專(zhuān)利名稱(chēng)：4－羥基苯并嗎吩烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在3位被酰胺或者硫代酰胺取代的4-羥基苯并嗎吩烷。所述化合物用作鎮(zhèn)痛藥、止瀉藥、抗驚厥藥、鎮(zhèn)咳藥、抗可卡因藥物和抗成癮藥物。
背景技術(shù)：
自從1805年嗎啡的分離以來(lái)，阿片制劑就已成為頻繁研究的主題，已經(jīng)有數(shù)千種具有阿片制劑或者類(lèi)似阿片制劑活性的化合物被鑒定。許多與阿片受體相互作用的化合物，包括用于產(chǎn)生痛覺(jué)缺失的化合物(例如嗎啡)和用于治療藥癮的化合物(例如納曲酮和環(huán)佐辛)都已用于人類(lèi)治療中。在苯并吖辛因(benzazocine)和嗎啡烷類(lèi)中，幾乎所有治療有效的阿片樣物質(zhì)都具有酚羥基(OH)，其位置在用于2，6-亞甲基-3-苯并吖辛因[例如環(huán)佐辛和EKC(乙基酮基環(huán)唑星)]的編號(hào)系統(tǒng)中被編號(hào)為“8”，而在用于嗎啡烷(例如嗎啡)的編號(hào)系統(tǒng)中被編號(hào)為“3”。
苯并嗎吩烷編號(hào)嗎啡喃編號(hào)雖然本發(fā)明的化合物不具有嗎啡喃的呋喃環(huán)，但是將使用嗎啡喃的編號(hào)系統(tǒng) 2，6-亞甲基-3-苯并吖辛因又稱(chēng)為苯并嗎吩烷，這些術(shù)語(yǔ)在文中將互換使用。
直至Wentland等人，[BioOrg.Med.Chem.Lett.11，623-626(2001)和BioOrg.Med.Chem.Lett.11，1717-1721(2001)]的發(fā)表，本領(lǐng)域在過(guò)去七十年的一致經(jīng)驗(yàn)是除去或替換3-酚羥基產(chǎn)生藥理學(xué)非活性的化合物。
發(fā)明概述我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將3-羥基被多種小的、極性的、中性的殘基比如酰胺和硫代酰胺基團(tuán)替換時(shí)，相鄰的4位可被羥基取代以形成對(duì)阿片受體具有特別親和力的化合物。因此，本發(fā)明的化合物被用作鎮(zhèn)痛藥、止癢劑、止瀉藥、抗驚厥藥、鎮(zhèn)咳藥、減食欲劑和減肥藥，以及被用于治療痛覺(jué)過(guò)敏、藥癮、呼吸抑制、運(yùn)動(dòng)障礙、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛)、腸易激綜合征和胃腸運(yùn)動(dòng)障礙。
在一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物下式的化合物
其中A選自-C(＝O)NH2和-C(＝S)NH2；R2和R2a都為氫或者R2和R2a共同為＝O；R3選自氫、低級(jí)烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、芐基和羥烷基；R4選自氫、羥基、氨基、低級(jí)烷氧基、C1-C20烷基和被羥基或羰基取代的C1-C20烷基；R11為氫；R12選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基和-NR13R14；或者R11和R12共同形成羰基或者乙烯基取代基；R13和R14獨(dú)立地選自氫和C1-C7烴基(hydrocarbon)；并且虛線(xiàn)表示任選的雙鍵。
在另一方面，本發(fā)明涉及通過(guò)改變阿片受體介導(dǎo)的應(yīng)答，用于治療疾病或者癥狀的方法。所述方法包括使式I的化合物與阿片受體接觸。經(jīng)受使用本發(fā)明的化合物治療的疾病和癥狀包括疼痛、瘙癢癥、腹瀉、腸易激綜合征、胃腸動(dòng)力障礙、肥胖癥、呼吸抑制、驚厥、咳嗽、痛覺(jué)過(guò)敏和藥癮。在此使用的藥癮包括酒精、尼古丁、阿片制劑和可卡因成癮。文獻(xiàn)中有證據(jù)說(shuō)明所述化合物也可用作免疫抑制劑和抗炎藥以及用于降低缺血性損傷(和心臟保護(hù))、用于改善學(xué)習(xí)和記憶與用于治療尿失禁。
發(fā)明詳述從多年的SAR研究已知嗎啡喃和苯并嗎吩烷的羥基與阿片受體中的特異位點(diǎn)相互作用。對(duì)于不是酚羥基的官能團(tuán)，先前該位置的耐受性探索幾乎一律導(dǎo)致阿片樣物質(zhì)結(jié)合的完全或接近完全的喪失。我們先前已報(bào)道(WO 02/36573)可將羥基替換為數(shù)種生物電子等排體中的一種。雖然許多一級(jí)酰胺和二級(jí)酰胺以及羧酸酯、氨甲基、羥甲基且甚至二氫咪唑基在低于25納摩爾的期望范圍內(nèi)都顯示結(jié)合，但觀(guān)察到酰胺基、硫代酰胺基、羥基脒基或甲酰胺基具有最佳活性。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在4位具有羥基并在3位為生物電子等排體“ A”的苯并嗎吩烷具有驚人的阿片樣物質(zhì)活性水平。
苯并嗎吩烷和嗎啡喃上的3-酚羥基官能團(tuán)可以通過(guò)WO 02/36573和WO 2004/007449中所述的簡(jiǎn)單、靈活且方便的路線(xiàn)化學(xué)轉(zhuǎn)化為酰胺，并如在那些公開(kāi)文獻(xiàn)中描述的，也易于合成硫代酰胺基、羥基脒基和甲酰胺基化合物。優(yōu)選的殘基A為-C(＝O)NH2和-C(＝S)NH2。
在本領(lǐng)域中已知為μ、δ和κ激動(dòng)劑的化合物顯示鎮(zhèn)痛活性；為選擇性μ激動(dòng)劑的化合物顯示止瀉活性并用于治療運(yùn)動(dòng)障礙；μ拮抗劑和κ激動(dòng)劑用于治療海洛因、可卡因、酒精和尼古丁成癮；κ激動(dòng)劑還是止癢劑并用于治療痛覺(jué)過(guò)敏。通常，嗎啡喃的右旋異構(gòu)體用作鎮(zhèn)咳藥和抗驚厥藥。
具有已知高親和性的典型的阿片受體配體示于下圖中。將圖表中化合物的 替換為 產(chǎn)生對(duì)阿片受體顯示強(qiáng)烈親和性的化合物。
圖.阿片受體配體嗎啡和嗎啡喃 納曲酮；R17＝CH2-c-C3H5嗎啡 納洛酮；R17＝CH2CH＝CH2納美酮；R17＝CH2CH＝C(CH3)2羥嗎啡酮；R17＝CH3 丁丙諾啡 二丙諾啡依托啡(N-Me；n-Pr對(duì)Me) 納洛芬 納曲吲哚 納布啡圖(續(xù)).阿片受體配體嗎啡和嗎啡喃 β-納曲胺納美芬 其他阿片受體報(bào)道于Aldrich，J.V.Burger’s Medicinal Chemistry andDrug Discovery中的“Analgesics”，M.E.Wolff等人主編，John Wiley&Sons 1996，第321-44頁(yè)中，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明化合物的親和性通過(guò)Wentland等人[BioOrg.Med.Chem.Lett.9.183-187(2000)]中描述的方法進(jìn)行測(cè)定?？垢惺軅Φ幕钚酝ㄟ^(guò)Jiang等人[J.Pharmacol.Exp.Ther.264，1021-1027(1993)，第1022頁(yè)]中描述的方法或通過(guò)Neumeyer等人[J.Med.Chem.46，5162(2003)]中描述的方法進(jìn)行評(píng)估。我們已經(jīng)檢驗(yàn)了已知化合物的一系列類(lèi)似物中式I的化合物的受體結(jié)合，在已知化合物的類(lèi)似物中，OH被A基團(tuán)替換且羥基被引入至鄰近A基團(tuán)。數(shù)據(jù)示于表1、2、3和4中。標(biāo)準(zhǔn)物的數(shù)據(jù)也示于表中。本領(lǐng)域技術(shù)人員接受這些體外試驗(yàn)結(jié)果作為體內(nèi)治療效用的預(yù)測(cè)。

