專利名稱：用于癌癥治療的吡唑基氨基取代的喹唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及這里定義的式(I)或式(I′)化合物及其鹽。用于藥物組合物的鹽應(yīng)是可藥用的鹽，但其它的鹽可能在式(I)或式(I′)化合物及其可藥用鹽的制備中有用。本發(fā)明的可藥用鹽可以包括例如具有足夠的成鹽堿性的本文中定義的式(I)或式(I′)化合物的酸加成鹽。這些酸加成鹽包括但不限于富馬酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來酸鹽，以及與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，在式(I)或式(I′)化合物具有足夠酸性的情形，形成的鹽是堿鹽，實(shí)例包括但不限于堿金屬鹽如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，或有機(jī)胺鹽，如三乙烯、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐基胺或者氨基酸如賴氨酸的鹽。
式(I)化合物也可以作為體內(nèi)可水解的酯的形式提供。含羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯是例如可藥用的酯，它在人體或動(dòng)物體內(nèi)裂解，產(chǎn)生母體酸或醇。這些酯可以通過以例如靜脈內(nèi)的方式向試驗(yàn)動(dòng)物施用所試驗(yàn)的化合物并隨即檢驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物的體液來鑒定。式(I′)化合物是式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯的實(shí)例。
適合羥基的可藥用酯包括無機(jī)酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和α-乙酰氧基烷基醚，以及由于酯在體內(nèi)水解而分解形成母體羥基的有關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對于羥基，可選擇的形成體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)包括C1-10烷酰基，例如甲?；⒁阴；槐郊柞?；苯乙?；蝗〈谋郊柞：捅揭阴；?；C1-10烷氧羰基(給出烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二C1-4烷基氨基甲酰和N-(二C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基甲酰(給出氨基甲酸酯)；二C1-4烷基氨基乙酰和羧基乙?；?。苯乙酰基和苯甲?；系沫h(huán)形取代基的實(shí)例包括氨甲基，C1-4烷基氨甲基和二(C1-4烷基)氨甲基，以及從環(huán)氮原子出發(fā)經(jīng)由亞甲基連接基團(tuán)與苯甲酰環(huán)的3位或4位連接的嗎啉基或哌嗪基。其它有意義的可體內(nèi)水解的酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA是例如芐氧基-C1-4烷基或苯基。這類酯中的苯基上的合適取代基包括例如4-C1-4哌嗪-C1-4烷基，哌嗪-C1-4烷基和嗎啉-C1-4烷基。
式(I)化合物也可以以前藥的形式服用，前藥在人體或動(dòng)物體內(nèi)分解形成式(I)化合物。前藥的實(shí)例包括式(I)化合物的可體內(nèi)水解的酯。前藥的各種形式是本領(lǐng)域已知的。關(guān)于這類前藥衍生物的實(shí)例，參見 a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等編(Academic Press，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)； c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和 e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
對于式(I)和/或式(I′)化合物，R1、R4、R5、n和X的具體意義如下。這些意義可在適當(dāng)?shù)那樾闻c本文中確定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 在本發(fā)明的一種情形，R1是任選被甲氧基取代的C1-4烷氧基。在另一情形，R1是甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基。
在本發(fā)明的一種情形，R4是任選被1或2個(gè)氟或氯取代的苯基。在另一情形，R4是苯基、3-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氟-3-氯苯基或2-氟-4-氯苯基。在又一情形，R4是3-氟苯基或2，3-二氟苯基。
在本發(fā)明的一種情形，R5是氫、甲基、乙基或異丙基、在另一情形，R5是氫或甲基。
在本發(fā)明的一種情形，n是0。
在本發(fā)明的一種情形，X是CH2、NH或NMe。在另一情形，X是CH2。
對于式(I)化合物，R2和R3的具體意義如下。這些意義可在適當(dāng)場合與本文中確定的任何定義，權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 在本發(fā)明的一種情形，R2是2-羥基乙基、(1S)-2-羥基-1-甲基乙基、(1S)-2-羥基-1-乙基乙基、(1S)-2-羥基-1異丙基乙基或(1S)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基。在另一情形，R2是2-羥基乙基或(1S)-2-羥基-1-甲基乙基。
在本發(fā)明的一種情形，R3是氫、甲基、乙基或甲氧基乙基。
在本發(fā)明的一種情形，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成
式(IC) 在另一情形，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成

或
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是乙氧基或甲氧乙氧基。
在另一情形，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是乙氧基或甲氧乙氧基。
在又一情形，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)。
對于式(I′)化合物，R2′和R3′的具體含義如下。這些含義可在適當(dāng)場合與本文中確定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 在本發(fā)明的一種情形，R2′是2-膦酰氧乙基、(1S)-2-膦酰氧基-1-甲基乙基、(1S)-2-膦酰氧基-1-乙基乙基、(1S)-2-膦酰氧基-1-異丙基乙基或(1S)-2-膦酰氧基-1-(甲氧基甲基)乙基。在另一情形，R2′是2-膦酰氧基乙基或(1S)-2-膦酰氧基-1-甲基乙基。
在本發(fā)明的一種情形，R3′是氫、甲基、乙基或甲氧基乙基。
在本發(fā)明的一種情形，R2′和R3′與它們連接的氮原子一起形成
式(IC’) 在另一情形，R2′和R3′與它們連接的氮原子一起形成

或
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；或者R2′和R3′與它們連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是乙氧基或甲氧基乙氧基。
在另一情形，R2′和R3′與它們連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；或者R2′和R3′與它們連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是乙氧基或甲氧乙氧基。
在又一情形，R2′和R3′與它們連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)。
一類特別的化合物是式(I)化合物或其鹽、酯或前藥，其中 R1是任選被甲氧基取代的C1-4烷氧基； R2是式(IA)基團(tuán)，其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；
式(IA) R3是氫或任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基； 或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成一個(gè)式(IB)的環(huán)，其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；
式(IB) 或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成一個(gè)式(IC)的環(huán)， 其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是任選被甲氧基取代的C2-4烷氧基；
式(IC) R4是任選被1或2個(gè)氟或氯取代的苯基； R5是氫、甲基、乙基或異丙基； n是0或1；和 X是CH2、NH或NMe。
一類特別的化合物是式(I)化合物或其鹽、酯或前藥，其中 R1是甲氧基、乙氧基或甲氧乙氧基； R2是2-羥基乙基、(1S)-2-羥基-1-甲基乙基、(1S)-2-羥基-1-乙基乙基、(1S)-2-羥基-1-異丙基乙基或(1S)-2-羥基-1-(甲氧基甲氧基)乙基； R3是氫、甲基、乙基或甲氧基乙基； 或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成
其中*是與式(1)的連接點(diǎn)；或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；條件是，R1是乙氧基或甲氧乙氧基；和 R4是苯基，3-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2-氟-3-氯苯基或2-氟-4-氯苯基。
另一類特別的化合物是式(I)化合物或其鹽、酯或前藥，其中 R1是甲氧基、乙氧基或甲氧乙氧基； R2是2-羥基乙基或(1S)-2-羥基-1-甲基乙基； R3是氫，甲基，乙基或甲氧基乙基；或者 R2和R3與它們連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；和 R4是3-氟苯基或2，3-二氟苯基。
一類特別的化合物是式(I′)化合物或其鹽，其中 R1是任選被甲氧基取代的C1-4烷氧基； R2′是式(IA)基團(tuán)，其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；
式(IA’) R3′是氫或任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基； 或者R2′和R3′與它們連接的氮原子一起形成一個(gè)式(IB)的環(huán)，其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；
式(IB’) 或者R2′和R3′與它們連接的氮原子一起形成一個(gè)式(IC′)的環(huán)，其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是任選被甲氧基取代的C2-4烷氧基；
式(IC’) R4是任選被1或2個(gè)氟或氯取代的苯基； R5是氫、甲基、乙基或異丙基； n是0或1；和 X是CH2、NH或NMe。
一類特別的化合物是式(I′)化合物或其鹽，其中 R1是甲氧基、乙氧基或甲氧乙氧基； R2′是2-膦酰氧乙基或(1S)-2-膦酰氧-1-甲基乙基； R3′是氫、甲基、乙基或甲氧基乙基； 或者R2′和R3′與它們連接的氮原子一起形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)； R4是3-氟苯基或2，3-二氟苯基。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案是以下化合物的任何一種或其任何組合 N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1 H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-(2-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[乙基(2-羥基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[乙基(2-羥乙基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}喹啉唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； 或其鹽、酯或前藥，特別是其可藥用的鹽。
本發(fā)明的另一些具體的實(shí)施方案是以下任何化合物或其任何組合 N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1S)-2羥基-1-甲基乙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1S)-1-(羥甲基)丙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1S)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； 2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-苯基乙酰胺； N-(2，4-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，5-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺； N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； N-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺； 或其鹽、酯或前藥，特別是其可藥用的鹽。
本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案是任何以下化合物或其任何組合 2-[(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)(甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯； 2-[(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)(乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯； [(2S)-1-(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)吡咯烷-2-基]甲基磷酸二氫酯； 2-{[2-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基](2-甲氧基乙基)氨基}乙基磷酸二氫酯； {(2S)-1-[2-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯； 2-{[2({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基](甲基)氨基}乙基磷酸二氫酯；和 (2S)-2-{[2-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基]氨基}丙基磷酸二氫酯； 或其鹽，特別是其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了一種制備式(I)化合物或其鹽、酯或前藥的方法，該方法包括使其中L1是離去基團(tuán)如鹵素(例如氯)的式(II)化合物
式(II) 與式(III)的胺反應(yīng)
式(III) 其中R1、R2、R3和R4如同本文中的定義，然后如果需要 (i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一式(I)化合物； (ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或 (iii)形成鹽、酯或前藥。
此方法的合適反應(yīng)條件包括將式(II)化合物與過量的式(III)的胺在惰性溶劑如二甲基乙酰胺中，在加或不加合適催化劑(例如碘化四丁銨或碘化鉀)的條件下于50-100℃的溫度反應(yīng)12至72小時(shí)?；蛘呤?，式(II)中的離去基團(tuán)L1可以是甲醛，在這種情形，與胺(III)的反應(yīng)可以在還原條件下用還原劑例如氰基硼氫化鈉進(jìn)行。
式(III)的胺是本領(lǐng)域已知的，或者可以由專業(yè)人員用本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明方法可以進(jìn)一步包括一種制備式(II)化合物的方法，該方法包括其中L2是一個(gè)離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)的式(IV)化合物
式(IV) 與式(V)化合物反應(yīng)
式(V) 此反應(yīng)可以在文獻(xiàn)中描述的各種條件下進(jìn)行，例如將式(IV)化合物與式(V)化合物在溶劑如異丙醇或二甲基乙酰胺中，于酸性催化劑如鹽酸存在或不存在下，如20-100℃的溫度加熱2-24小時(shí)。
本發(fā)明方法也可以是包括一種制備式(II)化合物的方法，該方法包括式(VI)化合物
式(VI) 與式(VII)化合物反應(yīng)
式(VII) 其中L1如同本文中所述。
此反應(yīng)可以在文獻(xiàn)中所述的各種條件下進(jìn)行，例如將式(VI)化合物與式(VII)化合物在溶劑如四氫呋喃中，于合適的偶聯(lián)劑如偶氮二羧酸二叔丁酯及合適的膦如三苯膦在20-60℃的溫度下偶聯(lián)1-5小時(shí)。
此方法還可以包括一種制備式(II)化合物的方法，該方法包括式(VIII)化合物
式(VIII) 其中L1如同本文中定義，與式(IX)化合物反應(yīng) R4-NH2 式(IX) 此反應(yīng)可以在文獻(xiàn)中所述的各種條件下進(jìn)行，例如式(VIII)化合物與式(IX)化合物在溶劑如二甲基甲酰胺中，于合適的偶聯(lián)劑如五氟苯基三氟乙酸和吡啶存在下，在0-60℃下偶聯(lián)1-24小時(shí)。
式(IV)化合物可以由式(X)化合物
與合適的氯化劑例如磷酰氯在合適的溶劑如1，2-二氯乙烷或乙腈中，于合適的堿如二異丙基乙胺存在下，在0-80℃反應(yīng)2-24小時(shí)制備。
式(X)化合物或是已知化合物，或是可以用常規(guī)方法制備。特別是，式(X)化合物可以通過式(XI)化合物
其中PG1是合適的保護(hù)基團(tuán)，例如新戊酰氧甲基，與式(XII)化合物反應(yīng)，隨后除去保護(hù)基團(tuán)PG1來制備 R1-OH 式(XII) 其中R1如同本文中的定義。
此反應(yīng)可以在文獻(xiàn)中所述的各種條件下進(jìn)行，例如式(XI)化合物與式(XII)化合物在溶劑如四氫呋喃中于合適的偶聯(lián)劑如偶氮二羧酸二叔丁酯和合適的膦如三苯膦存在下，在20-60℃的溫度下偶聯(lián)1-5小時(shí)。
式(XI)化合物或是已知化合物，或是可以用常規(guī)方法制備。特別是，式(XI)化合物可以通過以下方法來制備式(XIII)化合物
式(XIII) 其中PG1和PG2是合適的保護(hù)基團(tuán)，例如分別為新戊酰氧基甲基和芐基，與式(VII)化合物在溶劑例如四氫呋喃中，于合適的偶聯(lián)劑例如偶氮二羧酸二叔丁酯和合適的膦例如三苯膦存在下，在20-60℃的溫度反應(yīng)1-5小時(shí)，然后除去保護(hù)基團(tuán)PG2。
式(XIII)化合物按照文獻(xiàn)方法制備，特別是，其中PG1是新戊酰氧基甲基、PG2是芐基的化合物，是文獻(xiàn)中已知的化合物。
本發(fā)明方法還可以包括一種制備式(VI)化合物的方法，該方法包括式(XIV)化合物
式(XIV) 與合適的去甲基化試劑，例如吡啶鹽酸鹽，在合適的溶劑例如吡啶中，于90-110℃反應(yīng)5-8小時(shí)。
式(XIV)化合物可以通過式(XV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)制備
