基；R2選自C1-4烷烴基和苯基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟和羥基；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基環(huán)；R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫代甲酰基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中雜芳基選自氫、甲基、烯丙基或者雜芳基甲基；其中雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；其中苯基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基氧基和羥基的取代基取代；或者任選，當(dāng)苯基和雜芳基任選被兩個連接在相鄰碳原子上的取代基取代時，所述兩個取代基一起形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-O(CH2)1-3O-；R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羥基和氨基羰基；R5為氫；A為CH2CH2；Y為O或者S；Z為O或者NH；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一實施方案為含有式(I)化合物的組合物，其中G獨立地選自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基和吡啶-3-基；R1為氫、甲基或者乙基；R2是選自C1-4烷烴基和苯基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；其中R2的苯基任選被1～3個獨立地選自C1-3烷烴基、C1-3烷烴基氧基或者羥基的取代基取代；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基和羥基的取代基取代；R3為選自以下的取代基苯并[1，3]dioxol-5-基甲基、甲脒基(carbamimidoyl)、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲?；?、2-羥苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羥基和氨基羰基；A為CH2CH2；Y為O或者S；和Z為O或者NH。
本發(fā)明的另一實施方案為含有式(I)化合物的組合物，其中G選自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；R1為氫、甲基或者乙基；R2為選自C1-4烷烴基和苯基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；和其中R2的苯基任選被1～3個獨立地選自C1-3烷烴基、C1-3烷烴基氧基、氟或者羥基的取代基取代；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基和羥基的取代基取代；R3為選自以下的取代基苯并[1，3]dioxol-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羥苯基-甲基、羥乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基和苯乙基；R4為1～2個獨立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羥基的取代基；A為CH2CH2；Y為O或者S；和Z為O或者NH。
本發(fā)明的另一實施方案涉及含有式(I)化合物的組合物，其中G選自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；R1為氫、甲基或者乙基；R2為選自C1-4烷烴基和苯基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；其中R2的苯基任選被1～3個獨立地選自C1-3烷烴基、C1-3烷烴基氧基、氟或者羥基的取代基取代；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基和羥基的取代基取代；R3為選自以下的取代基H、苯并[1，3]dioxol-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亞氨基甲基；R4為獨立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羥基的取代基；A為CH2CH2；Y為O或者S；和Z為O或者NH。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式(I)化合物，其中優(yōu)選R4取代在式(I)的5-或者6-位。
本發(fā)明的另一實施方案涉及含有選自以下的化合物的組合物式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(1)化合物，其中G為N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基羰基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-苯乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-環(huán)己基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-羥甲基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-羥基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(R)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二異丁基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1S-甲氧基甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲氧基吡啶-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(4-苯基)-環(huán)己基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基-4H-[1，2，4]三唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為5-甲基-[1，2，4]二唑-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-1-甲氧羰基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-羥基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為異丙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯基甲基氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為C-哌啶-1-基-亞甲基胺；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲氧基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為環(huán)戊基氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯基氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二(2，2，2-三氟-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為異丁基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為C-嗎啉-4-基-亞甲基胺；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-氟苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-芐基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-甲磺?；?苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-氟苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為噻吩-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲氧基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯基甲基氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯基氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為環(huán)戊基氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[(4-三氟甲基)-環(huán)己基]-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲磺酰氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(R)-羥甲基-3-甲基-丁-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(R)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(S)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯硫基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為呋喃-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為噻吩-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-4-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-吡唑-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-氨基羰基；R3為叔丁氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(R)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；和式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O。
本發(fā)明的另一實施方案涉及含有選自以下的化合物的組合物式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基羰基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-苯乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-環(huán)己基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-羥甲基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-羥基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基苯基；R4為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(R)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二異丁基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-甲氧基甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲氧基吡啶-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(4-苯基)-環(huán)己基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基-4H-[1，2，4]三唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲磺酰氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(R)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(S)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為呋喃-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為噻吩-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-4-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-吡唑-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；
式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(R)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；和式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O。
本發(fā)明的另一實施方案涉及含有選自以下的化合物的組合物；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；
式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基羰基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-苯乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；
式(I)化合物，其中G為3-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-環(huán)己基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-羥甲基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-羥基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(R)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(S)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；
式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為呋喃-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；
式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；和式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O。
本發(fā)明的另一實施方案涉及含有選自以下的化合物的組合物；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；
式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基羰基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-苯乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；
式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；和式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O。
本發(fā)明的另一實施方案涉及含有選自以下的化合物的組合物；式(Ib)化合物，其中G為羧基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；
式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為H；R4為6-甲氧基羰基；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為溴；R4為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為溴；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為羧基；R3為叔丁氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為羧基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；和式(Ib)化合物，其中G為羧基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O。
本發(fā)明的另一實施方案為含有式(I)化合物右旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的左旋異構(gòu)體。在本發(fā)明上下文中，基本上不含是指如下式所計算的左旋異構(gòu)體的計算值小于25％，優(yōu)選小于10％，更優(yōu)選小于5％，甚至更優(yōu)選小于2％和甚至更優(yōu)選小于1％。
本發(fā)明的另一實施方案為含有式(I)化合物左旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的右旋異構(gòu)體。在本發(fā)明上下文中，基本上不含是指如下式所計算的右旋異構(gòu)體的計算值小于25％，優(yōu)選小于10％，更優(yōu)選小于5％，甚至更優(yōu)選小于2％和甚至更優(yōu)選小于1％。
本發(fā)明化合物還可以以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。對于藥品應(yīng)用，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的“藥學(xué)上可接受的鹽”(參見International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的鹽也可以用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。代表性的有機酸和無機酸包括但不限于，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或者三氟乙酸。代表性的有機堿或者無機堿包括但不限于，堿性鹽或者陽離子鹽，比如N，N′-雙芐基乙撐二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，所述前藥是可以在體內(nèi)輕易轉(zhuǎn)換成所需化合物的化合物功能性衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)該包含利用明確公開的化合物或者使用可能沒有明確公開但是在給藥患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成指定的化合物的化合物所進(jìn)行的多種病癥的治療。適宜的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”，主編H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個手性中心時，因此它們可以作為對映異構(gòu)體存在。當(dāng)化合物具有兩個或者更多個手性中心時，它們另外還可以作為非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有的這種異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明化合物的一些晶形可以作為多晶型物存在，它們同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，一些化合物可以與水(即，水合物)或者普通有機溶劑形成溶劑化物，所述溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明化合物的制備方法得到立體異構(gòu)體混合物時，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)方法(比如制備色譜法)進(jìn)行分離。本發(fā)明化合物可以制備成消旋形式，或者可以通過對映專一性合成或者通過拆分制備成單個對映異構(gòu)體。例如，所述化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法拆分成它們的單獨對映異構(gòu)體，比如通過用旋光酸(比如(-)-二-對甲苯甲?；?d-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯甲?；?1-酒石酸)成鹽形成其非對映體對，隨后進(jìn)行分步結(jié)晶和再生游離堿。所述化合物還可以通過下述方法進(jìn)行拆分形成非對映體的酯或者酰胺，隨后對其進(jìn)行色譜分離和除去手性助劑。另外，所述化合物可以利用手性HPLC柱進(jìn)行拆分。
在制備本發(fā)明化合物的任何過程期間，可以必要和/或合意地對任何涉及的分子的敏感或者活性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。這可以通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)得到實現(xiàn)，比如那些描述在Protective Groups in OrganicChemistry，主編J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene& P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley &Sons，1991中的保護(hù)基團(tuán)。在適宜的隨后階段，這些保護(hù)基團(tuán)可以利用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行除去。
盡管本發(fā)明化合物(包括它們藥學(xué)上可接受的鹽、酯和藥學(xué)上可接受的溶劑化物)可以單獨給藥，但是它們通常與根據(jù)預(yù)定給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物或者獸醫(yī)學(xué)實踐選擇的藥物載體、賦形劑或者稀釋劑混合給藥。由此，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明式(I)化合物和一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑的藥物和獸醫(yī)學(xué)組合物。
例如，在本發(fā)明的藥物和獸醫(yī)學(xué)組合物中，本發(fā)明化合物可以與任何適宜的結(jié)合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑和/或增溶劑進(jìn)行混合。
適宜時，化合物的片劑或者膠囊可以一次給藥一片(粒)或者兩片(粒)或者更多。還可以在緩釋制劑中給藥所述化合物。
另外，通式(I)化合物可以通過吸入或者以栓劑或者陰道栓劑的形式進(jìn)行給藥，或者可以以洗劑、液劑、乳膏劑、膏劑或者撒布粉劑的形式對它們進(jìn)行局部應(yīng)用。另一種透皮給藥的方法是利用皮膚貼片。例如，可以將它們結(jié)合入由聚乙二醇或者液體石蠟的含水乳濁液組成的乳膏劑中。還可以將它們以按重量計1～10％的濃度包含在由白蠟或者白色軟石蠟基與可能需要的上述穩(wěn)定劑和防腐劑組成的膏劑中。
對于一些應(yīng)用，優(yōu)選將所述組合物以含賦形劑(比如淀粉或者乳糖)的片劑、或者單獨或者與賦形劑混合的膠囊或者卵形劑、或者含有調(diào)味劑或者著色劑的酏劑、液劑或混懸劑的形式進(jìn)行口服給藥。
還可以對所述組合物(以及單獨的化合物)進(jìn)行胃腸外注射，比如陰莖海綿體內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或者皮下注射。在這種情形中，所述組合物將含有適宜的載體或者稀釋劑。
對于胃腸外給藥，所述組合物最好以無菌含水液劑的形式進(jìn)行使用，其中可以含有其它物質(zhì)，比如足以使得所述液劑與血液等滲壓的鹽或者單糖。
對于口腔或者舌下給藥，所述組合物可以以按照常規(guī)方式配制的片劑或者錠劑的形式給藥。