表I納曲酮系列Ki(nM±S.E.)
嗎啡核表II嗎啡系列Ki(nM±S.E.)
羥嗎啡酮衍生物表III羥嗎啡酮系列Ki(nM±S.E.)
表IV納布啡系列Ki(nM±S.E.)
定義在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)和取代基都保持其定義不變。
烷基規(guī)定為包括直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烴結(jié)構(gòu)及其組合。低級(jí)烷基是指具有1-6個(gè)碳原子的烷基。適宜的低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、環(huán)丙基和環(huán)丁基等。優(yōu)選的烷基是C20或者低于C20的烷基。環(huán)烷基是烷基的子集并包括具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和降冰片基等。
烷氧基是指經(jīng)由一個(gè)氧連接至母體結(jié)構(gòu)上的1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀結(jié)構(gòu)的基團(tuán)及其組合。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)己氧基等。低級(jí)烷氧基是指含有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
芳基和雜芳基是指含有0-3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5元或者6元芳環(huán)或雜芳環(huán)；含有0-3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的雙環(huán)的9元或10元芳環(huán)或雜芳環(huán)系統(tǒng)；或者含有0-3個(gè)選自O(shè)、N或者S的雜原子的三環(huán)的13元或14元芳環(huán)或雜芳環(huán)系統(tǒng)。芳族6-14元碳環(huán)包括例如苯、萘、茚滿(mǎn)、四氫萘和芴，以及5-10元芳族雜環(huán)包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳烷基是指連接在芳環(huán)上的烷基殘基。實(shí)例是芐基和苯乙基等。雜芳烷基是指連接在雜芳基環(huán)上的烷基基團(tuán)。實(shí)例包括例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
雜環(huán)是指其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子被替換為如氧、氮或硫的雜原子的環(huán)烷基或者芳基殘基。雜芳基構(gòu)成雜環(huán)的一個(gè)子集。落入本發(fā)明范圍的雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷(benzodioxan)、苯并二氧雜環(huán)戊二烯(當(dāng)作為取代基存在時(shí)，通常稱(chēng)為亞甲二氧基苯基)、四唑、嗎啉、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、異噁唑、二氧六環(huán)和四氫呋喃等。
取代烷基、取代芳基、取代環(huán)烷基或取代雜環(huán)基是指在烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基中，各殘基的上至三個(gè)H原子被替換為以下基團(tuán)鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、烷氧羰基、酰胺基、氰基、羰基、-NO2、-NR1R2、烷硫基、亞砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、芐基、雜芳基、苯氧基、芐氧基、雜芳氧基或取代苯基、取代芐基、取代雜芳基、取代苯氧基、取代芐氧基或取代雜芳氧基。
事實(shí)上，所有在此描述的化合物都含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，由此可產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及可根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)被定義為如(R)-或(S)-的其他立體異構(gòu)形式。本發(fā)明意在包括所有這樣的可能的異構(gòu)體以及它們的外消旋和旋光純形式。一般而言，已發(fā)現(xiàn)嗎啡喃和苯并嗎吩烷的左旋異構(gòu)體是更為有效的抗感受傷害的藥物，而其右旋異構(gòu)體可用作鎮(zhèn)咳藥或解痙藥。旋光的(R)-和(S)-異構(gòu)體可以利用手性合成子或手性試劑進(jìn)行制備，或者利用常規(guī)方法進(jìn)行拆分。當(dāng)此處描述的化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對(duì)稱(chēng)性中心時(shí)，除非另外說(shuō)明，所述化合物意在包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。同樣地，在此還包括所有的互變異構(gòu)形式。
如用于此處的和會(huì)被醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是與本發(fā)明有關(guān)的列舉的化合物包括藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物、絡(luò)合物和多晶型物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”是指由藥學(xué)可接受的無(wú)毒的酸或堿(包括無(wú)機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿)制備的鹽。鹽可由藥學(xué)可接受的無(wú)毒的酸(包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)制備。對(duì)于本發(fā)明的化合物，適宜的藥學(xué)可接受的酸加成鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指固體狀態(tài)的化合物(在本例中為右佐匹克隆)，其中適宜的溶劑分子被加入晶體點(diǎn)陣中。用于治療給藥的適宜溶劑是在給藥劑量下生理耐受的。用于治療給藥的適宜溶劑的實(shí)例是乙醇和水。當(dāng)水是溶劑時(shí)，所述溶劑化物稱(chēng)為水合物。通常，通過(guò)將化合物溶解在適合的溶劑中，并通過(guò)冷卻或使用反抽提溶劑分離形成溶劑化物。一般在環(huán)境條件下干燥或共沸所述溶劑化物。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指為了預(yù)防或緩和發(fā)作而提前進(jìn)行藥物給藥。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(本發(fā)明方法權(quán)利要求涉及的領(lǐng)域)普通技術(shù)人員認(rèn)可的是，所述術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”并不是一個(gè)絕對(duì)的術(shù)語(yǔ)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)當(dāng)理解，藥物的預(yù)防給藥是為了充分降低癥狀的可能性或者嚴(yán)重程度，且這就是本申請(qǐng)權(quán)利要求中預(yù)期的意義。術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防以及改善急性病癥。應(yīng)當(dāng)指出，“治療”是指改善癥狀和/或消除根本病癥。在本發(fā)明的多種病癥中，阿片樣物質(zhì)的給藥可能不會(huì)直接對(duì)疾病狀態(tài)起作用，而是會(huì)對(duì)一些惡性癥狀產(chǎn)生作用，且該癥狀的好轉(zhuǎn)導(dǎo)致疾病狀態(tài)的普遍且期望的改善。