式(XV) 其中L3是一個(gè)離去基團(tuán)例如鹵素(如氯)。此反應(yīng)可以在文獻(xiàn)中描述的各種條件下進(jìn)行，例如將式(XV)化合物與式(V)化合物在溶劑例如異丙醇或二甲基乙酰胺中，于酸性催化劑如鹽酸存在下，在20-100℃的溫度下加熱2-24小時(shí)。
式(XV)化合物或是已知化合物，或是可以用常規(guī)方法制備。特別是，式(XV)化合物可通過以下方法制備式(XVI)化合物
式(XVI) 與合適的氯化劑，例如磷酰氯，在合適的溶劑例如1，2-二氯乙烷或乙腈中，在合適的堿如二異丙基乙胺存在下，于0-80℃的溫度反應(yīng)2-24小時(shí)。
式(XVI)化合物是已知化合物，或是可以用常規(guī)方法制備。特別是，式(XVI)化合物可以通過式(XVII)化合物
式(XVII) 與甲醇鈉在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中于例如110℃下反應(yīng)12-24小時(shí)來制備。
式(XVII)化合物或是已知化合物，或是可以用常規(guī)方法制備。特別是，式(XVII)化合物可以由其中R1如本文中定義的式(XII)化合物與5，7-二氟喹唑酮在溶劑(例如二甲基甲酰胺)中于例如90℃的溫度下反應(yīng)2-12小時(shí)來制備。
本發(fā)明方法還可包括一種制備式(V)化合物的方法，該方法包括式(XVIII)化合物
式(XVIII) 與式(IX)化合物，在偶聯(lián)劑例如三氟乙酸五氟苯基酯和吡啶存在下，在溶劑例如二甲基甲酰胺中，于惰性和無水條件下反應(yīng)。
式(XVII)化合物按照文獻(xiàn)方法制備。
本發(fā)明方法還可以包括一種制備式(VIII)化合物的方法，該方法包括式(IV)化合物與式(XVIII)化合物反應(yīng)。此反應(yīng)可在文獻(xiàn)中描述的各種條件下進(jìn)行，例如，式(IV)化合物與式(XVIII)化合物在溶劑如異丙醇或二甲基乙酰胺中，于酸性催化劑如鹽酸存在或不存在下，在20-100℃的溫度進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)2-24小時(shí)。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備式(I′)化合物或其鹽的方法，該方法包括將式(I)化合物通過合適的羥基磷酸化，轉(zhuǎn)化成式(I′)化合物，隨后如有必要 i)將式(I′)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I′)化合物； ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或 iii)形成鹽。
磷酸化適合用以下方式進(jìn)行用1-H四唑(或合適的替代物如S-乙基四唑或鹽酸吡啶)和二叔丁基二乙基亞磷酰胺在5-35℃于惰性氣氛下處理30分鐘至4小時(shí)，隨后用氧化劑例如間氯過苯甲酸(mCPBA)或30％過氧化氫水溶液在-10℃至25℃處理2-18小時(shí)。作為使用這些試劑的最后步驟，需要去掉保護(hù)基團(tuán)叔丁基以得到磷酸酯基團(tuán)，這容易用4.0N鹽酸在1，4-二烷中于10-35℃處理12-18小時(shí)來完成。
應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物中各種環(huán)取代基中有一些可以在上述方法之前或緊接其后，利用標(biāo)準(zhǔn)的芳香取代反應(yīng)引入，或是利用常規(guī)的官能基改性法產(chǎn)生，因此被包括在本發(fā)明的方法之中。這些反應(yīng)和改性包括，例如，利用芳香取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化，引入取代基。這些步驟使用的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域所熟知的。芳香取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括利用濃硝酸引入硝基；利用酰基鹵和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入?；焕猛榛u化物和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。改性的具體實(shí)例包括利用例如鎳催化劑進(jìn)行催化氫化或在鹽酸存在下用鐵加熱處理，將硝基還原成氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺酰或烷基磺?；?br> 還應(yīng)該理解，在本文所述的一些反應(yīng)中，可能必須/希望保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。需要或者最好是保護(hù)的情形以及合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所了解的?？梢愿鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)作法使用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)(實(shí)例見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。因此，如果反應(yīng)物中包含諸如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，最好是在所述的一些反應(yīng)中將該基團(tuán)保護(hù)。
一種適合氨基或烷基氨基的保護(hù)基團(tuán)是例如?；缤轷；?，例如乙?；煌檠趸驶?，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基；或芳?；?，例如苯甲酰基。對以上保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件，必須隨所選擇的保護(hù)基團(tuán)而變。例如，酰基如烷?；蛲檠豸驶蚍减；?，可以用合適的堿例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或鈉，水解去除?；蛘呤牵；缡宥⊙趸驶梢岳缤ㄟ^用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來去除，而芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基，可以例如通過在催化劑(如鈀、碳)上加氫，或者用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼處理來去除。對于伯氨基，另一種合適的保護(hù)基團(tuán)是例如鄰苯二甲?；鶊F(tuán)，它可以利用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺，或用肼處理來去除。
一種適合羥基的保護(hù)基是?；缤轷；?如乙?；?，芳?；?例如苯甲?；?或芳基甲基(例如芐基)。以上保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必然隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變。例如，?；缤轷；蚍减；?，可以利用合適的堿，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或氫氧化鈉，進(jìn)行水解來去除?；蛘呤?，芳基甲基例如芐基，可通過在催化劑如鈀/碳上氫化來去除。
一種適合羧基的保護(hù)基團(tuán)是例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，它可以利用例如氫氧化鈉等堿通過水解來去除，或叔丁基，它可以利用酸例如有機(jī)酸(如三氟乙酸)處理來去除，或例如芐基，它可通過在催化劑如鈀/碳上氫化來去除。
保護(hù)基團(tuán)可以在合成的任何合適的階段用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)去除。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種藥物組合物，其中包含本文中定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥和與其結(jié)合的可藥用的稀釋劑或載體。
還提供了一種藥物組合物，其中包含一種本文中定義的式(I′)化合物或其可藥用的鹽，和與其結(jié)合的可藥用的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以是適合口服(例如片劑、錠劑、軟或硬膠囊、水基或油基混懸劑、乳劑、可分散的粉劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如乳膏劑、油膏劑、凝膠、水基或油基溶液或混懸劑)、吸入給藥(例如細(xì)分的粉末或液體氣溶膠)、吹入給藥(例如細(xì)分的粉末)或非腸道給藥(例如無菌的水基或油基溶液，用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)給藥或以栓劑形式用于直腸給藥)的形式。
本發(fā)明組合物可以使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑，用通常的步驟得到。例如，計(jì)劃口服使用的組合物可以含有一種或多種著色劑，甜味劑、風(fēng)味劑和/或防腐劑。
適合片劑的可藥用賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化劑，例如抗壞血酸。片劑可以是未包衣的，或者是包衣的，以便改變其在胃腸道內(nèi)的崩解和隨后的活性成分的吸收，或是改善其穩(wěn)定性和/或外觀，在每種情形，均使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和步驟。
用于口服的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與一種惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合，或采用軟明膠膠囊的形式，其中活性成分與水或與油(例如花生油、液體石蠟、大豆油、椰子油，優(yōu)選橄欖油)或任何其它的可接受的載液混合。
水基懸浮液通常含有細(xì)小的粉狀活性成分以及一種或幾種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，例如卵磷酯或者氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十六烷醇聚氧乙烯(17)醚，或環(huán)氧乙烷與自脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如山梨醇聚氧乙烯醚單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與自脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇醚單油酸酯。水基懸浮液還可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、風(fēng)味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油基懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制。油基懸浮液還可含有一種增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇?？梢约尤肜缟厦嫣岬降奶鹞秳┮约帮L(fēng)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入烷氧化劑例如抗壞血酸來防腐。
適合通過加水制成水基混懸液或溶液的可分散的或冷凍干燥的粉末和顆粒一般含有活性成分以及分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑的實(shí)例是上面已提到的那些。還可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、風(fēng)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油型乳狀液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或是礦物油，例如液體石蠟或它們中任何的混合物。合適的乳化劑可以是例如天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；以及由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如失水山梨醇單油酸酯)和該偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇醚單油酸酯。乳劑中還可含有甜味劑、風(fēng)味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖酏制，并且還可含有緩和劑、防腐劑、風(fēng)味劑和/或著色劑。
藥物組合物還可以是無菌注射用的水基或油基混懸劑、溶液劑、乳劑或特別體系，它們可以按照已知步驟使用上面提到的一種或多種合適的分散或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑還可以是在無毒的可腸外使用的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在聚乙二醇中的溶液。
栓劑可以通過活性成分與合適的無刺激性賦形劑混合來制備，該賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度為液體，因此會(huì)在直腸中熔化并釋放出藥物。合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用制劑，例如乳膏、油膏、凝膠和水基或油基的溶液劑或混懸劑，一般可通過將活性成分與常規(guī)的可局部使用的載液或稀釋劑用本領(lǐng)域所熟知的常規(guī)步驟配制來得到。
用于吹入給藥的組合物可以是細(xì)分的粉末形式，所含顆粒的平均直徑為例如30μm或者小得多，優(yōu)選5μm或更小，更優(yōu)選為5-1μm，粉末本身或是只含活性成分，或是被一種或多種生理上可接受的載體例如乳糖稀釋。用于吹入給藥的粉末宜保存在含例如1-50mg活性成分的膠囊中，與一種特伯吹入器(例如用于吹入已知的色甘酸鈉藥劑所用的)一起使用。
用于吸入給藥的組合物可以是安排成以含細(xì)分的固體或液滴的氣溶膠形式分送活性成分的常規(guī)的噴霧氣溶膠的形式?？梢允褂贸Ｓ玫臍馊苣z推進(jìn)劑，例如揮發(fā)性的氟化烴或烴，氣溶膠裝置被方便地安排成分送計(jì)量數(shù)量的活性成分。
關(guān)于配制的進(jìn)一步信息，讀者可參閱Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board，PergamonPress 1990)一書的第5卷第25.2章。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于治療的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥。此外還提供了用于治療的式(I′)化合物或其可藥用的鹽。
還提供了用來作為藥物的式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥，以及用來作為藥物的式(I′)化合物，或其可藥用的鹽。本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥，用來作為藥物用于治療過度增生性疾病，例如癌癥，特別是用于治療結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或白血病或淋巴癌中的任何一種或任何組合。還提了式(I′)化合物或其可藥用的鹽，用來作為藥物用于治療過度增生性疾病，例如癌癥，特別是用于治療結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或者白血病或淋巴癌中的任何一種或其組合。
另外，還提供了用于溫血?jiǎng)游锢缛说闹委煼椒ǖ氖?I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥。還提供了用于溫血?jiǎng)游锢缛说闹委煼椒ǖ氖?I′)化合物或其可藥用的鹽。本發(fā)明的另一方面提供了一種式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥，以用于過度增生性疾病例如癌癥的治療方法，特別是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或者白血病或淋巴癌中的任何一種或任何組合的治療。還提供了一種式(I′)化合物或其可藥用的鹽，以用于過度增生性疾病例如癌癥的治療方法，特別是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或者白血病或淋巴癌中任何一種或任何組合的治療。
在本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥在制備用于治療會(huì)得益于抑制一種或多種Aurora激酶的疾病的藥物中的應(yīng)用。還提供了式(I′)化合物或其可藥用的鹽，在制備用于治療會(huì)得益于抑制一種或多種Aurora激酶的疾病的藥物中的應(yīng)用。特別是，預(yù)期對Aurora A激酶和/或Aurora B激酶的抑制會(huì)是有益的。優(yōu)選從抑制Aurora B激酶中受益。在本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物用于治療過度增生性疾病例如癌癥，特別是用于治療結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或者白血病或淋巴癌中的任何一種或其任何組合。還提供了式(I′)化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物用于治療過度增生性疾病，例如癌癥，特別是用于治療結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或者白血病或淋巴癌中的任何一種或其任何組合。
根據(jù)另一方面，提供了一種式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥，以用于治療患有會(huì)從抑制一種或多種Aurora激酶中受益的疾病的人類的方法，該方法的步驟包括向需要治療者施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥。還提供了式(I′)化合物或其可藥用的鹽，用于治療患有某種會(huì)從抑制一種或多種Aurora激酶中受益的疾病的人類的方法，該方法的步驟包括向需要治療者施用治療有效量的式(I′)化合物或其可藥用的鹽。特別是，預(yù)期對Aurora A激酶和/或Aurora B激酶會(huì)有好處。優(yōu)選的是從抑制Aurora B激酶中受益。還提供了一種式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥，以用于治療患有過度增生性疾病例如癌癥，特別是患有結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或者白血病或淋巴癌中任何一種或任何組合的人的方法，該方法包括對需要治療者施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥。還提供了一種式(I′)化合物，以用于治療患有過度增生性疾病例如癌癥，特別是患有結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或者白血病或淋巴癌中任何一種或任何組合的人的方法，該方法包括對需要治療者施用治療有效量的式(I′)化合物或其可藥用的鹽。式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥在治療上述人群的任何方法中的應(yīng)用也構(gòu)成本發(fā)明的幾個(gè)方面。另外，式(I′)化合物或其可藥用鹽在治療上述人群的任何方法中的應(yīng)用構(gòu)成了本發(fā)明的其它方面。
對于以上所述的治療應(yīng)用，服用的劑量將隨所用的化合物，給藥途徑，所希望的治療，所指示的病癥以及動(dòng)物或患者的年齡和性別而變。因此，劑量的大小應(yīng)按照熟知的醫(yī)學(xué)原理計(jì)算。
