專利名稱：：用于治療神經(jīng)變性疾病的氨基甲酸酯化合物的制作方法本專利申請主張2004年10月15日提交的美國臨時專利申請序號60/619,402和2005年7月12日提交的美國臨時專利申請序號60/698,403的權(quán)益。這兩項(xiàng)臨時專利申請列為本文參考文獻(xiàn)。
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般地涉及藥理學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)的領(lǐng)域，還涉及保護(hù)哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞免受損害或損傷的方法。更具體地說，本發(fā)明提供某些氨基甲酸酯化合物用于神經(jīng)保護(hù)的方法。相關(guān)技術(shù)的描述對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或末梢神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的各種損害或創(chuàng)傷會產(chǎn)生深刻的和持久的神經(jīng)病學(xué)和/或精神病學(xué)癥狀和障礙。這種情況的一種表現(xiàn)形式是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)元或其它細(xì)胞的漸進(jìn)性死亡，即神經(jīng)變性或神經(jīng)元變性。作為諸如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、腦血管事故(CVAs)性中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、視神經(jīng)變性例如局部缺血性視神經(jīng)病或視網(wǎng)膜變性及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的結(jié)果的神經(jīng)元變性，由于其高發(fā)病率和長期后遺癥的頻率，已成為一個巨大的醫(yī)療和公共健康問題。動物研究和臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示，氨基酸傳遞物質(zhì)(尤其谷氨酸)、氧化性應(yīng)力和炎癥反應(yīng)對這些病癥中的細(xì)胞死亡有強(qiáng)烈貢獻(xiàn)。當(dāng)損傷時或當(dāng)局部缺血性傷害時，受損害的神經(jīng)元釋放放出龐大數(shù)量的神經(jīng)傳遞物質(zhì)谷氨酸，后者對周圍神經(jīng)元有興奮毒性(Choietal.，(1988)，Neuron1623-634；Rothmanetal.，(1984)，J.Neurosci.41884-1891；ChoiendRothman，(1990)，Ann.Rev.Neurosci.13171-182；Davidetal.，(1988)，Exp.EyeRes.46657-662；Drejeretal.，(1985)，J.Neurosci.45145-151。谷氨酸是一種帶負(fù)電荷的氨基酸，即哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中的一種興奮型突觸傳素。盡管谷氨酸的濃度在神經(jīng)末梢會達(dá)到毫摩爾范圍，但其細(xì)胞外濃度維持在一個低水平，以防止神經(jīng)毒性。人們已經(jīng)注意到，谷氨酸當(dāng)以高濃度存在時對神經(jīng)元會有毒性?！凹じ卸拘浴边@一術(shù)語用來描述谷氨酸(及其它這樣的激感氨基酸)當(dāng)以高劑量施用時會對神經(jīng)元產(chǎn)生的細(xì)胞毒性效應(yīng)。在生理學(xué)上，過度釋放，攝取抑制、或兩者兼而有之，會達(dá)到高的谷氨酸水平。通常，細(xì)胞外谷氨酸的低濃度是由神經(jīng)元和顯形細(xì)胞共同維持的。神經(jīng)元將谷氨酸貯藏在胞內(nèi)貯藏所并調(diào)節(jié)其釋放。見Reagan，R.F.，ExcitotoxicityandCentralNervousSystemTrauma，inTheNeurobiologyofCentralNervousTrauma，NewYork，OxfordUniversityPress，1994，pp.173-181(SalzmanSK，F(xiàn)adenAl，eds)。星形細(xì)胞經(jīng)由特定輸送劑攝取細(xì)胞外谷氨酸并將該谷氨酸轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺，然后將其釋放供神經(jīng)元攝取。見Robinson，M，B.&DowdLA，AdvPharmacol，1997；3769-115。在興奮毒性過程中，谷氨酸是以一種自持方式由神經(jīng)元釋放的，導(dǎo)致谷氨酸受體的過度活化或長期活化。能源枯竭的神經(jīng)元上這樣過度的谷氨酸刺激與神經(jīng)支持性星形細(xì)胞螯合毒性水平的細(xì)胞外谷氨酸的能力受損配合，導(dǎo)致經(jīng)由壞死和程序死亡的神經(jīng)元死亡。目前正在考察各種干預(yù)，以減少與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和疾病相聯(lián)系的神經(jīng)元死亡。見Kermeretal.，CellTissueRes298383-395，1999。這樣的療法包括谷氨酸釋放抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、Ca2+通道阻斷劑、GABA受體興奮劑、神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)營養(yǎng)性因子、calpain抑制劑、caspase抑制劑、自由基清除劑、免疫和細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)劑。