雖然本發(fā)明容許多種不同形式的實(shí)施方案，但本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案被說(shuō)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)視為是對(duì)本發(fā)明原理的例證，而非意在將本發(fā)明限于這些說(shuō)明性的實(shí)施方案。通過(guò)檢查可發(fā)現(xiàn)，在本申請(qǐng)中，權(quán)利要求的類(lèi)別中的某些成員并不能授予本發(fā)明發(fā)明人專(zhuān)利。在這種情況下，這些類(lèi)別從申請(qǐng)人的權(quán)利要求范圍中的隨后排除被認(rèn)為是專(zhuān)利申請(qǐng)程序的人為結(jié)果，并不反映本發(fā)明的發(fā)明人構(gòu)思或者它們的發(fā)明說(shuō)明；本發(fā)明包括公眾未知的類(lèi)別I的所有成員。
縮略語(yǔ)以下縮略語(yǔ)和術(shù)語(yǔ)在全文中具有所示含義Ac＝乙酰基AcOH＝乙酸BNB＝4-溴甲基-3-硝基苯甲酸Boc＝叔丁氧羰基Bu＝丁基c-＝環(huán)DAMGO＝Tyr-ala-Gly-NMePhe-NHCH2OHDBU＝二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCM＝二氯甲烷＝CH2Cl2DEAD＝氮雜二甲酸二乙酯DIC＝二異丙基碳二亞胺DIEA＝N，N-二異丙基乙胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜DPPF＝1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵DVB＝1，4-二乙烯基苯EEDQ＝2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉Et3N＝三乙胺
EtOAc＝乙酸乙酯Fmoc＝9-芴基甲氧羰基GC＝氣相色譜HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽HOBt＝羥基苯并三唑Me＝甲基Mesyl＝甲磺?；鵐TBE＝甲基叔丁基醚NMO＝N-甲基嗎啉氧化物PEG＝聚乙二醇Ph＝苯基PhOH＝苯酚PhN(Tf)2＝N-苯基三氟甲磺酰亞胺PfP＝五氟苯酚PPTS＝對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓PyBroP＝溴-三-吡咯烷基-膦鎓六氟磷酸鹽rt＝室溫sat’d＝飽和的s-＝仲t-＝叔Tf＝三氟甲磺酸酯，CF3SO2O-TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TMOF＝原甲酸三甲酯TMS＝三甲基甲硅烷基
tosyl＝對(duì)甲苯磺酰基Trt＝三苯甲基 與“保護(hù)”、“去保護(hù)”、“受保護(hù)”官能團(tuán)相關(guān)的術(shù)語(yǔ)出現(xiàn)在整個(gè)申請(qǐng)中。這樣的術(shù)語(yǔ)應(yīng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解并在涉及使用一系列試劑進(jìn)行連續(xù)處理的方法的上下文中使用。在上下文中，保護(hù)基是指在處理步驟期間用于掩蔽官能團(tuán)的基團(tuán)，否則該官能團(tuán)將會(huì)發(fā)生反應(yīng)，而該反應(yīng)是不期望的。所述保護(hù)基防止在那步的反應(yīng)，但是隨后可將其除去，從而暴露最初的官能團(tuán)。保護(hù)基的除去或“脫保護(hù)”發(fā)生在其中所述官能團(tuán)將受到干擾的那步或幾步反應(yīng)完成之后。因此，當(dāng)試劑順序在本發(fā)明方法中得到說(shuō)明時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能容易預(yù)見(jiàn)那些適宜作為“保護(hù)基”的基團(tuán)。用于上述目的的適宜基團(tuán)已在化學(xué)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)中被詳述，比如T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis[JohnWiley&Sons，New York，1991]，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的多種具有式I的化合物的合成，它們之中許多都在表格中。列于表格中的剩余化合物按照類(lèi)似的方式制備。此外，本發(fā)明不限于實(shí)施例中或表格中制備的化合物，且類(lèi)似的方法可用于制備其他具有式I的化合物。
除非另外說(shuō)明，在實(shí)施例中使用的反應(yīng)物和試劑都是易于得到的物質(zhì)。這些物質(zhì)可根據(jù)常規(guī)制備方法方便地制備或者由商業(yè)來(lái)源得到。1HNMR的多重性數(shù)據(jù)表示為s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)和br(寬峰)。
實(shí)施例1——3-甲酰胺基-4-羥基納曲酮衍生物3的合成
(A)3-甲酰胺基納曲酮2的合成納曲酮的三氟甲磺酸酯11根據(jù)Wentland等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.9，183-187(2000))的方法制備，且甲酰胺2通過(guò)Wentland等人[(Bioorg.Med.Chem.Lett.11，623-626(2001)以及Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1717-1721(2001)]描述的方法制備，后者涉及在氨和Pd(0)配體、DPPF([1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵])和DMSO存在下，Pd-催化羰基化三氟甲磺酸酯11。