在使用式(I)或式(I′)化合物用于治療或者預(yù)防目的時(shí)，一般服用的日劑量為例如0.05-50mg/kg體重，如果需要，以均分劑量的方式給藥。通常當(dāng)采用非腸道途徑時(shí)，施用的劑量較低。例如，對于靜脈內(nèi)注射，一般使用的劑量范圍是0.05-25mg/kg體重，特別是0.05-15mg/kg體重)。類似地，對于吸入給藥，將使用0.05-25mg/kg體重(特別是0.05-15mg/kg體重)的劑量范圍。
這里所定義的治療可以涉及單獨(dú)的療法，也可以在本發(fā)明化合物之外，還涉及常規(guī)的外科或放療或化療療法。這些化療可包括以下的一類或多類抗腫瘤藥物 (1)抗增生/抗腫瘤藥物及其組合，如在醫(yī)用腫瘤學(xué)中所使用的，例如烷化劑(如，順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如葉酸抗代謝物，如，氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、放線菌素D和普卡霉素)；抗有絲分裂藥(例如長春花屬生物堿，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞浜，以及紫杉烷類，例如泰素和泰素帝)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，如，伊托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、托泊替康和喜樹堿)； (2)細(xì)胞抑制劑，例如抗雌激素(例如他昔莫芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)，抗雄激素藥(例如比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)，LHRH(促黃體激素釋放激素)拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制藥(例如阿那曲唑，來曲唑，伏曲唑和依西美坦)，和5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺)； (3)抑制癌細(xì)胞侵襲藥(例如金屬蛋白酶抑制劑，如，馬立馬司他，以及尿激酶型纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑)； (4)生長因子功能抑制劑，例如，生長因子抗體，生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[c225])，法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，酷氨酸激酶抑制劑和絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生長因子家族和肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑； (5)抗血管生成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子的作用的藥物(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，諸如在國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開的那些化合物)和通過其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺，αvβ3整合素功能抑制劑和血管生長抑素)； (6)血管損傷劑，例如考布他汀A4和在國際專利申請WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04 434和WO 02/08 213中公開的化合物； (7)反義治療劑，例如以上面列出的靶物為目標(biāo)的那些，如ISIS2503，一種抗-ras反義治療劑； (8)基團(tuán)療法，包括例如替換異?；蚶绠惓５膒53或異常的BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因?qū)虻拿盖八幆煼?法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法，和提高患者對化療或放療的耐性的方法，例如多藥耐藥性基因療法；和 (9)免疫療法，包括例如提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染的方法，減小T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞，例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹枝狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
另外，本發(fā)明化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥，還可以與一種或多種細(xì)胞周期抑制劑聯(lián)合使用。特別是與抑制bub1、bub R1或CDK的細(xì)胞周期抑制劑聯(lián)合使用。
這種聯(lián)合治療可以通過同時(shí)、順序或分別地服用各個(gè)治療組分來實(shí)現(xiàn)。這種組合產(chǎn)品使用在本文所述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)的其它有藥學(xué)活性的試劑。
除了在治療醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，式(I)化合物及其可藥用的鹽、酯或前藥也可作為藥理學(xué)的工具，用于體外和體內(nèi)試驗(yàn)體系的發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)化，以便評價(jià)細(xì)胞周期活性抑制劑對實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物例如貓、狗、鼠、猴、大鼠和小鼠的影響，作為新治療藥物尋找工作的一部分。
在以上的其它藥物組合物、工藝、方法、應(yīng)用和藥物制造特點(diǎn)中，這里所述的本發(fā)明化合物的備擇的和優(yōu)選的實(shí)施方案也都適用。
本發(fā)明化合物抑制Aurora激酶、特別是Aurora A激酶和/或Aurora B激酶的絲氨酸-蘇氨酸激酶活性，從而抑制細(xì)胞周期和細(xì)胞增生。抑制Aurora B激酶的化合物特別有用。這些化合物還對耐藥細(xì)胞具有活性，并具有有利的物理性質(zhì)。這些性質(zhì)可以用例如以下陳述的一種或幾種方法鑒定。
(a)體外Aurora A激酶抑制試驗(yàn) 此試驗(yàn)測定了試驗(yàn)化合物抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的能力。編碼Aurora A的DNA可以通過全基團(tuán)合成或通過克隆得到。隨后此DNA可以表達(dá)在合適的表達(dá)體系中以得到具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的多肽。在Aurora A的情形，編碼順序是由cDNA通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)分離出來并克隆到桿狀病毒表達(dá)載體pFastBac HTC(GibcoBRL/Life Technologies)的Bam H1和Not1的限制性內(nèi)切核酸酶位點(diǎn)中。5’PCR引物包含一個(gè)用于限制性內(nèi)切核酸酶Bam H15’對AuroraA編碼序列的識別序列。這使得有可能在由pFast Bac HTC載體編碼的具有6個(gè)組氨酸殘基、間隔區(qū)和rTEV蛋白酶裂解位的框架內(nèi)插入Aurora A基因。3’PCR引物用另外的編碼序列并隨后用用于限制性內(nèi)切核酸酶Not1的終止密碼子和識別序列代替Aurora A終止密碼子。這一另外的編碼序列(5′TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TACGCT TCT TAA 3′)編碼多肽序列YPYDVPDYA5。從流感血凝素蛋白中衍生的這一序列經(jīng)常作為標(biāo)記表位序使用，它能用特異性單克隆抗體鑒定。因此，重組的pFast Bac載體編碼N端6組氨酸標(biāo)記的、C端流感血凝素表位標(biāo)記的Aurora-A蛋白。用來組裝重組DNA分子的方法的細(xì)節(jié)可以在標(biāo)準(zhǔn)教材中找到，例如Sambrook等，1989，MolecularCloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring HarborLaboratory press，以及Ausubel等，1999，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley and Sons Inc.。
重組病毒的制備可以按照由Gibco BRL得到的制造商的流程進(jìn)行。簡言之，攜帶Aurora A基因的pFast Bac-1載體被轉(zhuǎn)移到含桿狀病毒基因組(桿粒DNA)的大腸桿菌DH10 Bac細(xì)胞中，通過細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)座活動(dòng)，pFasBac載體中含慶大霉素抗性基因和包括桿狀病毒多角體蛋白引物在內(nèi)的Aurora A基因的區(qū)域被直接轉(zhuǎn)座到該桿粒DNA中。通過在慶大霉素、卡那霉素、四環(huán)素和5-溴-4-氯-3-吲哚-β-D-半乳糖苷上的選擇作用，最終形成的白色菌落應(yīng)含有編碼Aurora A的重組桿粒DNA。從幾個(gè)BH10Bac白色菌落小規(guī)模培養(yǎng)物中提取出桿粒DNA，并按照制造商的說明，使用CellFECTIN試劑(Gibco BRL)，轉(zhuǎn)染到生長在含10％血清的TC100培養(yǎng)基(GibcoBRL)中的草地夜蛾Sf21細(xì)胞中。在轉(zhuǎn)染后72小時(shí)通過收集細(xì)胞培養(yǎng)基獲取病毒顆粒。使用0.5mL培養(yǎng)基感染100mL含1×107細(xì)胞/mL的Sf21s懸浮培養(yǎng)物。感染48小時(shí)后收取細(xì)胞培養(yǎng)基，按照標(biāo)準(zhǔn)的噬斑試驗(yàn)步驟測定病毒滴度。使用病毒儲(chǔ)備液感染Sf9和“High 5”細(xì)胞，感染復(fù)數(shù)(MOI)為3，以確定重組Aurora A蛋白的表達(dá)。
為了大規(guī)模表達(dá)Aurora A激酶活性，Sf 21昆蟲細(xì)胞在28℃在一臺(tái)以3rpm旋轉(zhuǎn)的Wheaton滾動(dòng)試驗(yàn)臺(tái)上于補(bǔ)充了10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC 100培養(yǎng)基中生長。當(dāng)細(xì)胞密度達(dá)到1.2×106細(xì)胞/毫升時(shí)，利用噬斑純的Aurora A重組病毒將其感染，感染復(fù)數(shù)為1，48小時(shí)后收取。所有后繼的純化步驟均在4℃下完成。將含總計(jì)2.0×108細(xì)胞的冷凍的昆蟲細(xì)胞沉淀物解凍，用裂解緩沖液(25mM HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N′-(2-乙磺酸)pH7.4，4℃，100mM KCl，25mM NaF，1mM Na3VO4，1mM PMSF(苯基甲磺酰氟)，2mM 2-巰基乙醇，2mM咪唑，1μg/mL抑蛋白酶肽，1μg/mL抑胃酶肽，1μg/mL亮抑酶肽)稀釋，每3×107細(xì)胞用1mL。利用一臺(tái)Dounce均化器實(shí)現(xiàn)裂解，隨后將裂解液在41000g下離心35分鐘。將抽吸出的上清液泵送在一臺(tái)5mm直徑的裝有500μLNi NTA(次氮基三乙酸)瓊酯糖(Qiagen，產(chǎn)品編號30250)的色譜柱上，該柱已在裂解緩沖液中達(dá)到平衡。在用12ml裂解緩沖液，隨后用7mL洗滌緩沖液(25mM HEPES pH7.4，4℃，100mM KCl，20mM咪唑，2mM 2-巰基乙醇)洗柱之后，洗出液達(dá)到UV吸收的基線水平。結(jié)合的Aurora A蛋白用洗脫緩沖液(25mM HEPES pH7.4，4℃，100mM KCl，400mM咪唑，2mM 2-巰基乙醇)洗脫。收集與UV吸收的峰值對應(yīng)的洗脫級分(2.5mL)。將含有活性Aurora A激酶的洗脫級分相對于滲析緩沖液(25mM HEPES pH7.4，4℃，45％甘油(v/v)，100mM KCl，0.25％乙基酚聚乙二醇醚(v/v)，1mM二硫蘇糖醇)進(jìn)行徹底的滲析。
每批新的Aurora A酶都利用酶稀釋液(25mM Tris-HCl pH7.5，12.5mM KCl，0.6mM DTT)稀釋，在此試驗(yàn)中滴定。對于典型的一批，將酶儲(chǔ)備液用酶稀釋液稀釋666倍，對于每個(gè)測孔使用20μL的稀釋酶。試驗(yàn)化合物(10mM的二甲基亞砜(DMSO)溶液)用水稀釋，將10μL稀釋過的化合物轉(zhuǎn)移至測定板的孔中。“總量”和“空白”對照孔含2.5％DMSO而不含化合物。向所有各孔中加入20μL剛剛稀釋的酶，只有“空白”孔除外。在“空白”孔中加入20μL的酶稀釋液。然后在所有的試驗(yàn)孔內(nèi)加入含0.2μCi[γ33P]ATP(AmershamPharmacia，比活性≥2500 Ci/mmol)的20μL反應(yīng)混合物(25mM Tris-HCl，78.4mM KCl，2.5mM NaF，0.6mM二硫蘇糖醇，6.25mMMnCl2，25mM ATP，7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]以起始反應(yīng)。將測定板在室溫下溫育60分鐘。向所有孔中加入100μL 20％v/v正磷酸以停止反應(yīng)。用96孔板收取器(Tom Tek)將肽底物捕集在帶正電的硝化纖維素P30過濾器(Whatman)上，然后用Beta板計(jì)數(shù)器測定33P的結(jié)合?！翱瞻住?無酶)和“總量”(無化合物)對照值用來確定抑制酶活性50％的試驗(yàn)化合物稀釋范圍(IC50值)。本發(fā)明化合物的IC50值一般為0.05nM至10μM。
(b)體外Aurora B激酶抑制試驗(yàn) 此試驗(yàn)測定試驗(yàn)化合物抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的能力。編碼Aurora B的DNA可以通過全基因合成或者克隆得到。此DNA隨后可表達(dá)在合適的表達(dá)體系中以得到具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的多肽。在Aurora B的情形，編碼順序是由cDNA通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)分離出來并按照與以上對Aurora A所述的相似的方式克隆到pFast Bac體系中(即，直接表達(dá)6-組氨酸標(biāo)記的Aurora B蛋白)。
為了大規(guī)模表達(dá)Aurora B激酶活性，Sf 21昆蟲細(xì)胞在28℃在一臺(tái)以3rpm旋轉(zhuǎn)的Wheaton滾動(dòng)試驗(yàn)臺(tái)上于補(bǔ)充了10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC 100培養(yǎng)基中生長。當(dāng)細(xì)胞密度達(dá)到1.2×106細(xì)胞/mL時(shí)，用噬斑純的Aurora B重組病毒將其感染，感染復(fù)數(shù)為1，48小時(shí)后收取。所有的后繼純化步驟均在4℃進(jìn)行。將總含量為2.0×108細(xì)胞的冷凍的昆蟲細(xì)胞沉淀物解凍，用裂解緩沖液(50mM HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸])pH7.5，4℃，1mM Na3VO4，1mM PMSF(苯基甲磺酰氟)，1mM二硫代蘇糖醇，1μg/mL抑蛋白酶肽，1μg/mL抑胃酶肽，1μg/mL亮抑酶肽)稀釋，每2×107細(xì)胞使用1.0mL。用超聲均化器進(jìn)行裂解，隨后將裂解液在41000g離心35分鐘。將抽吸出的上清液泵送至5mm直徑的色譜柱中，柱內(nèi)裝有已在裂解緩沖液中平衡的1.0mL CM瓊脂糖凝膠Fast Flow(Amersham Pharmacia Biotech)。在依次用12mL裂解緩沖液和7mL洗滌緩沖液(50mM HEPES 4℃下pH7.4，1mM二硫代蘇糖醇)洗滌后，洗脫液達(dá)到UV吸收的基線水平。利用梯度洗脫緩沖液(50mM HEPES，4℃下pH7.4，0.6M NaCl，1mM二硫代蘇糖醇，在15分鐘內(nèi)從0％洗脫緩沖液至100％洗脫緩沖液，流速0.5mL/分)從柱子洗脫結(jié)合的Aurora B蛋白。收集與UV吸收峰對應(yīng)的洗脫級分。將洗脫級分相對于滲析緩沖液(25mM HEPES 4℃下pH7.4，45％甘油(v/v)，100mM KCl，0.05％(v/v)IGEPAL CA 630(Sigma Aldrich)，1mM二硫代蘇糖醇)徹底滲析。對滲析的級分測定Aurora B激酶活性。
每批新的Aurora B激酶都利用酶稀釋劑(25mM Tris-HCl pH7.5，12.5mM KCl，0.6mM DTT)稀釋，在此試驗(yàn)中滴定。對于典型的一批，將酶儲(chǔ)備液用酶稀釋劑稀釋40倍，每個(gè)測孔中使用20μl稀釋的酶。將試驗(yàn)化合物(10mM的二甲基亞砜(DMSO)溶液)用水稀釋，取10μl稀釋的化合物轉(zhuǎn)移到測定板的孔中。“總量”和“空白”對照孔含有2.5％DMSO而不含化合物。向所有各孔中加入20μl剛稀釋的酶，只有“空白”孔除外。向“空白”孔中加入20μl酶稀釋劑。然后向所有試驗(yàn)孔中加入含0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活性≥2500Ci/mmol)的反應(yīng)混合物(25mM Tris-HCl，78.4mMKCl，2.5mM NaF，0.6mM二硫代蘇糖醇，6.25mM MnCl2，37.5mMATP，2.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])以起始反應(yīng)。將測定板在室溫下溫育60分鐘。向所有各孔中加入100μl 20％v/v正磷酸以停止反應(yīng)。用96孔板收取器(TomTek)將肽底物捕集在帶正電的硝化纖維素P30濾器(Whatman)上，然后用Beta板計(jì)數(shù)器測定33P的結(jié)合?！翱瞻住?無酶)和“總量”(無化合物)對照值用來確定對酶活性產(chǎn)生50％抑制作用的試驗(yàn)化合物的稀釋范圍(IC50值)。本發(fā)明化合物的IC50值一般為0.05nM至10μM。
(c)體外細(xì)胞表型和底物磷酸化測定 此試驗(yàn)用來測定化合物在體外對SW 620人結(jié)腸瘤細(xì)胞的作用?；衔锿ǔ．a(chǎn)生對磷酸組蛋白H3含量的抑制和細(xì)胞核面積的增加。
在Costar 96孔板的各孔于100μl DMEM培養(yǎng)基(含10％胎牛血清和1％谷氨酰胺)(DMEM是Dulbecco改性的Eagle培養(yǎng)基(SigmaD6546))中植入104SW 620細(xì)胞，在37℃和5％CO2下放置過夜以便黏著。然后向細(xì)胞中加入稀釋在培養(yǎng)基中的化合物(各孔中加50μl以達(dá)到化合物濃度為0.00015μ-1μM)，用化合物處理24小時(shí)后，將細(xì)胞固定。
首先用光學(xué)顯微鏡檢查細(xì)胞，注意任何細(xì)胞形貌的變化。然后向各孔中加入100μl 3.7％甲醛，將測定板在室溫下放置至少30分鐘。將板在紙巾上傾析并敲打，除去固定劑，然后用自動(dòng)洗板器將板在PBS(Dulbecoo磷酸鹽緩沖液(Sigma D 8537))中洗一次。加入100μl PBS和0.5％Triton X-100，將板在搖床上放置5分鐘。用100μl BPS洗板，倒掉溶液。加入50μl第一抗體(1∶500的兔抗磷酸組蛋白H3在PBS1％BSA(牛血清白蛋白)和0.5％Tween中)?？沽姿峤M蛋白H3兔多克隆06-750購自Upstate Biotechnology，將板在室溫下于搖床上放置1小時(shí)。