例如，若干研究已經(jīng)顯示谷氨酸涉嫌下列的病理生理學(xué)1)享延頓病(HD)(Coyle和Schwartz，(1976)，Nature263244-246)；2)阿爾茨海默病(AD)(Maragos等，(1987)，TINS1065-68)；3)癲病(Nadler等，(1978)，Nature271676-677)；4)山黧豆中毒(Spencer等，(1986)，Lancet2391066-1067)；5)肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和Guam氏帕金森癡呆(Caine等，(1986)，Lancet21067-1070)，以及與中風(fēng)、局部缺血和再輸注相聯(lián)系的神經(jīng)病理學(xué)(見Dykeus等，(1987)，J，Neurochem.491222-1228)。因此，神經(jīng)元損傷可能是包括谷氨酸和天冬氨酸在內(nèi)的激感氨基酸對受體的過度刺激引起的(見Lipton等，(1994)NewEngl.J.Med.330613-621)。的確，有人認(rèn)為谷氨酸受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亞型在正常大腦功能包括突觸傳遞、學(xué)習(xí)和記憶、以及神經(jīng)元發(fā)育方面有很多重要作用(見Lipstonetal.(1994)supra；Meldrumetal.(1990)TrendsPharm.Sci.11379-387)。然而，谷氨酸受體的NMDA亞型的過度刺激導(dǎo)致增加自由基產(chǎn)生和神經(jīng)元細(xì)胞死亡，而這可以由抗氧劑調(diào)節(jié)(見Herinetal.(2001)J.Neurochem.781307-1314；Rossatoetal.(2002)Neurosci.Lett.318137-140)。此外，在很多慢性神經(jīng)變性病癥中，炎癥和氧化性應(yīng)力是病理學(xué)的關(guān)鍵組成部分。這些病癥包括阿爾茨海默病(AD)。阿爾茨海默病(AD)的特征在于神經(jīng)原纖維昆布和老年斑的積累，以及大腦中神經(jīng)元的廣泛、漸進(jìn)性變性。老年斑富存由位于染色體21上的APP基因編碼的淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP)。奠定AD的發(fā)病機(jī)理的一個公認(rèn)假設(shè)是，APP的異常蛋白水解斷裂導(dǎo)致一種β淀粉樣(Aβ)肽的過度細(xì)胞外積累，已經(jīng)有人顯示這對神經(jīng)元是有毒的(見Selkoeetal.，1996)，J.Biol.Chem.271487-498；Quinnetal.，(2001)，Exp.Neurol.168203-212；Mattsonetal.，(1997)，A/zheimer1sDis.Rev.121-14；Fakuyamaetal.，(1994)，BrainRes.667269-272)。帕金森病(PD)是一種漸進(jìn)性神經(jīng)變性異常，其特征在于由運(yùn)動不能、強(qiáng)直、震顫、姿勢異常組成的運(yùn)動機(jī)能障礙。這種疾病是與黑色紋狀多巴胺能神經(jīng)元完整性和機(jī)能性的喪失相聯(lián)系的，如密實(shí)黑質(zhì)對(SNpc)中多巴胺神經(jīng)元的實(shí)質(zhì)上喪失所證實(shí)的(見Pakkenbergetal.(1991)J.Neurol.Neurosurg.Psychiat.5430-33)，andadecreaseincontent，synapticandvesiculartransportersofdopamineinthestriatum(see，forexample，Guttnanetal.(1997)Neurology481578-1583)。包括人類在內(nèi)的哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或末梢神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中的神經(jīng)元和支持性細(xì)胞作為創(chuàng)傷、多種損傷、局部缺血、代謝紊亂例如低氧糖尿病、毒素或外科干預(yù)的結(jié)果而死亡，引起急性、慢性和漸進(jìn)性的機(jī)能喪失和殘廢。因此，目前需要發(fā)展能保護(hù)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)免于這種變性即神經(jīng)保護(hù)性的方法和化合物。發(fā)明概要本發(fā)明一般地涉及神經(jīng)保護(hù)方法，更具體地涉及防止損傷、創(chuàng)傷、外科、或者急性或慢性疾病過程造成的對哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞的損害的方法和化合物。本發(fā)明部分地基于如下發(fā)現(xiàn)氨基甲酸酯化合物家族的一個或多成員要么單獨(dú)要么與一種或多種其它神經(jīng)保護(hù)性藥劑組合的給藥，提供了對哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。本發(fā)明提供的神經(jīng)保護(hù)包括防止神經(jīng)損傷或傷害所造成的和神經(jīng)毒性包括激感毒性所造成的損害。因此，本發(fā)明提供的神經(jīng)保護(hù)可用于治療可能涉及激感毒性例如谷氨酸激感毒性的急性和慢性神經(jīng)變性障礙，包括中風(fēng)/局部缺血，外科創(chuàng)傷，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，鈍的、封閉的或穿透性的腦創(chuàng)傷，癲癇，享廷頓病，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，糖尿病性神經(jīng)病和低血糖腦病。