(B)3-甲酰胺基-4-羥基納曲酮衍生物3的合成將鋅粉(26mg，0.40mmol)分批加至2(50mg，0.14mmol)的HCl(37％，0.2mL)和乙酸(2mL)回流溶液中。繼續(xù)回流15分鐘后，通過(guò)加入冰/水(10mL)冷卻該反應(yīng)，并用NH3/H2O堿化(pH＝9)，再用EtOAc(3×10mL)提取上述溶液。用鹽水洗滌、干燥并濃縮所得有機(jī)提取物。通過(guò)柱色譜(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝15∶1∶0.01)純化殘余物，得到作為泡沫狀物的化合物3(25mg，50％)。1H NMR(CDCl3)δ13.28(s，1H，4-OH)，7.15(d，1H，J＝8.1，H-2)，6.47(d，1H，J＝8.4，H-1)，6.10(br，1H，N-H)，4.35(br，1H，N-H)，4.04(dd，1H，J＝1.8，13.5，H-5)，3.11(d，1H，J＝6)，2.99(d，1H，J＝5.7)，2.94(s，1H)，2.86(d，1H，J＝6)，2.84-2.75(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.17-2.05(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，0.85(m，1H)，0.56-0.50(m，2H)，0.13-0.09(m，2H)。[α]D25＝-98.4°(c＝0.6，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)371(MH+)。
實(shí)施例2——3-甲氧基-4-羥基納曲酮衍生物4的合成 納曲酮(A)3-甲氧基-納曲酮衍生物12的合成利用Nan等人，J.Heterocyclic Chem.34，1195-1203(1997)中所述的方法，在室溫下，將95％氫化鈉(22mg，0.87mmol)加至納曲酮1(200mg，0.58mmol)的無(wú)水DMF(1mL)溶液中。攪拌15分鐘后，在冰浴中將溶液冷卻至5℃并加入碘甲烷(40μL，99mg，0.70mmol)。再攪拌15分鐘后，在真空中濃縮反應(yīng)液。通過(guò)快速色譜法(SiO2，CH2Cl2∶NH3/H2O＝100∶1)純化殘余物，得到作為泡沫狀物的衍生物12(131mg，67％)。1HNMR(CDCl3)δ 6.69(d，1H，J＝8.0，H-2)，6.61(d，1H，J＝8.0，H-1)，4.67(s，1H，H-5)，3.89(s，3H，3-OCH3)，3.18(m，1H)，3.06(m，2H)，2.99(s，1H)，2.87(s，1H)，2.70(m，1H)，2.59(m，1H)，2.40(m，2H)，2.41(m，2H)，2.31(m，2H)，2.12(m，2H)，1.89(m，2H)，1.59(m，1H)，0.87(m，1H)，0.55(m，2H)，0.15(m，2H)。[α]D25＝-181.7°(c＝0.12，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)356(MH+)。
(B)3-甲氧基-4-羥基納曲酮衍生物4的合成在此制備中使用Coop等人，J.Med.Chem.42，1673-1679(1999)的已知方法的改進(jìn)形式。將鋅粉(114mg，1.72mmol)分批加至衍生物12(122mg，0.34mmol)的HCl(37％，0.2mL)和乙酸(2mL)回流溶液中。繼續(xù)回流15分鐘后，通過(guò)加入冰/水(20mL)冷卻反應(yīng)物，并用NH3/H2O堿化(pH＝9)，再用EtOAc(3×10mL)提取上述溶液。用鹽水洗滌、干燥并濃縮所得有機(jī)提取物。通過(guò)柱色譜(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝20∶1∶0.01)純化殘余物，得到作為泡沫狀物的化合物4(85mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δ6.67(d，1H，J＝8.0，H-2)，6.56(d，1H，J＝8.0，H-1)，6.12(s，1H，4-OH)，3.94(d，1H，J＝13.0)，3.82(s，3H，3-OCH3)，3.10(m，1H)，2.97(m，1H)，2.80(m，2H)，2.61(m，1H)，2.36(m，2H)，2.15(m，1H)，2.05(m，2H)，1.82(m，1H)，0.54(m，2H)，0.12(m，2H)。[α]D25＝-96.2°(c＝0.5，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)358(MH+)。
實(shí)施例3——3-甲氧基-4-羥基-6-氧代嗎啡衍生物7的合成 利用Coop等人(J.Med.Chem.42，1673-1679(1999)和Heterocycles50，39-42(1999))的方法，在-78℃，將正丁基鋰(1.52M己烷溶液，1.6mL，2.50mmol)加至可待因(150mg，0.501mmol)的THF溶液中。在-78℃下攪拌1小時(shí)后，將淡黃色溶液升溫至室溫，然后攪拌20分鐘。用水(10mL)終止反應(yīng)。用CHCl3提取該混合物三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮，得到固體殘余物，通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 15∶1∶0.1)純化，從而得到作為白色泡沫狀物的脫氫化合物7(114mg，0.381mmol，76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 6.68(dd，1H，J＝10.0，2.0Hz)，6.64(d，1H，J＝8.0Hz)，6.55(d，1H，J＝8.5Hz)，6.00(bs，1H)，5.89(dd，1H，J＝10.0，3.0Hz)，4.26(d，1H，J＝15.5Hz)，3.81(s，3H)，3.22(m，1H)，3.02(d，1H，J＝18.5Hz)，2.89(s，1H)，2.65(m，1H)，2.54(m，1H)，2.43(s，3H)，2.38(d，1H，J＝15.0Hz)，2.07(m，1H)，1.90(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ199.38，149.53，144.91，144.58，130.75，130.18，122.86，118.10，108.71，55.93，55.80，48.88，47.02，46.95，42.52，40.47，36.19，24.32；MS(ESI)m/z 300(M+H)+；C18H21NO3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值C 70.11，H 7.19，N 4.54。測(cè)定值C 69.94，H 6.87，N 4.38。
實(shí)施例4——3-甲氧基-4-羥基-6-氧代-7，8-二氫-嗎啡衍生物8的合成 在-78℃，將正丁基鋰(1.52M的己烷溶液，1.6mL，2.50mmol)加至可待因(150mg，0.501mmol)的THF溶液中。在-78℃下攪拌1小時(shí)后，將淡黃色溶液升溫至室溫，然后攪拌20分鐘。用水(10mL)終止反應(yīng)。用CHCl3提取該混合物三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮，得到固體殘余物，將其溶于乙酸(10mL)中并且在氫氣氛(30psi)下與10％Pd/C(54mg)攪拌20小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮，得到灰白色殘余物，通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 14∶1∶0.1)純化，得到為作為白色固體的化合物8(125mg，0.415mmol，83％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 6.67(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，6.09(s，1H)，4.23(dd，1H，J＝13.5，2.5Hz)，3.83(s，3H)，2.98(d，1H，J＝18.5Hz)，2.66(m，1H)，2.44(m，2H)，2.42(s，3H)，2.24(m，3H)，2.06(m，1H)，1.86(m，3H)，1.69(m，2H)；MS(ESI)m/z 302(M+H)+；C18H23NO3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值C 69.65，H7.79，N 4.51。測(cè)定值C 70.04，H 7.68，N 4.39。