次日，將抗體倒走，用PBS洗板2次。在不發(fā)光區(qū)加入50μl第二抗體(1∶10000的Hoechust和1∶200的Alexa Fluor 488鵝抗兔IgGA(產(chǎn)品編號11008分子探針)在PBS1％BSA、0.5％Tween中)。將板包在錫箔中，室溫下?lián)u動(dòng)1小時(shí)。倒出抗體，板用PBS洗2次。向每孔中加200μl PBS，將板搖動(dòng)10分鐘，除去PBS。向每孔中加100μl PBS，將板密封準(zhǔn)備分析。利用Arrayscan Target Activation算法進(jìn)行分析，測定細(xì)胞的磷酸組蛋白H3水平和核面積的變化。結(jié)果以產(chǎn)生磷酸組蛋白H3水平抑制50％和類似地細(xì)胞核面積增加50％所需的有效濃度(EC50值)報(bào)道。本發(fā)明化合物抑制磷酸組蛋白H3水平的EC50值一般是0.5nM至1μM，特別是表2的化合物9，其EC50值為7.6nM。
(d)體外的抗藥細(xì)胞表型和底物磷酸化試驗(yàn) 此試驗(yàn)用來測定化合物在體外對抗藥的MCF7-ADR人乳腺腫瘤細(xì)胞的作用。
MCF7細(xì)胞用多劑量的阿霉素(Dr.Hickinson，Molecular Oncologylab，ICRF，University of Oxford Institute of Molecular Medicine，Headington，Oxford)預(yù)處理，該步驟造成抗藥的蛋白被細(xì)胞超量表達(dá)?；衔锿ǔＲ饘α姿峤M蛋白H3水平的抑制和所處理的細(xì)胞的核面積增加。然而，如果化合物是超量表達(dá)的排藥蛋白的底物，則它們在此試驗(yàn)中的活性似乎比在先前的SW 620試驗(yàn)中的活性低。
在costar 96孔板的每個(gè)孔中，將0.8×104 MCF7-ADR細(xì)胞植入100μl DMEM培養(yǎng)基(含10％FCS(胎牛血清)和1％谷氨酰胺)，在37℃和5％CO2下放置過夜以形成黏著。
所有其它的步驟均與使用SW 620細(xì)胞的以上試驗(yàn)的步驟相同。
本發(fā)明化合物抑制磷酸組蛋白H3水平的EC50值一般為0.5nM至1μM，特別是表2中的化合物9，其EC50值為0.4μM。
(e)血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn) 此試驗(yàn)用來確定化合物與血漿蛋白結(jié)合的程度并因此確定血漿中游離藥物含量。
血漿蛋白結(jié)合性用平衡滲析法測定。將化合物加到人血漿中至濃度為20nM，在37℃下用等滲的磷酸鹽/氯化鈉緩沖液滲析18小時(shí)。滲析膜兩邊的血漿和緩沖液用一臺(tái)通用型LCUVMS(Waters 2795HPLC，帶有Micromass ZQ質(zhì)譜儀)分析，測定游離化合物在100％血漿中的百分含量。
本發(fā)明化合物在100％血漿中的游離化合物的百分含量為0.5-50％，特別是表2中的化合物9，其值為3.9％。
本發(fā)明現(xiàn)在將用以下實(shí)施例加以說明，其中在適當(dāng)?shù)膱龊峡梢允褂檬炀毜幕瘜W(xué)家已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和與這些實(shí)施例中所述的類似的技術(shù)，并且除非另外說明，其中 (1)蒸發(fā)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓進(jìn)行，后處理步驟在過濾除去殘留固體如干燥劑之后進(jìn)行； (2)操作在環(huán)境溫度下進(jìn)行，通常是在18-25℃，并且除非另外說明，或者除非專業(yè)人員在惰性氣體例如氬氣下操作，通常是在空氣中操作； (3)柱色譜法(急驟色譜)和中壓液體色譜法(MPLC)是在Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)上進(jìn)行； (4)產(chǎn)率僅用于示例說明，而且不一定是可達(dá)到的最大產(chǎn)率； (5)式(I)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)一般用核(一般是質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)；質(zhì)子核磁共振化學(xué)位移值是在氘化的二甲基亞砜(DMSO d6)中(除非另外說明)按δ標(biāo)度(距四甲基硅烷的低場ppm)測定，使用以下四種儀器之一 -Varian Gemini 2000譜儀，在300MHz的場強(qiáng)下操作 -Bruker DPX 300譜儀，在300MHz的場強(qiáng)下操作 -JEOL EX 400譜儀，在400MHz的場強(qiáng)下操作 -Bruker Avance 500譜儀，在500MHz的場強(qiáng)下操作。
峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙峰，dd，雙重雙峰；t，三峰；q，四峰；qu，五重峰；m，多重峰；brs，寬單峰； (6)機(jī)器人合成用Zymate XP機(jī)器人進(jìn)行，通過Zymate MasterLaboratory Station加入溶液，利用Stem RS 5000 Reacto-Station在25℃攪拌； (7)機(jī)器人合成的反應(yīng)混合物的后處理和純化進(jìn)行如下蒸發(fā)在減壓下用Genevac HT4進(jìn)行；柱色譜法用Anachem Sympur MPLC系統(tǒng)使用填充Merck硅膠(60μm，25g)的27mm直徑柱在硅膠上進(jìn)行；最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)用LCMS(液相色譜質(zhì)譜)在一臺(tái)Waters 2890/ZMDmicromass系統(tǒng)上進(jìn)行，采用以下參數(shù)，按著以分為單位的保留時(shí)間(RT)報(bào)道 柱Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×50mm 溶劑AH2O 溶劑BCH3CN 溶劑CMeOH+5％HCOOH 流速2.5ml/分 運(yùn)行時(shí)間5分鐘，4.5分梯度由0至100％C 波長254nm，帶寬10nm 質(zhì)量檢測器ZMD micromass 注入體積0.005ml (8)對于未用機(jī)器人合成法制備的化合物，在一臺(tái)Waters AllianceHT系統(tǒng)上進(jìn)行分析型LCMC測定，采用以下參數(shù)，按照以分為單位的保留時(shí)間(RT)報(bào)道 柱2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A 溶劑A水 溶劑B乙腈 溶劑C甲醇/1％甲酸或水/1％甲酸 流速1.1ml/分 運(yùn)行時(shí)間5分鐘，4.5分梯度由0-95％B+恒定的5％溶劑C 波長254nm，帶寬10nm 注入體積0.005ml 質(zhì)量檢測器Micromass ZMD (9)在以下任一種儀器上進(jìn)行制備型高效液體色譜(HPLC)分離 -Waters制備型LCMS儀器，測得保留(RT)(分) 柱β-堿性Hypercil(21×100mm)5μm 溶劑A水/0.1％碳酸銨 溶劑B乙腈 流速25ml/分 運(yùn)行時(shí)間10分鐘，7.5分梯度由0至100％B 波長254nm，帶寬10nm 注入體積1-1.5nm 質(zhì)量檢測Micromass ZMD -Gilson制備型HPLC儀器，測得保留時(shí)間(RT)(分) 柱21mm×15cm Phenomenex Luna2 C18 溶劑A水+0.1％三氟乙酸 溶劑B乙腈+0.1％三氟乙酸 流速21ml/分 運(yùn)行時(shí)間20分，10分鐘各種不同梯度，由5至100％B 波長254nm，帶寬10nm 注入體積0.1-40ml (10)中間體一般未全面鑒定，純度用薄層色譜法(TLC)、HPLC、紅外(IR)、MS或NMR分析法測定。
表1

表2

表3

表4

表5

表6


實(shí)施例1表1中化合物1的制備--N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 將2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.201g，0.43mmol)、2-(甲基氨基)乙醇(0.50ml，6.2mmol)和碘化鉀(0.141g，0.85mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的溶液在85℃加熱3小時(shí)。加入三氟乙酸使混合物呈酸性，然后用二甲基亞砜∶乙腈∶水＝7∶3∶1的混合物(6ml)稀釋，接著直接用反相色譜法純化，用在含0.2％三氟乙酸的水中的5-50％含0.2％三氟乙酸的乙腈溶液梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分合并，加入碳酸氫鈉使呈堿性，然后減壓濃縮。將該混合物過濾，用水洗殘留物，然后用乙醚洗，留下表1中的化合物1(0.092g，產(chǎn)率42％) 1H-NMR(DMSO d6，TFA)10.66(s，1H)，10.51(s，1H)，9.90(br s，1H)，8.91(s，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.41-7.29(m，2H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，6.93-6.87(m，1H)，6.77(s，1H)，4.81(br s，2H)，4.00(s，3H)，3.99-3.70(m，6H)，3.50-3.28(m，2H)，3.00(s，3H).MS(+ve ESI)510(M+H)+ 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺制備如下 a)5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(5.0g，24mmol)(關(guān)于合成請參閱Hennequin，Laurent Francois Andre；Ple，Patrick.Preparation of 4-anilinoquinazoline derivatives for the treatment oftumors.PCT國際專利申請(2001)WO 01/094341)、二異丙基乙胺(13.5ml，77.7mmol)和磷酰氯(7.24ml，77.7mmol)在乙腈(125ml)中的溶液加熱回流2小時(shí)。將該混合物減壓蒸發(fā)，殘余物分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和溶液之中。分離出有機(jī)層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至留下深棕色固體。粗產(chǎn)物在硅膠上用急驟色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4-氯-5，7-二甲氧基喹唑啉(2.83g，產(chǎn)率52％) 1H-NMR(DMSO d6)8.81(s，1H)，7.01(d，1H)，6.83(d，1H)，3.96(s，3H)，3.95(s，3H).MS(+ve ESI)225/227(M+H)+ b)4-氯-5，7-二甲氧基喹唑啉(2.9g，11.9mmol)和2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(2.72g，11.6mmol)在異丙醇(75ml)中的混合物于90℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后加入乙醚，形成細(xì)小的固體。將混合物過濾，用乙醚洗，隨后在空氣中干燥，得到2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽(4.95g，產(chǎn)率91％)。
1H-NMR(DMSO d6)10.72(s，1H)，10.71(s，1H)，8.83(s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，6.97-6.94(m，2H)，6.92-6.86(m，1H)，6.71(s，1H)，4.16(s，3H)，3.97(s，3H)，3.84(s，2H). MS(+ve ESI)423(M+H)+ c)將2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽(4.95g，10.8mmol)和吡啶鹽酸鹽(6.93g，60mmol)在吡啶(60ml)中的混合物于110℃加熱6.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后倒入水(350ml)中，用氨水溶液中和。將形成的懸浮液過濾，殘留物用水、乙腈洗，最后用乙醚洗，固體在真空下干燥，得到N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(3.6g，產(chǎn)率82％) 1H-NMR(DMSO d6)10.38(s，1H)，8.20(s，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，6.91-6.84(m，1H)，6.56(br s，1H)，6.10(s，1H)，6.05(s，1H)，3.73(s，3H)，3.69(s，2H).MS(+ve ESI)409(M+H)+ d)向N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(1.9g，4.7mmol)，三苯膦(1.46g，5.59mmol)和2-氯乙醇(0.437ml，6.52mmol)在四氫呋喃(45ml)中的溶液加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1.29g，5.59mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入另一份三苯膦(1.46g，5.59mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(1.29g，5.59mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小是，然后加入又一份三苯膦(1.46g，5.59mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(1.29g，5.59mmol)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入乙醚引起產(chǎn)物沉淀。將混合物過濾，殘留物依次用乙醚、水和乙腈洗，最后再用乙醚洗，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.21g，產(chǎn)率56％) MS(+ve ESI)471/473(M+H)+ 2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺制備如下 (1)在40分鐘內(nèi)向(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(20.0g，142mmol)和吡啶(25.3ml，313mmol)在二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液逐滴加入三氟乙酸五氟苯基酯(48.9ml，284mmol)，保持內(nèi)溫低于15℃。然后將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?.5小時(shí)。以單次一批的形式加入3-氟苯胺(31.6g，284mmol)，然后在室溫下攪拌混合物1.5小時(shí)。將混合物倒入稀鹽酸溶液中，濾出形成的固體，用水和乙醚洗，得到2，2，2-三氟-N-(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(33.3g，產(chǎn)率71％)。
MS(+ve ESI)331(M+H)+ (2)將2，2，2-三氟-N-(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(33.3g，100mmol)在甲醇(250ml)和鹽酸(2M，250ml)中的混合物在40℃加熱2.5小時(shí)?；旌衔镉锰妓釟溻c中和，然后減壓濃縮至1/3體積。濾出形成的沉淀，殘余物仔細(xì)地用冰冷的水洗，在后在空氣中干燥，得到2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(12.2g，產(chǎn)率52％) MS(+ve ESI)235(M+H)+ 實(shí)施例2表1中化合物2的制備-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與對表1中實(shí)施例1所述的類似方式，使用2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙醇(0.252g，2.1mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.15g，0.32mmol)制備，得到表1中的化合物2(0.080g，產(chǎn)率45％) 1H-NMR(DMSO d6)12.4(s，1H)，10.18(s，1H)，8.42(s，1H)，7.60(d，1H)，7.35(m，2H)，6.89(t，1H)，6.78(d，1H)，6.71(m，2H)，4.32(t，2H)，3.89(s，3H)，3.71(s，2H)，3.50(t，2H)，3.32(t，2H)，3.10(s，3H)，3.05(t，2H)，2.75(t，2H)，2.69(t，2H). MS(+ve ESI)554(M+H)+ 實(shí)施例3表1中化合物3的制備--N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與對表1中實(shí)施例1所述的類似方式，用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.214g，2.1mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.15g，0.32mmol)制備，得到表1中化合物3(0.073g，產(chǎn)率43％) 1H-NMR(DMSO d6)10.15(s，1H)，8.43(s，1H)，7.60(d，1H)，7.35(m，2H)，6.88(t，1H)，6.78(s，1H)，6.72(m，2H)，4.35(m，3H)，3.88(s，3H)，3.72(s，2H)，3.40(m，4H)，2.75(m，1H)，2.52(m，1H)，2.35(m，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，2H). MS(+ve ESI)536(M+H)+ 實(shí)施例4表1中化合物4的制備--N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-(2-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 按照與對表1中實(shí)施例1所述的類似方式，使用(2S)-2-氨基丙-1-醇(0.159g，2.1mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.15g，0.32mmol)制備，得到表1中化合物4(0.050g，產(chǎn)率31％) 1H-NMR(DMSO d6)12.35(s，1H)，10.39(s，1H)，10.30(s，1H)，8.40(s，1H)，7.60(d，1H)，7.35(m，2H)，6.88(t，1H)，6.80(s，1H)，6.75(s，1H)，6.65(s，1H)，4.62(app.s，1H)，4.25(app.s，2H)，3.89(s，3H)，3.75(s，2H)，3.65(m，2H)，3.04(app.s，2H)，1.00(d，3H). MS(+ve ESI)510(M+H)+ 實(shí)施例5表2中化合物5的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與對表1中實(shí)施例1所述的類似方式，使用2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙醇(0.305g，2.56mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.25g，0.51mmol)制備，得到表2中化合物5(0.080g，產(chǎn)率27％) 1H-NMR(DMSO d6)10.19(s，1 H)，8.45(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.79(d，1H)，6.80-6.73(m，1H)，6.74(d，1H)，4.34(t，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，2H)，3.49(t，2H)，3.38(t，2H部分被水遮蔽)，3.35-3.17(水)，3.11(s，3H)，3.06(t，2H)，2.77(t，2H)，2.69(t，2H). MS(+ve ESI)572(M+H)+ 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺制備如下 a)4-氯-5，7-二甲氧基喹唑啉(3.0g，13.4mmol)和2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(3.20g，12.7mmol)在異丙醇(80ml)中的混合物于90℃加熱30分鐘。