專利名稱：作為抗病毒劑的取代的5－甲酰胺吡唑和[1,2,4]三唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制的抑制。具體地說，本發(fā)明涉及取代的吡唑和[1，2，4]三唑化合物、包含這些化合物的組合物，以及使用這些化合物和組合物抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶和治療丙型肝炎和相關(guān)病癥的方法。本申請要求2004年10月29日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號60/623,173的優(yōu)先權(quán)利益。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)為黃病毒科(Flaviviridae)的正意單鏈RNA病毒。它的9.6kb基因組編碼約10種蛋白，包括結(jié)構(gòu)衣殼和包膜蛋白，以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS3(蛋白酶和解旋酶)和NS5B(聚合酶)。病毒的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)負(fù)責(zé)產(chǎn)生中間負(fù)鏈RNA模板和合成子代正鏈基因組RNA(Ishii et al.，Hepatology，1227(1999))。RdRp只用于RNA病毒的復(fù)制，具有非常嚴(yán)格的模板特異性。因此，RNA依賴性RNA聚合酶，包括HCV RdRp，是抗病毒藥物的理想靶點(diǎn)。
已表明HCV為非甲非乙肝炎(NANBH)中的主要病原體，尤其在血液相關(guān)性NANBH(BB-NANBH)中(參見國際專利申請公開號WO89/04669和歐洲專利申請公開號EP 381 216)。NANBH與其它類型病毒例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)誘導(dǎo)的肝疾病不同，也與其它類型的肝疾病例如酒精中毒和原發(fā)性膽汁性肝硬變不同。
已顯示HCV能夠建立持續(xù)性感染，涉及肝硬變和肝細(xì)胞癌的誘導(dǎo)。認(rèn)為HCV已感染大約3％的全世界人口。目前患HCV感染的患者的預(yù)后不良。HCV感染比其它類型的肝炎更難治療，因?yàn)槿狈εcHCV感染相關(guān)的免疫性或緩解?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，在肝硬變診斷后4年的生存率少于50％。診斷為具有局限性可切除肝細(xì)胞癌的患者的5年生存率為10-30％，而具有局限性不可切除肝細(xì)胞癌的患者的5年生存率小于1％。
HCV的現(xiàn)有療法有限，僅僅已知少數(shù)HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。因此，需要鑒別另外的HCV RdRp抑制劑，并需要鑒別有效HCV RdRp抑制活性所需的結(jié)構(gòu)特征。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供一類新的HCV RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)抑制劑、包含一種或多種這些抑制劑的藥物組合物，以及使用一種或多種這樣的化合物或組合物治療或預(yù)防HCV或改善一種或多種丙型肝炎癥狀的方法。本發(fā)明公開具有式I所示通式的化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯 其中X為C(R8)或N；R8為H、鹵素、CF3、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-OH、-SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；Y為C(O)或S(O)2；R1為-CO2R9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-NR9SO2NR9R10、-C(O)N(R9)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9SO2R10、-C(O)NR9NR9R10、-CN、-NR9C(O)CF3、-NR9SO2CF3、-CH＝N-OR21、-C(O)NR9CN、-C(O)NR9(CR19R20)1-12R11、-C(O)N((R19R20)1-12R11)2、-NR9C(O)NR9(CR19R20)1-12CO2R9、H、-OH、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、未取代四唑基、一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鹵素和芳基的相同或不同部分取代的四唑基、未取代噻吩基、一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鹵素和芳基的相同或不同部分取代的噻吩基；R2為環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2的各成員任選被1-4個(gè)R12部分取代；R3為H或C1-C6烷基；R4為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R5為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R6為環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2的各成員任選被1-4個(gè)R12部分取代；R7為H或C1-C6烷基；或當(dāng)連接到相同氮時(shí)R6和R7任選與連接的氮一起形成5-7元環(huán)，所述環(huán)具有0-1個(gè)選自N、O或S的其它雜原子(除所述連接的氮外)，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個(gè)R18部分取代；R9各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中除H外的各成員任選被1-4個(gè)R12部分取代；R10各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中除H外的各成員任選被1-4個(gè)R12部分取代；或當(dāng)連接到相同氮時(shí)R9和R10任選與連接的氮一起形成5-6元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，所述環(huán)具有0-2個(gè)選自N、O或S的其它雜原子(除所述連接的氮外)，其中所述單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)任選被1-3個(gè)R18部分取代；R11為-NR13SO2R14、-CO2R13、-OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14或-C(O)NR13(CR19R20)1-12CO2R21；R12各自獨(dú)立為鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-CF3、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-OC(O)R13、-OC(S)R13、-C(O)NR13R14、-C(S)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-C(S)NR13OR14、-C(O)NR13NR13R14、-C(S)NR13NR13R14、-C(S)NR13OR14、-C(O)SR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(S)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(S)OR14、-OC(O)NR13R14、-OC(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13C(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13OR14、-NR13C(S)NR13OR14、-(CR19R20)1-6OR13、-(CR19R20)1-6SR13、-SO2R13、-S(O)1-2NR13R14、-N(R13)SO2R14、-N(R13)SO2NR13R14、-S(O)1-2NR13OR14、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR13)NR14、-C(O)NR13(CH2)1-10NR13R14、-C(O)NR13(CH2)1-10OR14、-C(S)NR13(CH2)1-10NR13R14、-C(S)NR13(CH2)1-10OR14、鹵代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R13、-C(O)CH2C(O)R13、亞甲二氧基或亞乙二氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自任選被1-4個(gè)R15部分取代；R13各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R13的各成員除H外任選被1-4個(gè)R15部分取代；R14各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R14的各成員除H外任選被1-4個(gè)R15部分取代；或當(dāng)連接到相同氮時(shí)R13和R14任選與連接的氮一起形成5-7元環(huán)，所述環(huán)具有0-1個(gè)選自N、O或S的其它雜原子(除所述連接的氮外)，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個(gè)R18部分取代；R15各自獨(dú)立為鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-CF3、-OR16、-SR16、-C(O)R16、-C(S)R16、-C(O)OR16、-C(S)OR16、-OC(O)R16、-OC(S)R16、-C(O)NR16R17、-C(S)NR16R17、-C(O)NR16OR17、-C(S)NR16OR17、-C(O)NR16NR16R17、-C(S)NR16NR16R17、-C(S)NR16OR17、-C(O)SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R17、-NR16C(S)R17、-NR16C(O)OR17、-NR16C(S)OR17、-OC(O)NR16R17、-OC(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16R17、-NR16C(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16OR17、-NR16C(S)NR16OR17、-(CR19R20)1-6OR16、-(CR19R20)1-6SR16、-SO2R16、-S(O)1-2NR16R17、-N(R16)SO2R17、-S(O)1-2NR16OR17、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR16)NR17、-C(O)NR16(CH2)1-10NR16R17、-C(O)NR16(CH2)1-10OR17、-C(S)NR16(CH2)1-10NR16R17、-C(S)NR16(CH2)1-10OR17、鹵代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R16、-C(O)CH2C(O)R16、亞甲二氧基或亞乙二氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自任選被1-3個(gè)R18部分取代；R16各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R16的各成員任選被1-3個(gè)R18取代；R17各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R16的各成員任選被1-3個(gè)R18取代；或當(dāng)連接到相同氮時(shí)R16和R17任選與連接的氮一起形成5-7元環(huán)，所述環(huán)具有0-1個(gè)選自N、O或S的其它雜原子(除所述連接的氮外)，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個(gè)R18部分取代；R18各自為鹵素、＝O、＝S、NO2、烷基、-OR21、-CN、-NR21R22、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-CF3、-N(R21)C(O)R22、-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-苯基、苯基或芐基，其中所述苯基或芐基任選被1-3個(gè)R23取代；R19各自獨(dú)立為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20各自獨(dú)立為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R21各自獨(dú)立為H或烷基；R22各自獨(dú)立為H或烷基；R23各自獨(dú)立為鹵素、-NO2、烷基、-OR21、-CN、-NR21R22、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-CF3或-N(R21)C(O)R22。