實(shí)施例5——3-甲酰胺基-4-羥基氫可酮衍生物17的合成 (A)嗎啡-3-腈衍生物13的合成根據(jù)Wentland等人(J.Med.Chem.3，3558-3565(2000))中描述的方法制備嗎啡-3-三氟甲磺酸酯，然后在氮?dú)夥罩袑⑵?420mg，1.007mmol)以及氰化鋅(354mg，3.022mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(116mg，0.101mmol)加至干燥燒瓶中。接著向所述燒瓶配備冷凝器、用隔膜(septum)密封并且抽真空/回充氬氣5個(gè)周期。經(jīng)注射加入無(wú)水DMF(2.0mL)并在120℃攪拌混合物20小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷至25℃，用EtOAc(30mL)稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c溶液洗滌一次，水洗滌兩次和鹽水洗滌一次。所得有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮，得到固體殘余物，通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 30∶1∶0.1)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到作為白色固體的化合物13(195mg，0.663mmol，66％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.20(d，1H，J＝8.1 Hz)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.71(m，1H)，5.30(m，1H)，5.02(m，1H)，4.24(bs，1H)，3.38(m，1H)，3.12(d，1H，J＝19.8Hz)，2.68(m，3H)，2.44(s，3H)，2.33(m，2H)，2.10(m，1H)，1.85(m，1H)；MS(ESI)m/z 295(M+H)+；C18H18N2O2·0.125H2O的元素分析計(jì)算值C 72.89，H 6.20，N 9.44。測(cè)定值C 72.74，H 6.14，N 9.28。
(B)7，8-二氫嗎啡-3-腈衍生物14的合成在室溫，在40psi.壓力下，將化合物13(81mg，0.28mmol)和10％Pd/C的5mL MeOH溶液氫化4小時(shí)。用硅藻土濾過(guò)反應(yīng)混合物，除去溶劑，得到作為泡沫狀物的14(81mg；100％)。1HNMR(CDCl3)δ7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，6.69(d，1H，J＝8.1Hz)，4.7(s，1H)，3.12-3.09(m，1H)，3.0(d，1H，J＝19.5Hz)，2.55(m，1H)，2.44(m，1H)，2.4(m，1H)，2.35(s，3H)，2.25(m，2H)，2.1(dd，1H，J＝4.2，12.0)，1.94-1.84(m，2H)，1.55(m，1H)，1.4(m，1H)。[α]D25＝-50.6°(c＝0.64，CH2Cl2)。MSm/z(ESI)297(MH+)。
(C)氫可酮-3-腈衍生物15的合成在-78℃和氬氣下，將草酰氯(41.9μl，0.47mmol)溶于1mL無(wú)水CH2Cl2中。然后加入無(wú)水DMSO(66.9μl，0.95mmol)。攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，并通過(guò)注射器加入化合物14(70mg，0.24mmol)的1mL無(wú)水CH2Cl2溶液。在-78℃下攪拌混合物20分鐘，加入164μl Et3N至反應(yīng)混合物中并升溫至室溫。使混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL×3)之間分配。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)溶劑，并真空濃縮。通過(guò)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝20∶1∶0.01)純化所得化合物，得到63.7mg(92％)作為泡沫狀物的15。1HNMR(CDCl3)δ 7.28(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，4.83(s，1H)，3.24(t，1H，J＝2.4Hz)，3.1(d，1H，J＝19.5Hz)，2.66(m，1H)，2.61(dt，2H，J＝2.4，5.7Hz)，2.46(m，1H)，2.44(s，3H)，2.33(m，1H)，2.1(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.18(m，1H)。[α]D25＝-64.4°(c＝0.87，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)295(MH+)。
(D)3-甲酰胺基氫可酮衍生物16的合成將化合物15(72mg，0.25mmol)和KOH的叔丁醇(10mL)溶液攪拌加熱回流2小時(shí)。冷卻后，用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液。通過(guò)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝20∶1∶0.01)純化殘余物，得到64.9mg(85％)的作為泡沫狀物的16。1HNMR(CDCl3)δ7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46(s，1H)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，5.89(s，1H)，4.80(s，1H)，3.2(dd，1H，J＝2.7，6.0Hz)，3.1(d，1H，J＝19.5Hz)，2.66(m，1H)，2.62(m，2H)，2.46(m，1 H)，2.44(s，3H)，2.33(d，1H，J＝5.4Hz)，2.1(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.18(m，1H))。[α]D25＝-96.6°(c＝0.23，CH2Cl2)。MS m/z(ESI)313(MH+)。