本發(fā)明提供的神經(jīng)保護(hù)可以是在可望導(dǎo)致神經(jīng)損傷的事件期間或之前、針對受傷或患病的組織或以一種預(yù)防方式進(jìn)行。本發(fā)明提供了通過對有其需要的患者給藥要么單獨(dú)要么與另一種藥劑組合、連同一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑一起的、有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯，在該患者中提供神經(jīng)保護(hù)的方法；抑制細(xì)胞變性或細(xì)胞死亡的方法；治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的方法；或改善一種化合物(例如一種激感氨基酸如谷氨酸、一種毒素、或一種有細(xì)胞毒性副作用的預(yù)防化合物或治療化合物)的細(xì)胞毒性作用的方法。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法都包括對激感毒性例如谷氨酸激感毒性的防護(hù)。在各種實(shí)施方案中，該患者例如人可以正在蒙受神經(jīng)損傷或傷害；也可以正在患一種選自物質(zhì)濫用、創(chuàng)傷、中風(fēng)、局部缺血、亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病、prion病、變異的Creutzfeld-Jakob病、肌萎縮或低血糖腦病的病癥；還可以正在遭遇外科手術(shù)或其它干預(yù)。該患者可以有一種會因神經(jīng)保護(hù)而受益的事先存在疾病，該患者也可以在接受治療以降低伴發(fā)或繼發(fā)神經(jīng)損傷的有害作用，例如可以在外科手術(shù)或其它干預(yù)期間進(jìn)行。因此，本發(fā)明提供了提供神經(jīng)保護(hù)的方法，包含對有其需要的患者給藥治療有效量的一種組合物，該組合物包含至少一種有式1或式2的化合物式1式2式中R1、R2、R3、和R4獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；且X1、X2、X3、X4、和X5獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴或碘。式1或式2的所述C1-C4烷基可以是有取代的或無取代的。在本發(fā)明的一個方面，該C1-C4烷基是有苯基取代的。該苯基可以是無取代的或有取代的。在某些實(shí)施方案中，該苯基是無取代的或有鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基、或氰基取代。在本發(fā)明中，X1、X2、X3、X4、和X5可以是氫、氟、氯、溴和碘。在某些實(shí)施方案中，X1、X2、X3、X4、和X5獨(dú)立地是氫或氯。在本發(fā)明的一種較好實(shí)施方案中，X1是氟、氯、溴或碘。在一個方面，X1是氯，而X2、X3、X4、和X5獨(dú)立地是氫。在另一種較好的實(shí)施方案中，R1、R2、R3、和R4獨(dú)立地是氫。本發(fā)明提供了在患者中提供神經(jīng)保護(hù)的式1或式2的對映體。在某些實(shí)施方案中，式1或式2的化合物將呈其單一對映體的形式，在其它實(shí)施方案中，式1或式2的化合物將呈對映體混合物的形式，其中一種對映體相對于另一種對映體而言占主導(dǎo)。在一個方面，該對映體將在90％或更高的程度或在98％或更高的程度上占主導(dǎo)。本發(fā)明也提供一些方法，包含對患者給藥神經(jīng)保護(hù)量的一種組合物，該組合物包含至少一種有式1或式2的化合物，其中R1、R2、R3、和R4獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；且X1、X2、X3、X4、和X5獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴或碘。在一種實(shí)施方案中，在對該患者給藥該組合物之前，要確定該患者是否患有某種形式的急性或慢性神經(jīng)變性或神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本發(fā)明也提供一些方法，包含識別有發(fā)展急性或慢性神經(jīng)變性或神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險的患者或者需要用以下定義的神經(jīng)保護(hù)藥物(NPD)治療的患者，和對該患者給藥一種包含至少一種有式1或式2的化合物的組合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，用于提供神經(jīng)保護(hù)的式1或式2的化合物的治療有效量是約1.0mg/kg/劑量～約150mg/kg劑量。在一位70kg人中，這會對應(yīng)于日劑量為約70mg/日～約10,500mg/日。在某些實(shí)施方案中，包含一種或多種本發(fā)明對映體或其醫(yī)藥上可接受鹽或酯和醫(yī)藥上可接受載體或賦形劑的、用于提供神經(jīng)保護(hù)的醫(yī)藥組合物的治療有效量，是對需要用神經(jīng)保護(hù)藥物或NPD治療的對象或患者給藥的。包含至少一種有式1或式2的化合物的醫(yī)藥組合物是對有其需要的對象給藥的。在某些實(shí)施方案中，需要用神經(jīng)保護(hù)藥物或NDP治療的對象或患者可以是經(jīng)歷過某種形式的對中樞神經(jīng)或末梢神經(jīng)的細(xì)胞的急性創(chuàng)傷或損傷者，也可以是有某種形式的急性或慢性神經(jīng)變性異常者。