式I表示的化合物單獨(dú)或與本文公開的一種或多種其它合適物質(zhì)組合，以及包含它們的藥物組合物，用于治療或預(yù)防HCV感染、HIV感染、AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)和相關(guān)病癥。
發(fā)明詳述本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)式I表示的取代吡唑和[1，2，4]三唑化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯，其中各部分如上所述。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X為C(R8)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X為C(R8)，R8為H或NH2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為C(O)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H或CH3，R7為H或CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為環(huán)烷基、芳基或芳烷基，其中所述環(huán)烷基、芳基或芳烷基任選被1-2個(gè)R12部分取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為苯基、環(huán)己基、芐基或金剛烷基，其中所述苯基、環(huán)己基、芐基或金剛烷基任選被1-2個(gè)R12部分取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R12各自獨(dú)立為-OR13、烷基、鹵素或CF3；R13為烷基；環(huán)烷基烷基；芳烷基；任選被-NH2取代的芳基；或任選被烷基取代的雜芳烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13為芐基；環(huán)戊基甲基；環(huán)己基甲基；環(huán)丁基甲基；環(huán)丙基甲基；C1-C6烷基；噻吩基甲基；任選被-NH2取代的苯基；或任選被1-2個(gè)甲基取代的N-吡唑基甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被1-2個(gè)R12部分取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為環(huán)己基、環(huán)戊基、苯基或吡啶基，其中所述環(huán)己基、環(huán)戊基、苯基或吡啶基任選被1-2個(gè)R12部分取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R12各自獨(dú)立為-OR13、-NHR13、-SR13、亞甲二氧基或6元雜環(huán)基；R13為烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基或芳基，其中所述芳基任選被1-2個(gè)R15取代；R15為鹵素或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13為芐基；環(huán)戊基甲基；環(huán)丁基甲基；環(huán)丙基甲基；C1-C6烯基；苯基；或鹵素和甲基取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-NR9SO2NR9R10、-C(O)N(R9)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9SO2R10、-C(O)NR9NR9R10、-CN、-NR9C(O)CF3、-NR9SO2CF3、-CH＝N-OR21、-C(O)NR9CN、-C(O)NR9(CR19R20)1-12R11、-C(O)N((R19R20)1-12R11)2、-NR9C(O)NR9(CR19R20)1-12CO2R9、未取代或取代的四唑基或-CO2R21。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9為H或C1-C6烷基；R10為H、芳基、烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)基，其中R10的各成員除H外任選被1-2個(gè)R12部分取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R12為鹵素、-CN、-CF3、-OR13、-C(O)OR13、-NR13R14、-NO2、C1-C6烷基、苯基或芐基；R13為H或C1-C6烷基；R14為H或C1-C6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9為H；R10為C1-C6烷基、苯基、萘基、噻吩基、芐基、苯并噻吩基、吡唑基、喹啉基、四唑基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、萘甲基、苯乙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、茚滿基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基甲基、哌啶基，其中R10的各成員任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自苯基、芐基、甲基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、-OCH3、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2和-NO2的部分取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為-CO2H、四唑基、-C(O)NHCN、-C(O)NHR30、-C(O)NH-四唑基、-C(O)NH-(1-萘基)乙基或-NHSO2R30；R30為任選被1-2個(gè)選自-OCH3、F、Cl、Br、I、OH和CO2H的部分取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物，其中R32為H、鹵素、CF3或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物，其中R31為叔丁基；苯基；環(huán)戊基；環(huán)己基；環(huán)丁基；環(huán)丙基；噻吩基；-NH2取代的苯基；或任選被1-2個(gè)甲基取代的N-吡唑基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II-a化合物 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III-a化合物 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III-b化合物
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物，其中R34為H、鹵素、CF3或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物，其中R33為苯基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基或烯丙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV-a化合物 本發(fā)明的代表性化合物如下表1中所示。
表1
優(yōu)選的化合物包括化合物1-18。
上文和本公開中使用的以下術(shù)語除另有說明外，應(yīng)理解為具有以下含義“患者”包括人和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”指人和其它哺乳動(dòng)物。
“烷基”指脂族烴基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈的，在鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約6個(gè)碳原子。支鏈指一個(gè)或多個(gè)低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接到線形烷基鏈?！暗图壨榛敝冈阪溨芯哂屑s1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈的?！巴榛笨晌幢蝗〈蛉芜x被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“烯基”指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈的，在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子。支鏈指一個(gè)或多個(gè)低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接至線形烯基鏈。“低級烯基”指在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子，其可為直鏈或支鏈的?！跋┗笨晌幢蝗〈?，或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亞烷基”指通過由上述定義的烷基中除去氫原子獲得的雙功能基團(tuán)。亞烷基的非限制性實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“炔基”指包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂族烴基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈的，在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子。支鏈指一個(gè)或多個(gè)低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接至線形炔基鏈。“低級炔基”指在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子，其可為直鏈或支鏈的。合適炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基?！叭不笨晌幢蝗〈?，或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”指芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子。芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文中定義。合適芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”指芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為碳以外的元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子?！半s芳基”可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文中定義。雜芳基根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異_唑基、異噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”也指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基連接到母體部分。
“烷基芳基”指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。合適烷基芳基的非限制性實(shí)例為甲苯基。通過芳基連接到母體部分。
“環(huán)烷基”指非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如上述定義。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-萘烷基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”指通過烷基部分(上述定義)連接到母核的上述定義的環(huán)烷基部分。合適環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
“環(huán)烯基”指非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子，包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如上述定義。合適單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。合適多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降冰片烯基。