進(jìn)一步舉例來講，在此所述的含有一種或者多種本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物和獸醫(yī)學(xué)組合物可以根據(jù)常規(guī)的藥物配制技術(shù)，通過將化合物與藥物載體密切混合而得到制備。取決于期望的給藥途徑(例如，口服、胃腸外給藥)，所述載體可以為多種形式。由此，對于比如混懸劑、酏劑和液劑的口服制劑，適宜的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和著色劑等等；對于比如粉劑、膠囊和片劑的固體口服制劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、蔗糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、結(jié)合劑和崩解劑等等。所述固體口服制劑還可以包衣有比如蔗糖的物質(zhì)或者進(jìn)行腸道包衣，從而調(diào)控吸收的主要位置。對于胃腸外給藥，所述載體將通常由無菌水和其它可以加入以增加溶解性或者防腐作用的成分組成。可注射的混懸劑或者液劑還可以利用含水載體以及適當(dāng)?shù)奶砑觿┻M(jìn)行制備。
有利地，本發(fā)明化合物可以單一日劑量給藥，或者每日總劑量可以分為每日兩次、三次或者四次劑量給藥。此外，本發(fā)明化合物可以以鼻內(nèi)形式經(jīng)適宜的局部使用鼻內(nèi)載體給藥，或者經(jīng)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的透皮貼片形式給藥。對于透皮分配系統(tǒng)形式給藥，給藥劑量當(dāng)然將持續(xù)整個給藥方案期間而非間歇性的給藥。
對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員同樣很顯然，本發(fā)明活性化合物或者其藥物組合物的治療有效劑量將根據(jù)其所期望的效果而變化。因此，給藥的最佳劑量可以得到輕易確定，并且其將隨著使用的具體化合物、給藥模式、制劑強度和疾病癥狀的發(fā)展而變化。此外，需要根據(jù)與進(jìn)行治療的具體對象相關(guān)的因素(包括對象年齡、體重、飲食和給藥時間)將劑量調(diào)節(jié)至適當(dāng)?shù)闹委煂W(xué)水平。因此，上述劑量為一般情形下的例證性劑量。當(dāng)然存在更高或者更低劑量范圍的個體情況，這都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)需要其的對象需要使用本發(fā)明化合物作為鎮(zhèn)痛劑時，本發(fā)明化合物可以以任何上述組合物形式和給藥方案給藥，或者按照本領(lǐng)域制定的那些組合物和給藥方案給藥。
本發(fā)明還提供了含有一個或者多個容器的藥物或者獸醫(yī)學(xué)包裝或者試劑盒，所述容器中裝有本發(fā)明藥物和獸醫(yī)學(xué)組合物的一種或者多種成分。任選與上述容器一起給出說明書(其為管理藥物或者生物制品制造、使用或者銷售的政府部分指定的形式)，該說明書反映了制造、使用或者銷售管理部分批準(zhǔn)其用于人類給藥。
通過給藥鎮(zhèn)痛有效劑量，本發(fā)明化合物可以用于治療溫血動物(比如人類)的輕度至重度疼痛。在普通人(70kg)每天1～4次服用的給藥方案中，活性成分的劑量范圍為約0.1mg～約15,000mg，特別是約50mg～約3500mg，或者更特別是約100mg～約1000mg；不過，對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言很顯然，本發(fā)明活性化合物的治療有效量將隨進(jìn)行治療的疼痛的類型的變化而變化。
對于口服給藥，優(yōu)選藥物組合物以含有0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片劑形式進(jìn)行提供，根據(jù)要進(jìn)行治療的對象對劑量進(jìn)行癥狀調(diào)節(jié)。
本發(fā)明范圍內(nèi)的疼痛的實例包括但不限于，炎性疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性或者軟組織相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛和劇痛(比如由急性損傷、外傷或者手術(shù)所引起疼痛)和慢性疼痛(比如頭痛及其引起的神經(jīng)性癥狀、中風(fēng)后癥狀、癌癥和偏頭痛)。
本發(fā)明化合物還可以用作免疫抑制劑、抗炎藥物、治療和預(yù)防神經(jīng)病和精神病(例如，抑郁癥和帕金森氏癥)的試劑、用于治療泌尿?qū)W和再生癥狀(例如尿失禁和早泄)的試劑、用于藥物和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的試劑、心血管藥物和心臟保護(hù)藥物和用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的試劑。
本發(fā)明化合物還可以用于治療由以下疾病引起的疼痛骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷(特別是毒蛇咬傷)、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏癥、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、末梢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢疼痛、假肢痛、術(shù)后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合癥、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性營養(yǎng)不良、傳染性神經(jīng)元炎、感覺異常性股痛、口部灼燒綜合癥、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、群集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、雙側(cè)性周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、分節(jié)性神經(jīng)炎、Gombault’s神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛、耳部神經(jīng)痛、glossopharyngial神經(jīng)痛、群集性頭痛、突發(fā)性神經(jīng)痛、胸壁神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、跖骨痛癥、鼻睫部神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸病、過敏性腸綜合征、竇性頭痛、肌緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經(jīng)和癌癥。
對于使用本發(fā)明化合物治療比如上述所列的疾病或者癥狀時，其治療有效量可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員通過利用建立的動物模型進(jìn)行確定。對于普通人(70kg)，每天給藥1～4次時，上述劑量將可能落入約0,01mg～約15,000mg活性成分的范圍內(nèi)。
通用合成方法本發(fā)明的代表性化合物可以根據(jù)如下所述的通用合成方法進(jìn)行合成，在隨后的方案中對其進(jìn)行了說明。因為所述方案為例證說明，因此不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本發(fā)明限于所述的化學(xué)反應(yīng)和條件。在這些方案中使用的多種原料的制備在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的制備圖解說明于方案1和2中。兩種方案以相同的總體策略進(jìn)行。在階段1中，通過用連接基-Y-連接兩個苯環(huán)制備中間體1。所述連接基-Y-應(yīng)當(dāng)是-(CH2)n-X-的形式，其中X可以為氧或者硫，和n可以為0或者1。一個苯環(huán)上帶有基團(tuán)Q，該基團(tuán)可以輕易轉(zhuǎn)化為如本文中所定義的取代基G。所述Q基團(tuán)的實例為氟、溴、氰基、碘、羧基或者三氟甲磺酰氧基。在某些情況下，所述Q取代基可以與式(Ib)中的G取代基相同。其中一個苯環(huán)在連接基-Y-的鄰位上必須帶有羧酸或者羧酸前體。原子X可以連接在帶有Q基團(tuán)的苯環(huán)上或者不存在Q基團(tuán)的苯環(huán)上。方案1和2的差別在于，在方案1中，所述羧酸位于帶有Q基團(tuán)的苯環(huán)上(1A和1B)，然而在方案2中，所述羧酸官能團(tuán)位于未帶有基團(tuán)Q的苯環(huán)上(1C、1D和1E)。
方案1
方案2 在階段1中，將連接基-Y-構(gòu)造在兩個單環(huán)中間體之間。對于方案1階段1，所述橋接可以通過用酚鹽、苯硫酚鹽、芐氧化物或者芐基硫代氧化物，中間體1，親核芳香取代中間體2(其中Q’為可以輕易轉(zhuǎn)化成羧酸的吸電子基團(tuán)，例如氰基或者烷酯基(carbalkony))的氟得到構(gòu)造。然后，通過用堿金屬氫氧化物進(jìn)行水解，可以獲得1A化合物。為了構(gòu)造1B類型的化合物橋接，通過對相應(yīng)的甲苯(中間體4)進(jìn)行NBS溴化，芐基鹵化物中間體化合物(中間體5)得到制備。使中間體5與酚鹽或者苯硫酚鹽反應(yīng)，得到中間體6。通過中間體6的堿金屬氫氧化物水解，可以得到1B化合物。
方案1，階段1 對于方案2階段1，為了制備1C化合物，可以使2-苯并呋喃酮(中間體7)與苯酚鹽或者苯硫酚鹽(中間體8)反應(yīng)。對于式1D的化合物的制備，橋接可以通過用酚鹽或者苯硫酚鹽(中間體8)親核芳香取代中間體中間體9的氟得到構(gòu)造。然后，通過用堿金屬氫氧化物水解中間體10，可以獲得式1D化合物。對于中間體13化合物的Y-連接基的構(gòu)造，可以使芐基溴化合物中間體12與苯酚鹽或者苯硫酚鹽(中間體11)反應(yīng)。然后，通過用堿金屬氫氧化物水解中間體13，可以獲得式1E化合物。
方案2，階段1 在階段1之后，將上述方案合并。在階段2，通過使用比如BF3.Et2O-三氟乙酸或者多磷酸對式2的酮進(jìn)行環(huán)?；磻?yīng)，式1化合物得到轉(zhuǎn)化。另外，所述環(huán)化可以通過以下方式得到實現(xiàn)使用氯化劑(比如亞硫酰氯等等)將式1的酸轉(zhuǎn)化為酰氯，隨后在路易斯酸(比如氯化鋁)存在下對其進(jìn)行Friedel-Crafts環(huán)閉合反應(yīng)。
此外，階段1和2可以按照相反的次序進(jìn)行，從而得到滿足條件進(jìn)入階段3的式2化合物。例如，甲基醚(中間體14)和適當(dāng)取代的?；戎g進(jìn)行Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)得到酮(中間體16)，在此反應(yīng)條件下該化合物同時脫去甲基。隨后經(jīng)親核芳香取代反應(yīng)形成橋接-Y-，從而得到滿足條件進(jìn)入階段3的式2化合物。
方案3，階段1和2 在階段3中，將式2化合物的Q官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為基團(tuán)G，該基團(tuán)可以為-C(Z)NR1R2、芳基取代基、芳基硫醚或者如本文中所定義的適當(dāng)雜環(huán)，從而得到式3化合物。當(dāng)式2化合物的Q官能團(tuán)為鹵素或者三氟甲磺酰氧基時，可以使用一氧化碳、脂族醇、三烷烴基胺和鈀催化劑(比如二(三苯基膦)二氯化鈀(II)經(jīng)烷氧羰基化反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為酯。隨后，當(dāng)Q是酯時，可以對酯進(jìn)行水解，從而得到羧酸。然后，可以使該羧酸與適當(dāng)官能化的胺偶聯(lián)，從而形成伯、仲或者叔酰胺。另外，羧酸向酰胺的轉(zhuǎn)化也可以通過以下方式進(jìn)行使用亞硫酰氯或者草酰氯等等將其轉(zhuǎn)化為?；龋S后在堿金屬氫氧化物存在下使用適當(dāng)官能化的胺使其進(jìn)行Schotten-Baumann反應(yīng)。另外，所述酯可以通過與二甲基氨基鋁反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為酰胺。
如果不經(jīng)酯制備式3化合物，那么可以通過腈將基團(tuán)Q轉(zhuǎn)化為取代基G(其中G為脒基或者雜環(huán))。腈的合成可以通過用Zn(CN)2和鈀催化劑(比如(Ph3P)4Pd)處理式2化合物(當(dāng)Q為溴或者三氟甲磺酰氧基時)或者通過在高溫下用CuCN處理式2化合物得到實現(xiàn)。為了合成脒基官能團(tuán)，在堿性條件下用羥胺對腈進(jìn)行處理，從而得到肟。在微波輻射下，在醇溶劑仲，用伯或者仲胺、CuCl和堿金屬碳酸鹽處理上述肟，從而得到本發(fā)明脒基化合物。微波加速反應(yīng)可以使用CEM發(fā)現(xiàn)者或者Personal Chemistry Smith Synthesizer微波儀器進(jìn)行。如上所述的肟有助于制備其中G為雜環(huán)的化合物。所述肟可以用多種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的親電試劑進(jìn)行環(huán)化，從而得到本發(fā)明的雜環(huán)。
例如，肟與CDI反應(yīng)得到二唑酮，用TCDI處理該肟得到相應(yīng)的二唑硫酮。類似地，在叔胺存在下用亞硫酰氯處理該肟得到本發(fā)明的噻二唑酮。
在鈀催化劑和堿金屬碳酸鹽存在下，通過使式2化合物(當(dāng)Q為溴或者三氟甲磺酰氧基時)與適當(dāng)?shù)娜〈蓟鹚徇M(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，芳基取代基可以替換官能團(tuán)Q。
為了進(jìn)行階段4，使A-取代的環(huán)替換酮連接在三環(huán)系統(tǒng)上，從而得到如本文中所定義的式4化合物，其中m為0、2或者3。該操作可以通過在低價鈦試劑存在下，使式3的酮與4-哌啶酮(m為0)或者8-降托品酮(m為2)或者氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬酮(m為3)進(jìn)行McMurray縮合反應(yīng)而得到進(jìn)行。所述鈦試劑可以通過將四氯化鈦加入到鋅粉中形成。另外，可以將適當(dāng)取代的鹵化鎂加入到式3的酮中，從而得到甲醇類。用酸性試劑(比如甲酸、硫酸或者三氟乙酸)對上述甲醇類進(jìn)行脫水，同樣能夠得到式4化合物。如果期望，階段3和4的操作可以按照相反的順序進(jìn)行。
如方案1和2中所圖解，式4化合物的氮原子上可以帶有基團(tuán)P。該基團(tuán)可以為烷烴基、烯基或者芳烷烴基，在這些情形下它們都是本發(fā)明的治療有效產(chǎn)品。該基團(tuán)P還可以為三氟甲基羰基、烷氧基羰基或者芳基烷氧基羰基。后述基團(tuán)可以如階段5所圖解轉(zhuǎn)化為式5的仲胺。這些轉(zhuǎn)化可以使用某些酸性試劑(比如溴化氫或者三甲代甲硅烷基碘)進(jìn)行?；蛘?，當(dāng)P為三氟甲基羰基時，可以使用比如碳酸鉀的堿性試劑在醇溶劑中除去P?？梢酝ㄟ^用氯甲酸烷烴基酯(比如氯甲酸乙酯或者氯甲酸1-氯乙酯)進(jìn)行處理，將帶有可以輕易斷裂基團(tuán)(比如甲基、烯丙基或者芐基)的式4化合物轉(zhuǎn)化為上述烷氧基羰基衍生物。
最后，可以用R3取代式5的仲胺，從而得到式6化合物，如階段6所示。這些轉(zhuǎn)化可以通過使用含羰基化合物和還原劑(比如硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、三乙酰氧基硼氫化四甲銨或者三乙酰氧基硼氫化鈉)進(jìn)行還原性烷基化作用而得以進(jìn)行。取代基R3還可以通過使用烷烴基、炔基或者芳烷基鹵化物和有機堿或者無機堿，經(jīng)常規(guī)的烷基化作用得到連接。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，帶有不是鹵素的離去基團(tuán)的烷基化試劑同樣適用于該轉(zhuǎn)化作用。
期望的本發(fā)明終產(chǎn)物可以包括在R4上化學(xué)修飾。這種轉(zhuǎn)化可以包括使用比如三鹵化硼的試劑對低級烷基醚進(jìn)行脫烷基化作用，從而得到它們相應(yīng)的醇。其中R4為鹵素原子的化合物可以參與過渡金屬介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)，比如Suzuki、Stille或者Negishi化學(xué)反應(yīng)。
方案4表明了其中R4不是羥基或者巰基的本發(fā)明化合物的制備。通過用N，N-二(三氟甲磺?；?苯胺或者類似的試劑處理，可以將式中間體17化合物轉(zhuǎn)化為其三氟甲基磺酸酯，從而得到式中間體18化合物。在鈀催化劑存在下，用比如氰化鋅的氰化物源對三氟甲基磺酸酯進(jìn)行處理，得到了式中間體19化合物，隨后在過氧化氫存在下，可以用氫氧根陰離子對其進(jìn)行水解，從而得到其中R4為氨基羰基的式中間體20化合物。
方案4
式中間體19化合物的氰基基團(tuán)也是本發(fā)明其它R4取代基的前體。例如，可以在比如叔胺的堿存在下，用氨水對式中間體19的化合物進(jìn)行處理，從而得到式中間體21的羥基脒基化合物。對式中間體21化合物進(jìn)行脫保護(hù)，得到式5-1化合物。
如方案5中所圖解，可以用氨基合成單元對式中間體18的化合物進(jìn)行處理，其中所述合成單元是通過確定反應(yīng)或者反應(yīng)順序而與一些其它結(jié)構(gòu)單元相關(guān)的合成等價物或者官能團(tuán)。氨基合成單元的實例包括但不限于二苯甲酮亞胺。二苯甲酮亞胺可以在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑存在下在堿性條件下使用，通過用氨水處理，得到式中間體22的化合物。所述苯胺可以，用乙酰甲酸酐進(jìn)行甲酰化，隨后利用在此所述的方法除去P?？梢允褂肔awesson’s試劑將含羰基的R4取代基轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的硫代羰基類似物。
方案5 其中R4為C6-10芳基氨基的化合物的制備可以通過用C6-10芳基胺和無機堿(比如碳酸銫)對式中間體18化合物進(jìn)行鈀催化氨基化而得到實現(xiàn)。
式中間體22的苯胺可以通過與比如硫氰化鉀的適當(dāng)試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式6-2氨基噻唑。
方案6
其中橋-A-為-(CH2)2-3的化合物為手性化合物。它們可以階段4、5或者6之后，通過在手性固定相上進(jìn)行色譜法分離為它們的對映異構(gòu)體。另外，式4、5和6的堿性化合物可以通過與手性酸混合轉(zhuǎn)化成非對映體鹽，通過分步結(jié)晶拆分為它們的對映異構(gòu)體。
通常優(yōu)選將各個工藝步驟的相應(yīng)產(chǎn)品從反應(yīng)混合物的其它組分中分離出來，并且在隨后步驟中用作原料之前對其進(jìn)行純化。分離方法一般包括蒸發(fā)、提取、沉淀和過濾。純化方法一般包括柱色譜法(Still，W.C等人，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄層色譜法、結(jié)晶和蒸餾。最終產(chǎn)品、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過分光鏡分析、光譜測定和分析方法(包括核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)和液相色譜法(HPLC))進(jìn)行確認(rèn)。在制備本發(fā)明化合物的說明中，乙醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)是醚性溶劑的一般實例；苯、甲苯、己烷和庚烷是一般的烴類溶劑，和二氯甲烷和二氯乙烷是代表性的鹵代烴溶劑。在產(chǎn)品被分離為酸加成鹽的那些情形中，游離堿可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的工藝得到分離。在產(chǎn)品被分離為酸加成鹽的那些情形中，所述鹽可以含有一個或者多個當(dāng)量的酸。本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體可以通過使用手性HPLC得到分離。
本發(fā)明的代表性化合物可以根據(jù)如上所述的通用合成方法進(jìn)行合成，在隨后的方案中對其進(jìn)行更具體的例證說明。因為所述方案為例證說明，因此不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本發(fā)明限于所述的化學(xué)反應(yīng)和條件。在這些方案中使用的多種原料的制備在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
縮略語CDI＝1，1’-羰二咪唑DBN＝1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DMF＝N，N-二甲基甲酰胺Dppf ＝1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵Et ＝乙基h ＝小時Me ＝甲基min＝分鐘TCDI ＝1，1’-硫代羰二咪唑PPA＝多磷酸
t-Qoc ＝叔丁氧羰基TCDI ＝1，1’-硫代羰二咪唑TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃μW＝微波輻射W ＝瓦實施例實施例1 步驟A4-溴-2-苯氧基苯甲酸(1b)。將4-溴-2-氯苯甲酸(10g，42mmol)、苯酚(4.19g，44mmol)、四乙腈六氟磷酸銅(3.95g，10.6mmol)和碳酸銫(27.6g，85mmol)加入到裝配有機械攪拌器、回流冷凝器并且含有甲苯(350mL)的1L三頸圓底燒瓶中。在氮氣與攪拌下，使上述反應(yīng)回流過夜。冷卻之后，將乙酸乙酯(200mL)加入其中，并且用含水2N HCl對上述反應(yīng)進(jìn)行酸化。將有機相分離、對其進(jìn)行干燥(MgSO4)和過濾。對所得濾液進(jìn)行濃縮，從而得到4-溴-2-苯氧基苯甲酸(12.4g)，其不需要進(jìn)一步純化即可用于隨后的反應(yīng)中。
步驟B3-溴-呫噸-9-酮(1c)。將多磷酸(260g，20∶1；w∶w)加入到4-溴-2-苯氧基苯甲酸(13.5g)中。在用機械攪拌器進(jìn)行快速攪拌的同時，對反應(yīng)進(jìn)行加熱(120℃)，從而實現(xiàn)均相。2小時之后，將加熱裝置除去。一旦反應(yīng)溫度低于70℃，將上述混合物傾倒在碎冰上。用氯仿對所得含水溶液進(jìn)行提取(3×)。合并的有機提取物用碳酸氫鈉溶液(100mL，1M)洗滌、并且進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮，從而得到3-溴-呫噸-9-酮(11，4g)，其不需要進(jìn)一步純化即可用于隨后的反應(yīng)中。
步驟CN-[2-(9-氧代-9H-呫噸-3-基)-苯基]-乙酰胺(1d)。
將3-溴-呫噸-9-酮(0.25g，0.9mmol)、2-乙酰胺基苯基硼酸(0.99mmol)、1，1’-二-(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(33mg，0.045mmol)、碳酸銫(0.59g，1.8mmol)、二氧六環(huán)(4mL)和乙醇(2mL)在5mL反應(yīng)容器中在100℃下微波處理5分鐘。對所得反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾和濃縮。通過反相色譜法對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到N-[2-(9-氧代-9H-呫噸-3-基)-苯基]-乙酰胺。
步驟DN-{2-[9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉(yliclene))-9H-呫噸(xanthen)-3-基]-苯基)-乙酰胺(化合物2)。在環(huán)境溫度下，用滴加加入的氯化鈦(IV)(0.266mL，2.4mmol)對鋅粉(0.317g，4.8mmol)的THF(100mL)懸浮液進(jìn)行處理。在氮氣氣氛下，將所得混合物加熱回流2小時。將所得溶液冷卻至室溫。將部分3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.136g，0.6mmol)和N-[2-(9-氧代-9H-呫噸-3-基)-苯基]-乙酰胺(0.20g，0.6mmol)加入其中，并且將所得溶液加熱回流2小時。用乙酸乙酯(15mL)和含水1N鹽酸(20mL)對上述反應(yīng)進(jìn)行稀釋。將有機層分離、對其進(jìn)行干燥(MgSO4)和過濾。在真空中對所得濾液進(jìn)行蒸發(fā)。通過反相制備HPLC對上述所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，使用乙腈(10％～90％)梯度的水和三氟乙酸(0.1％)溶液，從而得到化合物2的三氟乙酸鹽(0.124g)。
MS m/z(MH+)423.2；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(m，2H)，1.79(m，2H)，1.88(s，3H)，2.92-3.0(m，4H)，4.04(m，2H)，7.21-7.47(m，11H)，8.67(bs，1H)，9.05(d，1H)，9.35(s，1H).