加入另一份2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(約0.3g)，將混合物在90℃加熱15分鐘。將混合物冷卻至室溫，然后加入乙醚，產(chǎn)生細(xì)小的固體。將混合物過濾，用乙醚洗，然后真空干燥，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺鹽酸鹽(5.79g，產(chǎn)率96％) 1H-NMR(DMSO d6)10.67(s，1H)，10.33(br s，1H)，8.81(s，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.25-7.14(m，2H)，6.98(br s，1H)，6.94(d，1H)，6.73(s，1H)，4.16(s，3H)，3.97(s，3H)，3.91(s，2H). MS(+ve ESI)441(M+H)+ b)將N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺鹽酸鹽(9.06g，19.0mmol)和鹽酸吡啶(12.7g，110mmol)在吡啶(110ml)中的混合物于110℃加熱總計(jì)8小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(1000ml)中。將形成的懸浮液過濾，殘余物用水、乙腈洗，最后用乙醚洗，并將固體真空干燥，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(6.78g，產(chǎn)率84％) 1H-NMR(DMSO d6)10.16(s，1H)，8.22(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.58(br s，1H)，6.15(br s，1H)，6.11(br s，1H)，3.79(s，2H)，3.75(s，3H). MS(+ve ESI)427(M+H)+ c)向N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(4.3g，10.1mmol)、三苯膦(3.17g，12.1mmol)和2-氯乙醇(0.944ml，14.1mmol)在四氫呋喃(100ml)中的溶液加入偶氮二羧酸二叔丁酯(2.79g，12.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入另一份三苯膦(3.17g，12.1mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(2.79g，12.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后加入乙醚使產(chǎn)物沉淀。將混合物過濾，殘留物依次用乙醚、水和乙腈洗，最后再用乙醚洗，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(3.54g，產(chǎn)率72％) MS(+ve ESI)489/491(M+H)+ 2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺制備如下 (1)在30分鐘內(nèi)，向(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(10.0g，71mmol)和吡啶(12.6ml，156mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液滴加三氟乙酸五氟苯基酯(24.4ml，142mmol)，保持內(nèi)溫低于15℃。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?0分鐘。一次加入18.3g(142mmol)2，3-二氟苯胺，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后將混合物在90℃加熱2小時(shí)。將其倒入稀鹽酸溶液中，濾出形成的固體，用水洗，然后用甲苯和異己烷洗，得到N-(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(18.0g，產(chǎn)率74％)。
MS(-ve ESI)347(M-H)- (2)將N-(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(25.9g，74.5mmol)在甲醇(200ml)和鹽酸(2M，200ml)中的混合物在50℃加熱3小時(shí)。用碳酸氫鈉中和該混合物，然后將混合物減壓濃縮至約1/3體積。濾出形成的沉淀，殘留物仔細(xì)地用冰冷的水洗，然后真空干燥，得到2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(14.01g，產(chǎn)率75％) MS(+ve ESI)253(M+H)+ 實(shí)施例6表2中化合物6的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[乙基(2-羥乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與表2中實(shí)施例5所述的類似方式，使用2-(乙基氨基)乙醇(0.182g，2.05mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.20g，0.41mmol)制備，得到表2中化合物6(0.093g，產(chǎn)率42％) 1H-NMR(DMSO d6)10.23(s，1H)，10.18(s，1H)，8.45(s，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.79(d，1H)，6.75(d，1H)，4.34(t，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，2H)，3.49(t，2H)，2.97(t，2H)，2.65(q，2H)，2.62(t，2H)，0.93(t，3H). MS(+ve ESI)542(M+H)+ 實(shí)施例7表2中化合物7的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與表2中實(shí)施例5所述的類似方式，使用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.156g，1.54mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.25g，0.51mmol)制備，得到表2中化合物7(0.075g，產(chǎn)率26％) 1H-NMR(DMSO d6)10.19(s，1H)，10.17(s，1H)，8.45(s，1H)，7.76-7.66(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.79(d，1H)，6.81-6.72(m，1H)，6.74(d，1H)，4.43-4.28(m，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，2H)，3.46-3.25(屬于水)，3.20-3.12(m，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.60-2.50(屬于DMSO)，2.35-2.27(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)，1.65-1.48(m，3H). MS(+ve ESI)554(M+H)+ 實(shí)施例8表2中化合物8的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與表2中實(shí)施例5所述的類似方式，使用[(2S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇(0.333g，2.56mmol)(見Falorni，M；Satta，S；Conti，S；Glacomelli，G，Tetrahedron Asymmetry，1993，4(11)，2389-2398)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.25g，0.51mmol)制備，得到表2中化合物8(0.082g，產(chǎn)率28％) 1H-NMR(DMSO d6)12.38(s，1H)，10.17(s，1H)，10.12(s，1H)，8.43(s，1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.83-6.72(m，3H)，4.40-4.32(m，2H)，3.90(s，3H)，3.84(s，2H)，3.66-3.58(m，1H)，3.53-3.37(m，2H)，3.28(s，3H)，2.93-2.84(m，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.53-2.30(m，3H部分屬于DMSO)，2.07-1.93(m，3H). MS(+ve ESI)583(M+H)+ 實(shí)施例9表2中化合物9的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與表2中實(shí)施例5中所述的類似方法，使用2-(甲基氨基)乙醇(0.098g，1.3mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.16g，0.33mmol)制備，得到表2中化合物9(0.102g，產(chǎn)率59％) 1NMR(DMSO d6)10.30(s，1H)，8.46(s，1H)，7.72(m，1H)，7.18(m，2H)，6.79(s，1H)，6.77(s，1H)，6.75(m，1H)，4.35(m，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，2H)，3.53(m，2H)，2.91(m，2H)，2.56(m，2H)，2.32(s，3H). MS(+ve ESI)528(M+H)+. 實(shí)施例10表3中化合物10的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 將2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.569g，1.0mmol)、2-(甲氨基)乙醇(0.375g，5.0mmol)和碘化鉀(0.332g，2.0mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的溶液在90℃加熱6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后用二氯甲烷(40ml)稀釋，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物過濾，然后直接在硅膠上用急驟色譜法純化，先用二氯甲烷∶二甲基乙酰胺(95∶5)、然后用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)、最后用二氯甲烷∶甲醇∶880氨水溶液(100∶8∶1)洗脫。將含產(chǎn)物的級分合并，減壓蒸發(fā)，得到表3中化合物10(0.12g，產(chǎn)率21％) 1H-NMR(DMSO d6 at 373°K)12.05(br s，1H)，10.17(s，1H)，9.76(s，1H)，8.43(s，1H)，7.67(m，1H)，7.15(m，2H)，6.8(s，1H)，6.78(s，1H)，4.38(t，2H)，4.27(dd，2H)，3.82(s，2H)，3.73(dd，2H)，3.53(t，2H)，3.36(s，3H)，2.97(t，2H)，2.61(t，2H)，2.36(s，3H). MS(+ve ESI)572(M+H)+ 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺制備如下 a)向新戊酸[7-(芐氧基)-5-羥基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲酯(15.28g，40mmol)(見Hennequin，Laurent FrancoisAndre；Ple，Patrick，Preparation of 4-anilinogainazoline derivative forthe treatment of tumors.PCT國際申請WO 01/094341)、2-氯乙醇(3.38g，42mmol)和三苯膦(12.58g，48mmol)在四氫呋喃(60ml)中的溶液加入偶氮二羧酸二叔丁酯(11.04g，48mmol)在四氫呋喃(40ml)中的溶液，保持內(nèi)溫低于35℃。將混合物在室溫下攪拌1.5小是，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醇(150ml)研制，然后過濾。將殘余物用冷乙醇洗，然后空氣干燥過夜，得到新戊酸[7-(苯甲酰氧基)-5-(2-氯乙氧基)-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲酯(14.15g，產(chǎn)率80％) 1H-NMR(DMSO d6)8.32(s，1H)，7.53-7.31(m，5H)，6.81(d，1H)，6.73(d，1H)，5.81(s，2H)，5.25(s，2H)，4.33(t，2H)，3.95(t，2H)，1.11(s，9H). b)將新戊酸[7-(芐氧基)-5-(2-氯乙氧基)-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲酯(14.1g，31.8mmol)在三氟乙酸(60ml)中的溶液加熱回流6小時(shí)。將混合物減壓蒸發(fā)，殘余物與甲苯共蒸發(fā)2次。殘余物用急驟色譜法在硅膠上純化，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨溶液(100∶8∶1)洗脫，得到新戊酸[5-(2-氯乙氧基)-7-羥基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲酯(9.54g，產(chǎn)率85％) 1H-NMR(DMSO d6)10.61(s，1H)，8.25(s，1H)，6.54(d，1H)，6.49(d，1H)，5.79(s，2H)，4.28(t，2H)，3.95(t，2H)，1.11(s，9H). MS(+ve ESI)355/357(M+H)+ c)向新戊酸[5-(2-氯乙氧基)-7-羥基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲酯(9.52g，26.9mmol)、2-甲氧基乙醇(2.14g，28.2mmol)和三苯膦(8.43g，32.2mmol)在四氫呋喃(120ml)中的懸浮液逐滴加入偶氮二羧酸二叔丁酯(7.39g，32.1mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液。將形成的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸發(fā)該混合物，殘留物用乙醇(200ml)研制，放置在空氣中干燥過夜，得以新戊酸[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲酯(5.33g，產(chǎn)率48％) 1H-NMR(DMSO d6)8.32(s，1H)，6.72(m，1H)，6.65(m，1H)，5.81(s，2H)，4.34(t，2H)，4.23(t，2H)，3.95(t，2H)，3.68(t，2H)，3.31(s，3H)，1.11(s，9H). MS(+ve ESI)413/415(M+H)+ d)將新戊酸[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲酯(6.31g，15.3mmol)在氨/甲醇溶液(7M，160mM)中的懸浮液于40℃攪拌5.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后攪拌過夜。減壓蒸發(fā)，殘留物用急驟色譜法在硅膠上純化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)的混合物洗脫，得到5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.26g，產(chǎn)率93％) 1H-NMR(DMSO d6)11.71(s，1H)，7.89(d，1H)，6.69(d，1H)，6.58(d，1H)，4.32(t，2H)，4.2(m，2H)，3.93(t，2H)，3.68(m，2H)，3.31(s，3H). MS(+ve ESI)299/301(M+H)+ e)向5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.24g，14.2mmol)和二異丙基乙胺(12.6g，97.7mmol)在于冰浴中冷卻的1，2-二氯乙烷(225ml)中的懸浮液加入磷酰氯(7.48g，48.8mmol)。將混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在80℃加熱6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后攪拌過夜。減壓蒸發(fā)，殘留物溶在二氯甲烷(175ml)中，依次加入2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(3.6g，14.3mmol)和氯化氫/二烷溶液(4M，7.1ml)。將混合物加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物過濾，殘留物用二氯甲烷洗，然后用丙酮洗，得到2-[3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽(4.92g，二步產(chǎn)率61％) 1H-NMR(DMSO d6)10.78(s，1H)，10.36(s，1H)，8.88(s，1H)，7.65(m，1H)，7.19(m，2H)，7.07(dd，2H)，6.79(s，1H)，4.7(t，2H)，4.3(t，2H)，4.17(t，2H)，3.91(s，2H)，3.73(t，2H)，3.32(s，3H). MS(+ve ESI)533/535(M+H)+ 實(shí)施例11表3中化合物11的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[乙基(2-羥乙基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 按照與表3實(shí)施例10中所述的類似方式，使用2-(乙基氨基)乙醇(0.391g，4.4mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.50g，0.88mmol)制備，在反應(yīng)結(jié)束后，將混合物用二氯甲烷稀釋，直接用急驟色譜法純化，得到表3中化合物11(0.21g，產(chǎn)率41％) 1H-NMR(DMSO d6 at 373°K)12.1(br s，1H)，10.07(br s，1H)，9.75(s，1H)，8.45(s，1H)，7.67(m，1H)，7.15(m，2H)，6.8(s，1H)，6.75(s，1H)，4.39(t，2H)，4.27(dt，2H)，3.82(s，2H)，3.73(m，2H)，3.53(t，2H)，3.35(s，3H)，3.07(t，2H)，2.72(m，4H)，1.0(t，3H). MS(+ve ESI)586(M+H)+ 實(shí)施例12表3中化合物12的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 按照與表3實(shí)施例11中所述的類似方式，使用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.889g，8.8mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.0g，1.8mmol)制備，在色譜分離后，粗產(chǎn)物用乙腈研制，得到表3中化合物2(0.49g，產(chǎn)率46％) 1H-NMR(DMSO d6 at 373°K)10.05(br s，1H)，9.77(s，1H)，8.44(s，1H)，7.67(t，1H)，7.14(m，2H)，6.8(s，1H)，6.76(s，1H)，6.72-6.86(m，1H)，4.43(m，2H)，4.28(dd，2H)，3.82(s，2H)，3.72(dd，2H)，3.37-3.48(m，3H)，3.37(s，3H)，3.2(m，1H)，2.7(寬峰，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，2H)，1.57(m，1H). MS(+ve ESI)598(M+H)+ 實(shí)施例13表4中化合物13的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 將2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.20g，0.40mmol)、2-甲基氨基乙醇(0.119g，1.59mmol)和碘化鉀(0.132g，0.80mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物在90℃加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后倒入水(10ml)中。