“環(huán)烯基烷基”指通過烷基部分(上述定義)連接母核的上述定義的環(huán)烯基部分。合適環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”指連接到芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，例如其取代環(huán)系統(tǒng)上可利用的氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同，獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)系統(tǒng)取代基”也可指同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)可利用氫(各碳上的一個(gè)H)的單一部分。這種部分的實(shí)例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，它們形成例如以下的部分 和 “雜芳基烷基”指通過烷基部分(上述定義)連接母核的上述定義的雜芳基部分。合適雜芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“雜環(huán)基”指非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子為碳以外的元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可存在保護(hù)，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等；這種保護(hù)也可認(rèn)為是本發(fā)明的部分。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二_烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等?！半s環(huán)基”也可指同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上相同碳原子上的兩個(gè)可利用氫的單一部分(例如羰基)。這種部分的實(shí)例為吡咯烷酮 “雜環(huán)基烷基”指通過烷基部分(上述定義)連接母核的上述定義的雜環(huán)基部分。合適雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“雜環(huán)烯基”指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中一個(gè)或多個(gè)原子為碳以外的元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫原子，并且其包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上述定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑、二氫_唑、二氫_二唑、二氫噻唑、3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等?！半s環(huán)烯基”也可指同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上相同碳原子上的兩個(gè)可利用氫的單一部分(例如羰基)。這種部分的實(shí)例為吡咯啉酮 “雜環(huán)烯基烷基”指通過烷基部分(上述定義)連接母核的上述定義的雜環(huán)烯基部分。
應(yīng)注意到，在本發(fā)明含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，在N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，并且在另一個(gè)雜原子相鄰的碳上沒有N或S基團(tuán)。因此，例如在以下環(huán)中 沒有-OH直接連接到標(biāo)為2和5的碳上。
還應(yīng)注意到，互變異構(gòu)形式例如以下部分 和 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中被認(rèn)為是同等的。
“炔基烷基”指炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基和烷基如前所述。優(yōu)選的炔基烷基包含低級炔基和低級烷基。通過烷基連接到母體部分。合適炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基甲基。
“雜芳烷基”指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過烷基連接到母體部分。
“羥基烷基”指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如上述定義。優(yōu)選的羥基烷基包含低級烷基。合適羥基烷基的非限制性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；敝窰-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各基團(tuán)如上述定義。通過羰基連接母體部分。優(yōu)選的?；图壨榛?。合適酰基的非限制性實(shí)例包括甲?；⒁阴；捅；?。
“芳?；敝阜蓟?C(O)-基團(tuán)，其中芳基如上述定義。通過羰基連接母體部分。合適基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲?；?-萘甲?；?br> “烷氧基”指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如上述定義。合適烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧連接母體部分。
“芳氧基”指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如上述定義。合適芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧連接母體部分。
“芳烷基氧基”指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如上述定義。合適芳烷基氧基的非限制性實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧連接母體部分。
“烷硫基”指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如上述定義。合適烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。通過硫連接母體部分。
“芳硫基”指芳基-S-基團(tuán)，其中芳基如上述定義。合適芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過硫連接母體部分。
“芳烷基硫基”指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如上述定義。合適芳烷基硫基的非限制性實(shí)例為芐硫基。通過硫連接母體部分。
“烷氧基羰基”指烷基-O-CO-基團(tuán)。合適烷氧基羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基連接母體部分。
“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-基團(tuán)。合適芳氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基連接母體部分。
“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。合適芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例為芐氧基羰基。通過羰基連接母體部分。
“烷基磺?；敝竿榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級烷基的基團(tuán)。通過磺?；B接母體部分。
“芳基磺?；敝阜蓟?S(O2)-基團(tuán)。通過磺酰基連接母體部分。
術(shù)語“取代的”是指在指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被所選的指定基團(tuán)取代，前提條件是不超過現(xiàn)有情況下指定原子的正?；蟽r(jià)，并且這種取代得到穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合只有在這種組合得到穩(wěn)定化合物的情況下才被允許。“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指化合物足夠穩(wěn)固，能夠從反應(yīng)混合物中分離達(dá)到可實(shí)用的純凈度，并可配制為有效的治療藥物。
術(shù)語“任選取代的”是指任選被指定的基團(tuán)或部分取代。
有關(guān)化合物的術(shù)語“純化的”、“純化形式”或“分離純化形式”是指所述化合物從合成過程、天然來源或其組合中分離后的物理狀態(tài)。因此，有關(guān)化合物的術(shù)語“純化的”、“純化形式”或“分離純化形式”是指所述化合物經(jīng)過本文描述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一個(gè)或多個(gè)純化過程后所獲得的物理狀態(tài)，其具有足夠的純度，以通過本文描述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)來表征。
還應(yīng)當(dāng)注意的是，在本申請正文、流程、實(shí)施例和表格中不滿足化合價(jià)的任何碳原子和雜原子由氫原子來滿足化合價(jià)。
當(dāng)化合物中某個(gè)官能團(tuán)是“保護(hù)的”時(shí)，這是指該基團(tuán)為修飾形式，從而在化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，防止在被保護(hù)位置發(fā)生不需要的副發(fā)應(yīng)。合適的保護(hù)基是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，也可參考標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何成分或式I中出現(xiàn)超過一次時(shí)，各出現(xiàn)位置的定義獨(dú)立于所有其它出現(xiàn)位置的定義。
本文使用的術(shù)語“組合物”包括含有規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品以及由規(guī)定量的規(guī)定成分組合而直接或間接獲得的的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。前藥的闡述參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche編輯，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press。術(shù)語“前藥”是指可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化而得到式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。所述轉(zhuǎn)化可以通過各種機(jī)制(例如代謝或化學(xué)過程)實(shí)現(xiàn)，例如通過在血液中水解而轉(zhuǎn)化。有關(guān)應(yīng)用前藥的闡述參見T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；Bioreversible Carriersin Drug Design，Edward B.Roche(編輯)，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，前藥可以包括酯，酯可通過用例如以下基團(tuán)置換酸基團(tuán)的氫原子而形成(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9個(gè)碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
類似地，如果式(I)化合物含有醇官能團(tuán)，前藥可以通過用例如以下基團(tuán)置換醇基團(tuán)的氫原子而形成(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酸單?；?succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷?；?alkanyl)、芳基?；ⅵ?氨基?；?、α-氨基酰基-α-氨基?；?其中各個(gè)α-氨基酰基獨(dú)立選自天然L-氨基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(從糖類半縮醛形式脫去羥基而得到的基團(tuán))等。
如果式(I)化合物含有胺官能團(tuán)，前藥可以通過用例如以下基團(tuán)置換胺基團(tuán)的氫原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自獨(dú)立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基或R-羰基為天然α-氨基酰基或天然α-氨基?；?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基和，Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基烷基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基)、C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基，Y5為N-(C1-C6)烷基氨基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基)、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一種或多種本發(fā)明化合物既可以非溶劑合物形式存在，又可以溶劑合物形式(與藥物可接受的溶劑如水、乙醇等形成)存在，本發(fā)明包括溶劑合物形式和非溶劑合物形式?！叭軇┖衔铩笔侵概c一個(gè)或多個(gè)溶劑分子物理結(jié)合的本發(fā)明化合物。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子鍵結(jié)合和共價(jià)鍵結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，溶劑合物能夠被分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔侨軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。