實施例2 3-(3-吡啶-3-基-呫噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物12)。
利用實施例1中所述方法，在步驟C中用3-吡啶基硼酸替換2-乙酰胺基苯基硼酸和使用步驟D的適應(yīng)性改變，對標(biāo)題化合物進(jìn)行制備。
MS m/z(MH+)367.1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.29(d，2H，J＝9.2Hz)，1.78(m，2H)，2.91-3.09(m，4H)，4.01(s，2H)，7.24(t，1H，J＝7.4Hz)，7.31(d，1H，J＝6.8Hz)，7.38(d，1H，J＝7.0Hz)，7.43(d，1H，J＝7.7Hz)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62-7.73(m，2H)，7.73(s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz)，8.68(m，1H)，8.81(m，1H)，9.05(s，1H)，9.11(m，1H).
實施例3
2-苯氧基-對苯二酸二甲酯(3b)。根據(jù)步驟A中所述方法并且用2-碘-對苯二酸二甲酯替換4-溴-2-氯苯甲酸，對標(biāo)題化合物進(jìn)行制備。
9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯(3c)。根據(jù)步驟B中所述方法，用2-苯氧基-對苯二酸二甲酯替換4-溴-2-苯氧基苯甲酸，對標(biāo)題化合物進(jìn)行制備。
步驟E9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸(3d)。將9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯(3.75mmol)和3N氫氧化鈉(4.12mmol)的甲醇(30mL)溶液加熱回流2小時。將上述溶液冷卻至室溫，并且用2N鹽酸對其進(jìn)行酸化。在真空中對上述混合物進(jìn)行濃縮，然后用水對其進(jìn)行稀釋。通過過濾對所得固體進(jìn)行收集、用水洗滌并且將其風(fēng)干，從而得到標(biāo)題化合物。
步驟F3-(吡咯烷-1-羰基)-呫噸-9-酮(3e)。
將9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸(9g，37.4mmol)加入到亞硫酰氯(28mL，334mmol)中。將此混合物回流5小時。此時，在真空下將亞硫酰氯除去，剩余的殘余物用甲苯進(jìn)行稀釋并且將其濃縮至干燥，從而得到9-氧代-9H-呫噸-3-碳酰氯。將部分9-氧代-9H-呫噸-3-碳酰氯(0.25g，0.96mmol)溶于乙腈(7mL)中。然后，將二異丙基乙胺(335μL，1.9mmol)加入到上述混合物中，隨后向其中加入吡咯烷(113μL，1.3mmol)。攪拌2小時之后，對溶劑進(jìn)行濃縮并且通過反相制備HPLC對所得殘余物進(jìn)行純化，使用乙腈(10％～90％)梯度的水與三氟乙酸(0.1％)溶液，從而得到3-(吡咯烷-1-羰基)-呫噸-9-酮。MSm/z(MH+)294.1. 辛-3-叉)-9H-呫噸-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物6)。根據(jù)步驟D，用3-(吡咯烷-1-羰基)-呫噸-9-酮替換N-[2-(9-氧代-9H-呫噸-3-基)-苯基]-乙酰胺，對標(biāo)題化合物進(jìn)行制備，在反相制備HPLC之后獲得其TFA鹽。
MS m/z(MH+)387.2；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，2H，J＝11.2Hz)，1.80-1.89(m，6H)，2.95(q，4H，J＝16.1Hz)，3.41(t，2H，J＝6.2Hz)，3.47(t，2H，J＝6.8Hz)，4.0(s，2H)，7.23(t，1H，J＝7.3Hz)，7.28-7.46(m，6H)，8.80(bs，1H)，9.11(m，1H).
實施例4 9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺(4a)。
使用步驟F所述方法，用2-甲基氨基-乙醇替換吡咯烷，對標(biāo)題化合物4a進(jìn)行制備。
3-{3-[(2-羥乙基)-甲基-氨基甲?；鵠-呫噸-9-叉}-8-氮雜-二環(huán)[3，2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(4b)。使用步驟D所述方法，用9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺替換N-[2-(9-氧代-9H-呫噸-3-基)-苯基]-乙酰胺和用3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯替換3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，對期望的產(chǎn)品4b進(jìn)行制備。
步驟G9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-9H-呫噸-3-甲酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺(化合物61)。將化合物4b(0.20g，0.43mmol)樣品溶于1mL乙酸中，并且在氬氣下將2mL 30％的HBr乙酸溶液加入到反應(yīng)中，隨后在80℃下將其加熱1小時。對上述反應(yīng)進(jìn)行冷卻，將其加入到冰冷的NaOH中并且用CHCl3對其進(jìn)行提取。對合并的有機相進(jìn)行濃縮。通過反相HPLC對所得殘余物進(jìn)行純化，使用乙腈(10％～90％)梯度的水與三氟乙酸(0.1％)溶液，從而得到化合物61的三氟乙酸鹽(0.146g)。
MS m/z(MH+)391.0；1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(m，2H)，2.93-3.04(m，6H)，3.28(m，1H)，3.49(m，2H)，3.61(m，1H)，4.00(m，3H)，7.21-7.42(m，1H，J＝7.0Hz)，8.65(m，1H)，9.05(m，1H).
實施例5 步驟H8-(2，2，2-三氟乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2，1]辛-3-酮(5b)。在0℃下，向降托品酮鹽酸鹽(10g，61.87mmol)和吡啶(20mL，247mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液中滴加加入三氟乙酸酐(12.4mL，87.79mmol)。在0℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時，再在室溫下將其另外攪拌1小時。將一份2N HCl(65mL)加入到上述混合物中。所得有機相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并進(jìn)行濃縮。所得粗產(chǎn)物5b不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。
MS m/z(MH+)221.9；1H NMR(CDCl3，)δ1.78(m，1H)，1.90(m，1H)，2.19(m，2H)，2.49(d，2H)，2.72(m，2H)，4.71(m，1H)，4.99(m，1H).
步驟I4-溴-2-苯氧基-芐腈(5c)。對氫化鈉(12g，300mmol)(按重量計60％)進(jìn)行稱重并置于燒瓶中，并且用己烷進(jìn)行幾次清洗，使其不含油。將己烷傾析并且除去，將DMF加入到燒瓶中。將苯酚(23.5g，250mmol)的DMF(100mL)溶液滴加加入其中，并且在室溫下對所得混合物進(jìn)行攪拌。向上述混合物中滴加加入4-溴-2-氟-芐腈(50g，250mmol，100mL)溶液。在完全加入之后，將該反應(yīng)回流20小時。將上述反應(yīng)冷卻至室溫并且將其傾倒入冷卻的1N NaOH中。由此形成細(xì)小的棕褐色沉淀，通過真空過濾進(jìn)行收集，從而得到化合物5c。MSm/z(MH+)277.
步驟J4-溴-2-苯氧基-苯甲酸(1b)。將化合物5c(35.3g，129mmol)加入到130mL EtOH中，隨后向其中加入340mL 20％NaOH水溶液。將上述反應(yīng)加熱回流20小時。此時，將上述混合物冷卻至室溫并且將其傾倒入6N HCl中。通過真空過濾對所得固體進(jìn)行收集，將其溶于3∶1 THF-乙醚中并且用鹽水對其進(jìn)行洗滌。對所得有機相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。在真空干燥箱中，在60℃下將所得固體干燥過夜，從而得到期望的化合物1b。MS m/z(MH+)292.
步驟K3-溴-呫噸-9-酮(1c)。在室溫下，向4溴-2-苯氧基-苯甲酸(5g，17mmol)的CH2Cl2(50mL)懸浮液中滴加加入三氟乙酸酐(2.9mL，20.53mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌5分鐘。在0℃下，向此溶液中滴加加入三氟化硼乙醚合物(0.215mL，1,7mmol)。30分鐘之后，使該反應(yīng)升溫至室溫。在室溫下將上述混合物攪拌2小時，此時將混合物傾倒入冷卻至約3℃的1N NaOH(35mL)中。所得水層用CH2Cl2(2×10mL)進(jìn)行提取。合并的有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并進(jìn)行濃縮。將庚烷加入到所得殘余物中并且通過過濾對所得固體進(jìn)行收集，從而得到化合物1c。
MS m/z(MH+)276.7；1H NMR(CDCl3，)δ7.43(t，1H)，7.52(m，2H)，7.76(m，2H)，8.23(d，1H)，8.35(dd，1H).
1-[3-(3-溴-呫噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮(5d)。使用步驟D中所述方法，用化合物1c替換N-[2-(9-氧代-9H-呫噸-3-基)-苯基]-乙酰胺和用化合物5b替換3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，對標(biāo)題化合物5d進(jìn)行制備。
MS m/z(MH+)463.6，465.8；1H NMR(CDCl3，)δ1.43(m，2H)，1.82(m，2H)，2.94(m，4H)，4.42(m，1H)，4.72(m，1H)，7.20(m，6H)，7.4(m，1H).
步驟L9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫噸-3-腈(5e)。向化合物5d(3g，6.46mmol)的DMF(100mL)溶液中加入CuCN(0.69g，7.70mmol)。將上述反應(yīng)混合物回流2天，然后將其冷卻至室溫。將上述混合物傾倒入水(100mL)中，并且用EtOAc(3×100ml)對其進(jìn)行提取。合并的有機層順序用H2O(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后對其進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。通過正相色譜法對上述所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯(0％～10％)的梯度庚烷溶液，從而得到化合物5e。
MS m/z(M+H+)410.9；1H NMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.85(m，2H)，2.96(m，4H)，4.44(m，1H)，4.73(m，1H)，7.23(m，3H)，7.33(m，2H)，7.43(dt，1H)，7.51(m，1H).
步驟M2.2.2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(5f)。向化合物5e(0.232g，0.56mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaN3(0.11g，1.69mmol)和NH4Cl(0.09g，1.68mmol)。將上述反應(yīng)混合物在120℃下加熱14小時，然后將其冷卻至室溫。通過過濾對非溶解性物質(zhì)進(jìn)行收集，并且用DMF(5mL)對其進(jìn)行洗滌。所得濾液用2N HCl(10mL)進(jìn)行酸化并且用EtOAc(3×10mL)進(jìn)行提取。合并的有機層用H2O(10mL)洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮，從而得到標(biāo)題化合物5f，其不需要進(jìn)一步純化即可用于隨后的反應(yīng)中。MS m/z(MH+)453.9.