濾出形成的固體，用水洗，空氣干燥。粗產(chǎn)物用制備型HPLC(C18硅膠柱)純化，用乙腈(0.2％三氟乙酸)在水中(0.2％三氟乙酸)的溶液梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分合并，加入固體碳酸氫鈉使呈堿性，然后減壓濃縮。余下的混合物用異丙醇/二氯甲烷溶液(10％)萃取。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制，空氣干燥，得到表4中化合物13(0.11g，產(chǎn)率52％) 1NMR(DMSO d6)12.44(br s，1H)，10.35(s，1H)，10.26(br s，1H)，8.51(s，1H)，7.78(m，1H)，7.25(m，2H)，6.91(br s，1H)，6.82(s，1H)，6.78(s，1H)，4.69(br s，1H)，4.40(m，2H)，4.24(q，2H)，3.88(s，2H)，3.58(m，2H)，2.96(m，2H)，2.62(m，2H)，2.37(s，3H)，1.44(t，3H). MS(+ve ESI)542(M+H)+. 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺制備如下 a)將5，7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(2.0g，11.0mmol)(見Hennequin，Laurent Francois Andre；Ple，Patrick.Preparation of 4-ani-linoquinazoline derivafives for the treatment of tmors.PCT國際申請WO 01/094341)和乙醇鈉(3.7g，54.4mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液在90℃加熱6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后倒入氯化銨溶液(100ml)中。濾出形成的沉淀，用水洗，然后高真空干燥，得到5，7-二乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.36g，產(chǎn)率53％) MS(+ve ESI)235(M+H)+. b)將5，7-二乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.700g，2.99mmol)和甲醇鈉(2.66ml，28％w/v的甲醇溶液，13.8mmol)在二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液于110℃加熱18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后加入濃鹽酸使呈酸性，用制備型HPLC(C18硅膠柱)純化，用乙腈(含0.2％三氟乙酸)在水(0.2％三氟乙酸)中的梯度溶液洗脫。將含產(chǎn)物的級分合并，加入固體碳酸氫鈉使呈堿性，然后減壓濃縮。濾出形成的沉淀，依次用水、乙腈和乙醚洗，最后空氣干燥，得到7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.198g，產(chǎn)率30％) 1NMR(DMSO d6)7.94(s，1H)，6.64(s，1H)，6.53(s，1H)，4.15(q，2H)，3.83(s，3H)，1.37(t，3H). MS(+ve ESI)221(M+H)+. c)向7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(2.0g，9.1mmol)和二異丙基乙銨(4.26g，33.0mmol)在1，2-二氯乙烷(50ml)中的混合物加入磷酰氯(4.76g，31.0mmol)。將混合物在80℃加熱6小時(shí)，冷卻至室溫，然后減壓蒸發(fā)。殘余物分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和溶液之中，分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上用急驟色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4-氯-7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉(2.0g，產(chǎn)率92％) MS(+ve ESI)239/241(M+H)+. d)將4-氯-7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉(2.0g，8.4mmol)和2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(2.05g，8.13mmol)在異丙醇(40ml)中的混合物在90℃加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后用乙醚(40ml)稀釋。將混合物過濾，殘余物用乙醚洗，然后空氣干燥，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(3.76g，產(chǎn)率91％) 1NMR(DMSO d6)10.71(s，1H)，10.36(s，1H)，8.83(s，1H)，7.69(m，1H)，7.20(m，2H)，7.01(s，1H)，6.93(s，1H)，6.72(s，1H)，4.24(q，2H)，4.16(s，3H)，3.92(s，2H)，1.42(t，3H).MS(+ve ESI)45 5(M+H)+. e)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(3.60g，7.34mmol)和鹽酸吡啶(5.2g，45.0mmol)在吡啶(45ml)中的混合物在110℃加熱5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后倒入碳酸氫鈉飽和溶液(150ml)中。濾出形成的固體，用水洗，然后在高真空下干燥，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-羥基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(2.48g，產(chǎn)率77％)MS(+ve ESI)441(M+H)+. f)向N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-羥基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(0.80g，1.82mmol)、2-氯乙醇(0.205g，2.55mmol)和三苯膦(0.572g，2.18mmol)在四氫呋喃(20ml)中的懸浮液一次加入0.502g(2.18mmol)的偶氮二羧酸二叔丁酯。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入另一份三苯膦(0.572g，2.18mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(0.502g，2.18mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，然后用甲基叔丁基醚(20ml)稀釋，過濾。殘余物用甲基叔丁基醚洗，然后空氣中干燥，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.66g，產(chǎn)率72％) MS(+ve ESI)503(M+H)+. 實(shí)施例14表4中化合物14的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-{2-[(2S)-2(羥基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與表4實(shí)施例13中所述的類似方式，使用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.161g，1.59mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.20g，0.40mmol)制備，得到表4中化合物14(0.161g，產(chǎn)率71％) 1NMR(DMSO d6)12.38(s，1H)，10.17(s，2H)，8.44(s，1H)，7.72(m，1H)，7.20(m，2H)，6.83(s，1H)，6.77(s，1H)，6.73(s，1H)，4.65(br s，1H)，4.39(m，1H)，4.34(m，1H)，4.18(q，2H)，3.84(s，2H)，3.39(m，2H)，3.34(m，1H)，3.17(m，1H)，2.76(m，1H)，2.56(m，1H)，2.32(m，1H)，1.77(m，1H)，1.58(m，3H)，1.39(t，3H). MS(+ve ESI)568(M+H)+. 實(shí)施例15表4中化合物15的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-{2-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與表4實(shí)施例13中所述的類似方式，使用2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙醇(0.190g，160mmol)和2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.20g，0.40mmol)制備，得到表4中化合物15(0.127g，產(chǎn)率54％) 1H-NMR(DMSO d6)12.37(s，1H)，10.18(s，2H)，8.44(s，1H)，7.72(m，1H)，7.18(m，2H)，6.83(s，1H)，6.76(s，1H)，6.73(s，1H)，4.61(br s，1H)，4.34(t，2H)，4.18(q，2H)，3.84(s，2H)，3.49(m，2H)，3.38(m，2H)，3.11(s，3H)，3.05(t，2H)，2.77(t，2H)，2.69(t，2H)，1.39(t，3H).MS(+ve ESI)586(M+H)+. 實(shí)施例16表5中化合物16的制備--2-[(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)(甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯 向N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(0.275g，0.44mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的溶液加入四唑(0.092g，1.3mmol)，將混合物在室溫?cái)嚢?0秒。逐滴加入二乙基亞氨基磷酸二叔丁酯(0.436g，1.75mmol)，將混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后在冰浴中冷卻，加入過氧化氫水溶液(30％，2mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將其在冰浴中冷卻，在保持內(nèi)溫低于20℃的條件下加入偏亞硫酸氫鈉水溶液(10％，2.2mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然后加入20％碳酸氫鈉水溶液使呈堿性?；旌衔镉枚燃淄檩腿?，有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用急驟色譜法在硅膠上純化，使用100∶5∶0.5至100∶15∶1的二氯甲烷∶甲醇∶880氨水溶液梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級分合并，減壓蒸發(fā)，得到2-[(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)(甲基)氨基]乙基磷酸二叔丁酯。此中間體溶在二烷(8ml)中，然后加入氯化氫/二烷溶液(4M，0.66ml，2.6mmol)，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。過濾，殘余物用二烷洗，然后用乙醚洗，將固體于氮?dú)夥障赂稍?，然后?0℃真空干燥過夜，得到表5中化合物16，為二鹽酸鹽(0.285g，產(chǎn)率86％) 1H-NMR(DMSO-d6)10.34(s，1H)，8.79(s，1H)，7.67(m，1H)，7.19(m，2H)，7.01(s，2H)，6.77(s，1H)，4.82(m，2H)，4.31(m，2H)，4.26(m，2H)，3.91(s，2H)，3.79(m，2H)，3.74(m，2H)，3.55(m，2H)，3.34(s，3H)，2.99(s，3H). MS(+ve ESI)652(M+H).+ 實(shí)施例17表5中化合物17的制備--2-[(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)(乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯 與實(shí)施例16中所述的反應(yīng)相似，但是從N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[乙基(2-羥乙基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(0.59g，1.0mmol)出發(fā)，得到表5中化合物17(0.25g，產(chǎn)率32％) 1H-NMR(DMSO d6)10.35(br s，1H)，10.3(s，1H)，8.95(br s，1H)，8.65(s，1H)，7.67(m，1H)，7.16(m，2H)，6.92(dd，2H)，6.73(s，1H)，4.73(t，2H)，4.23(m，2H)，4.18(m，2H)，4.07(m，1H)，3.87(s，2H)，3.7(m，4H)，3.5(t，2H)，3.3(s，3H)，3.1(t，1H)，1.26(t，3H). MS(+ve ESI)666(M+H)+ 實(shí)施例18表5中化合物18的制備--[(2S)-1-(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)吡咯烷-2-基]甲基磷酸二氫酯 與實(shí)施例16中所述的反應(yīng)類似，但是從N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(0.49g，0.82mmol)出發(fā)，得到表5中化合物18(0.305g，產(chǎn)率47％) 1H-NMR(DMSO d6)10.65(br s，1H)，10.38(s，1H)，8.88(s，1H)，7.66(t，1H)，7.18(m，2H)，7.0(dd，2H)，6.72(5，1H)，4.75-4.9(m，2H)，4.15-4.3(m，4H)，3.7-4.05(m，8H)，3.3(s，3H)，2.2(m，1H)，1.75-2.1(m，3H). MS(+ve ESI)678(M+H)+ 實(shí)施例19表5中化合物19的制備--2-[[2-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯 與實(shí)施例16中所述的反應(yīng)類似，但是從N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-{[5-(2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(0.35g，0.61mmol)出發(fā)，得到表5中的化合物19(0.36g，產(chǎn)率78％) 1NMR(DMSO d6)10.70(br s，1H)，10.40(s，1H)，8.88(s，1H)，7.67(m，1H)，7.21(m，2H)，7.12(s，1H)，7.05(s，1H)，6.75(s，1H)，4.86(m，2H)，4.31(m，2H)，3.99(s，3H)，3.94(s，2H)，3.89(m，2H)，3.80(m，2H)，3.65(m，2H)，3.60(m，2H)，3.27(s，3H). MS(+ve ESI)652(M+H)+. 實(shí)施例20表5中化合物20的制備--{(2S)-1-[2-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯 與實(shí)施例16中所述的反應(yīng)相似，但是從N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-{(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(0.35g，0.63mmol)出發(fā)，得到表5中化合物20(0.382g，產(chǎn)率82％) 1NMR(DMSO d6)10.69(br s，1H)，10.40(s，1H)，8.88(s，1H)，7.66(m，1H)，7.19(m，2H)，7.10(s，1H)，7.06(s，1H)，6.75(s，1H)，4.91(m，1H)，4.86(m，1H)，4.34(m，1H)，4.25(m，1H)，4.02(m，1H)，3.99(s，3H)，3.93(s，2H)，3.86(m，4H)，2.22(m，1H)，2.04(m，1H)，1.96(m，1H)，1.83(m，1H). MS(+ve ESI)634(M+H)+. 實(shí)施例21表5中化合物21的制備--2-[[2-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基](甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯 與實(shí)施例1 6中所述的反應(yīng)相似，但是從N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺(0.38g，0.72mmol)出發(fā)，得到表5中化合物21(0.32g，產(chǎn)率62％) 1NMR(DMSO d6)10.67(br s，1H)，10.36(s，1H)，8.87(s，1H)，7.67(m，1H)，7.19(m，2H)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，6.76(s，1H)，4.85(m，2H)，4.28(m，2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，2H)，3.82(m，2H)，3.58(m，2H)，3.01(s，3H). 實(shí)施例22表5中化合物22的制備--(2S)-2-{[2-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基]氨基}丙基磷酸二氫酯 與實(shí)施例16中的反應(yīng)類似，但是從N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-(2-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(0.48g，0.94mmol)出發(fā)，得到表5中化合物22(0.556g，產(chǎn)率85％) 1H-NMR(DMSO d6+CD3COOD)8.87(s，1H)，7.64(m，1H)，7.34(m，2H)，7.05(s，2H)，6.87(m，1H)，6.74(s，1H)；4.78(m，2H)，4.12(m，2H)，4.26(m，2H)，3.98(s，3H)；3.86(s，2H)，3.79(m，2H)，3.66(m，1H)，3.56(m，2H)，1.35(d，3H). MS(+ve ESI)590(M+H).+ 實(shí)施例23表6中化合物23的制備--N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-(2-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 將2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(185mg，0.36mmol)、2-(甲基氨基)乙醇(108mg，1.44mmol)和碘化鉀(120mg，0.72mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物在攪拌下于90℃加熱4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后直接用HPLC在C18硅膠上純化，使用水/乙腈/TFA梯度洗脫，得到表6中化合物23(113mg，產(chǎn)率57％) 1H-NMR(DMSO d6)12.38(s，1H)，10.41(s，1H)，10.29(s，1H)，8.45(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39-7.31(m，2H)，6.91-6.85(m，2H)，6.77(d，2H)，4.65(s，1H)，4.36(t，2H)，4.25(m，2H)，3.75-3.71(m，4H)，3.52(m，2H)，3.34(s，3H)，2.91(t，2H)，2.56(t，2H)，2.32(s，3H). MS(+ESI)554(M+H+) 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺制備如下 a)室溫下向5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，1.68mmol)和N，N-二異丙基乙胺(992μl，5.70mmol)在1，2-二氯乙烷(12ml)中的混合物于攪拌下逐滴加入磷酰氯(532μl，5.70mmol)。將形成的橙色溶液于攪拌下在80℃加熱6.5小時(shí)，然后蒸發(fā)大部分1，2-二氯乙烷。將殘余物溶在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)形成橙色膠狀物。該膠狀物用色譜法在硅膠上純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到4-氯-5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(402mg，產(chǎn)率76％)，為淺黃色固體。