一種或多種本發(fā)明化合物可任選被轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的制備方法通常是已知的。因此，例如M.Caira等，J.PharmaceuticalSci.，93(3)，601-611(2004)介紹了用乙酸乙酯以及用水制備抗真菌氟康唑的溶劑合物的方法。E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12節(jié)(2004)；A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)介紹了溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備方法。一種典型非限制性方法涉及，在高于室溫下，將本發(fā)明化合物溶于需要量的所需溶劑(有機(jī)溶劑、水或它們的混合物)，接著以足以形成結(jié)晶的速率冷卻溶液，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離結(jié)晶。分析技術(shù)(例如例如I.R.光譜法)顯示作為溶劑合物(或水合物)的結(jié)晶中存在溶劑(或水)。
“有效量”或“治療有效量”是指本發(fā)明化合物或組合物的量可有效抑制上述疾病，并由此產(chǎn)生所需的治療、改善、抑制或預(yù)防效果。
式I化合物可以形成也屬于本發(fā)明范圍的鹽。除非另有說明，否則提及式I化合物時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為包括它的鹽。本文所用術(shù)語“鹽”是指與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物既包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，兩性離子也包括在本文所用術(shù)語“鹽”內(nèi)。盡管其它鹽也是有用的，但是優(yōu)選藥物可接受的(即無毒、生理上可接受的)鹽。式I化合物的鹽可以通過例如以下方式生成在介質(zhì)中使式I化合物與適量的酸或堿(例如相等量)反應(yīng)，介質(zhì)例如所述鹽在其中沉淀的介質(zhì)，或者使用水溶液介質(zhì)并且隨后冷凍干燥。
示例性的酸加成鹽包括包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽等。此外，通常認(rèn)為適合與堿性藥用化合物生成藥用鹽的酸在例如以下的文獻(xiàn)中有闡述P.Stahl等，Camille G.(編輯)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J. of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；The Orange Book(在Food & Drug Administration，Washington，D.C.的網(wǎng)站上)。上述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺，例如二環(huán)己基胺、叔丁胺)形成的鹽、以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用例如以下試劑季銨化低級烷基鹵(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂和硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)等。
所有這種酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物可接受的鹽，并且認(rèn)為對于本發(fā)明目的來講，所有酸式鹽和堿式鹽都等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物的藥物可接受酯包括以下各組(1)通過酯化羥基而獲得的羧酸酯，所述酯中羧酸部分的非羰基選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，任選被例如鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可以被例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物或者2，3-二(C6-24)?；视瓦M(jìn)一步酯化。
式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以它們的互變異構(gòu)體形式存在(例如為酰胺或亞氨醚)。所有這類互變異構(gòu)體形式都是本發(fā)明的部分。
式(I)化合物可能包含不對稱中心或手性中心，因此，可能以不同的立體異構(gòu)體形式存在。式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體以及它們的混合物(包括外消旋混合物)構(gòu)成本發(fā)明的部分。另外，本發(fā)明包括所有幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果式(I)化合物含有雙鍵或稠合環(huán)，順式和反式形式及它們的混合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)各非對映異構(gòu)體的物理化學(xué)差異，可以通過本領(lǐng)域公知的方法將非對映異構(gòu)體混合物分離為它們的各非對映異構(gòu)體，例如通過色譜法和/或分步結(jié)晶來分離。可以如下分離對映異構(gòu)體將對映異構(gòu)體混合物與適當(dāng)旋光性化合物(例如手性助劑，如手性醇或Mosher酰氯)反應(yīng)，使其轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體混合物，分離各非對映異構(gòu)體，然后將各非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。此外，某些式(I)化合物可能是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基)，它們也被認(rèn)為是本發(fā)明的組成部分。也可以利用手性HPLC柱分離對映異構(gòu)體。
式(I)化合物也可能以不同的互變異構(gòu)體形式存在，所有這種形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，本發(fā)明還包括化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式。
本發(fā)明化合物(包括本發(fā)明化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及所述前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，例如由于不同取代基的不對稱碳而存在的立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)體形式(甚至沒有不對稱碳也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，還包括位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如如果式(I)化合物具有雙鍵或稠合環(huán)，順式和反式形式兩者以及混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，例如化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式也包括在本發(fā)明中)。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可以是例如基本沒有其它異構(gòu)體的形式，或者可以混合為例如外消旋物，或者與所有其它立體異構(gòu)體或所選的其它立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R構(gòu)型。在使用“鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前藥”等術(shù)語時(shí)，這同樣適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，它們等同于上述化合物，但是一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換。本發(fā)明化合物中可包含的同位素實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標(biāo)記的式(I)化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的式(I)化合物)可用于化合物和/或底物組織分布測定。特別優(yōu)選氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜蜋z測。此外，被更重的同位素例如氘(即2H)取代可帶來由更大代謝穩(wěn)定性(例如增加體內(nèi)半衰期或減少所需劑量)導(dǎo)致的某些治療益處，因此在部分情況下是優(yōu)選的。通常，同位素標(biāo)記的式(I)化合物可以通過類似于以下流程和/或?qū)嵤├泄_的方法來制備，并用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑。
式I化合物和式I化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型形式也包括在本發(fā)明中。
在這種酯中，除另有說明外，存在的任何烷基部分優(yōu)選包含1-18個(gè)碳原子，尤其是1-6個(gè)碳原子，更尤其是1-4個(gè)碳原子。在這種酯中存在的任何環(huán)烷基部分優(yōu)選包含3-6個(gè)碳原子。在這種酯中存在的任何芳基部分優(yōu)選包含苯基。
通常，式I化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法制備，例如通過本文公開的實(shí)施例中概述的方法。
本發(fā)明化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)；具體地說，式I化合物可用作HCVRNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。因此，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防可通過抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶治療或預(yù)防的疾病/病癥。因此本發(fā)明化合物用于治療疾病/病癥例如HCV感染、HIV感染、AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)和相關(guān)病癥。式I化合物也可用于制備治療HCV RNA依賴性RNA聚合酶相關(guān)病癥的藥物。
本文使用的短語“HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑”、“HCVRdRp抑制劑”、“HCV RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑”和“HCVRdRp的抑制劑”指能夠與HCV RNA依賴性RNA聚合酶相互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶酶活性指降低HCV RdRp將核糖核苷酸組合為成長HCV RNA鏈的能力。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，這種HCV RdRp活性的降低為至少50％，更優(yōu)選至少75％，再更優(yōu)選至少90％。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，HCVRdRp活性降低至少95％，更優(yōu)選至少99％。優(yōu)選的化合物為IC50值小于100nM(更優(yōu)選小于50nM；最優(yōu)選小于20nM)的化合物。
優(yōu)選地，這種抑制為特異性的，即HCV RdRp抑制劑降低HCVRdRp將核糖核苷酸組合為成長HCV RNA鏈的能力的濃度低于產(chǎn)生其它無關(guān)生物學(xué)作用所需的抑制劑濃度。優(yōu)選地，HCV RdRp抑制活性所需的抑制劑濃度為產(chǎn)生無關(guān)生物學(xué)作用所需的抑制劑濃度的至多2分之一，更優(yōu)選至多5分之一，甚至更優(yōu)選至多10分之一，最優(yōu)選至多20分之一。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及在細(xì)胞中抑制HCV復(fù)制的方法。所述方法包括使HCV感染的細(xì)胞接觸至少一種本發(fā)明的式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯或組合物。在某些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞為肝細(xì)胞。然而，HCV能夠在肝細(xì)胞以外的細(xì)胞類型中復(fù)制，本發(fā)明方法在這種其它細(xì)胞類型中也有效。