步驟N3-[3-(1H-四唑-5-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物1)。向化合物5f(0.2g，0.44mmol)的CH3OH(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入K2CO3(0.152g，1.1mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌14小時，通過反相HPLC對其進(jìn)行純化，從而得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物1。
MS m/z(MH+)357.9；1H NMR(DMSO-d6，)δ1.27(m，2H)，1.77(m，2H)，2.97(m，4H)，4.00(m，2H)，7.36(m，4H)，7.63(d，1H)，7.91(m，3H)，8.82(m，1H)，9.17(m，1H).
實施例6 步驟ON-羥基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫噸-3-脒(6a)。向化合物5e(0.44g，1.07mmol)的EtOH(5mL)懸浮液中加入NH2OH.HCl(0.223g，3.19mmol)和K2CO3(0.3g，2.17mmol)。將此反應(yīng)混合物回流4小時。在冷卻至室溫后，將H2O(1mL)加入到上述混合物中。所述混合物用CH2Cl2(2×5mL)提取、對其進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮，從而得到化合物6a。產(chǎn)品6a不需要進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。MS m/z(MH+)443.9，步驟P3-{9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫噸-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(6b)。向化合物6a(0.1g，0.23mmol)的1，4-二氧六環(huán)(4mL)溶液中加入1，1’-羰二咪唑(CDI，0.055g，0.34mmol)。在氮氣氣氛下，將上述混合物在110℃下攪拌40分鐘。在冷卻之后，對上述反應(yīng)進(jìn)行濃縮。所得粗化合物6b不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。MS m/z(MH+)469.8.
步驟Q3-[9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(化合物4)。利用步驟N所述方法的適應(yīng)性變型并且用化合物6b替換化合物5f，標(biāo)題化合物4被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)374.0；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.48(m，2H)，1.94(m，2H)，3.11(m，4H)，4.06(m，2H)，7.26(m，2H)，7.38(m，2H)，7.51(d，1H)，7.62(m，3H).
實施例7 2，2，2-三氟-1-{3-[3-(5-硫代-4，5-二氫-[1，2，4]二唑-3-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(7a)。利用步驟P的適應(yīng)性變型，用1，1’-硫代羰二咪唑(TCDI)替換CDI并且加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBN，1當(dāng)量)，對標(biāo)題化合物7a進(jìn)行制備。所得粗化合物7a不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。MS m/z(MH+)485.8.
3-[9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮(化合物5)。利用步驟N所述方法的適應(yīng)性變型并且用化合物7a替換化合物5f，標(biāo)題化合物5被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)389.9；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.47(m，2H)，1.93(m，2H)，3.10(m，4H)，4.06(m，2H)，7.27(m，2H)，7.37(m，2H)，7.53(d，1H)，767(m，3H).
實施例8 步驟R2，2，2-三氟-1-{3-[3-(2-氧代-2，3-二氫-214-[1，2，3，5]噻二唑-4-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(8a)。在-70℃下，向化合物6a(0.071g，0.16mmol)和吡啶(0.026mL，0.32mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中滴加加入亞硫酰氯(0.013mL，0.18mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。在-70℃下攪拌1小時之后，使上述混合物升溫至室溫，然后順序用水和鹽水對其進(jìn)行洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。所得化合物8a不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。MS m/z(MH+)489.7.
3-[3-(2-氧代-2，3-二氫-214-[1，2，3，5]噻二唑-4-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物10)。利用步驟N所述方法的適應(yīng)性變型并且用化合物8a替換化合物5f，標(biāo)題化合物10被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)393.9；1H NMR(CH3OH-d4δ1.49(m，2H)，1.94(m，2H)，3.11(m，4H)，4.06(m，2H)，7.28(m，2H)，7.39(m，2H)，7.54(d，1H)，7.70(m，3H).
實施例9 步驟S3-{9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫噸-3-基}-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮(9a)。在室溫下，將化合物6a(0.0417g，0.094mmol)和TCDI(0.025g，0.14mmol)的THF(2mL)混合物攪拌45分鐘。所得混合物用用H2O(2mL)稀釋并用EtOAc(3×5mL)進(jìn)行提取。合并的有機提取物用H2O(15mL)洗滌、干燥(MgSO4)并且進(jìn)行濃縮。將所得殘余物溶于THF(2mL)中。將三氟化硼乙醚合物加入到上述溶液中，并且在室溫下將所得混合物攪拌1小時。所得混合物用H2O(2mL)稀釋并用EtOAc(3×5mL)進(jìn)行萃取。對所得有機層進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。所得化合物9a不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。MS m/z(MH+)485.8.
3-[9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]壬-3-叉)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮(化合物8)。利用步驟N所述方法的適應(yīng)性變型并且用化合物9a替換化合物5f，標(biāo)題化合物8被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)389.9；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.48(m，2H)，1.93(m，2H)，3.11(m，4H)，4.05(m，2H)，7.27(m，2H)，7.38(m，2H)，7.50(d，1H)，7.76(m，3H).
實施例10 9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-脒(化合物9)。將化合物5e(0.06g，0.146mmol)、二乙胺(0.766mL，7.31mmol)和Cu(I)Cl(0.0724g，0.731mmol)的甲醇(1mL)混合物暴露于140℃的微波輻射(300W)20分鐘。將一份K2CO3(0.2g，1.45mmol)加入到上述反應(yīng)混合物中，并且在室溫下將其攪拌3小時。通過真空過濾對所得固體進(jìn)行收集，并且通過反相HPLC對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為TFA鹽的化合物9。
MS m/z(MH+)387.9；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.22(t，3H)，1.39(t，3H)，1.48(d，2H)，1.96(m，2H)，3.12(m，4H)，342(q，2H)，3.7(q，2H)，4.07(m，2H)，7.28(m，2H)，7.40(m，3H)，7.53(d，1H)，761(d，1H).
實施例11 步驟T乙酰肼苯磺酸(11a)。向乙酰肼(2g，27.0mmol)的EtOH(5mL)溶液中分小份加入苯磺酸(4.7g，29.7mmol)。形成了白色固體。將一定體積的Et2O(5mL)加入到上述混合物中。通過過濾對所得固體進(jìn)行收集、用Et2O洗滌并且對其進(jìn)行干燥，從而得到化合物11a。
1H NMR(D2O)δ1.95(s，3H)，7.45(m，3H)，7.75(d，2H).
步驟U3-[3-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物35)。將化合物11a(0.029g，0.125mmol)和5e(0.051g，0.124mmol)的混合物暴露于200℃的微波輻射(300W)下10分鐘。冷卻之后，將甲醇(1mL)和1N NaOH(1mL)加入到上述反應(yīng)混合物中，并且在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。通過反相HPLC對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為TFA鹽的化合物35。
MS m/z(MH+)371.0；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.40(d，2H)，1.85(m，2H)，1.41(s，3H)，3.02(m，4H)，3.91(m，2H)，7.19(m，4H)，7.33(d，2H)，7.84(d，1H)，7.85(s，1H).
實施例12 步驟V9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫噸-3-脒(carboxamidine)(12a)。在0℃下，向n-BuLi(在己烷中為2.5M，0.487mL，1.22mmol)的Et2O(1mL)溶液滴加加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.257mL，1.22mmol)的Et2O(1mL)溶液。將上述混合物在0℃下攪拌30分鐘。將化合物5e(0.2g，0.49mmol)加入到上述混合物中并且在室溫下將所得混合物攪拌2小時。將上述混合物傾倒入冰冷的2N HCl(2mL)中并且用Et2O(2×3mL)對其進(jìn)行提取。用1N NaOH將水相調(diào)節(jié)至pH～8，并且用CH2Cl2(2×3mL)對其進(jìn)行提取。將有機層合并、用MgSO4干燥、過濾并且對其進(jìn)行濃縮。所得化合物12a不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。MSm/z(MH+)427.8.
步驟W3-[3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物26)。將化合物12a(0.050g，0.112mmol)、1-溴-2-丁酮(0.012g，0,118mmol)和NaHCO3(0,02g，0.238mmol)的EtOH(1mL)混合物暴露于150℃的微波輻射(300W)中20分鐘。冷卻之后，將1N NaOH(0.5mL)加入到上述反應(yīng)混合物中，并且在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。通過反相HPLC對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為TFA鹽的化合物26。
MS m/z(MH+)384.0；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.39(m，3H)，1.52(m，2H)，1.96(m，2H)，2.83(q，2H)，3.15(m，4H)，4.09(m，2H)，7.30(m，2H)，7.43(m，3H)，7.63(m，1H)，7.72(m，1H)，7.85(m，1H).
實施例13 步驟X2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(13a)和2，2，2-三氟-1-{3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3，2.1]辛-8-基}-乙酮(13b)。將化合物5f(0.16g，0,35mmol)、碘代甲烷(0.044mL，0,71mmol)和碳酸鉀(0.24g，1.74mmol)的丙酮(8mL)混合物加熱回流(油浴，60℃)2小時。使上述混合物冷卻至室溫，通過過濾將固體除去。在真空下將溶劑除去。粗產(chǎn)品13a和13b的混合物不需進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。MS m/z(MM+)467.9.
3-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物21)和3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物16)。利用步驟N所述方法的適應(yīng)性變型并且用化合物13a和13b的混合物替換化合物5f，標(biāo)題化合物21和16的混合物得到制備。經(jīng)反相HPLC將化合物21和16分離和純化為它們的TFA鹽。
Cpd 21MS m/z(MH+)371.9；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.52(d，2H)，1.97(m，2H)，3.15(m，4H)，4.08(m，2H)，4.27(s，3H)，7.29(m，2H)，7.41(m，2H)，7.67(m，2H)，7.76(d，1H).Cpd 16MS m/z(MH+)371.9；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.52(d，2H)，1.95(m，2H)，3.12(m，4H)，4.06(m，2H)，4.45(s，3H)，7.24(m，2H)，7.37(m，2H)，7.53(d，1H)，7.96(m，2H).
實施例14 步驟Y3-[3-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物36)。將化合物6a(0.046g，0.104mmol)和NaH(在油中為60％，0.0042mg，0.105mmol)的THF(4mL)混合物回流1小時。冷卻之后，將乙酸甲酯(0.0082mL，0.103mmol)加入到上述混合物中。在回流溫度下將上述混合物攪拌過夜。將上述混合物傾倒入冰冷水中，并且用CH2Cl2對其進(jìn)行提取(2×5mL)。所得有機相用H2O洗滌、用MgSO4干燥并且對其進(jìn)行濃縮。通過反相HPLC對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為TFA鹽的化合物36。
MS m/z(MH+)371.9；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.52(d，2H)，1.95(m，2H)，2.66(s，3H)，3.12(m，4H)，4.05(m，2H)，7.23(m，1H)，7.31(m，1H)，7.39(m，2H)，7.52(d，1H)，7.83(d，1H)，7.84(s，1H).
實施例15 4-溴-2-苯基硫烷基-芐腈(15a)和2，4-二-苯基硫烷基-芐腈(15b)。使用步驟I中所述的方法，用苯硫酚替換苯酚，標(biāo)題化合物15a和15b的混合物得到制備。經(jīng)正相色譜法(洗脫梯度0～20％的EtOAc庚烷溶液)對上述混合物進(jìn)行分離，從而得到化合物15a和15b。化合物15aMS m/z(MH+)291.8；化合物15bMS m/z(MH+)319.8，4-溴-2-苯基硫烷基-苯甲酸(15c)。使用步驟J中所述的方法，用化合物15a替換化合物5c，對化合物15c進(jìn)行制備。MS m/z(MH+)308.7.
3-溴-噻噸(thioxanthen)-9-酮(15d)。使用步驟K中所述的方法，用化合物15c替換化合物1b，對化合物15d進(jìn)行制備。MS m/z(MH+)290.7.
1-[3-(3-溴-噻噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮(15e)。使用步驟D中所述方法，用化合物15d替換N-[2-(9-氧代-9H-呫噸-3-基)-苯基]-乙酰胺和用化合物5b替換3-氧代-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]甲酸叔丁酯，對標(biāo)題化合物15e進(jìn)行制備。MS m/z(MH+)481.63-(3-溴-噻噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(84)。
利用步驟N所述的方法，用化合物15e替換化合物5f，標(biāo)題化合物84被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)385.6；1H NMR(DMSO-d6，)δ1.27(m，2H)，1.77(m，2H)，2.97(m，4H)，4.00(m，2H)，7.36(m，4H)，7.63(d，1H)，7.91(m，3H)，8.82(m，1H)，9.17(m，1H).
實施例16 3-(3-苯基硫烷基-噻噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(16a)。使用步驟J中所述的方法，用化合物15b替換化合物5c，對標(biāo)題化合物16a進(jìn)行制備。MS m/z(MH+)338.7.
3-苯基硫烷基-噻噸-9-酮(16b)。使用步驟K中所述的方法，用化合物16a替換化合物1b，對化合物16b進(jìn)行制備。MS m/z(MH+)320.9.
2，2，2-三氟-1-[3-(3-苯基硫烷基-噻噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(16c)。使用步驟D中所述方法，用化合物16b替換N-(2-(9-氧代-9H-呫噸-3-基)-苯基]-乙酰胺和用化合物5b替換3-氧代-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]甲酸叔丁酯，對化合物16c進(jìn)行制備。MS m/z(MH+)509.7.
3-(3-苯基硫烷基-噻噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(83)。
利用步驟N所述的方法，用化合物16c替換化合物5f，標(biāo)題化合物83被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)413.7；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.32(m，2H)，1.76(m，2H)，2.74(m，4H)，3.84(m，2H)，7.25(m，11H)，7.41(d，1H).
實施例17 9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-噻噸-3-腈(17a)。使用步驟L中所述的方法，用化合物15e替換化合物5d，對標(biāo)題化合物17a進(jìn)行制備。
MS m/z(MH+)426.7；1H NMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.83(m，2H)，2.76(m，4H)，4.40(m，1H)，4.70(m，1H)，7.33(m，4H)，7.56(m，2H)，7.51(s，1H).
9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-9H-噻噸-3-腈(85)。
使用步驟N中所述的方法，用化合物17a替換化合物5f，對標(biāo)題化合物85進(jìn)行制備。
MS m/z(MH+)330.9；1HNMR(CH3OH-d4)δ1.33(m，2H)，1.81(m，2H)，2.78(m，4H)，3.91(m，2H)，7.21(m，3H)，7.38(d，1H)，7.49(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.85(d，1H).