在一個方面，將會確定該對象或患者在給藥時有發(fā)展急性或慢性神經(jīng)變性異常的風(fēng)險，即一位需要用神經(jīng)保護(hù)藥物治療的患者。在其它實(shí)施方案中，有其需要的對象是在給藥時有對其神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞的急性損傷或創(chuàng)傷者。附圖簡要描述圖1是一幅顯示增大TC劑量對li-piloSE之后14天計數(shù)的海馬的不同區(qū)域中神經(jīng)元數(shù)目的影響的圖。數(shù)值表達(dá)為每個有興趣的區(qū)域中神經(jīng)元細(xì)胞體的數(shù)目±S.E.M.。圖2是一幅顯示增大TC劑量對li-piloSE之后14天計數(shù)的扁桃體的不同核中神經(jīng)元數(shù)目的影響的圖。數(shù)值表達(dá)為每個有興趣的區(qū)域中神經(jīng)元細(xì)胞體的數(shù)目±S.E.M.。圖3是一幅顯示增大TC劑量對li-piloSE之后14天計數(shù)的丘腦的不同核中神經(jīng)元數(shù)目的影響的圖。數(shù)值表達(dá)為每個有興趣的區(qū)域中神經(jīng)元細(xì)胞體的數(shù)目±S.E.M.。圖4是一幅顯示增大TC劑量對li-piloSE之后14天計數(shù)的皮質(zhì)的不同區(qū)域中神經(jīng)元數(shù)目的影響的圖。數(shù)值表達(dá)為每個有興趣的區(qū)域中神經(jīng)元細(xì)胞體的數(shù)目±S.E.M。圖5是一幅顯示增大TC劑量對第一次自發(fā)發(fā)作的潛伏期的影響的圖。數(shù)值表達(dá)為每一組的平均潛伏期天數(shù)±S.E.M.。圖6是一幅增大TC劑量對為期4周內(nèi)視頻記錄的自發(fā)發(fā)作頻率的影響的圖。數(shù)值表達(dá)為平均發(fā)作次數(shù)±S.E.M.?？倲?shù)代表為期4周視頻記錄期間觀察到的總發(fā)作次數(shù)，而平均值代表每周平均發(fā)作次數(shù)。Anova試驗(yàn)證實(shí)了治療對總發(fā)作次數(shù)的影響(p＝0.045)和對每周平均發(fā)作次數(shù)的影響(p＝0.045)。圖7顯示按照第一次自發(fā)發(fā)作的潛伏期作圖的為期4周內(nèi)視頻記錄的總發(fā)作次數(shù)(SL＝短潛伏期，LL＝長潛伏期)。數(shù)值表達(dá)為每個小組的平均分作次數(shù)±S.E.M.。ANOVA試驗(yàn)沒有顯示治療的任何顯著效果。圖8顯示第一次自發(fā)發(fā)作的潛伏期與隨后4周期間觀察到的總發(fā)作次數(shù)之間的相關(guān)性。發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物本發(fā)明提供使用某些2-苯基-1，2-乙二醇一氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯對有其需要的哺乳動物提供神經(jīng)保護(hù)的方法。本發(fā)明的方法中使用的氨基甲酸酯化合物—包括氨基甲酸酯對映體—的合成與精制的適用方法是業(yè)內(nèi)技術(shù)人員眾所周知的。例如，其公開文書全文列為本文參考文獻(xiàn)的美國專利No.5,854,283和No.5,698,588和No.6,103,759中描述了2-苯基-1，2-乙二醇一氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯的純粹對映體形式和對映體混合物。按照本發(fā)明的代表性氨基甲酸酯化合物包括那些有式1或式2的化合物式1式2式中R1、R2、R3、和R4獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，且X1、X2、X3、X4、和X5獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴或碘。本文中使用的“C1-C4烷基”系指有1～4個碳原子的、有取代或無取代的脂肪族烴。這個“烷基”定義內(nèi)具體地包括的是那些任選地有取代的脂肪族烴。在本發(fā)明的一種較好的實(shí)施方案中，該C1-C4烷基是要么無取代的要么有苯基取代的。本文中使用的“苯基”這一術(shù)語，無論單獨(dú)使用還是作為另一個基團(tuán)的組成部分，都定義為一種有6個碳原子的有取代或無取代的芳香族烴環(huán)基。這個“苯基”定義內(nèi)具體地包括的是那些任選地有取代的苯基。例如，在本發(fā)明的一種較好實(shí)施方案中，“苯基”基團(tuán)是要么無取代的要么有鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基、或氰基取代的。在本發(fā)明的一種較好實(shí)施方案中，X1是氟、氯、溴或碘、而X2、X3、X4、X5是氫。在本發(fā)明的另一種較好實(shí)施方案中，X1、X2、X3、X4、和X5獨(dú)立地是氯或氫。在本發(fā)明的另一種較好實(shí)施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氫。要理解的是，本發(fā)明的化合物上的取代基和取代模式可以由業(yè)內(nèi)普通技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的、而且可以容易地由業(yè)內(nèi)已知的技術(shù)以及本文中提供的方法合成的化合物。代表性的2-苯基-1，2-乙二醇一氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯包括例如下列化合物式3式4式5式6式7式8本發(fā)明包括式1或式2的分離對映體的使用。在一種較好實(shí)施方案中，使用一種包含式1的分離S對映體的醫(yī)藥組合物提供某一對象的神經(jīng)保護(hù)。在另一種較好實(shí)施方案中，使用一種包含式2的分離R對映體的醫(yī)藥組合物提供某一對象的神經(jīng)保護(hù)。