在某些實(shí)施方案中，所述細(xì)胞為能夠支持HCV復(fù)制的培養(yǎng)細(xì)胞。支持HCV復(fù)制的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)可通過原代細(xì)胞培養(yǎng)物或細(xì)胞系的感染或慢性感染患者的原代細(xì)胞培養(yǎng)來制備。這種HCV復(fù)制系統(tǒng)的實(shí)例可見例如Lohmann et al.，Science 285110-113(1999)，Blight etal.，Science 2901972(2000)和Barenschlager和Lohmann，J.Gen.Virology 818631-1648(2000)中的描述。在其它實(shí)施方案中，所述細(xì)胞位于人或動(dòng)物中。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療HCV感染。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防與HCV感染相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予感染HCV的哺乳動(dòng)物治療或預(yù)防有效量的至少一種本發(fā)明化合物或組合物。短語“與HCV感染相關(guān)的疾病或病癥”指任何由HCV感染直接或間接導(dǎo)致的疾病或病癥。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物為人。
HCV的特征在于明顯的基因組可變性，HCV復(fù)制導(dǎo)致病毒變體的快速產(chǎn)生。Holland et al.，Current Topics in Microbiology andImmunology 1761-20(1992)教導(dǎo)，甚至在個(gè)體患者中，HCV作為一群微變體(microvariant)存在，作者將該現(xiàn)象稱為準(zhǔn)種(quasispecies)。因此，本文使用的術(shù)語“丙型肝炎病毒”和“HCV”意在指任何這種病毒變體或其混合物。
本文使用的短語“有效量”或“治療有效量”指足以為哺乳動(dòng)物帶來利益或足以導(dǎo)致任何與HCV感染相關(guān)的癥狀或標(biāo)記的任何有益改變的量。短語“與HCV感染相關(guān)的標(biāo)記”指與HCV感染相關(guān)和/或指示臨床預(yù)后的任何生物學(xué)尺度。這種標(biāo)記包括但不限于活性病毒和病毒抗原。
本文使用的術(shù)語“預(yù)防有效量”指足以在暴露于或感染HCV的哺乳動(dòng)物中預(yù)防或降低HCV癥狀嚴(yán)重性的量。在某些實(shí)施方案中，預(yù)防性治療包括給予發(fā)現(xiàn)攜帶HCV但不表現(xiàn)丙型肝炎癥狀的患者本發(fā)明的化合物或組合物。預(yù)防性治療也可包括給予顯示改善的疾病狀態(tài)但仍攜帶HCV并具有有癥狀疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者本發(fā)明的化合物或組合物。
給予的HCV RdRp抑制劑的有效(例如治療或預(yù)防)量根據(jù)經(jīng)驗(yàn)決定，基于使用的具體抑制劑、個(gè)體的年齡、體重和疾病、期望的治療效果、給予途徑等考慮。典型的劑量從每劑約0.1mg/kg至每劑約1,000mg/kg，每天可給予一次至多次。優(yōu)選的劑量為每劑約1-250mg/kg。
通常，含有活性成分的人口服劑量形式可每天給予1次或2次。給予的量和頻率根據(jù)主治醫(yī)生的判斷來調(diào)整。一般口服給予的推薦日劑量方案可從每日約1.0毫克至每日約1,000毫克，以單劑量或分劑量給予。
對于上述化合物的藥物可接受鹽的給予，上述重量指鹽衍生的治療性化合物的酸等價(jià)物或堿等價(jià)物的重量。
在再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與一種或多種其它的病毒感染治療劑聯(lián)合使用(同時(shí)或依次給予)，例如抗病毒劑或免疫調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，其它的治療劑為HCV RdRp、HCV解旋酶、HCV蛋白酶或另一種HCV靶蛋白的抑制劑。
這種抗病毒劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括利巴韋林(來自Schering-Plough Corporation，Madison，New Jersey)和LevovirinTM(來自ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，California)、VP 50406TM(來自Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803TM(來自ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(來自Ribozyme Pharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX497TM(來自VertexPharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(來自SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，California)、MaxamineTM(來自Maxim Pharmaceuticals，San Diego，California)、麥考酚酸嗎乙酯(來自Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)、干擾素(例如干擾素-α、PEG-干擾素α綴合物)等。“PEG-干擾素α綴合物”為共價(jià)連接至PEG分子的干擾素α分子。示例性的PEG-干擾素α綴合物包括PEG化干擾素α-2a形式(例如在商品名PegasysTM下銷售)的干擾素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)、PEG化干擾素α-2b形式(例如在商品名PEG-IntronTM下銷售)的干擾素α-2b(IntronTM，來自Schering-Plough Corporation)、干擾素α-2c(BeroforAlphaTM，來自Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)或通過測定天然干擾素α的共有序列定義的共有干擾素(InfergenTM，來自Amgen，Thousand Oaks，California)。
如上所述，本發(fā)明因此包括含一定量的至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯和一定量的一種或多種上述其它治療劑(共同或依次給予)的聯(lián)合療法，其中化合物/治療的量導(dǎo)致所需的治療效果。
當(dāng)給予需要這種給予的患者聯(lián)合療法時(shí)，聯(lián)合療法中的各治療劑或含有治療劑的藥物組合物可以以任何順序給藥，例如依次、同期(concurrently)、共同、同時(shí)給藥。這種聯(lián)合療法中的各活性成分的量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此，對于說明目的，式I化合物和其它治療劑可在單劑量單位中(例如膠囊、片劑等)以固定量(劑量)存在。包含固定量的兩種不同活性化合物的這種單劑量單位的商業(yè)實(shí)例為VYTORIN_(可獲自Merck Schering-PloughPharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
如果配制為固定劑量，這種組合產(chǎn)品使用本文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和其劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑或治療。當(dāng)組合制劑不合適時(shí)，可依次給予式I化合物與已知治療劑。本發(fā)明不限制給予的順序；式I化合物可在給予已知治療劑之前或之后給予。這種技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員和主治醫(yī)師的技術(shù)范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可通過某些藥理學(xué)試驗(yàn)確定。本發(fā)明化合物對HCV RNA依賴性RNA聚合酶的抑制活性可通過本領(lǐng)域已知的方法測定，例如通過使用實(shí)施例中所述的方法。
雖然有可能單獨(dú)給予活性成分，優(yōu)選其作為藥物組合物存在。本發(fā)明的組合物包含至少一種上述定義的活性成分，以及一種或多種可接受的載體、輔料或賦形劑和任選的其它治療劑(例如抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑)。在與組合物其它成分相容并對需要治療的哺乳動(dòng)物無害的意義上，各載體、輔料或賦形劑必須是可接受的。
因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯和至少一種藥物可接受載體、輔料或賦形劑。本發(fā)明的組合物除HCV RdRp抑制劑外可包含稀釋劑、填充劑、鹽緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和其它本領(lǐng)域公知的物質(zhì)，條件是這種物質(zhì)不干擾活性成分的生物活性有效性。
本發(fā)明還公開了包含至少一種本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物的制備方法。在本發(fā)明的藥物組合物和方法中，活性成分通常在與根據(jù)預(yù)定給予形式選擇的合適載體、輔料或賦形劑材料的混合物中給予，即口服片劑、膠囊劑(固體填充、半固體填充或液體填充)、重構(gòu)用粉末、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等，并且符合常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐。舉例來說，對于以片劑或膠囊劑形式口服給藥，活性藥物成分可與任何口服無毒的藥物可接受的惰性載體混合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液態(tài)形式)等。此外，當(dāng)要求或者需要時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻和到混合物中。合適時(shí)也可包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。散劑和片劑可包含約5％至約95％的本發(fā)明活性成分。
合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(如阿拉伯樹膠)、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。
此外，本發(fā)明的組合物可配制成持續(xù)釋放形式，從而控制任何一種或者多種成分或活性成分的釋放速率以達(dá)到最佳的治療效果，即HCV抑制活性等。持續(xù)釋放的合適劑型包括多層片劑，它包含多個(gè)不同崩解速率的層或者控釋聚合物基質(zhì)，活性成分浸漬在聚合物基質(zhì)中，加工成片劑形式；或者包含所述被浸漬或包裹的多孔聚合物基質(zhì)的膠囊劑。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。水溶液劑或者水-丙二醇溶液劑用于腸胃外注射?？蓪⑻鹞秳┖驼诠鈩┘尤肟诜芤簞?、混懸劑和乳劑。液體形式制劑還可包括鼻內(nèi)給藥用溶液劑。
適于吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，它們可以與藥物可接受的載體例如惰性壓縮氣體(如氮?dú)?組合。
對于制備栓劑，首先熔融低熔點(diǎn)的蠟例如脂肪酸甘油酯(如可可油)的混合物，并且通過攪拌或者類似的混合方法使活性成分均勻分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入適當(dāng)大小的模具中，使之冷卻，由此固化。
也包括在臨用前配制成用于口服或腸胃外給藥的液體形式制劑的固體制劑。所述液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可透皮給藥。透皮組合物可采用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，所述組合物可包含在骨架型或者貯庫型貼劑中，這是本領(lǐng)域中用于此目的常規(guī)技術(shù)。藥物可接受劑型的其它實(shí)例可見于RemingtonThe Science和Practice of Pharmacy，20th Ed.，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000。
本發(fā)明化合物可配制并通過任何本領(lǐng)域已知途徑給予，所述途徑包括但不限于皮下、胃腸外、口服、舌下、透皮、局部或直腸內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選口服給予。在其它實(shí)施方案中，優(yōu)選皮下給予。
優(yōu)選地，藥物制劑為單位劑量形式。在這種形式中，制劑被細(xì)分為包含適量(例如達(dá)到所需目的的有效量)活性成分的適當(dāng)大小的單位劑量。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是包含治療有效量的至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯以及至少一種藥物可接受載體、輔料或賦形劑的藥盒。