實施例18 9-[(1RS，5SR)-8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-噻噸-3-腈(18a)和9-[(1SR，5RS)-8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-噻噸-3-腈(18b)。利用ChiralpackAD柱(500g)和1∶1庚烷∶乙醇洗脫液混合物，經(jīng)手性色譜分離對外消旋化合物17a進(jìn)行分離(在220nm處進(jìn)行UV監(jiān)控和流速為80mL/min)，從而得到化合物18a(第一洗脫異構(gòu)體)和18b(第二洗脫異構(gòu)體)。
2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-噻噸-9-叉]-[(1RS，5SR)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}]-乙酮(18c)和2.2.2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-噻噸-9-叉]-[(1SR，5RS)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]}-乙酮(18d)。使用步驟M中所述的方法，用化合物18a替換化合物5e，對標(biāo)題化合物18c進(jìn)行制備。MS m/z(MH+)469.8.類似地，使用步驟M中所述方法，用化合物18b替換化合物5e，對標(biāo)題化合物18d進(jìn)行制備。
(1RS，5SR)-3-[3-(1H-四唑-5-基)-噻噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物102)和(1SR，5RS)-3-[3-(1H-四唑-5-基)-噻噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物103)。利用步驟N所述的方法，用化合物18c替換化合物5f，標(biāo)題化合物102被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)373.8；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.37(m，2H)，1.79(m，2H)，2.84(m，4H)，3.89(m，2H)，7.25(m，3H)，7.43(d，1H)，7.50(d，1H)，7.91(dd，1H)，8.13(d，1H).
類似地，使用步驟N中所述方法，用化合物18d替換化合物5f，標(biāo)題化合物103被制備成TFA鹽。
實施例19 步驟Z2，2，2-三氟-1-[3-(3-吡啶-3-基-噻噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(19a)。
向化合物15e(0.3g，0.625mmol)、碳酸銫(0.51g，1,565mmol)和3-吡啶硼酸(0,0844g，0.687mmol)的二氧六環(huán)(4mL)和EtOH(1mL)懸浮液中加入1，1’-二-(二苯膦基)-二茂鐵-二氯化鈀(II)(46mg，0.063mmol)。在90℃下將上述混合物加熱3小時，然后將其冷卻至室溫。將固體過濾，并且用CH3OH(10mL)和H2O(10mL)對其進(jìn)行洗滌。在減壓下對所得濾液進(jìn)行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品19a不需進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。MS m/z(MH+)479.0，3-(3-吡啶-3-基-噻噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物112)。利用步驟N所述方法，用化合物19a替換化合物5f，標(biāo)題化合物112被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)383.3；1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，2H)，2.02(m，2H)，2.80(t，2H)，3.12(m，2H)，4.00(m，2H)，7.31(m，3H)，7.42(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.92(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.76(d，1H)，9.08(s，1H).
實施例20 步驟AA8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基噻噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(116)。在密封管中，將化合物112(20mg，0.04mmol)、3-呋喃甲醛(13.5mg，0.156mmol)和三乙酰氧基硼氫化四甲銨(16mg，0.061mmol)的二氯乙烷(2mL)混合物在80℃下攪拌過夜。在減壓下將溶劑除去。通過反相HPLC對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為TFA鹽的化合物116。
MS m/z(MH+)463.2；1H NMR(CD3CN，)δ1.45(d，2H)，2.06(m，2H)，2.90(m，2H)，3.80(m，2H)，3.98(m，2H)，6.69(s，1H)，7.35(m，3H)，7.48(d，1H)，7.61(m，4H)，7.78(m，1H)，7.96(s，1H)，8.41(d，1H)，8.75(d，1H)，9.01(s，1H).
實施例21 4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-芐腈(21b)。使用步驟I中所述的方法，用2-甲氧基苯酚替換苯酚，對標(biāo)題化合物21b進(jìn)行制備。MSm/z(MH+)303.8，305.8.
4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸(21c)。使用步驟J中所述的方法，用化合物21b替換化合物5c，對標(biāo)題化合物21c進(jìn)行制備。MSm/z(MH+)322.8，324.7.
3-溴-5-甲氧基-呫噸-9-酮(21d)。使用步驟K中所述的方法，用化合物21c替換化合物1b，對標(biāo)題化合物21d進(jìn)行制備。MSm/z(MH+)304.8，306.7，1-[3-(3-溴-5-甲氧基-呫噸-9-叉)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮(21e)。使用步驟D中所述的方法，用化合物21d替換化合物1c和用化合物5b替換3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯，對標(biāo)題化合物21e進(jìn)行制備。MS m/z(MH+)467.7，469.7.
5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫噸-3-腈(21f)。使用步驟L中所述的方法，用化合物21e替換化合物5d，對標(biāo)題化合物21e進(jìn)行制備。MS m/z(M+23)462.7.
3-[9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(21g)。使用步驟O中所述的方法，用化合物21f替換化合物5e，對標(biāo)題化合物21g進(jìn)行制備。MS m/z(MH+)473.9.
3-{5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫噸-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(21h)。使用步驟P中所述的方法，用化合物21g替換化合物6a，對標(biāo)題化合物21h進(jìn)行制備。MSm/z(MH+)499.8，3-[9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(132)。使用步驟N中所述方法，用化合物21h替換化合物5f，標(biāo)題化合物132被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)403.9；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(m，2H)，1.79(m，2H)，2.98(m，4H)，3.90(s，3H)，4.03(m，2H)，6.98(d，1H)，7.10(d，1H)，7.19(t，1H)，7.65(m，2H)，7.74(s，1H).
實施例22
步驟BB3-{5-羥基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫噸-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(22a)。在0℃下，向化合物21h(0.355g，1,19mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中滴加加入BBr3(在CH2Cl2中為1.0M，5.97mL，5.97mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌24小時，用飽和NaHCO3溶液(20mL)將其猝滅。所得有機層用MgSO4進(jìn)行干燥并且對其進(jìn)行濃縮。該粗產(chǎn)品不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。MS m/z(MH+)485.8。
3-[9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(134)。使用步驟N中所述的方法，用化合物22a替換化合物5f，標(biāo)題化合物134被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)389.9；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.43(m，2H)，1.82(m，2H)，2.95(m，2H)，3.22(t，2H)，3.94(m，2H)，6.75(m，2H)，7.00(t，1H)，7.42(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.65(s，1H).
實施例23 2，2，2-三氟-1-{3-[5-甲氧基-3-(5-硫代-4，5-二氫-[1，2，4]二唑-3-基)-呫噸-9-叉]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(23a)。
使用步驟P中所述的方法，用化合物21g替換化合物6a，用1，1’-硫代羰基二咪唑(TCDI)替換CDI并且加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBN，1當(dāng)量)，對標(biāo)題化合物23a進(jìn)行制備。MSm/z(MH+)515.8.
3-[9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮(133)。使用步驟N中所述的方法，用化合物23a替換化合物5f，標(biāo)題化合物133被制備成TFA鹽。
MS m/z(MH+)419.9；1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(m，2H)，1.78(m，2H)，2.93(m，2H)，3.32(t，2H)，3.90(s，3H)，4.00(m，2H)，6.98(t，1H)，7.10(t，1H)，7.28(t，1H)，7.58(d，1H)，7.81(d，1H)，7.90(s，1H).
實施例24 步驟CC3，6-二羥基-呫噸-9-酮(24a)。按照文獻(xiàn)中公開的步驟(Janjic，N.等人，J.Am.Chem.Soc.1989，111，6374-6375)，化合物24a得到制備。MS m/z(MH+)228.9步驟DD三氟-甲磺酸9-氧代-6-三氟甲烷-磺酰氧基-9H-呫噸-3-基酯(24b)。將化合物24a(1.18g，5.18mmol)懸浮在30mL二氯甲烷中，用吡啶(836mL)對其進(jìn)行處理，并且在室溫下將其攪拌10分鐘。冷卻至0℃之后，將三氟甲基磺酸酐(1.73mL，10.3mmol)滴加加入其中。將上述混合物在0℃下攪拌1小時，然后使其升溫至室溫，再將其攪拌過夜。反應(yīng)完成之后，在減壓下對上述混合物進(jìn)行濃縮。通過正相色譜法對上述所得殘余物進(jìn)行純化，使用二氯甲烷作為洗脫液，從而得到化合物24b。MS m/z(MH+)492.6.
步驟EE
9-氧代-9H-呫噸-3，6-二甲酸二甲酯(24c)。將化合物24b(0.52g，1.06mmol)和DIEA(553μL)加入到DMF∶MeOH(1∶1，總體積20mL)混合物中，并且用氬氣將燒瓶排空。然后，用Pd(dppf)Cl2(43mg，0.053mmol)對上述混合物進(jìn)行處理，將其排空，然后向其中充入一氧化碳，在75℃下將其加熱8小時。將上述反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在減壓下在50℃對其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物吸收入CH2Cl2中，用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水對其進(jìn)行順序洗滌。將有機相分離，用硫酸鎂對其進(jìn)行干燥、過濾和對所得濾液進(jìn)行濃縮，從而得到殘余物。通過正相色譜法對所得殘余物進(jìn)行純化，使用0.1～0.4％甲醇的二氯甲烷梯度溶液作為洗脫液，從而得到化合物24c。
9-(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-叉)-9H-呫噸-3，6-二甲酸二甲酯(78)。根據(jù)步驟D對標(biāo)題化合物進(jìn)行制備，用9-氧代-9H-呫噸-3，6-二甲酸二甲酯替換N-[2-(9-氧代-9H-呫噸-3-基)-苯基]-乙酰胺。
下表中的式(Ia)化合物1～134(其中R5為H和A為CH2CH2)利用如上所述的步驟進(jìn)行合成。










生物學(xué)實施例實施例1大鼠腦δ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合測定步驟用CO2將雄性Sprague Dawley大鼠(150～250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)處死，將它們的大腦取出并且立即將其置于冰冷的Tris HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)中。通過冠狀橫切將前腦與腦的其余部分分離，所述橫切始于丘腦背部，并且向前穿過中腦橋接接合。在解剖之后，在Teflon ◎-玻璃勻漿器中將前腦勻漿在Tris緩沖液中。將所得勻漿稀釋至1g前腦組織/80mL Tris的濃度，并且在39,000xg下將其離心10分鐘。將所得丸粒再懸浮于相同體積的含5mM MgCl2的Tris緩沖液中，用Polytron勻漿器對其進(jìn)行幾次簡短脈沖。此顆粒制劑用于進(jìn)行δ阿片樣物質(zhì)結(jié)合測定。在總體積為1mL的96孔板中，在25℃下用δ選擇性肽配體～4nM[3H]DPDPE培養(yǎng)2.5小時之后，將板上所含物質(zhì)濾過Tomtec 96孔收集器上的Wallacfiltermat B片材。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)將該濾器清洗三次，在650W微波爐中將其干燥1.75分鐘，進(jìn)行兩次。向每個樣品區(qū)域加入2×50μL Betaplate Scint閃爍流體(LKB)，通過LKB(Wallac)1205 BetaPlate液體閃爍計數(shù)器對放射性強度進(jìn)行定量。
分析閃爍計數(shù)器的數(shù)據(jù)用于計算相對于對照結(jié)合的抑制作用百分?jǐn)?shù)(當(dāng)僅僅對一種濃度的試驗化合物進(jìn)行測定時)或者Ki值(當(dāng)測試一系列濃度時)。抑制作用百分?jǐn)?shù)計算如下[(總dpm-試驗化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]*100。Kd和Ki值使用GraphPadPRISM數(shù)據(jù)分析程序進(jìn)行計算。
實施例2大鼠腦μ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合測定步驟用CO2將雄性Sprague Dawley大鼠(150～250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)處死，將它們的大腦取出并且立即將其置于冰冷的Tris HCI緩沖液(50mM，pH 7.4)中。通過冠狀橫切將前腦與腦的其余部分分離，所述橫切始于丘腦背部，并且向前穿過中腦橋接接合。在解剖之后，在Teflon ◎-玻璃勻漿器中將前腦勻漿在Tris緩沖液中。將所得勻漿稀釋至1g前腦組織/80mL Tris的濃度，并且在39,000xg下將其離心10分鐘。將所得丸粒再懸浮于相同體積的含5mM MgCl2的Tris緩沖液中，用Polytron勻漿器對其進(jìn)行幾次簡短脈沖。此顆粒制劑用于進(jìn)行δ阿片樣物質(zhì)結(jié)合測定。在總體積為1mL的96孔板中，在25℃下用μ選擇性肽配體～0.8nM[3H]DAMGO培養(yǎng)2.5小時之后，將板上所含物質(zhì)濾過Tomtec 96孔收集器上的Wallacfiltermat B片材。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)將該濾器清洗三次，在650W微波爐中將其干燥1.75分鐘，進(jìn)行兩次。向每個樣品區(qū)域加入2×40μL Betaplate Scint閃爍流體(LKB)，通過LKB(Wallac)1205 BetaPlate液體閃爍計數(shù)器對放射性強度進(jìn)行定量。
分析閃爍計數(shù)器的數(shù)據(jù)用于計算相對于對照結(jié)合的抑制作用百分?jǐn)?shù)(當(dāng)僅僅對一種濃度的試驗化合物進(jìn)行測定時)或者Ki值(當(dāng)測試一系列濃度時)。抑制作用百分?jǐn)?shù)計算如下[(總dpm-試驗化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]*100。Kd和Ki值使用GraphPadPRISM數(shù)據(jù)分析程序進(jìn)行計算。
實施例3NG108-15細(xì)胞膜(δ阿片樣物質(zhì))的[35S]GTPγS結(jié)合測定方法NG108-15細(xì)胞膜購自于Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。將8mg/mL膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HCl(pH 7.2)、2mMEDTA和10％蔗糖中。將膜保持在4～8℃。將1ml膜加入到10mL冷結(jié)合測定緩沖液中。上述測定緩沖液含有50mM Tris、pH 7.6、5mMMgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。用Polytron將上述膜懸浮液均質(zhì)化兩次，并且在3000rpm下將其離心10分鐘。然后在18,000rpm下將上清液離心20分鐘。將10mL測定緩沖液加入到含丸粒的試管中。用Polytron對丸粒和緩沖液進(jìn)行混合。
培養(yǎng)步驟在25℃下，在測定緩沖液中，用SPA(10mg/mL)將上述丸狀膜(75μg/mL)預(yù)培養(yǎng)45分鐘。然后，在含100μMGDP的相同Tris緩沖液中，用0.1nM[35S]GTPγS對與膜(37.5μg/mL)偶聯(lián)的SPA(5mg/mL)進(jìn)行培養(yǎng)，總體積為200μL。遞增的受體激動劑濃度用于刺激[35S]-GTPγS結(jié)合。在不存在激動劑下對基本結(jié)合進(jìn)行試驗，并且在10μM未標(biāo)記GTPγS存在下對非特異性結(jié)合進(jìn)行試驗。在Packard Top Count上對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