MS(+ESI)317(M+H+). b)將4-氯-5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(2.01g，6.34mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(0.89g，6.31mmol)和氯化氫(1.6ml在1，4-二烷中的4M溶液，6.4mmol)在二甲基乙酰胺(20ml)中的混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。形成的濃稠的懸浮液加到水(100ml)中，然后加入40％的氫氧化鈉水溶液至pH12。接著加入2N鹽酸，重新調(diào)節(jié)pH至4.8。濾出形成的淺橙色固體，用水洗，在五氧化二磷上于高真空干燥，得到(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基}乙酸(2.45g，產(chǎn)率92％)。
MS(+ESI)422(M+H+). c)在室溫和攪拌下，向(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(160mg，0.38mmol)和吡啶(61μl，0.76mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液逐滴加入三氟乙酸五氟苯基酯(212mg，0.76mmol)。將形成的溶液攪拌15分鐘，然后加入3-氟苯胺(73μl，0.76mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后在90℃加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物加到乙醚(15ml)中。濾出形成的淺棕色固體，用乙醚洗，干燥，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(185mg，產(chǎn)率95％)。
MS(+ESI)515(M+H+). 實(shí)施例24表6中化合物24的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 將2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.25g，0.50mmol)、(2S)-2-氨基丙-1-醇(0.15g，2.0mmol)和碘化鉀(0.165g，1.0mmol)在二甲基乙酰胺(2.5ml)中的混合物在90℃加熱4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后倒入水中。形成的沉淀用制備型HPLC純化，用乙腈(含0.2％三氟乙酸)在水(含0.2％三氟乙酸)中的梯度洗脫液洗脫。將含產(chǎn)物的級分合并，用碳酸氫鈉堿化，然后減壓濃縮?；旌衔镉?0％的異丙醇/二氯甲烷混合物萃取，萃取液用硫酸鎂干燥。將萃取液蒸發(fā)，殘余物用乙醚研制，得到表6中化合物24(0.111g，產(chǎn)率52％) 1H-NMR(DMSO d6)12.36(s，1H)，10.24(s，1H)，10.18(s，1H)，8.45(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.84(s，1H)，6.76(s，1H)，6.70(s，1H)，4.61(s，1H)，4.37-4.28(m，2H)，4.18(q，2H)，3.84(s，2H)，～3.4-～3.3(m，峰屬于DMSO)，3.18-3.05(m，2H)，2.82-2.71(m，1H)，1.39(t，3H)，0.98(d，3H). MS(+ESI)542(M+H+) 實(shí)施例25表6中化合物25的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1S)-1-(羥甲基)丙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 按照與表6實(shí)施例24中所述的類似步驟，使用(2S)-2-氨基丁-1-醇(0.142g，1.6mmol)制備，得到表6中化合物25(0.133g，產(chǎn)率60％) 1H-NMR(DMSO d6)12.36(br s，1H)，10.27(br s，1H)，10.17(s，1H)，8.45(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.85(br s，1H)，6.76(s，1H)，6.70(s，1H)，4.55(br s，1H)，4.34-4.27(m，2H)，4.18(q，2H)，3.84(br s，2H)，3.47-3.89(m，1H)，～3.4-～3.3(m，峰屬于DMSO)，3.18-3.07(m，2H)，1.39(t，3H)，0.87-0.77(m，2H). MS(+ESI)556(M+H+) 實(shí)施例26表6中化合物26的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1S)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 按照與表6實(shí)施例24中所述的類似步驟，使用(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(0.164g，1.6mmol)制備，得到表6中化合物26(0.148g，產(chǎn)率65％) 1H-NMR(DMSO d6)12.35(br s，1H)，10.26(br s，1H)，10.17(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.86(br s，1H)，6.76(s，1H)，6.70(s，1H)，4.51(br s，1H)，4.34-4.25(m，2H)，4.18(q，2H)，3.84(br s，2H)，3.52-3.43(m，1H)，3.40-～3.3(m，1H部分峰屬于DMSO)，3.23-3.14(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.39(t，3H)，0.82(d，6H). MS(+ESI)570(M+H+) 實(shí)施例27表6中化合物27的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 按照與表6實(shí)施例24中所述的類似步驟制備，使用(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇[Meyers，A.I；Schmidt，Wolfgang；McKennon，Marc J.Asymmetric addition to chiral aromatic andunsaturated oxazolines using a novel chiral auxiliary. Synthesis(1993)，(2)，250-62](0.167g，1.6mmol)，得到表6中化合物27(0.124g，產(chǎn)率55％) 1H-NMR(DMSO d6)12.36(br s，1H)，10.26(br s，1H)，10.18(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.77-7.67(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.84(br s，1H)，6.76(s，1H)，6.70(s，1H)，4.65-4.56(m，1H)，4.35-4.26(m，2H)，4.18(q，2H)，3.84(br s，2H)，3.50-～3.3(m，2H部分峰屬于DMSO)，3.22-3.10(m，5H)，2.82-2.74(m，1H)，2.51(t，3H). MS(+ESI)572(M+H+) 實(shí)施例28表6中化合物28的制備--2-{3-[(5-{2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基}-1H-吡唑-5-基}-N-苯基乙酰胺 將2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-苯基乙酰胺、2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙醇(0.21g，1.8mmol)和碘化鉀(0.14g，0.84mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物于90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，直接用制備型HPLC純化，用乙腈(含0.2％三氟乙酸)在水(含0.2％三氟乙酸)中的梯度洗脫液洗脫。將含產(chǎn)物的級分合并，用碳酸氫鈉堿化，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，殘留物用乙醚研制，得到表6中化合物28(0.118g，產(chǎn)率52％) 1H-NMR(DMSO d6)12.38(br s，1H)，10.19(br s，1H)，8.45(br s，1H)，7.61(d，2H)，7.36-7.28(m，2H)，7.10-7.02(m，1H)，6.82(br s，1H)，6.79(s，1H)，6.74(s，1H)，4.62(br s，1H)，4.37-4.30(m，2H)，3.90(s，3H)，3.74(br s，2H)，3.53-3.46(m，2H)，3.41-3.34(m，2H)，3.11(s，2H)，3.06(t，2H)，2.77(t，2H)，2.69(t，2H). MS(+ESI)536(M+H+) 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-苯基乙酰胺制備如下 a)向新戊酸[5-(2-氯乙氧基)-7-羥基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲基酯(3.96g，11.2mmol)、甲醇(0.39g，12.2mmol)和三苯膦(3.50g，13.4mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液逐滴加入偶氮二羧酸二叔丁酯(3.08g，13.4mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，將混合物在室溫下攪拌75分鐘。加入另一份三苯膦(3.5g，13.4mmol)，隨后加入偶氮二羧酸二叔丁酯(3.08g，13.4mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，將混合物在室溫下攪拌90分鐘。再加入一份三苯膦(3.5g，13.4mmol)，隨后加入偶氮二羧酸二叔丁酯(3.08g，13.4mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，將混合物在室溫下攪拌60分鐘。將混合物蒸發(fā)，殘余物置于乙酸乙酯(50ml)中，用鹽酸(4N)處理。濾出得到的沉淀，用乙酸乙酯洗。將殘留物溶在甲醇中，蒸發(fā)該混合物。將殘留物分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和溶液中。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，殘留物用乙醚研制，得到新戊酸[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲酯(3.0g，產(chǎn)率75％)，它不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟MS(+ESI)369(M+H+) b)將新戊酸[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基]甲基酯(3.0g，8.14mmol)在氨/甲醇溶液(7N，60ml)中的混合物溫?zé)嶂?0℃，得到透明的溶液，然后室溫下攪拌24小時(shí)。將該混合物用甲基叔丁基醚(60ml)稀釋后過濾。殘留物用甲基叔丁基醚洗，然后干燥，得到5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.62g，產(chǎn)率78％) 1H-NMR(DMSO d6)11.73(br s，1H)，7.92(s，1H)，6.71(d，1H)，6.58(d，1H)，4.32(t，2H)，3.95(t，2H)，3.87(s，3H). MS(+ESI)255/257(M+H+) c)在攪拌下向5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.40g，1.57mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.689g，5.34mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的懸浮液逐滴加入磷酰氯(0.819g，5.34mmol)。將混合物在80℃加熱5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4-氯-5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.30g，產(chǎn)率70％) MS(+ESI)273/275/277(M+H+) d)向4-氯-5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.30g，1.1mmol)和(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(0.155g，1.1mmol)在二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物加入氯化氫/二烷溶液(4N，0.27ml)，室溫下攪拌5小時(shí)。將該混合物倒入水(15ml)中，加入40％NaOH溶液使呈堿性(pH12)。向此透明的溶液中加入稀鹽酸至pH為4.8。濾出形成的沉淀，殘留物用水洗，然后在高真空下于P2O5上干燥，得到(3-[{5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(0.362g，產(chǎn)率87％) MS(+ESI)378/380(M+H+) e)在攪拌下向(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(0.16g，0.42mmol)和吡啶(0.067g，0.84mmol)在二甲基甲酰胺(1.5ml)中的懸浮液逐滴加入三氟乙酸五氟苯基酯(0.237g，0.84mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入苯胺(0.079g，0.84mmol)。室溫下攪拌混合物45分鐘，再加入一份苯胺(0.01ml)，將混合物在90℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙醚(15ml)稀釋。