(E)3-甲酰胺基-4-羥基氫可酮衍生物17的合成將化合物16(46mg，0.15mmol)、NH4Cl(78.9mg，0.88mmol)、鋅粉(57.3mg，0.88mmol)和EtOH(95％，15mL)的混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾混合物并用NH3/H2O(2mL)洗滌固體。濃縮合并的濾液和洗滌液并用CH2Cl2(10mL×3)提取。干燥(MgSO4)有機(jī)提取物并濃縮。通過(guò)柱色譜法(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH∶NH3/H2O＝10∶1∶0.01)純化殘余物，得到29mg(63％)的作為泡沫狀物的17。1HNMR(CDCl3)δ13.1(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝1.2，8.1Hz)，7.46(s，1H)，6.54(d，1H，J＝8.1Hz)，6.02(br，2H)，4.35(d，1H，J＝13.5Hz)，2.99(m，2H)，2.92(m，1H)，2.7(dd，1H，J＝4.7，13.9Hz)，2.46(m，2H)，2.4(s，3H)，2.24(m，2H)，1.98(m，1H)，1.87(m，1H)，1.6(m，1H)。[α]D25＝-25.9°(c＝0.7，CHCl3)。MS m/z(ESI)315(MH+)。
實(shí)施例6——3-甲酰胺基-4-羥基-6α-羥基納布啡衍生物22a和3-甲酰胺基-4-羥基-6β-羥基納布啡衍生物22b的合成 (A)納布啡-3-三氟甲磺酸酯18的合成在0℃，向納布啡鹽酸鹽(714mg，1.812mmol)在CH2Cl2(30mL)中的分散體中加入三乙胺(630μL，4.53mmol)，隨后一次性加入PhN(Tf)2(654mg，1.812mmol)。使上述混合物升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，并使殘余物在6N NH4OH溶液(50mL)和CH2Cl2(3×50mL)之間分配。合并CH2Cl2提取物并在減壓下使其體積降至50mL。有機(jī)相用飽和Na2CO3水溶液(3×50mL)洗滌、接著干燥(Na2SO4)并濃縮，得到18(886mg，1.812mmol，100％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，4.97(br，1H)，4.75(d，1H，J＝5.0Hz)，4.19(m，1H)，3.12(d，1H，J＝19.0Hz)，2.85(d，1H，J＝6.0Hz)，2.66(dd，1H，J＝19.0，6.0Hz)，2.52-2.44(m，4H)，2.25(td，1H，J＝12.5，5.0Hz)，2.17(td，1H，J＝12.5，3.0Hz)，2.07(m，1H)，1.98-1.81(m，3H)，1.73-1.44(m，5H)，1.26(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ149.5，134.4，134.3，130.2，121.8，119.6，92.9，69.8，66.6，62.7，60.8，47.0，43.4，33.8，32.8，27.6，27.1，26.9，23.8，23.7，18.9；MS(ESI)m/z 490(M+H)+。
(B)納布啡-3-腈衍生物19的合成在氮?dú)夥障?，向裝配有冷凝器的三頸燒瓶中加入化合物18(886mg，1.812mmol)、Zn(CN)2(638mg，5.436mmol)和Pd(PPH3)4(419mg，0.362mmol)。將燒瓶密封并且從手套箱中移出。穿過(guò)隔膜注射無(wú)水DMF(6mL)。在135℃下加熱該混合物24小時(shí)。在減壓下除去DMF，并使殘余物在飽和NaHCO3水溶液(100mL)和乙酸乙酯(3×100mL)之間分配。合并有機(jī)提取物、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)品，通過(guò)快速色譜法[(己烷/乙酸乙酯/氨水)(1∶1∶0.01)]純化，得到作為白色泡沫的化合物19(549mg，1.50mmol，83％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H，J＝8.0Hz)，6.73(d，1H，J＝8.0Hz)，4.77(d，1H，J＝5.0Hz)，4.23(m，1H)，3.15(d，1H，J＝19.5Hz)，2.86(d，1H，J＝6.0Hz)，2.69(dd，1H，J＝19.5，6.0Hz)，2.49(m，4H)，2.26(td，1H，J＝13.0，5.0Hz)，2.15(td，1H，J＝11.5，3.0Hz)，2.06(m，3H)，1.90(m，1H)，1.84(m，2H)，1.65(m，3H)，1.47(m，1H)，1.41(m，1H)，1.18(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 161.3，139.8，131.7，131.3，119.1，115.8，92.5，90.4，69.5，66.4，62.3，60.6，46.1，43.0，33.5，32.8，27.7，26.9，26.7，24.2，23.4，18.7；MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
(C)6-氧代納布啡-3-腈衍生物20的合成在氮?dú)夥障?，將草酰?143μL，1.64mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液冷卻至-78℃，經(jīng)注射器加入無(wú)水DMSO(232μL，3.27mmol)。2分鐘后，加入化合物19(335mg，0.915mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液，并繼續(xù)攪拌15分鐘。加入干燥三乙胺(570μL，4.097mmol)，并繼續(xù)攪拌5分鐘。升溫至室溫之后，使反應(yīng)混合物在飽和NaHCO3水溶液(50mL)和CH2Cl2(3×50mL)之間分配。合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)品，通過(guò)快速色譜法[CH2Cl2/MeOH(25∶1)]純化，得到化合物20(308mg，0.846mmol，92％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H，J＝8.0Hz)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，5.13(br，1H)，4.81(s，1H)，3.19(d，1H，J＝19.5Hz)，3.03(td，1H，J＝14.5，6.0Hz)，2.97(d，1H，J＝6.0Hz)，2.67(dd，1H，J＝19.5，6.0Hz)，2.60-2.48(m，4H)，2.44(td，1H，J＝12.5，5.5Hz)，2.32(m，1H)，2.16-2.02(m，6H)，1.70(m，2H)，1.53(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ206.2，159.2，138.8，132.0，129.4，119.5，115.0，92.7，91.2，69.8，62.2，60.3，50.0，43.2，35.9，33.5，31.2，30.6，26.9，26.7，24.0，18.7；MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