本發(fā)明的再另一個(gè)方面是包含一定量的至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯以及一定量的至少一種上述其它治療劑的藥盒，其中兩種或更多種成分的量導(dǎo)致所需要的治療效果。
本文公開的本發(fā)明通過以下制備和實(shí)施例例示，這些制備和實(shí)施例不應(yīng)被理解為限制本公開的范圍。替代性機(jī)理途徑和類似結(jié)構(gòu)對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
實(shí)施例通常，本發(fā)明化合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和下述說明的方法由已知或容易制備的原料制備?；衔锏乃辛Ⅲw異構(gòu)體形式和互變異構(gòu)形式都包括在內(nèi)。
制備實(shí)施例1 類似方法可見于J.Am.Chem.Soc.1954，5579。
向無水丙酮(85mL)中加入2-乙酰氨基苯酚(10g，66mmol)、碳酸鉀(9.5g，69mmol)和芐基溴(12.2g，71mmol)。反應(yīng)物加熱至回流，持續(xù)16小時(shí)，然后冷卻至室溫。真空除去丙酮，得到橙色固體。該固體用1∶1的醚∶己烷研磨/超聲，產(chǎn)生純產(chǎn)物(i，12.8g，80％)的米色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.6(br，1H)，7.27-7.1(m，5H)，6.88-6.78(m，3H)，5.15(s，2H)，2.00(s，3H)。
向乙醇(25mL)中的芐基化氨基苯酚i(6.0g，25mmol)中加入6NKOH水溶液(20mL)，攪拌并回流混合物過夜。冷卻反應(yīng)物至室溫(注解1)，加入醚(250mL)，分離各層。硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮得到淺褐色油，其緩慢固化為黃褐色固體(2-芐氧基-苯胺，4.5g，90％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.32(m，5H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝6.9Hz，1H)，6.80-6.69(m，2H)，5.10(s，2H)，3.83(br，2H)。C13H14NO[M+H]+的HRMS(陽性模式電噴霧)計(jì)算值為200.108，測定值為200.097。
實(shí)施例1 向6.25g(29.5mmol)3，5-吡唑二甲酸二乙酯(1)的225mL丙酮溶液中加入11.7g(36mmol)碳酸銫，10分鐘后加入5.3mL(36mmol)溴乙酸叔丁酯，混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。因?yàn)門LC分析確認(rèn)反應(yīng)完成(Rf產(chǎn)物＝0.6(7∶3己烷∶乙酸乙酯))，過濾混合物，濃縮，定量得到1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(2)的澄清油，其由1HNMR(包含痕量的溴乙酸叔丁酯)顯示(δ(300MHz，CDCl3)7.14(s，1H)，5.15(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H))。給材料無需純化用于下一步驟。
根據(jù)相關(guān)的方法(Lee，H.H.；Cain，B.F.；Denny，W.A.；Buckleton，J.S.；Clark，G.R.J.Org.Chem.1989，54，428-431)，將9.6g(29.4mmol)吡唑三酯(2)的250mL四氫呋喃溶液和50mL水冷卻至-10℃，滴加30mL(30mmol)冷卻的1M LiOH溶液。反應(yīng)混合物緩慢升至0℃，然后在0℃再攪拌1小時(shí)。然后混合物用600mL乙酸乙酯稀釋，用1N HCl溶液酸化至pH＝1。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，硫酸鈉干燥，蒸干，殘留物在硅膠上色譜分離(1％甲醇/二氯甲烷，然后為90∶9∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)，得到4.66g(53％)所需的1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-乙酯(3)，以及2.3g回收的起始三酯(2)。1H NMR of3(300MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，5.28(s，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz)，1.45(s，9H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
3.3g(7.71mmol)單酸吡唑3的樣品用25mL 98∶2的三氟乙酸(TFA)∶水溶液處理，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后濃縮混合物，吸收在乙腈中，再濃縮，得到1.4g(75％收率)1-羧基甲基-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-乙酯(4)的白色固體，其無需任何進(jìn)一步純化即用于下一步驟。4的1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.23(s，1H)，5.31(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。C9H9N2O6[M-H]的MS計(jì)算值為241.046，測定值為241.158。
向1.10g(4.54mmol)二酸4的15mL DMF溶液中加入2.04g(10.1mmol)(1S，2S)-(+)-2-芐氧基環(huán)己胺和4.0mL(23mmol)二異丙基乙胺(DIEA)。攪拌5分鐘后，加入3.84g(10.1mmol)HATU，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后用600mL乙酸乙酯稀釋混合物，用0.1N NaOH溶液、水(三次)、0.1N HCl溶液和鹽水洗滌。有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到淡黃色固體，其在硅膠上色譜分離(3％甲醇/二氯甲烷)，得到1.33g(47％)5-(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6)的白色固體。C35H45N4O6[M+H]+的MS計(jì)算值為617.334，測定值為617.448。二酰胺的1H NMR譜(在多種溶劑中)反映出某些構(gòu)象異構(gòu)體的平衡，這導(dǎo)致增寬和峰分裂。
向1.08g(1.75mmol)吡唑酯5(式I的化合物48)的60mL四氫呋喃溶液和15mL水中加入6.0mL(6mmol)1M LiOH溶液，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后濃縮混合物，用水稀釋，在0℃用1N HCl溶液酸化至pH＝2，此時(shí)形成白色沉淀。過濾白色固體，用水洗滌，干燥，獲得0.7g(70％)粗產(chǎn)物(90％純度)，其在硅膠上色譜分離(90∶9∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)，得到0.377g(37％收率)5-(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-1H-吡唑-3-甲酸的白色固體，由1H NMR顯示。C33H39N4O6[M-H]-的MS計(jì)算值為587.287，測定值為587.466。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.14(m，10H)，537(d，J＝16Hz，2H)，5.18(d，J＝16Hz，1H)，4.59-4.45(m，4H)，3.77(m，1H)，3.64(m，1H)，3.40(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.8-1.6(m，5H)，1.35-1.17(m，9H)。
實(shí)施例2 227mg(0.386mmol)5-(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-1H-吡唑-3-甲酸的3mL二甲基甲酰胺溶液冷卻至0℃。向上述冷溶液中加入0.606mL(3.48mmol)N，N-二異丙基乙胺(DIEA)，然后是441mg(1.16mmol)HATU和2.3mL(1.16mmol)0.5M氨水的1，4-二_烷溶液。所得混合物升至室溫，在室溫下攪拌過夜。由于LC-MS分析顯示所需產(chǎn)物為主要成分，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N檸檬酸溶液洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到殘留物。殘留物在硅膠上色譜分離(5％甲醇/二氯甲烷)，得到88mg(38％收率)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-酰胺5-[(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺]的米色固體，如1H NMR所示；LC-MS-C33H41N5O5[M+H]+的計(jì)算值為588.31，測定值為588.3。
向冰冷卻的85mg(0.145mmol)1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-酰胺5-[(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺]的1.5mL吡啶溶液中加入0.02mL(0.22mmol)三氯氧化磷，所得混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋混合物，用1N HCl溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得到95mg綠色固體，其在硅膠上色譜分離(5％甲醇/二氯甲烷)，得到40mg(48％收率)2-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-氰基-2H-吡唑-3-甲酸(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺(化合物187)的黃白色固體，如1H NMR所示；LC-MS-C33H39N5O4[M+H]+的計(jì)算值為570.3，測定值為570.2。
根據(jù)文獻(xiàn)方法(Herr，R.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3379-3393)的修改，向39mg(0.068mmol)2-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-5-氰基-2H-吡唑-3-甲酸(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺在1mL甲苯和1mL二甲基甲酰胺的溶液中加入56mg(0.41mmol)鹽酸三乙胺和26mg(0.41mmol)疊氮化鈉，所得不均勻混合物在120℃下加熱過夜。由于LC-MS分析顯示所需混合物僅作占混合物的70％，加入56mg(0.41mmol)鹽酸三乙胺和26mg(0.41mmol)疊氮化鈉，所得反應(yīng)混合物在120℃下加熱過夜。冷卻混合物至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋，用2mL濃HCl溶液酸化，用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到35mg米色固體，其通過反相色譜純化，得到(凍干后)19mg(46％收率)2-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(1H-四唑-5-基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺(化合物18)的白色固體，如1H-NMR所示；C33H40N8O4[M+H]+的LC-MS計(jì)算值為613.32；測定值為613.3。
制備表1中式11、13、17、19、26、30-33、35-38、41、42、44、45、47、55、58、60、61、67、71、75、78-80、82、84、85、87、90、91、96、97、102、106、108、112、113、118、121、124、135、144、167、172、183、196和205的化合物的一般方案和實(shí)驗(yàn)步驟如下所示。
5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(5gm，32mmol)的100ml 2％硫酸甲醇溶液回流20小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，加入飽和碳酸氫鈉?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛∪危蛩徭V干燥、過濾并蒸干后得到3.59gm標(biāo)題產(chǎn)物。ESI M+1＝171。
2-叔丁氧基羰基甲基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯 向溶于150ml丙酮的5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.5gm，20.5mmol)的攪拌混合物中加入碳酸銫(8.01gm，24.6mmol)，然后加入溴乙酸叔丁酯(3.61ml)。5小時(shí)后，過濾固體，混合物在硅膠上用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑色譜分離，得到4.16gm純標(biāo)題產(chǎn)物。ESIM+1＝286。