形成的沉淀物用乙醚研制，空氣干燥，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-苯基乙酰胺(0.193g，產(chǎn)率100％)，它在用于下一步驟前不作進(jìn)一步的純化 MS(+ESI)453/455(M+H+) 實(shí)施例29表6中化合物29的制備--N-(2，4-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與表6實(shí)施例28中所述的類似的步驟，使用2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(0.15g，0.31mmol)制備，得到表6中化合物29(0.068g，產(chǎn)率39％) 1H-NMR(DMSO d6)12.37(br s，1H)，10.18(s，1H)，9.99(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.37-7.28(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，6.83(br s，1H)，6.79(s，1H)，6.75(s，1H)，4.61(br s，1H)，4.37-4.30(m，2H)，3.90(s，3H)，3.81(br s，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.41-3.34(m，2H)，3.11(s，3H)，3.08-3.02(m，2H)，2.77(t，2H)，2.69(t，2H). MS(+ESI)572(M+H+) 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺制備如下 a)按照與表6實(shí)施例28(e)中所述類似的步驟，使用2，4-二氟苯胺(0.137g，1.1mmol)制備，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(0.15g，產(chǎn)率72％) MS(+ESI)489/491(M+H+) 實(shí)施例30表6中化合物30的制備--N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與表6實(shí)施例28中所述類似的步驟，使用2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(0.15g，0.31mmol)制備，得到表6中化合物30(0.072g，產(chǎn)率41％) 1H-NMR(DMSO d6)12.40(br s，1H)，10.59(s，1H)，10.19(s，1H)，8.45(s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，6.96-6.87(m，1H)，6.83(br s，1H)，6.79(s，1H)，6.74(s，1H)，4.64-4.58(m，1H)，4.38-4.30(m，2H)，3.90(s，3H)，3.77(br s，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.41-3.34(m，2H)，3.11(s，3H)，3.08-3.02(m，2H)，2.77(t，2H)，2.69(t，2H). MS(+ESI)572(M+H+) 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺制備如下 a)按照與表6實(shí)施例28(e)中所述類似的步驟，使用3，5-二氟苯胺(0.137g，1.1mmol)制備，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(0.15g，產(chǎn)率72％) MS(+ESI)489/491(M+H+) 實(shí)施例31表6中化合物31的制備--N-(2，5-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 按照與表6實(shí)施例28中所述類似的步驟，使用2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，5-二氟苯基)乙酰胺(0.18g，0.37mmol)制備，得到表6中化合物31(0.048g，產(chǎn)率23％) 1H-NMR(DMSO d6)12.37(br s，1H)，10.19(br s，2H)，8.45(s，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.38-7.29(m，1H)，7.03-6.94(m，1H)，6.83(br s，1H)，6.79(s，1H)，6.75(s，1H)，4.61(br s，1H)，4.34(t，2H)，3.90(s，3H)，3.89-3.82(m，2H)，3.53-3.46(m，2H)，3.41-3.34(m，2H)，3.11(s，3H)，3.06(t，2H)，2.77(t，2H)，2.69(t，2H). MS(+ESI)572(M+H+) 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，5-二氟苯基)乙酰胺制備如下 a)按照與表6實(shí)施例28(e)中所述類似的步驟，使用2，5-二氟苯胺(0.137g，1.1mmol)制備，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，5-二氟苯基)乙酰胺(0.18g，產(chǎn)率87％) MS(+ESI)489/491(M+H+) 實(shí)施例32表6中化合物32的制備--N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 按照與表3實(shí)施例10中所述類似的步驟，使用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.296g，2.93mmol)制備，得到表6中化合物32(0.243g，產(chǎn)率10％) 1H-NMR(DMSO d6)12.1-12.0(br s，1H)，10.08(s，1H)，9.75(s，1H)，8.42(s，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.85-6.76(m，3H)，4.45-4.33(m，2H)，4.29-4.26(m，2H)，4.18-4.08(br s，1H)，3.86-3.78(br s，1H)，3.76-3.73(m，2H)，3.38(s，3H)，3.43-3.32(m，3H)，3.19-3.14(m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)，1.68-1.60(m，2H)，1.60-1.50(m，1H) MS(+ESI)598(M+H+) 實(shí)施例33表6中化合物33的制備--N-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 按照與表6實(shí)施例23中所述類似的步驟，使用2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺(0.19g，0.35mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.104g，1.39mmol)制備，得到表6中化合物33(0.102g，產(chǎn)率50％) 1H-NMR(DMSO d6)12.36(s，1H)，10.28(s，1H)，10.09(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.1-7.92(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，6.85(br s，1H)，6.78(s，1H)，6.76(s，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.40-4.31(m，2H)，4.28-4.22(m，2H)，3.83(br s，2H)，3.74-3.69(m，2H)，3.56-3.49(m，2H)，3.34(s，3H)，2.94-2.88(m，2H)，2.56(t，2H)，2.32(s，3H). MS(+ESI)588/590(M+H+) 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺制備如下 a)按照與實(shí)施例23(c)中所述類似的步驟，使用4-氯-2-氟苯胺(0.110g，0.76mmol)制備，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺(0.19g，產(chǎn)率91％) MS(+ESI)549(M+H+) 實(shí)施例34表6中化合物34的制備--N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 按照與表6實(shí)施例23中所述類似的步驟，使用2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氯-2-氟苯基)乙酰胺(0.20g，0.36mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.109g，1.45mmol)制備，得到表6中化合物34(0.108g，產(chǎn)率50％) 1H-NMR(DMSO d6)12.37(s，1H)，10.29(s，1H)，10.16(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.88(t，1H)，7.35(t，1H)，7.20(t，1H)，6.86(br s，1H)，6.79(s，1H)，6.77(s，1H)，4.69-4.61(m，1H)，4.39-4.32(m，2H)，4.28-4.22(m，2H)，3.84(br s，2H)，3.75-3.69(m，2H)，3.56-3.49(m，2H)，3.34(s，3H)，2.91(t，2H)，2.57(t，2H)，2.32(s，3H). MS(+ESI)588/590(M+H+) 作為起始物使用的2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氯-2-氟苯基)乙酰胺制備如下 a)按照與實(shí)施例23(c)中所述類似的步驟，使用3-氯-2-氟苯胺(0.110g，0.76mmol)制備，得到2-(3-{[5-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氯-2-氟苯基)乙酰胺(0.20g，產(chǎn)率96％) MS(+ESI)549(M+H+)
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
或其鹽、酯或前藥；
其中
R1是氫或是任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R2是式(IA)基團(tuán)，其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；
R3是氫，或是任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)式(IB)的環(huán)，其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；
或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)式(IC)的環(huán)，其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是任選被C1-4烷氧基取代的C2-4烷氧基；
R4是任選被1或2個(gè)鹵素取代的苯基；
R5是氫或是任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
n是0或1；和
X是CH2、NH，N(C1-4烷基)，O或S。
2.權(quán)利要求1的一種化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R2是2-羥基乙基，(1S)-2-羥基-1-甲基乙基，(1S)-2-羥基-1-乙基乙基，(1S)-2-羥基-1-異丙基乙基或(1S)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其鹽、酯或前藥，其中R2是2-羥基乙基或(1S)-2-羥基-1-甲基乙基。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R3是氫、甲基、乙基或甲氧基乙基。
5.權(quán)利要求1的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R2和R3與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；或者R2和R3與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是乙氧基或甲氧基乙氧基。
6.權(quán)利要求5的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R2和R3與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；或者R2和R3與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是乙氧基或甲氧基乙氧基。
7.權(quán)利要求6的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R2和R3與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)。
8.權(quán)利要求1的式(I’)化合物
或其鹽；
其中
R1是氫或任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R2′是一個(gè)式(IA′)基團(tuán)，其中*是與式(I′)的連接點(diǎn)；
R3′是氫或是任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或者R2′和R3′與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)式(IB′)的環(huán)，其中*是與式(I′)連接的點(diǎn)；
或者R2′和R3′與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)式(IC′)的環(huán)，其中*是與式(I′)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是任選被C1-4烷氧基取代的C2-4烷氧基；
R4是任選被1或2個(gè)鹵原子取代的苯基；
R5是氫，或是任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
n是0或1；和
X是CH2，NH，N(C1-4烷基)，O或S。
9.權(quán)利要求8的化合物或其鹽，其中R2’是2-膦酰氧乙基，(1S)-2-膦酰氧基-1-甲基乙基，(1S)-2-膦酰氧基-1-乙基乙基，(1S)-2-膦酰氧基-1-異丙基乙基或(1S)-2-膦酰氧基-1-(甲氧基甲基)乙基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其鹽，其中R2’是2-膦酰氧乙基或(1S)-2-膦酰氧基-1-甲基乙基。
11.權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R3’是氫、甲基、乙基或甲氧基乙基。
12.權(quán)利要求8的化合物或其鹽，其中R2’和R3’與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；或者R2’和R3’與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是乙氧基或甲氧基乙氧基。
13.權(quán)利要求12的化合物或其鹽，其中R2’和R3’與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)；或者R2’和R3’與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)，條件是，在這種情形，R1是乙氧基或甲氧基乙氧基。
14.權(quán)利要求13的化合物或其鹽，其中R2’和R3’與它們所連接的氮原子合起來形成
其中*是與式(I)的連接點(diǎn)。
15.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1是任選被甲氧基取代的C1-4烷氧基。
16.權(quán)利要求15的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1是甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基。
17.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R4是任選被1或2個(gè)氟或氯取代的苯基。
18.權(quán)利要求17的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R4是苯基、3-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氟-3-氯苯基或2-氟-4-氯苯基。
19.權(quán)利要求18的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R4是3-氟苯基或2，3-二氟苯基。
20.權(quán)利要求1的化合物，選自
N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[乙基(2-羥基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[乙基(2-羥乙基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}喹啉唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-乙氧基-5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1S)-2羥基-1-甲基乙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1S)-1-(羥甲基)丙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1S)-1-(羥甲基)乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[7-乙氧基-5-(2-{[(1R)-2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-苯基乙酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，5-二氟苯基)-2-{3-[(5-{2-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-{[5-{2-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
2-[(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)(甲基)氨基]乙基磷酸二氫酯；
2-[(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)(乙基)氨基]乙基磷酸二氫酯；
[(2S)-1-(2-{[4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-5-基]氧}乙基)吡咯烷-2-基]甲基磷酸二氫酯；
2-{[2-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基](2-甲氧基乙基)氨基}乙基磷酸二氫酯；
{(2S)-1-[2-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氫酯；
2-{[2({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基](甲基)氨基}乙基磷酸二氫酯；和
(2S)-2-{[2-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧乙基}-1 H-吡唑-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧)乙基]氨基}丙基磷酸二氫酯；
或其可藥用的鹽。
21.一種藥物組合物，其中含有前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥，和與其結(jié)合的一種可藥用的稀釋劑或載體。
22.作為藥物使用的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥。
23.作為治療過度增生性疾病例如癌癥的藥物使用的權(quán)利要求22的化合物，或其可藥用的鹽、酯或前藥。
24.權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥在制備用于治療過度增生性疾病的藥物中的應(yīng)用。
25.權(quán)利要求24的應(yīng)用，其中過度增生性疾病是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或胰腺癌或者白血病或淋巴癌中的任何一種。
26.一種治療患者有某種會(huì)從抑制一種或多種Aurora激酶中受益的疾病的人的方法，其中的步驟包括向有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)定義的化合物或其可藥用的鹽。
27.一種治療患有結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌或者腎癌或者白血病或淋巴癌的人的方法，其步驟包括向有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)定義的化合物或其可藥用的鹽。
28.一種制備式(I)化合物或其鹽、酯或前藥的方法，該方法包括其中L1是一個(gè)離去基團(tuán)的式(II)化合物
與式(III)的胺反應(yīng)
其中R1、R2、R3和R4與權(quán)利要求1中的定義相同，隨后如有必要
(1)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一式(I)化合物；
(2)除去保護(hù)基團(tuán)；和/或
(3)形成鹽、酯或前藥。
29.一種制備式(I’)化合物或其鹽的方法，該方法包括權(quán)利要求1中定義的化合物的磷酸化，隨后如有必要
(1)將式(I’)化合物轉(zhuǎn)化成另一式(I’)化合物；
(2)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或
(3)形成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式(I)化合物，用于治療疾病，特別是增生性疾病，例如癌癥，和用于制備在治療增生性疾病中使用的藥物；本發(fā)明還提供了制備這類化合物的方法，以及含有這類化合物作為活性成分的藥物組合物。
文檔編號A61K31/517GK101115738SQ200580047834
公開日2008年1月30日 申請日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月21日
發(fā)明者K·M·富特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司