(D)3-甲酰胺基-4-羥基-6-氧代納布啡衍生物21的合成向含有化合物20(252mg，0.692mmol)的燒瓶中加入鋅粉(900mg，13.85mmol)、冰醋酸(5mL)和濃鹽酸(0.69mL，8.3mmol)。在125℃回流3小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至0℃并且加入濃NH4OH溶液調(diào)節(jié)pH值至10。用CH2Cl2提取漿狀混合物(3×100mL)。合并有機(jī)提取物、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到253mg粗產(chǎn)品?？焖偕V分離得到化合物21(187mg，0.487mmol，71％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.14(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.0Hz)，6.56(d，1H，J＝8.0Hz)，6.30-5.40(br，2H)，4.65(s，1H)，4.04(dd，1H，J＝11.0，2.0Hz)，3.02(m，1H)，2.94(d，1H，J＝13.0Hz)，2.89(m，1H)，2.86(m，1H)，2.50(m，3H)，2.45(m，1H)，2.16-1.71(m，9H)，1.68(m，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ212.5，173.3，162.0，144.3，127.2，124.9，117.5，111.0，68.9，60.4，59.9，45.6，44.7，43.9，37.7，33.8，32.7，32.1，27.0，26.8，26.7，18.7；IR(薄膜)vmax3354，2928，1709，1653，1617，1429cm-1；MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
(E)3-甲酰胺基-4-羥基-6α-羥基納布啡衍生物22a和3-甲酰胺基-4-羥基-6β-羥基納布啡衍生物22b的合成將化合物21(115mg，0.3mmol)溶于MeOH(2mL)中并冷至0℃。一次性加入NaBH4(46mg，1.2mmol)。將反應(yīng)物在0℃攪拌2小時(shí)，并通過(guò)加入飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)。減壓除去甲醇，并加入濃NH4OH溶液以調(diào)節(jié)pH值至10。用CHCl3(4×50mL)提取水相并合并有機(jī)相提取物、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到97mg粗產(chǎn)品?？焖偕V法[CHCl3/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.1)]得到異構(gòu)體22a(31.8mg，0.082mmol，17％)和22b(40.7mg，0.105mmol，35％)。22a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 13.43(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.0 Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.30-5.30(br，2H)，4.60(s，1H)，4.18(s，1H)，3.47(m，1H)，3.01(d，1H，J＝19.0Hz)，2.95(td，1H，J＝19.0，6.0Hz)，2.66(d，1H，J＝5.5Hz)，2.47-2.37(m，4H)，2.10-1.85(m，10H)，1.66-1.47(m，4H)，1.27(m，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ173.6，161.9，144.3，131.4，123.9，118.4，110.5，69.5，67.8，60.8，60.4，44.4，39.5，35.2，33.7，33.1，27.7，27.00，26.96，26.93，26.7，18.7；IR(薄膜)vmax3445(寬峰)，2929，1653，1425 cm-1；MS(ESI)m/z 387(M+H)+。22b1HNMR(500MHz，CDCl3)δ13.10(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，6.30-5.30(br，2H)，4.46(s，1H)，3.53(m，1H)，3.38(m，1H)，3.00(d，1H，J＝19.5Hz)，2.84(td，1H，J＝19.5，6.5Hz)，2.71(d，1H，J＝6.0Hz)，2.46-2.38(m，4H)，2.07-1.49(m，14H)，1.34(d，1H，J＝5.0Hz)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.6，161.0，143.9，127.5，124.5，117.2，110.3，68.5，66.7，59.7，59.6，43.6，41.4，37.3，33.1，31.6，29.8，29.7，26.2，25.9(2C)，17.8；IR(薄膜)vmax3410(寬峰)，2929，1653，1617，1425cm-1；MS(ESI)m/z 387(M+H)+。
實(shí)施例7——3-甲酰胺-4-羥基-納曲酮衍生物24的合成 向含有腈23(利用Kubota等人，Tetrahedron Letters 39(19)，2907-2910(1998)的方法制備)(452mg，1.29mmol)的50mL燒瓶中加入325目鋅粉(1679mg，25.83mmol)，隨后加入8mL冰醋酸和1.29mL 12 M HCl。安裝冷凝器，接著在125℃回流反應(yīng)混合物3小時(shí)。一些鋅球在燒瓶底部形成。冷卻反應(yīng)物至0℃并滴加濃NH4OH以調(diào)節(jié)pH值至約10。觀(guān)察到白色漿液形成。用二氯甲烷提取混合物(100mL×3)。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到淡黃色泡沫狀物(484mg)，利用快速色譜法(25∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)純化，得到作為白色泡沫狀物的化合物3(264mg，0.713mmol，55％)和作為白色固體的化合物24(100mg，0.281mmol，22％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.99(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60-5.40(bs，2H)，4.52(bs，1H)，3.11(m，1H)，3.00-2.80(m，3H)，2.60(m，1H)，2.31(m，2H)，2.10-1.70(m，4H)，1.60-1.35(m，5H)，1.18(m，1H)，0.83(m，1H)，0.50(m，2H)，0.10(m，2H)；MS(ESI)m/z 300(M+H)+；C21H28N2O3·0.375H2O的元素分析計(jì)算值C 69.44，H 7.98，N 7.71。測(cè)定值C 69.46，H 8.11，N 7.42。[α]25D＝-85.0°(c＝0.40，CHCl3)。