數(shù)據(jù)相對于基本測定的百分比＝(刺激結(jié)合值-非特異性結(jié)合值)*100/(基本結(jié)合值-非特異性結(jié)合值)。使用GraphPad Prism對EC50值進(jìn)行計算。
實施例4CHO-hMOR細(xì)胞膜的[35S]GTPγS結(jié)合測定方法CHO-hMOR細(xì)胞膜購自于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。將約10mg/mL膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HCl pH7.2、2mM EDTA、10％蔗糖中，并且將該懸浮液保持凍結(jié)。將1mL膜加入到15mL含有50mM HEPES、pH值7.6、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EDTA的冰冷結(jié)合測定緩沖液中。用Polytron對上述膜懸浮液進(jìn)行均質(zhì)化，并且在3,000rpm下將其離心10分鐘。然后在18,000rpm下將上清液離心20分鐘。用Polytron將所得丸粒再懸浮于10mL測定緩沖液中。在25℃下，在測定緩沖液中，用小麥胚芽凝集素包衣的SPA珠(Amersham)將上述膜預(yù)培養(yǎng)45分鐘。然后，在測定緩沖液中，用0.5nM[35S]GTPγS對與膜(10μg/mL)偶聯(lián)的SPA珠(5mg mL)進(jìn)行培養(yǎng)。在不存在加入試驗化合物的情況下進(jìn)行基本結(jié)合測定；將該未調(diào)整結(jié)合值認(rèn)定為100％，激動劑刺激的結(jié)合升高至顯著高于該值的水平。將一系列濃度的受體激動劑用于刺激[35S]GTPγS結(jié)合。在不存在激動劑下對基本結(jié)合和非特異性結(jié)合進(jìn)行試驗，并且在含有10μM未標(biāo)記GTPγS存在下對非特異性結(jié)合進(jìn)行測定。
通過測定它們抑制激動劑刺激的GTPγS結(jié)合的能力，測試化合物起拮抗劑的作用。在Packard TopCount上對放射性強度進(jìn)行定量。對以下參數(shù)進(jìn)行計算


使用GraphPad Prism對EC50值進(jìn)行計算。
生物學(xué)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)








DOR Ki大鼠δ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合常數(shù)MOR Ki大鼠μ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合常數(shù)實施例5炎性疼痛類型的大鼠CFA輻射熱對嚙齒類動物跎內(nèi)注射Complete Freund’s Adjuvant(CFA)產(chǎn)生嚴(yán)重的持久炎性反應(yīng)，其特征是對熱和機械刺激都有慢性和顯著的痛覺過敏。這些作用的峰值出現(xiàn)在注射后24～72小時之間，并且能夠持續(xù)幾天至幾周。為了評價化合物抗熱痛覺過敏的能力，將CFA(1∶1 CFA∶鹽水，100μL)跎內(nèi)注射到雄性Sprague-Dawley大鼠(200～350g)的左后爪中。在24小時培養(yǎng)期之后，獲得其對輻射熱爪刺激物(RH)的響應(yīng)潛伏期，并且將其與基準(zhǔn)(預(yù)-CFA)潛伏期對比。RH設(shè)備自動記錄爪從玻璃表面上的升起。僅僅對表現(xiàn)出響應(yīng)潛伏期比基準(zhǔn)(即，痛覺過敏)降低至少25％的大鼠進(jìn)行進(jìn)一步分析。在給予CFA后潛伏期評價之后，對大鼠口服給藥試驗化合物(2.5mL/kg)或者賦形劑(羥丙基甲基纖維素，HPMC)。對各只動物如下所述計算其抗痛覺過敏百分比(處理后響應(yīng)-給藥CFA后響應(yīng))/(給藥CFA前響應(yīng)-給藥CFA后響應(yīng))×100。因此，將恢復(fù)至正常給藥CFA前的閥值定義為100％效力，而將給藥CFA后無變化的閥值定義為0％效力。
然后，對各組(n＝6～8只大鼠/組)抗痛覺過敏的平均百分比進(jìn)行計算。
實施例6δ阿片樣物質(zhì)激動劑的治療學(xué)作用已經(jīng)表明于以下文獻(xiàn)中疼痛(Fang，(1995)Shengli Kexue Jinzhan 26137-40；Garzon，(1995)Analgesia(Elmsford，New York)1131-44；Matthes，Maldonado，Simonin，Valverde，Slowe，Kitchen，Befort，Dierich，Le Meur and et al.，(1996)Nature(London)383819-823；Stevens，(1996)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 276440-8；Dondio，Ronzoni and Petrillo，(1997)Expert Opinionon Therapeutic Patents 71075-1098；Hutcheson，Sanchez-Blazquez，Rodriguez-Diaz，Garzon，Schmidhammer，Borsodi，Roques and Maldonado，(1999)European Journal of Pharmacology 38329-37；Fraser，Pradhan，Clarkeand Wahlestedt，(2000)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2951135-1141；Scheideler，(2000)Current Opinion in Central &Peripheral Nervous System Investigational Drugs 2171-177；Wei，Brown，Takasaki，Plobeck，Delorme，Zhou，Yang，Jones，Gawell，Gagnon，Schmidt，Yue，Walpole，Payza，St-Onge，Labarre，Godbout，Jakob，Butterworth，Kamassah，Morin，Projean，Ducharme and Roberts，(2000)Journal ofMedicinal Chemistry 433895-3905；Nagase，Yajima，F(xiàn)ujii，Kawamura，Narita，Kamei and Suzuki，(2001)Life Sciences 682227-2231；Abeyta，Dettmer，Barnes，Vega，Carta，Gallegos，Raymond-Stintz，Savage，Valenzuela andSaland，(2002)Brain Research 931100-5.FIELD Reference NumberFIELDJournal Code0045503 FIELD Call Number；Cahill，Morinville，Hoffert，O′Donnell and Beaudet，(2003)Pain 101199-208；Collina，Azzolina，Vercesi，Brusotti，Rossi，Barbieri，Lanza，Mennuni，Alcaro，Battaglia，Linati andGhislandi，(2003)Farmaco 58939-946；Hurley，Banfor and Hammond，(2003)Neuroscience(Oxford，United Kingdom)118789-796).
炎性疼痛狀態(tài)(Stein，Millan，Shippenberg，Peter and Herz，(1989)Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 2481269-75；Antonijevic，Mousa，Schaefer andStein，(1995)Journal of Neuroscience 15165-72；Ballet，Mauborgne，Benoliel，Bourgoin，Hamon，Cesselin and Collin，(1998)Brain Research 796198-208；Hurley and Hammond，(2001)Journal of Neuroscience 212536-2545；Przewlocki and Przewlocka，(2001)European Journal of Pharmacology 42979-91；Spetea，Rydelius，Nylander，Ahmed，Bileviciute-Ljungar，Lundeberg，Svensson and Kreicbergs，(2002)European Journal of Pharmacology 435245-252；Bao，Jin，Zhang，Wang，Xu，Zhang，Wang，Ning，Cai，Guan，Xiao，Xu，He，Hokfelt，Zhou and Zhang，(2003)Neuron 37121-133；Cahill，Morinville，Hoffert，O′Donnell and Beaudet，(2003)Pain 101199-208；Martin，Matifas，Maldonadoand Kieffer Brigitte，(2003)European Journal of Neuroscience 17701-8.FIELDReference NumberFIELD Journal Code8918110 FIELD Call Number；Petrillo，Angelici，Bingham，F(xiàn)icalora，Garnier，Zaratin，Petrone，Pozzi，Sbacchi，Stean，Upton，Dondio and Scheideler，(2003)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 3071079-1089).
內(nèi)臟疼痛(Schmauss and Yaksh，(1984)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapautics 2281-12；Craft，henley，Haaseth，Hruby and Porreca，(1995)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2751535-42；Su，Wachtel and Gebhart，(1998)Journal of Neurophysiology 803112-3119；Gebhart，Su，Joshi，Ozaki and Sengupta，(1999)Progress in Pain Researchand Management 14225-235；Sora，Li，F(xiàn)unada，Kinsey and Uhl，(1999)European Journal of Pharmacology 366R3-R5；Gebhart，(2000)RegionalAnesthesia and Pain Medicine 25632-638；Martin，Matifas，Maldonado andKieffer Brigitte，(2003)European Journal of Neuroscience 17701-8).
肺(Kuo，Rohde，Barnes and Rogers，(1992)British Journal of Pharmacology105361-6；Campa，Schreiber，Bepler，Bishop，McNutt，Chang and Patz，(1996)Cancer Research 561695-701；Bolli，Shinmura，Tang，Kodani，Xuan，Guo andDawn，(2002)Cardiovascular Research 55506-519；Janssens，Leenaerts，F(xiàn)ernandez-Gadea，Gomez-Sanchez，F(xiàn)lameng，Herijgers，Meert and Borgers，(2003)PCT Int.Appl.75 pp.；McLeod，Tulshian and Hey，(2003)ExpertOpinion on Therapeutic Patents 131501-1512).
心臟保護(hù)(Schultz，Hsu，Nagase and Gross，(1998)American Journal of Physiology274H909-H914；Fryer，Hsu，Eells，Nagase and Gross，(1999)CirculationResearch 84846-851；Fryer，Hsu，Nagase and Gross，(2000)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 294451-457；Fryer，Hsu andGross，(2001)Basic Research in Cardiology 96136-142；Fryer，Patel，Hsu andGross，(2001)American Journal of Physiology 281H1184-H1192；Fryer，Pratt，Hsu and Gross，(2001)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 296642-649；Fryer，Wang，Hsu and Gross，(2001)AmericanJournal of Physiology 280H1346-H1353；Fryer，Wang，Hsu，Nagase andGross，(2001)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics299477-482；Huh，Gross，Nagase and Liang，(2001)American Journal ofPhysiology 280H377-H383；Karck，Tanaka，Bolling，Simon，Su，Oeltgen andHaverich，(2001)Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 122986-992；McPherson and Yao，(2001)Anesthesiology 941082-1088；Patel，Hsu，Mooreand Gross，(2001)Journal of Molecular and Cellular Cardiology 331455-1465；Rebrova，Maslov and Tam，(2001)Voprosy Meditsinskoi Khimii 47338-345；Patel，Ludwig，F(xiàn)ryer，Hsu，Warltier and Gross，(2002)FASEB Journal 161468-1470，10.1096/fj.02-0170fje；Sigg，Coles，Oeltgen and Iaizzo，(2002)AmericanJournal of Physiology 282H1953-H1960；Zhang，McPherson，Liu，Baman，McPherson，Rock and Yao，(2002)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 3011012-1019；Patel，Hsu and Gross，(2004)Basic Research inCardiology 9938-5；Patel，Hsu and Gross，(2004)Life Sciences 75129-140；Pear and Gross，(2004)Basic research in cardiology 9929-37.FIELDReference NumberFIELD Journal Code0360342 FIELD Call Number；Shinmura，Nagai，Tamaki and Bolli，(2004)Basic research in cardiology 9946-55.
排尿功能障礙(Dray and Metsch，(1984)Neuroscience Letters 4781-4；Dray，(1985)Journalof Pharmacological Methods 13157-65；Craft，henley，Haaseth，Hruby andPorreca，(1995)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2751535-42；Murase，Hamada and Asaki，(1996)PCT Int.Appl.93 pp.；Su，Sengupta and Gebhart，(1997)Journal of Neurophysiology 771566-1580；Sezen，Kenigs and Kapusta，(1998)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 287238-245；Chang，Gengo，Biciunas，Ma，Pendergast and Jan，(2003)PCT Int.Appl.73 pp.；Igari，Yanai and Goya，(2004)PCT Int.Appl.30pp.).
咳嗽(Kamei，Iwamoto，Suzuki，Nagase，Misawa and Kasuya，(1993)EuropeanJournal of Pharmacology 234117-20；Kotzer，Hay，Dondio，Giardina，Petrilloand Underwood，(2000)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 292803-9；McLeod，Tulshian and Hey，(2003)Expert Opinion onTherapeutic Patents 131501-1512).
焦慮癥(Roberts，Gold，Polis，McDonald，F(xiàn)illiol，Kieffer and Koob，(2001)AlcoholismClinical and Experimental Research 251249-1256；Gaveriaux-Ruff and Kieffer，(2002)Neuropeptides(Edinburgh，United Kingdom)3662-71；Masuda，Suzuki，Takemura，Sugawara，Guo，Liu，Kawarada，Shimizu and Sugiyama，(2003)Tohoku Journal of Experimental Medicine 20123-27；Noble and Roques，(2003)Drugs of Today 39897-908).
抑郁癥(Broom，Jutkiewicz，F(xiàn)olk，Traynor，Rice and Woods，(2002)Psychopharmacology(Berlin，Germany)16442-48；Broom，Jutkiewicz，F(xiàn)olk，Traynor，Rice and Woods，(2002)Neuropsychopharmacology 26744-755；Broom，Jutkiewicz，Rice，Traynor and Woods，(2002)Japanese Journal ofPharmacology 901-6；Varona，Gil，Saracibar，Maza，Echevarria and Irazusta，(2003)Arzneimittel-Forschung 5321-25).
帕金森氏病(Barneoud，Descombris，Aubin and Abrous，(2000)European journal ofneuroscience 12322-36.Hill，Hille and Brotchie，(2000)Drug News &Perspectives 13261-268；Hudzik，Howell，Payza and Cross，(2000)EuropeanJournal of Pharmacology 396101-107；Hille，F(xiàn)ox，Maneuf，Crossman andBrotchie，(2001)Experimental Neurology 172189-198).