5-氨基-2-叔丁氧基羰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯 在1.5gm 10％鈀/碳存在下，2-叔丁氧基羰基甲基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(3gm)在乙酸乙酯(60ml)和乙酸(4.5ml)中的溶液在50psi氫氣氛下氫化3小時(shí)。然后過濾混合物，蒸發(fā)，獲得2.62gm純標(biāo)題產(chǎn)物。ESI M+1＝256。
5-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-氨基-2-叔丁氧基羰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1gm，3.92mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.6ml)，然后加入二碳酸二叔丁酯(1gm)。攪拌5小時(shí)后，混合物用1N鹽酸洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得0.53gm標(biāo)題產(chǎn)物。ESI M+1＝356。
5-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基甲基-2H-吡唑-3-甲酸 向溶于25ml四氫呋喃的5-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.5gm)溶液中加入5ml 1M氫氧化鋰。在60℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)后，加入1N鹽酸，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到0.49gm標(biāo)題產(chǎn)物。ESI M+1＝286。
{5-(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-1H-吡唑-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 向5-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基甲基-2H-吡唑-3-甲酸(0.45gm，1.57mmol)的15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.89gm，4.71mmol)、羥基苯并三唑(0.63gm，4.71mmol)和N-甲基嗎啉(1ml，9.4mmol)。反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后加入鹽水，用乙酸乙酯提取。含有產(chǎn)物的乙酸乙酯層用飽和碳酸鹽溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑色譜分離后獲得0.68gm純產(chǎn)物。ESIM+1＝660。
5-氨基-2-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺 向{5-(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-1-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5gm)的5ml二氯甲烷溶液中加入1ml 4N鹽酸/二_烷。攪拌6小時(shí)后，蒸干混合物，獲得0.41gm標(biāo)題產(chǎn)物的鹽酸鹽。ESI M+1＝560。
5-苯磺?；被?2-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺 5-氨基-2-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺(40mg，0.067mmol)溶于1ml無水吡啶。加入苯磺酰氯(0.0085ml)，反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。向混合物中加入鹽水，用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾。用50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進(jìn)行制備型薄層色譜后，獲得29mg標(biāo)題化合物。ESI M+1＝700。
5-苯甲?；被?2-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲酰基)-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺 5-氨基-2-[(2-芐氧基-環(huán)己基氨基甲?；?-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-芐氧基-環(huán)己基)-酰胺(0.05gm，0.008mmol)溶于1ml二氯甲烷和0.033ml三乙胺。加入苯甲酰氯(0.014ml)，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。ESI M+1＝664。
以類似的方式，通過用合適的異氰酸烷基酯或芳基酯處理化合物，制備3-脲衍生物。
HCV RNA依賴性RNA聚合酶活性的測定本發(fā)明化合物抗HCV RNA依賴性RNA聚合酶的抑制活性根據(jù)美國專利申請US2004/038993公開的方法(其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)和Ferrari，E.；Wright-Minogue，J.；Fang，J.W.S.；Baroudy，B.M.；Lau，J.Y.N.；Hong，Z.J.Virol.1999，73，1649中描述的方法測定。
簡單地說，含有20mM HEPES(pH7.3)、7.5mM DTT、20單位/ml RnasIN、0.5μg/ml生物素化oligoG12、5μg/ml polyC、5μM GTP、20μCi/ml[3H]-GTP、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/ml BSA和801r)M NS5B(的50μl反應(yīng)物在96-孔板中與或不與測試化合物一起室溫下孵育3小時(shí)。通過加入50μl 10mg/ml鏈霉抗生物素包被的SPA珠并補(bǔ)加100mM EDTA，終止反應(yīng)，通過TopCount閃爍計(jì)數(shù)器測定標(biāo)記GTP的結(jié)合。使用11個(gè)系列2-倍稀釋(0.05-50μM)由單一實(shí)驗(yàn)計(jì)算出IC50值，只有當(dāng)陽性內(nèi)部對照的IC50值在標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)時(shí)才認(rèn)為數(shù)據(jù)是可靠的。
代表性化合物的HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制活性如下表2中所示。IC50值大于1μM稱為D類。IC50值在0.1和1μM之間稱為B類。IC50值在0.05和0.1μM之間稱為B類。IC50值小于0.05μM稱為A類。
表2
本發(fā)明化合物的代表性非限制性組的IC50值如表3中所示表3
雖然已結(jié)合上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，其許多替代、修改和其它變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。所有這種替代、修改和其它變化也落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯 其中X為C(R8)或N；R8為H、鹵素、CF3、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-OH、-SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；Y為C(O)或S(O)2；R1為-CO2R9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-NR9SO2NR9R10、-C(O)N(R9)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9SO2R10、-C(O)NR9NR9R10、-CN、-NR9C(O)CF3、-NR9SO2CF3、-CH＝N-OR21、 -C(O)NR9CN、-C(O)NR9(CR19R20)1-12R11、-C(O)N((R19R20)1-12R11)2、-NR9C(O)NR9(CR19R20)1-12CO2R9、H、-OH、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、未取代的四唑基、被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鹵素和芳基的相同或不同部分取代的四唑基、未取代的噻吩基、被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鹵素和芳基的相同或不同部分取代的噻吩基；R2為環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2各成員任選被1-4個(gè)R12部分取代；R3為H或C1-C6烷基；R4為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R5為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R6為環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2的各成員任選被1-4個(gè)R12部分取代；R7為H或C1-C6烷基；或當(dāng)連接到相同氮時(shí)R6和R7任選與連接的氮一起形成5-7元環(huán)，所述環(huán)具有0-1個(gè)選自N、O或S的其它雜原子(除所述連接的氮外)，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個(gè)R18部分取代；R9各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中除H外的各成員任選被1-4個(gè)R12部分取代；R10各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中除H外的各成員任選被1-4個(gè)R12部分取代；或當(dāng)連接到相同氮時(shí)R9和R10任選與連接的氮一起形成5-6元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，所述環(huán)具有0-2個(gè)選自N、O或S的其它雜原子(除所述連接的氮外)，其中所述單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)任選被1-3個(gè)R18部分取代；R11為-NR13SO2R14、-CO2R13、-OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14或-C(O)NR13(CR19R20)1-12CO2R21；R12各自獨(dú)立為鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-CF3、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-OC(O)R13、-OC(S)R13、-C(O)NR13R14、-C(S)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-C(S)NR13OR14、-C(O)NR13NR13R14、-C(S)NR13NR13R14、-C(S)NR13OR14、-C(O)SR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(S)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(S)OR14、-OC(O)NR13R14、-OC(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13C(S)NR13R14、 -NR13C(O)NR13OR14、 -NR13C(S)NR13OR14、-(CR19R20)1-6OR13、-(CR19R20)1-6SR13、-SO2R13、-S(O)1-2NR13R14、-N(R13)SO2R14、-N(R13)SO2NR13R14、-S(O)1-2NR13OR14、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR13)NR14、-C(O)NR13(CH2)1-10NR13R14、-C(O)NR13(CH2)1-10OR14、-C(S)NR13(CH2)1-10NR13R14、-C(S)NR13(CH2)1-10OR14、鹵代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R13、-C(O)CH2C(O)R13、亞甲二氧基或亞乙二氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自任選被1-4個(gè)R15部分取代；R13各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R13的各成員除H外任選被1-4個(gè)R15部分取代；R14各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R14的各成員除H外任選被1-4個(gè)R15部分取代；或當(dāng)連接到相同氮時(shí)R13和R14任選與連接的氮一起形成5-7元環(huán)，所述環(huán)具有0-1個(gè)選自N、O或S的其它雜原子(除所述連接的氮外)，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個(gè)R18部分取代；R15各自獨(dú)立為鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-CF3、-OR16、-SR16、 -C(O)R16、-C(S)R16、-C(O)OR16、-C(S)OR16、-OC(O)R16、-OC(S)R16、-C(O)NR16R17、-C(S)NR16R17、-C(O)NR16OR17、-C(S)NR16OR17、-C(O)NR16NR16R17、-C(S)NR16NR16R17、-C(S)NR16OR17、-C(O)SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R17、-NR16C(S)R17、-NR16C(O)OR17、-NR16C(S)OR17、-OC(O)NR16R17、-OC(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16R17、-NR16C(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16OR17、-NR16C(S)NR16OR17、-(CR19R20)1-6OR16、-(CR19R20)1-6SR16、 -SO2R16、-S(O)1-2NR16R17、-N(R16)SO2R17、 -S(O)1-2NR16OR17、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR16)NR17、-C(O)NR16(CH2)1-10NR16R17、-C(O)NR16(CH2)1-10OR17、-C(S)NR16(CH2)1-10NR16R17、-C(S)NR16(CH2)1-10OR17、鹵代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R16、-C(O)CH2C(O)R16、亞甲二氧基或亞乙二氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自任選被1-3個(gè)R18部分取代；R16各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R16的各成員任選被1-3個(gè)R18取代；R17各自獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中R16的各成員任選被1-3個(gè)R18取代；或當(dāng)連接到相同氮時(shí)R16和R17任選與連接的氮一起形成5-7元環(huán)，所述環(huán)具有0-1個(gè)選自N、O或S的其它雜原子(除所述連接的氮外)，其中所述5-7元環(huán)任選被1-3個(gè)R18部分取代；R18各自為鹵素、＝O、＝S、NO2、烷基、-OR21、-CN、-NR21R22、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-CF3、-N(R21)C(O)R22、-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-苯基、苯基或芐基，其中所述苯基或芐基任選被1-3個(gè)R23取代；R19各自獨(dú)立為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R20各自獨(dú)立為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R21各自獨(dú)立為H或烷基；R22各自獨(dú)立為H或烷基；R23各自獨(dú)立為鹵素、-NO2、烷基、-OR21、-CN、-NR21R22、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-CF3或-N(R21)C(O)R22。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為C(R8)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R8為H或NH2。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為N。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為C(O)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H或CH3，R7為H或CH3。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為環(huán)烷基、芳基或芳烷基，其中所述環(huán)烷基、芳基或芳烷基任選被1-2個(gè)R12部分取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2為苯基、環(huán)己基、芐基或金剛烷基，其中所述苯基、環(huán)己基、芐基或金剛烷基任選被1-2個(gè)R12部分取代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R12各自獨(dú)立為-OR13、烷基、鹵素或CF3；R13為烷基；環(huán)烷基烷基；芳烷基；任選被-NH2取代的芳基；或任選被烷基取代的雜芳烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R13為芐基；環(huán)戊基甲基；環(huán)己基甲基；環(huán)丁基甲基；環(huán)丙基甲基；C1-C6烷基；噻吩基甲基；任選被-NH2取代的苯基；或任選被1-2個(gè)甲基取代的N-吡唑基甲基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被1-2個(gè)R12部分取代。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R6為環(huán)己基、環(huán)戊基、苯基或吡啶基，其中所述環(huán)己基、環(huán)戊基、苯基或吡啶基任選被1-2個(gè)R12部分取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R12各自獨(dú)立為-OR13、-NHR13、-SR13、亞甲二氧基或6元雜環(huán)基；R13為烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基或芳基，其中所述芳基任選被1-2個(gè)R15取代；R15為鹵素或烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R13為芐基；環(huán)戊基甲基；環(huán)丁基甲基；環(huán)丙基甲基；C1-C6烯基；苯基；或鹵素和甲基取代的苯基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-NR9SO2NR9R10、-C(O)N(R9)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9SO2R10、-C(O)NR9NR9R10、-CN、-NR9C(O)CF3、-NR9SO2CF3、-CH＝N-OR21、-C(O)NR9CN、-C(O)NR9(CR19R20)1-12R11、-C(O)N((R19R20)1-12R11)2、-NR9C(O)NR9(CR19R20)1-12CO2R9、未取代或取代的四唑基或-CO2R21。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R9為H或C1-C6烷基；R10為H、芳基、烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)基，其中R10的各成員除H外任選被1-2個(gè)R12部分取代。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R12為鹵素、-CN、-CF3、-OR13、-C(O)OR13、-NR13R14、-NO2、C1-C6烷基、苯基或芐基；R13為H或C1-C6烷基；R14為H或C1-C6烷基。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R9為H；R10為C1-C6烷基、苯基、萘基、噻吩基、芐基、苯并噻吩基、吡唑基、喹啉基、四唑基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、萘甲基、苯乙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、茚滿基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基甲基、哌啶基，其中R10的各成員任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自苯基、芐基、甲基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、-OCH3、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2和-NO2的部分取代。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-CO2H、四唑基、-C(O)NHCN、-C(O)NHR30、-C(O)NH-四唑基、-C(O)NH-(1-萘基)乙基或-NHSO2R30；R30為任選被1-2個(gè)選自-OCH3、F、Cl、Br、I、OH和CO2H的部分取代的苯基。
20.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由式II表示
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R32為H、鹵素、CF3或甲基。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中R31為叔丁基；苯基；環(huán)戊基；環(huán)己基；環(huán)丁基；環(huán)丙基；噻吩基；-NH2取代的苯基；或任選被1-2個(gè)甲基取代的N-吡唑基。
23.權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物由式II-a表示
24.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由式III表示
25.權(quán)利要求24的化合物，所述化合物由式III-a表示
26.權(quán)利要求24的化合物，所述化合物由式III-b表示
27.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由式IV表示
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R34為H、鹵素、CF3或甲基。
29.權(quán)利要求27的化合物，其中R33為苯基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基或烯丙基。
30.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由式IV-a表示
31.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自表1表1
32.權(quán)利要求31的化合物，其中所述化合物選自化合物號1-18的化合物。
33.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥物可接受的載體、輔料或賦形劑。
34.權(quán)利要求33的藥物組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的抗病毒劑。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，所述組合物還包含干擾素或PEG化干擾素。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述另外的抗病毒劑為利巴韋林，所述干擾素為α-干擾素或PEG化干擾素。
37.一種在有需要的細(xì)胞中抑制HCV復(fù)制的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞接觸有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
38.一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防HCV相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種權(quán)利要求33的藥物組合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述給予為口服。
40.權(quán)利要求38的方法，其中所述給予為皮下。
全文摘要
本發(fā)明提供式I化合物，其中X、Y、R
文檔編號A61P31/14GK101087762SQ200580044883
公開日2007年12月12日 申請日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者G·W·小施普斯, P·J·卡蘭, D·A·安尼斯, H·M·納什, A·B·庫珀, H·Y·朱, J·J·-S·王, J·A·德賽, V·M·吉里亞瓦拉布漢 申請人:先靈公司