在另一種實(shí)施方案中，可以使用一種包含式1的分離S對映體和式2的分離R對映體的醫(yī)藥組合物來提供某一對象的神經(jīng)保護(hù)。本發(fā)明也包括式1或式2的對映體的混合物的使用。在本發(fā)明的一個方面，一種對映體將占主導(dǎo)。該混合物中占主導(dǎo)的對映體是以一種以大于該混合物中存在的其余任何一種對映體的數(shù)量例如以＞50％的數(shù)量存在于該混合物中的對映體。在一個方面，一種對映體將在90％的程度上或者在91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％或更大的程度上占主導(dǎo)。在一種較好實(shí)施方案中，在一種包含式1化合物的組合物中占主導(dǎo)的對映體是式1的S對映體。在另一種較好實(shí)施方案中，在一種包含式2化合物的組合物中占主導(dǎo)的對映體是式2的R對映體。在本發(fā)明的一種較好實(shí)施方案中，在本發(fā)明的組合物中作為弧獨(dú)對映體或作為占主導(dǎo)對映體存在的對映體是用式3或式5代表的，其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、和R4同以上定義，或者由式7或式8定義。式3式5式7式8本發(fā)明提供式1和式2所代表的化合物的對映體和對映體混合物的使用方法。式1或式2的氨基甲酸酯對映體含有一個芐基位不對稱手性碳，即與該苯環(huán)毗鄰的脂肪族碳。一種分離的對映體是一種實(shí)質(zhì)上沒有相應(yīng)對映體的對映體。因此，分離對映體系指一種經(jīng)由分離技術(shù)分離或制備得沒有相應(yīng)對映體的化合物。本文中使用的“實(shí)質(zhì)上沒有”這一術(shù)語系指該化合物由顯著較大比例的一種對映體構(gòu)成。在較好的實(shí)施方案中，該化合物包括至少約90wt％的一種較好對映體。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，該化合物包括至少約99wt％的一種較好對映體。較好的對映體可以用業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的任何方法—包括高性能液相色譜法(HPLC)和手性鹽的生成與結(jié)晶—從外消旋混合物分離，或者較好的對映體可以用本文中所述的方法制備。較好對映體的制備方法會是業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的，而且描述了例如Jacques，etal.，Enantiomers，RacematesandResolutions(WileyInterscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.，etal.，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame，IN1972)。此外，本發(fā)明的化合物可以像下列文獻(xiàn)中所述那樣制備美國專利No3,265,728(其公開文書全文列為本文參考文獻(xiàn)且用于所有目的)，No.3,313,692(其公開文書全文列為本文參考文獻(xiàn)且用于所有目的)，和以上參照的美國專利No.5,854,283、No.5,698,588、和No.6,103,759(其公開文書全文列為本文參考文獻(xiàn)且用于所有目的)。神經(jīng)保護(hù)的種類有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或包括視網(wǎng)膜在內(nèi)的末梢神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的任何一種損傷或損害的患者可以受益于這些神經(jīng)保護(hù)方法。這種神經(jīng)系統(tǒng)損傷可以呈神經(jīng)系統(tǒng)的意外損害或急性損傷的形式，例如急性神經(jīng)變性障礙，包括但不限于急性損傷、缺氧性局部缺血或其組合，從而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡或損害。急性損傷包括但不限于創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，包括封閉性、鈍性或穿透性腦創(chuàng)傷、病灶性腦創(chuàng)傷、擴(kuò)散性腦損傷、脊髓損傷、顱內(nèi)或脊柱內(nèi)損傷(包括但不限于脊髓的挫傷、穿透、剪切、壓縮或撕裂損傷，或鞭子式搖擺嬰兒綜合征。此外，一般性氧或血液供應(yīng)不足會引起急性損傷，例如缺氧和/或局部缺血，包括但不限于腦血管機(jī)能不全、大腦局部缺血或大腦栓塞(包括源于栓塞性閉塞和血栓形成的大腦局部缺血或栓塞，視網(wǎng)膜局部缺血(糖尿病性的或其它病因的)，青光眼，視網(wǎng)膜變性，多發(fā)性硬化，毒性和局部缺血性視神經(jīng)病，急性局部缺血后再灌注，產(chǎn)期缺氧局部缺血性損傷，任何類型的心博停止或顱內(nèi)出血(包括但不限于硬膜外、硬膜下、蛛網(wǎng)膜下或大腦內(nèi)出血)。神經(jīng)系統(tǒng)的組織的創(chuàng)傷或損傷也可能呈更慢性和漸進(jìn)性的神經(jīng)變性障礙的形式，例如與一段時間內(nèi)的漸進(jìn)性神經(jīng)元細(xì)胞死亡或損害相聯(lián)系的那些，包括但不限于阿爾茨海默病、皮克病、彌漫性Lewy體病、漸進(jìn)性核上麻痹(Steel-Richardson綜合征)、多系統(tǒng)變性(Shy-Drager綜合征)、與神經(jīng)變性相聯(lián)系的慢性癲癇病癥、運(yùn)動神經(jīng)元疾病(肌萎縮性側(cè)索硬化)、多發(fā)性硬化、變性運(yùn)動失調(diào)、皮質(zhì)基底變性、Guam氏ALS-帕金森-癡呆綜合征、亞急性硬化性全腦炎、享廷頓病、帕金森病、synucleinopathies(包括多系統(tǒng)萎縮)、原發(fā)漸進(jìn)性失語、黑色紋狀體變性、神經(jīng)系統(tǒng)亞速爾病(Machado-Joseph病)或脊髓小腦運(yùn)動失調(diào)類型3和橄欖體腦橋小腦變性、延髓和假延髓麻痹、脊髓和脊髓延髓肌萎縮(Kennedy疾病)、原發(fā)性側(cè)索硬化、家族的痙攣性截癱、Werdnig-Hoffmann病、庫-韋綜合征(Kugelberg-Welander病)、泰-薩(Tay-Sach)病、?