實(shí)施例8——3-硫代甲酰胺基-4-羥基納曲酮衍生物26的合成 (A)3-腈-4-羥基-納曲酮衍生物25的合成向含有腈23(101mg，0.28mmol)的50mL燒瓶中加入25目鋅粉(126mg，1.94mmol)和氯化銨(148mg，2.77mmol)，隨后加入4mLEtOH∶H2O(20∶1)。安裝冷凝器，接著在95℃回流反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻該反應(yīng)至室溫并經(jīng)由硅藻土濾餅過(guò)濾。用甲醇洗滌硅藻土濾餅。濃縮濾液，接著在CH2Cl2(40mL×3)和40mL NH4OH水溶液(pH 8-9)之間分配。合并有機(jī)相、用硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體(106mg)，利用快速色譜法(25∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)對(duì)其純化，得到為白色固體的化合物25(63mg，0.17mmol，62％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H，J＝9.3Hz)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，5.12(bs，1H)，3.81(d，1H，J＝12.6Hz)，3.40-2.60(m，6H)，2.41(s，2H)，2.30-1.75(m，5H)，1.60(m，1H)，0.88(m，1H)，0.56(m，2H)，0.14(m，2H)；MS(ESI)m/z 300(M+H)+；[α]25D＝-64.3(c＝0.56°，EtOH)。
(B)3-硫代甲酰胺基-4-羥基納曲酮衍生物26的合成將腈25(49mg，0.139mmol)和O，O-二乙基二硫代磷酸(475μL，2.78mmol)的水(2mL)和乙醇(4mL)混合物在80℃加熱22小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，并用飽和NaHCO3溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL×3)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮，得到作為黃色固體的26(56mg)，利用快速色譜法(40∶1∶0.1 EtOAc∶MeOH∶NH4OH)純化，得到黃色泡沫狀物(36mg，0.093mmol，67％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.24(s，1H)，7.20-7.06(m，3H)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，4.72(bs，1H)，4.02(d，1H，J＝14.0Hz)，3.14(m，1H)，2.94(m，2H)，2.94-2.70(m，2H)，2.65(m，1H)，2.20-1.70(m，6H)，0.87(m，1H)，0.55(m，2H)，0.12(m，2H)；MS(ESI)m/z 300(M+H)+；C21H26N2O3S·0.25H2O的元素分析計(jì)算值C64.51，H 6.83，N 7.16。測(cè)定值C 64.50，H 6.61，N 6.94。[α]25D＝+85.0°(c＝0.20，CHCl3)。
本文提及的各篇專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)被以其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。
雖然為了說(shuō)明的目的已對(duì)一般實(shí)施方案進(jìn)行了闡述，但不應(yīng)認(rèn)為上述說(shuō)明和實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明范圍的限定。因此，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可能想到多種修飾、改造和替換。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 其中A選自-C(＝O)NH2和-C(＝S)NH2；R2和R2a都為氫或者R2和R2a共同為＝O；R3選自氫、低級(jí)烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、芐基和羥烷基；R4選自氫、羥基、氨基、低級(jí)烷氧基、C1-C20烷基和被羥基或羰基取代的C1-C20烷基；R11為氫；R12選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基和-NR13R14；或者R11和R12共同形成羰基或者乙烯基取代基；R13和R14獨(dú)立地選自氫和C1-C7烴基；并且虛線(xiàn)表示任選的雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R2a為氫；R3選自氫、環(huán)丙基和環(huán)丁基、乙烯基和四氫呋喃基；R4選自氫和羥基；R11為氫；R12選自氫和羥基；或者R11和R12共同形成羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為下式 其中R2和R2a都為氫或者R2和R2a共同為＝O；R3選自氫、低級(jí)烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、芐基和羥烷基；R4選自氫、羥基、氨基、低級(jí)烷氧基、C1-C20烷基和被羥基或羰基取代的C1-C20烷基；R11為氫；R12選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基和-NR13R14；或者R11和R12共同形成羰基或者乙烯基取代基；R13和R14獨(dú)立地選自氫和C1-C7烴基；并且虛線(xiàn)表示任選的雙鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2和R2a為氫；R3選自氫、環(huán)丙基和環(huán)丁基、乙烯基和四氫呋喃基；R4選自氫和羥基；R11為氫；R12選自氫和羥基；或者R11和R12共同形成羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，選自
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為下式 其中R2和R2a都為氫或者R2和R2a共同為＝O；R3選自氫、低級(jí)烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、芐基和羥烷基；R4選自氫、羥基、氨基、低級(jí)烷氧基、C1-C20烷基和被羥基或羰基取代的C1-C20烷基；R11為氫；R12選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基和-NR13R14；或者R11和R12共同形成羰基或者乙烯基取代基；R13和R14獨(dú)立地選自氫和C1-C7烴基；并且虛線(xiàn)表示任選的雙鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2和R2a為氫；R3選自氫、環(huán)丙基和環(huán)丁基、乙烯基和四氫呋喃基；R4選自氫和羥基；R11為氫；R12選自氫和羥基；或者R11和R12共同形成羰基。
8.一種通過(guò)改變阿片受體介導(dǎo)的應(yīng)答，用于治療疾病或癥狀的方法，所述方法包括使所述阿片受體與根據(jù)權(quán)利要求1的化合物接觸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述疾病或癥狀選自疼痛、瘙癢癥、腹瀉、腸易激綜合征、胃腸動(dòng)力障礙、肥胖癥、呼吸抑制、驚厥、咳嗽、痛覺(jué)過(guò)敏和藥癮。
全文摘要
在3位含有甲酰胺或者硫代甲酰胺的4－羥基苯并嗎吩烷用作鎮(zhèn)痛藥、止瀉藥、抗驚厥藥、鎮(zhèn)咳藥和抗成癮藥物。
文檔編號(hào)A61K31/485GK101090891SQ200580045169
公開(kāi)日2007年12月19日 申請(qǐng)日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者M·P·文特蘭德 申請(qǐng)人:倫斯勒工業(yè)學(xué)院