實施例7μ阿片樣物質(zhì)激動劑的治療學(xué)作用已經(jīng)表明于以下文獻(xiàn)中疼痛
(Pasternak，(1986)Advances in Pain Research and Therapy 8337-44；Garzonand Sanchez-Blazques，(1995)Life Sciences 56PL237-PL242；Matthes，Maldonado，Simonin，Valverde，Slowe，Kitchen，Befort，Dierich，Le Meur and etal.，(1996)Nature(London)383819-823；Stevens，(1996)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 276440-8；Dayer，Desmeulesand Collart，(1997)Drugs 5318-24；Valverde，Maldonado and Kieffer，(1998)CNS Drugs 101-10；Kharkevich and Churukanov，(1999)European Journal ofPharmacology 375121-131；Pasternak，(2000)Progress in Pain Research andManagement 16147-162；Gutstein and Akil，J.G.Hardman and L.E.Limbird(2001)The pharmacological basis of therapeutics 569-619；Pasternak，(2001)Neuroscientist 7220-231；Smith，Ross，Nielsen and Saini，(2001)EuropeanJournal of Pain(London，United Kingdom)5135-136；Wells，Bartlett，Ananthanand Bilsky，(2001)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics297597-605；Abbadie and Pasternak，(2003)Handbook of ChemicalNeuroanatomy 201-29；Collina，Azzolina，Vercesi，Brusotti，Rossi，Barbieri，Lanza，Mennuni，Alcaro，Battaglia，Linati and Ghislandi，(2003)Farmaco58939-946；Cowan，(2003)International Journal of Clinical Practice，Supplement 1333-8；Hurley，Banfor and Hammond，(2003)Neuroscience(Oxford，United Kingdom)118789-796；Neilan，King，Rossi，Ansonoff，Pintar，Schiller and Pasternak，(2003)Brain Research 974254-257；Porreca andHruby，(2003)Pain 407-419；Servin，(2003)Advances in ExperimentalMedicine and Biology 523245-260；Gilbert，Hosztafi，Mahurter and Pasternak，(2004)European Journal of Pharmacology 492123-130).
炎性疼痛(Gutstein and Akil，J.G.Hardman and L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619).
免疫功能(Renaud and Tomer，(1996)Advances in Experimental Medicine and Biology40263-69；Sacerdote，Bianchi，Manfredi and Panerai，(1997)Pain 72325-330；Carrigan，Saurer，Ijames and Lysle，(2004)International Immunopharmacology4419-428).
內(nèi)臟疼痛(Kharkevich and Churukanov，(1999)European Journal of Pharmacology375121-131；Gebhart，(2000)Regional Anesthesia and Pain Medicine 25632-638；Churukanov，(2003)Eksperimental′naya i Klinicheskaya Farmakologiya6624-31).
食管回流(Tonini，de Giorgio and de Ponti，(2004)Drugs 64347-361).
肌肉疼痛Nielsen，Mathiesen and Blackburn-Munro，(2004)European Journal ofPharmacology 48793-103).
癌癥疼痛9Gutstein and Akil，J.G.Hardman and L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619；Wells，Bartlett，Ananthan andBilsky，(2001)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics297597-605；Valenzano，Miller，Chen，Shan，Crumley，Victory，Davies，Huang，Allie，Nolan，Rotshteyn，Kyle and Brogle，(2004)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 310783-792).
咳嗽(Gutstein and Akil，J.G.Hardman and L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619).
實施例8δ、μ鎮(zhèn)痛協(xié)同作用δ和μ阿片樣物質(zhì)激動劑已經(jīng)多次表明能夠產(chǎn)生抗疼痛協(xié)同作用(Vaught and Takemori，(1979)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 211280-3；Vaught andTakemori，(1979)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics20886-90；Porreca，Jiang and Tallarida，(1990)European Journal ofPharmacology 179463-8；Sutters，Miakowski，Taiwo and Levine，(1990)BrainResearch 530290-4；Horan，Tallarida，Haaseth，Matsunaga，Hruby andPorreca，(1992)Life Sciences 501535-41；Malmberg and Yaksh，(1992)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 263264-75；Adams，Tallarida，Geller and Adler，(1993)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2661261-7；Dykstra，Schoenbaum，Yarbrough，McNutt andChang，(1993)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics267875-82；Rossi，Pasternak and Bodnar，(1994)Brain Research 66585-93；Negri，Improta，Lattanzi，Potenza，Luchetti and Melchiorri，(1995)BritishJournal of Pharmacology 1162931-8；Dykstra，Granger，Allen，Zhang andRice，(2002)Psychopharmacology(Berlin，Germany)163420-429).
實施例9δ、μ降低的副作用分布已經(jīng)表明，δ和μ阿片樣物質(zhì)激動劑的聯(lián)用降低了副作用分布，包括更低的抽搐、降低了straub尾的發(fā)生率和減弱了呼吸性衰退(O’Neill，Collins，Pettit，McNutt和Chang，(1997)Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 282271-277；Su，McNutt和Chang，(1998)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics287815-823)。
由此，兼具δ和μ阿片樣物質(zhì)藥理學(xué)作用的化合物相對于產(chǎn)生單一藥理學(xué)的化合物將具有更強的止痛作用和降低的副作用分布。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 式(I)其中G為-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中，G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；?、C1-8烷烴基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；R1為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-8烷烴基；和，其中R2的C1-8烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基硫代、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烴基的苯基和芳氧基取代基進(jìn)一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺酰基和C1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被1～3個C1-4烷烴基或者C1-4烷烴基氧基取代基取代)和1～2個獨立地選自以下的另外的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲?；?、硫代甲?；?、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；另外地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接在相鄰碳原子上的烷烴基或者烷烴基氧基取代基取代時，所述兩個取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環(huán)烷烴基或者環(huán)雜烷烴基；R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、巰基、氨基硫代羰基、脒基、羥基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羥甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基的取代基取代)、二氫咪唑基、甲?；被?、硫代甲?；被?、吡啶基氨基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、1，5-二氮雜萘基(萘啶基)、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者任選，當(dāng)R4為連接相鄰碳原子的兩個取代基時，兩個取代基一起形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；A不存在或者為-(CH2)m-，其中m為2或者3；Y為-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X為O或者S；n為0或者1；Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或者N(苯基)；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或者藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、羧基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基和二(C1-8烷烴基)氨基羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基、和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為選自氫和C1-4烷烴基的取代基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基、乙基和丙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基和乙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、C1-4烷烴基、苯基和C3-6環(huán)烷烴基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基和C3-6環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺酰基和C1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被C1-4烷烴基氧基或者羥基取代)、C1-4烷烴基或者羥基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自C1-4烷烴基、苯基和C3-6環(huán)烷烴基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟、羥基和C1-6烷烴基硫代；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-4烷烴基和羥基的取代基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自C1-4烷烴基和苯基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟和羥基；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基和羥基的取代基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫代甲酰基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基氧基和羥基的取代基取代；或者任選，當(dāng)苯基和雜芳基任選被兩個連接在相鄰碳原子上的取代基取代時，所述兩個取代基合起來形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-O(CH2)1-3O-。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲?；?、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任選被一個羥基取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或者雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羥基脒基、甲?；被1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、1，5-二氮雜萘基(萘啶基)、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羥基和氨基羰基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羥基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5為1～2個獨立地選自氫和鹵素的取代基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A不存在或者為-(CH2)2-。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A為-(CH2)2-。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為O或者S。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為0。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或者N(苯基)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O、NH或者N(OH)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O或者NH。
26.式(I)化合物 式(I)其中G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；R1為氫或者C1-4烷烴基；R2選自氫、C1-4烷烴基、苯基和C3-6環(huán)烷烴基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基和C3-6環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被C1-4烷烴基氧基或者羥基取代)、C1-4烷烴基或者羥基取代；R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫代甲?；?、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基氧基和羥基的取代基取代；或者任選，當(dāng)苯基和雜芳基任選被兩個連接在相鄰碳原子上的取代基取代時，所述兩個取代基合起來形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-O(CH2)1-3O-；R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羥基脒基、甲?；被1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、1，5-二氮雜萘基(萘啶基)、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；R5為1～2個獨立地選自氫和鹵素的取代基；A不存在或者為-(CH2)2-；Y為O、S、CH2O或者OCH2；Z為O、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或者N(苯基)；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
27.式(I)化合物 式(I)其中G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、羧基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基和二(C1-8烷烴基)氨基羰基；R1選自氫、甲基、乙基和丙基；R2選自C1-4烷烴基、苯基和C3-6環(huán)烷烴基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟、羥基和C1-6烷烴基硫代；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基和羥基的取代基取代；R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲?；?、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任選被一個羥基取代；R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羥基和氨基羰基；R5為氫；A為-(CH2)2-；Y為O或者S；Z為O、NH或者N(OH)；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
28根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中G為-C(Z)NR1R2、苯基或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中G為-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]--二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R2選自C1-4烷烴基和苯基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟和羥基；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基或者羥基的取代基取代；和R3為選自以下的取代基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxol)-5-基甲基、甲脒基(carbamimidoyl)、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲?；?、2-羥苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基。
31.式(I)化合物 式(I)其中G選自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；R1為氫、甲基或者乙基；R2選自C1-4烷烴基和苯基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烴基的苯基和苯氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的苯基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟和羥基；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基或者羥基的取代基取代；R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲?；?、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任選被一個羥基取代；R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羥基和氨基羰基；R5為氫；A為-(CH2)2-；Y為O或者S；Z為O或者NH；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R2為選自C1-4烷烴基和苯基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是未被取代的C1-4烷烴基；和，其中C1-4烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基；1～3個獨立地選自以下的取代基C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟和羥基；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自C1-3烷烴基或者羥基的取代基取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R3為選自以下的取代基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基甲基、甲脒基(carbamimidoyl)、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲?；?-羥苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；R4為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R3為選自以下的取代基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基甲基、甲脒基(carbamimidoyl)、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲?；?-羥苯基-甲基、羥乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基和苯乙基；R4為1～2個獨立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羥基的取代基。
35.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R3為選自以下的取代基H、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亞氨基甲基；和R4為獨立地選自氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羥基的取代基。
36.式(I)化合物 式(I)選自式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(1)化合物，其中G為N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基羰基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-苯乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-環(huán)己基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-羥甲基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-羥基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(R)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二異丁基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1S-甲氧基甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲氧基吡啶-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R2為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(4-苯基)-環(huán)己基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基-4H-[1，2，4]三唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為5-甲基-[1，2，4]二唑-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-1-甲氧羰基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-羥基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為異丙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯基甲基氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基；R2為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為C-哌啶-1-基-亞甲基胺；R2為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲氧基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為環(huán)戊基氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯基氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二(2，2，2-三氟-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為異丁基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為C-嗎啉-4-基-亞甲基胺；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-氟苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-芐基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-甲磺?；?苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-氟苯基；R4為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為噻吩-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲氧基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯基甲基氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯基氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為環(huán)戊基氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[(4-三氟甲基)-環(huán)己基]-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲磺酰氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(R)-羥甲基-3-甲基-丁-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(R)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(S)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為苯硫基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為呋喃-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為噻吩-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-4-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-吡唑-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-氨基羰基；R3為叔丁氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(R)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；和式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O。
37.式(I)化合物 式(I)選自式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基羰基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-苯乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-環(huán)己基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-羥甲基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-羥基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(R)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二異丁基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-甲氧基甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲氧基吡啶-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(4-苯基)-環(huán)己基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基-4H-[1，2，4]三唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲磺酰氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(R)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(S)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R2為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為呋喃-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為噻吩-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-4-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-吡唑-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為N-(2-羥基-乙基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(R)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；和式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O。
38.式(I)化合物 式(I)選自式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基羰基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-苯乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-環(huán)己基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-羥甲基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-羥基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(R)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為(3(S)-羥基)吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為呋喃-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為1H-咪唑-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為呋喃-3-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；和式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O。
39.式(I)化合物 式(I)選自式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡咯烷-1-基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(1(S)-羥甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-氨基羰基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-苯乙基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為3-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為1H-四唑-5-基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為喹啉-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為吡啶-2-基甲基；R4為H；R5為H；和Y為S；式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基脒基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；和式(I)化合物，其中G為4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3為H；R4為5-羥基；R5為H；和Y為O。