；舴?Sandhoff)病、家族性痙攣病、沃-庫-韋綜合征(Wohlfart-Kugelberg-Welander病)、痙攣性下身輕癱、漸進(jìn)性多病灶腦白質(zhì)病、家族性自主神經(jīng)機(jī)能異常(RileyDay綜合征)或鋸鹱病(包括但不限于Creutzfeld-Jakob病、Gerstmann-Strussler-Scheinker病、Kuru病或嬰兒家族性失眠)。此外，神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷和漸進(jìn)性損傷也會呈各種精神病學(xué)異常，包括但不限于兩極異?；蚯楦蟹至旬惓；蚓穹至寻Y的漸進(jìn)性惡化形式，沖動控制異常，強(qiáng)迫觀念與行為異常(OCD)，精神運(yùn)動性癲癇行為變化和個性異常。在一種較好實(shí)施方案中，會使用本發(fā)明的化合物來提供涉及各種精神病學(xué)異?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷和漸進(jìn)性損傷的病癥的神經(jīng)保護(hù)。這些病癥會選自下列組成的一組情感分裂異常，精神分裂癥，沖動控制異常，強(qiáng)迫觀念與行為異常(OCD)和個性異常。此外，創(chuàng)傷和損傷還可能呈與明顯的和廣延的失憶相聯(lián)的異常形式，包括但不限于與下列相聯(lián)系的神經(jīng)變性異常與年齡有關(guān)的癡呆，血管性癡呆，彌漫性腦白質(zhì)病(Binswanger病)，內(nèi)分泌源或代謝源癡呆，頭部創(chuàng)傷和彌漫性腦損傷的癡呆，拳擊員癡呆或前葉癡呆，包括但不限于皮克病。與神經(jīng)元損傷相聯(lián)系的其它異常包括但不限于與包括視網(wǎng)膜在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)損傷、毒性損傷、感染損傷和輻射損傷、胎兒發(fā)育期間的損傷、出生時的早熟、缺氧性局部缺血、肝源性損傷、血糖源損傷、尿毒源損傷、電解質(zhì)源損傷、內(nèi)分泌源損傷、精神病學(xué)源損傷(包括但不限于精神病理學(xué)、抑郁癥或焦濾癥)、末梢疾病和叢病(包括叢麻痹)的損傷、或神經(jīng)病(包括選自下列的神經(jīng)病多病灶神經(jīng)病、感覺神經(jīng)病、運(yùn)動神經(jīng)病、感覺運(yùn)動神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、感覺-自主神經(jīng)病或脫髓鞘神經(jīng)病(包括但不限于Guillain-Barre綜合征或慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病)或源于下列的那些神經(jīng)病感染、炎癥、免疫異常、藥物濫用、藥理學(xué)處理、毒素、創(chuàng)傷(包括但不限于壓縮性創(chuàng)傷、粉碎性創(chuàng)傷、撕裂性創(chuàng)傷或分割性創(chuàng)傷)、代謝異常(包括但不限于內(nèi)分泌或準(zhǔn)腫瘤)、Charcot-Marie-Tooth病(包括但不限于相關(guān)的類型1a、1b、2、4a或1-X)、Friedreich共濟(jì)失調(diào)、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、Refsum病、腎上腺脊髓神經(jīng)病、運(yùn)動失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、Djerine-Sottas(包括但不限于A型或B型)、Lambert-Eaton綜合征或顱神經(jīng)異常)相聯(lián)系的病癥。因此，本文中使用的“神經(jīng)保護(hù)”這一術(shù)語系指包括人在內(nèi)的哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或末梢神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)細(xì)胞、軸索或其支持細(xì)胞的機(jī)能障礙、變性或死亡的嚴(yán)重性的抑制、預(yù)防、改善或減少。這包括有其需要的患者的神經(jīng)變性疾病的治療或預(yù)防；激感毒性的防護(hù)或者化合物(例如激感氨基酸如谷氨酸鹽；毒素；或者會產(chǎn)生即時或延時細(xì)胞毒副作用包括但不限于即時或延時誘發(fā)程序死亡的預(yù)防性或治療性化合物)細(xì)胞毒性效應(yīng)的改善。因此，本文中使用的“需要用神經(jīng)保護(hù)藥物(NPD)治療的患者”系指當(dāng)前有或可能發(fā)展上述任何一種綜合征或異常、或者患者的現(xiàn)有臨床病情或預(yù)后可能受益于提供神經(jīng)保護(hù)以防止任何一種神經(jīng)病學(xué)或精神病學(xué)異常的發(fā)展、蔓延、惡化或增加治療抗性的任何異常的任何患者?！翱拱d癇藥”(AED)這一術(shù)語將與“抗驚厥劑”這一術(shù)語互換地使用，而且如在本文中所使用的，這兩個術(shù)語均系指一種當(dāng)該藥劑對某一對象或患者給藥時能抑制(例如防止、減緩、停止、或逆轉(zhuǎn))發(fā)作活性或ictogenesis的藥劑。本文中使用的“治療”或“處理”這一術(shù)語系指成功地防止或改善損傷、病理學(xué)或病情的任何顯著標(biāo)志，包括任何客觀的或主觀的參數(shù)，例如癥狀的減輕、緩解、減少，或使該損傷、病理學(xué)、或病情更能被該患者忍受；降低變性或衰退速率；使變性終點(diǎn)變得不太衰弱；或改善某一對象的肌體或精神健康。癥狀的治療或改善可以基于客觀的或主觀的參數(shù)；包括身體檢查、神經(jīng)病學(xué)檢查、和/或精神病學(xué)評估的結(jié)果。因此，“治療”或“處理”這一術(shù)語包括給藥本發(fā)明的化合物或藥劑來提供神經(jīng)保護(hù)。在一些情況下，用本發(fā)明化合物的治療將與其它神經(jīng)保護(hù)化合物或AED組合進(jìn)行，以預(yù)防、抑制、或阻止神經(jīng)元死亡或損害或腦機(jī)能障礙或腦過度興奮的進(jìn)展。本文中使用的“療效”這一術(shù)語系指神經(jīng)保護(hù)效果的有效提供，以防止或最大限度減少患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)或末梢神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的死亡或損害或機(jī)能障礙。本文中使用的“治療有效量”系指足以在有此類神經(jīng)保護(hù)治療的需要的對象或患者中產(chǎn)生以上所定義的療效的、一種或多種本發(fā)明化合物的數(shù)量。“對象”或“患者”這些術(shù)語在本文中是互換地使用的、而且如在本文中所使用的、系指可以給藥本發(fā)明組合物的、包括但不限于人類的任何哺乳動物，包括人類患者或患者。哺乳動物這一術(shù)語包括人類患者和非人類靈長類動物，以及實(shí)驗(yàn)動物例如兔、大鼠、小鼠、及其它動物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法將有利地用來治療目前未患或已知正在患一種業(yè)內(nèi)已知能用氨基甲酸酯化合物或目前已知的神經(jīng)保護(hù)化合物或AED有效地治療的病癥的患者。在這些情況下，使用本發(fā)明的方法和化合物的決定會在確定該患者是否是以上所定義的“需要用神經(jīng)保護(hù)藥物(NPD)治療的患者”的基礎(chǔ)上做出。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供神經(jīng)保護(hù)方法。在某些實(shí)施方案中，這些方法包含對某患者給藥治療有效量的本發(fā)明氨基甲酸酯化合物，該患者尚未顯現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷或損害的明顯臨床信號或癥狀，但由于神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或創(chuàng)傷或由于一些已知的要么生物化學(xué)的要么遺傳的素因或者發(fā)現(xiàn)這些病癥中一種或多種的經(jīng)證實(shí)生物標(biāo)記物而可能屬于發(fā)展神經(jīng)元損害的高風(fēng)險人群。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物是針對目前有發(fā)展神經(jīng)元損害的風(fēng)險但尚未顯現(xiàn)臨床證據(jù)的對象中的神經(jīng)保護(hù)的。這種患者當(dāng)根據(jù)對某一對象或其家族的醫(yī)學(xué)史、身體檢查或測試表明有大于發(fā)展神經(jīng)元損害的平均風(fēng)險的任何因素的認(rèn)識確定時可能只是有“較大風(fēng)險”。因此，這種用任何目前可供利用手段確定某一患者可能有“較大風(fēng)險”的方法可以用來確定該患者是否應(yīng)當(dāng)用本發(fā)明的方法治療。因此，在例示性實(shí)施方案中，可能受益于用本發(fā)明方法和化合物的治療的對象可以使用確定神經(jīng)元損害的風(fēng)險因素的公認(rèn)篩查方法來識別。這些篩查方法包括，例如，確定風(fēng)險因素的慣常檢查，包括但不限于例如要么封閉性的要么貫穿性的頭部創(chuàng)傷，細(xì)菌性的或病毒性的CNS感染，腦血管疾病包括但不限于中風(fēng)、腦腫瘤、腦水腫、囊尾蚴病，葉啉癥，代謝性腦病，藥物戒除包括但不限于鎮(zhèn)靜藥安眠藥或酒精戒除，異常產(chǎn)期史包括出生時缺氧或任何種類的出生損傷，腦癱，學(xué)習(xí)能力喪失，活動過強(qiáng)，兒童熱性驚厥史，癲癇持續(xù)狀態(tài)史，癲癇或任何一種與癲癇發(fā)作有關(guān)的異常的家族史，腦的炎性疾病包括lupis，要么直接要么經(jīng)由胎盤轉(zhuǎn)移的藥物中毒包括但不限于可卡因中毒，父母親同血緣，以及用對神經(jīng)系統(tǒng)有毒的藥劑包括影響精神的藥劑的治療。無臨床信號或癥狀的患者中哪些患者可以受益于用NPD的治療的確定可以根據(jù)各種各樣的“替代物標(biāo)記物”(surrogatemarkers)或“生物標(biāo)記物”(biomarkers)進(jìn)行。本文中所使用的“替代物標(biāo)記物”或“生物標(biāo)記的”是互換地使用的，而且系指可以與神經(jīng)元損害的當(dāng)前存在或未來發(fā)展可靠地關(guān)聯(lián)起來的任何解剖學(xué)的、生物化學(xué)的、結(jié)構(gòu)的、電的、遺傳的、或化學(xué)的指示物或標(biāo)記物。在一些情況下，腦成像技術(shù)例如計算機(jī)X線斷層術(shù)(CT)、磁共振成像(MRI)或正電子發(fā)射斷層術(shù)(PET)可以用來確定某一對象是否有神經(jīng)元損害風(fēng)險。