40.式(Ib)化合物 式(Ib)選自式(Ib)化合物，其中G為羧基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為乙氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為甲氧羰基；R3為H；R4為6-甲氧基羰基；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為溴；R4為H；R4為5-甲氧基；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為溴；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為S；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為氰基；R3為三氟甲基羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為羧基；R3為叔丁氧羰基；R4為H；R5為H；和Y為O；式(Ib)化合物，其中G為羧基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O；和式(Ib)化合物，其中G為羧基；R3為H；R4為H；R5為H；和Y為O。
41.一種含有式(I)化合物右旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的左旋異構(gòu)體。
42.一種含有式(I)化合物左旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本上不含所述化合物的右旋異構(gòu)體。
43.一種藥物組合物，其中含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的任何一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽或者溶劑化物。
44.一種獸醫(yī)學(xué)組合物，其中含有與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的任何一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽或者溶劑化物。
45.一種治療或者預(yù)防哺乳動物中受δ阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)作用影響的疾病或者癥狀的方法，所述方法包括給藥需要所述治療或者預(yù)防的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、鹽或者溶劑化物。
46/權(quán)利要求45的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg～約1,000mg的劑量范圍。
47.權(quán)利要求45的方法，其中所述治療有效量包括約50mg～約1000mg的劑量范圍。
48.權(quán)利要求45的方法，其中所述治療有效量包括約100mg～約1000mg的劑量范圍。
49.一種預(yù)防或者治療輕度至重度疼痛的方法，包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性相關(guān)的疼痛、癌癥/疼痛、軟組織受傷相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、由急性損傷引起的神經(jīng)性疼痛和劇痛、由外傷引起的劇痛、由手術(shù)引起的疼痛、由頭痛引起的慢性疼痛、由神經(jīng)性癥狀引起的慢性疼痛、由中風(fēng)后癥狀引起的慢性疼痛和由偏頭痛引起的慢性疼痛。
51.權(quán)利要求49的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或者癥狀引起骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏癥、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、末梢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢疼痛、假肢痛、術(shù)后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合癥、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性營養(yǎng)不良、傳染性神經(jīng)元炎、感覺異常性股痛、口部灼燒綜合癥、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、群集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、雙側(cè)性周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、分節(jié)性神經(jīng)炎、Gombault’s神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛、耳部神經(jīng)痛、glossopharyngial神經(jīng)痛、群集性頭痛、突發(fā)性神經(jīng)痛、胸壁神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、跖骨痛癥、鼻睫部神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸病、過敏性腸綜合征、竇性頭痛、肌緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經(jīng)和癌癥。
52.一種治療或者預(yù)防選自以下的疾病或者癥狀的方法抑郁癥、帕金森氏癥、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
53.權(quán)利要求49的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg～約1,000mg的劑量范圍。
54.權(quán)利要求49的方法，其中所述治療有效量包括約50mg～約1000mg的劑量范圍。
55.權(quán)利要求49的方法，其中所述治療有效量包括約100mg～約1000mg的劑量范圍。
56.一種試劑盒，其在一個或者多個容器中含有有效治療或者預(yù)防輕度至重度疼痛的量的權(quán)利要求1組合物。
57.一種藥物組合物，其中含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求26的化合物、鹽或者溶劑化物。
58.一種獸醫(yī)學(xué)組合物，其中含有與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求26的化合物、鹽或者溶劑化物。
59.一種預(yù)防或者治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求26的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性相關(guān)的疼痛、癌癥/疼痛、軟組織相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、由急性損傷引起的神經(jīng)性疼痛和劇痛、由外傷引起的劇痛、由手術(shù)引起的疼痛、由頭痛引起的慢性疼痛、由神經(jīng)性癥狀引起的慢性疼痛、由中風(fēng)后癥狀引起的慢性疼痛和由偏頭痛引起的慢性疼痛。
61.權(quán)利要求59的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或者癥狀引起骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏癥、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、末梢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢疼痛、假肢痛、術(shù)后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合癥、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性營養(yǎng)不良、傳染性神經(jīng)元炎、感覺異常性股痛、口部灼燒綜合癥、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、群集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、雙側(cè)性周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、分節(jié)性神經(jīng)炎、Gombault’s神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛、耳部神經(jīng)痛、glossopharyngial神經(jīng)痛、群集性頭痛、突發(fā)性神經(jīng)痛、胸壁神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、跖骨痛癥、鼻睫部神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸病、過敏性腸綜合征、竇性頭痛、肌緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經(jīng)和癌癥。
62.一種治療或者預(yù)防選自以下的疾病或者癥狀的方法抑郁癥、帕金森氏癥、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、癌癥/疼痛、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求26的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
63.權(quán)利要求59的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg～約1,000mg的劑量范圍。
64.權(quán)利要求59的方法，其中所述治療有效量包括約50mg～約1000mg的劑量范圍。
65.權(quán)利要求59的方法，其中所述治療有效量包括約100mg～約1000mg的劑量范圍。
66.一種試劑盒，其在一個或者多個容器中含有有效治療或者預(yù)防輕度至重度疼痛的量的權(quán)利要求26的組合物。
67.一種藥物組合物，其中含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求31的化合物、鹽或者溶劑化物。
68.一種獸醫(yī)學(xué)組合物，其中含有與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求31的化合物、鹽或者溶劑化物。
69.一種預(yù)防或者治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求31的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性相關(guān)的疼痛、癌癥疼痛、軟組織相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、由急性損傷引起的神經(jīng)性疼痛和劇痛、由外傷引起的劇痛、由手術(shù)引起的疼痛、由頭痛引起的慢性疼痛、由神經(jīng)性癥狀引起的慢性疼痛、由中風(fēng)后癥狀引起的慢性疼痛和由偏頭痛引起的慢性疼痛。
71.權(quán)利要求69的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或者癥狀引起骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏癥、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、末梢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢疼痛、假肢痛、術(shù)后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合癥、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性營養(yǎng)不良、傳染性神經(jīng)元炎、感覺異常性股痛、口部灼燒綜合癥、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、群集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、雙側(cè)性周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、分節(jié)性神經(jīng)炎、Gombault’s神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛、耳部神經(jīng)痛、glossopharyngial神經(jīng)痛、群集性頭痛、突發(fā)性神經(jīng)痛、胸壁神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、跖骨痛癥、鼻睫部神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸病、過敏性腸綜合征、竇性頭痛、肌緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經(jīng)和癌癥。
72.一種治療或者預(yù)防選自以下的疾病或者癥狀的方法抑郁癥、帕金森氏癥、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求31化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
73.權(quán)利要求69的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg～約1,000mg的劑量范圍。
74.權(quán)利要求69的方法，其中所述治療有效量包括約50mg～約1000mg的劑量范圍。
75.權(quán)利要求69的方法，其中所述治療有效量包括約100mg～約1000mg的劑量范圍。
76.一種試劑盒，其在一個或者多個容器中含有有效治療或者預(yù)防輕度至重度疼痛的量的權(quán)利要求31的組合物。
77.一種藥物組合物，其中含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求36的化合物、鹽或者溶劑化物。
78.一種獸醫(yī)學(xué)組合物，其中含有與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求36的化合物、鹽或者溶劑化物。
79.一種預(yù)防或者治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求36的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性相關(guān)的疼痛、癌癥疼痛、軟組織相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、由急性損傷引起的神經(jīng)性疼痛和劇痛、由外傷引起的劇痛、由手術(shù)引起的疼痛、由頭痛引起的慢性疼痛、由神經(jīng)性癥狀引起的慢性疼痛、由中風(fēng)后癥狀引起的慢性疼痛和由偏頭痛引起的慢性疼痛。
81.權(quán)利要求79的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或者癥狀引起骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏癥、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、末梢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢疼痛、假肢痛、術(shù)后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合癥、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性營養(yǎng)不良、傳染性神經(jīng)元炎、感覺異常性股痛、口部灼燒綜合癥、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、群集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、雙側(cè)性周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、分節(jié)性神經(jīng)炎、Gombault’s神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛、耳部神經(jīng)痛、glossopharyngial神經(jīng)痛、群集性頭痛、突發(fā)性神經(jīng)痛、胸壁神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、跖骨痛癥、鼻睫部神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸病、過敏性腸綜合征、竇性頭痛、肌緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經(jīng)和癌癥。
82.一種治療或者預(yù)防選自以下的疾病或者癥狀的方法抑郁癥、帕金森氏癥、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求36化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
83.權(quán)利要求79的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg～約1,000mg的劑量范圍。
84.權(quán)利要求79的方法，其中所述治療有效量包括約50mg～約1000mg的劑量范圍。
85.權(quán)利要求79的方法，其中所述治療有效量包括約100mg～約1000mg的劑量范圍。
86.一種試劑盒，其在一個或者多個容器中含有有效治療或者預(yù)防輕度至重度疼痛的量的權(quán)利要求36的組合物。
87.一種藥物組合物，其中含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求37的化合物、鹽或者溶劑化物。
88.一種獸醫(yī)學(xué)組合物，其中含有與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求37的化合物、鹽或者溶劑化物。
89.一種預(yù)防或者治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求37的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性相關(guān)的疼痛、癌癥疼痛、軟組織相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、由急性損傷引起的神經(jīng)性疼痛和劇痛、由外傷引起的劇痛、由手術(shù)引起的疼痛、由頭痛引起的慢性疼痛、由神經(jīng)性癥狀引起的慢性疼痛、由中風(fēng)后癥狀引起的慢性疼痛和由偏頭痛引起的慢性疼痛。
91.權(quán)利要求89的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或者癥狀引起骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏癥、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、末梢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢疼痛、假肢痛、術(shù)后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合癥、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性營養(yǎng)不良、傳染性神經(jīng)元炎、感覺異常性股痛、口部灼燒綜合癥、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、群集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、雙側(cè)性周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、分節(jié)性神經(jīng)炎、Gombault’s神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛、耳部神經(jīng)痛、glossopharyngial神經(jīng)痛、群集性頭痛、突發(fā)性神經(jīng)痛、胸壁神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、跖骨痛癥、鼻睫部神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸病、過敏性腸綜合征、竇性頭痛、肌緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經(jīng)和癌癥。
92.一種治療或者預(yù)防選自以下的疾病或者癥狀的方法抑郁癥、帕金森氏癥、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求37的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
93.權(quán)利要求89的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg～約1,000mg的劑量范圍。
94.權(quán)利要求89的方法，其中所述治療有效量包括約50mg～約1000mg的劑量范圍。
95.權(quán)利要求89的方法，其中所述治療有效量包括約100mg～約1000mg的劑量范圍。
96.一種試劑盒，其在一個或者多個容器中含有有效治療或者預(yù)防輕度至重度疼痛的量的權(quán)利要求37的組合物。
97.一種藥物組合物，其中含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求38的化合物、鹽或者溶劑化物。
98.一種獸醫(yī)學(xué)組合物，其中含有與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求38的化合物、鹽或者溶劑化物。
99.一種預(yù)防或者治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求38的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
100.權(quán)利要求99的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性相關(guān)的疼痛、癌癥疼痛、軟組織相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、由急性損傷引起的神經(jīng)性疼痛和劇痛、由外傷引起的劇痛、由手術(shù)引起的疼痛、由頭痛引起的慢性疼痛、由神經(jīng)性癥狀引起的慢性疼痛、由中風(fēng)后癥狀引起的慢性疼痛和由偏頭痛引起的慢性疼痛。
101.權(quán)利要求99的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或者癥狀引起骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏癥、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、末梢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢疼痛、假肢痛、術(shù)后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合癥、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性營養(yǎng)不良、傳染性神經(jīng)元炎、感覺異常性股痛、口部灼燒綜合癥、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、群集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、雙側(cè)性周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、分節(jié)性神經(jīng)炎、Gombault’s神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛、耳部神經(jīng)痛、glossopharyngial神經(jīng)痛、群集性頭痛、突發(fā)性神經(jīng)痛、胸壁神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、跖骨痛癥、鼻睫部神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸病、過敏性腸綜合征、竇性頭痛、肌緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經(jīng)和癌癥。
102.一種治療或者預(yù)防選自以下的疾病或者癥狀的方法抑郁癥、帕金森氏癥、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求38的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
103.權(quán)利要求99的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg～約1,000mg的劑量范圍。
104.權(quán)利要求99的方法，其中所述治療有效量包括約50mg～約1000mg的劑量范圍。
105.權(quán)利要求99的方法，其中所述治療有效量包括約100mg～約1000mg的劑量范圍。
106.一種試劑盒，其在一個或者多個容器中含有有效治療或者預(yù)防輕度至重度疼痛的量的權(quán)利要求38的組合物。
107.一種藥物組合物，其中含有與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求39的化合物、鹽或者溶劑化物。
108.一種獸醫(yī)學(xué)組合物，其中含有與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑混合的根據(jù)權(quán)利要求39的化合物、鹽或者溶劑化物。
109.一種預(yù)防或者治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求39的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
110.權(quán)利要求109的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導(dǎo)的疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性相關(guān)的疼痛、癌癥疼痛、軟組織相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、由急性損傷引起的神經(jīng)性疼痛和劇痛、由外傷引起的劇痛、由手術(shù)引起的疼痛、由頭痛引起的慢性疼痛、由神經(jīng)性癥狀引起的慢性疼痛、由中風(fēng)后癥狀引起的慢性疼痛和由偏頭痛引起的慢性疼痛。
111.權(quán)利要求109的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或者癥狀引起骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏癥、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、末梢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢疼痛、假肢痛、術(shù)后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合癥、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性營養(yǎng)不良、傳染性神經(jīng)元炎、感覺異常性股痛、口部灼燒綜合癥、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、群集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、雙側(cè)性周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、分節(jié)性神經(jīng)炎、Gombault’s神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱側(cè)神經(jīng)痛、耳部神經(jīng)痛、glossopharyngial神經(jīng)痛、群集性頭痛、突發(fā)性神經(jīng)痛、胸壁神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、跖骨痛癥、鼻睫部神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸病、過敏性腸綜合征、竇性頭痛、肌緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經(jīng)和癌癥。
112.一種治療或者預(yù)防選自以下的疾病或者癥狀的方法抑郁癥、帕金森氏癥、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病，所述方法包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求39的化合物、鹽或者溶劑化物的步驟。
113.權(quán)利要求109的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg～約1,000mg的劑量范圍。
114.權(quán)利要求109的方法，其中所述治療有效量包括約50mg～約1000mg的劑量范圍。
115.權(quán)利要求109的方法，其中所述治療有效量包括約100mg～約1000mg的劑量范圍。
116.一種試劑盒，其在一個或者多個容器中含有有效治療或者預(yù)防輕度至重度疼痛的量的權(quán)利要求39的組合物。
117.式(Ib)化合物 式(Ib)其中G為溴、氯、氰基、三氟甲磺酰氧基、C1-8烷烴基氧基羰基、羧基、-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者雜環(huán)，所述雜環(huán)選自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的雜環(huán)任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺酰基、C1-8烷烴基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；R1為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2為選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基的取代基；條件是當(dāng)Z為O或者S時，R2不是氫或者未被取代的C1-8烷烴基；和，其中R2的C1-8烷烴基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基硫代、羥基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烴基的苯基和芳氧基取代基任選進(jìn)一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8環(huán)烷烴基取代基任選被取代，所述取代是被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫代、C1-8烷烴基磺酰基和C1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被苯基(其中苯基任選被1～3個C1-4烷烴基或者C1-4烷烴基氧基取代基取代)和1～2個獨立地選自以下的另外的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成5-7元環(huán)雜烷基，其任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫代(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵素1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、脒基(carbamimidoyl)、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1～3個獨立地選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；另外地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接在相鄰碳原子上的烷烴基或者烷烴基氧基取代基取代時，所述兩個取代基可以一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環(huán)烷烴基或者環(huán)雜烷烴基；R4為1～3個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、巰基、氨基硫代羰基、脒基、羥基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羥基甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任選被1～3個獨立地選自C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、鹵素和羥基的取代基取代)、二氫咪唑基、甲?；被⒘虼柞；被?、吡啶基氨基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、1，5-二氮雜萘基(萘啶基)、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者任選，當(dāng)R4為連接在相鄰碳原子上的兩個取代基時，該兩個取代基一起形成一個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5為1～2個獨立地選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫代、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷烴基和氟代(C1-6)烷烴基氧基；A不存在或者為-(CH2)m-，其中m為2或者3；Y為-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X為O或者S；n為0或者1；Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或者N(苯基)；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或者藥學(xué)上可接受的鹽。
118.根據(jù)權(quán)利要求117的化合物，其中G為溴或者氰基。
全文摘要
本發(fā)明涉及δ阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑。更具體而言，本發(fā)明涉及三環(huán)δ－阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還描述了藥物和獸醫(yī)學(xué)組合物以及使用本發(fā)明化合物治療輕度至重度疼痛和多種疾病的方法。
文檔編號A61K31/46GK101039940SQ200580033661
公開日2007年9月19日 申請日期2005年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月5日
發(fā)明者S·L·達(dá)克斯, B·德科爾特, L·劉, M·麥唐納, J·J·麥納利 申請人:詹森藥業(yè)有限公司