適合于本發(fā)明方法的生物標(biāo)記物包括但不限于用MRI、CT或其它成像技術(shù)確定海馬中的硬化、萎縮或體積損失或者明顯的正中短暫硬化(MTS)或類似的相關(guān)解剖病理學(xué)；患者血液、血清或組織中分子種例如蛋白質(zhì)或其它生物化學(xué)的生物標(biāo)記物的檢測，例如高水平的睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)或血清中高水平的神經(jīng)元變性產(chǎn)物；或者替代物標(biāo)記物或生物標(biāo)記物的其它證據(jù)表明該患者需要用神經(jīng)保護(hù)藥物治療。預(yù)料將來還會發(fā)展很多這樣的、利用種類繁多的檢測技術(shù)的生物標(biāo)記物。意圖是，神經(jīng)元損害的現(xiàn)有或?qū)砜赡馨l(fā)展的任何此類標(biāo)記物或指示物—本文中使用后一個術(shù)語—都可以在本發(fā)明方法中用來確定是否需要用本發(fā)明化合物和方法治療。某一對象有或可能有發(fā)展神經(jīng)元損害的風(fēng)險的確定也會包括例如醫(yī)學(xué)評估，后者包括詳盡病史、身體檢查、和一系列相關(guān)血液試驗(yàn)。它也可以包括腦電圖(EEG)、CT、MRI或PET掃描。發(fā)展神經(jīng)元損害或損傷的風(fēng)險增大的確定也可以借助于遺傳學(xué)測試來進(jìn)行，包括基因表達(dá)分布或proteomic技術(shù)(見Schmidt，D.Rogawski，M.A.EpilepsyResearch50；71-78(2002)，和Loscher，W，SchmidtD.EpilepsyResearch50；3-16(2002))。對于可以用精神保護(hù)藥物穩(wěn)定或改善的精神病學(xué)異常例如兩極異常、情感分裂異常、精神分裂癥、沖動控制異常等來說，上述試驗(yàn)也可以包括患者癥狀例如情緒異常癥狀和精神病癥狀的現(xiàn)狀考察和隨時間推移的詳細(xì)病程史，以及與該患者隨時間推移可能已經(jīng)受到的其它治療的關(guān)系例如生命圖(lifechart)。這些及其它專門的方法和常規(guī)方法使臨床醫(yī)師能選擇需要使用本發(fā)明方法和配方治療的患者。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，適用于本發(fā)明實(shí)施的氨基甲酸酯化合物將要么單獨(dú)給藥，要么與至少一種或多種其它化合物或治療劑例如與其它神經(jīng)保護(hù)藥或抗癲癇藥、抗驚厥藥同時給藥。在這些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供患者中治療或預(yù)防神經(jīng)元損傷的方法。該方法包括下列步驟對需要治療的患者給藥與有效量的一種或多種其它化合物或治療劑組合的、有效量的本文中公開的氨基甲酸酯化合物之一，該其它化合物或治療劑有能力提供神經(jīng)保護(hù)或者治療或預(yù)防癲癇發(fā)作或癲癇形成，或有能力增強(qiáng)本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護(hù)效果。本文中使用的一種化合物、治療劑或已知藥物與本發(fā)明化合物的“同時給藥”或“組合給藥”這一術(shù)語系指該藥物與該一種或多種化合物在該已知藥物和該化合物兩者都有療效的這樣一種時間的給藥。在一些情況下，這種療效是協(xié)同的。這樣的同時給藥可以涉及相對于本發(fā)明化合物的給藥而言該藥物的同時(即在同一時間)、事先、或隨后給藥。業(yè)內(nèi)普通技術(shù)人員將不難確定特定藥物和本發(fā)明化合物的給藥的適當(dāng)時機(jī)、順序和劑量。所述一種或多種其它化合物或治療劑可以選自有下列一種或多種性質(zhì)的化合物抗氧劑活性；NMDA受體拮抗劑活性，內(nèi)源GABA抑制的強(qiáng)化；NO合成酶抑制劑活性；鐵結(jié)合能力，例如鐵螯合劑；鈣結(jié)合能力，例如Ca(II)螯合劑；鋅結(jié)合能力，例如Zn(II)螯合劑；患者CNS中有效阻塞鈉或鈣離子通道或開通鉀或氯離子通道的能力。在一些較好實(shí)施方案中，該一種或多種其它化合物或治療劑會通過結(jié)合到NMDA受體上(例如通過結(jié)合到該NMDA受體的甘氨酸結(jié)合部位上)來拮抗NMDA受體，和/或該治療劑會通過減少神經(jīng)膠質(zhì)GABA攝取來增強(qiáng)GABA抑制。此外，該所述一種或多種其它化合物或治療劑可以是任何一種已知能抑制癲癇發(fā)作活性的藥劑，即使該化合物并非已知能提供神經(jīng)保護(hù)的。這樣的藥劑會包括但不限于業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的或?qū)戆l(fā)現(xiàn)的任何有效AED，例如適用的藥劑包括但不限于卡馬西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、pregabalin、撲米酮、retingabin、talampanel、噻加賓、托吡酯、丙戊酸酯(鹽)、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯并二氮雜、巴比妥酸鹽和一般鎮(zhèn)靜催眠藥。此外，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物將要么單獨(dú)、要么彼此組合、要么與如上所述的一種或多種其它治療藥劑、或其鹽或酯組合，用于制造一種旨在給有其需要的患者或?qū)ο筇峁┥窠?jīng)保護(hù)的藥劑。作為醫(yī)藥的氨基甲酸酯化合物本發(fā)明提供作為醫(yī)藥的式1和/或式2的對映體混合物和分離的對映體。該氨基甲酸酯化合物配制成為醫(yī)藥以提供某一對象中的神經(jīng)保護(hù)。一般來說，本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物可以作為醫(yī)藥組合物用治療性藥物給藥業(yè)內(nèi)已知的任何一種方法包括經(jīng)口、經(jīng)頰、經(jīng)局部、經(jīng)全身(例如經(jīng)皮、經(jīng)鼻、或用栓劑)、或非經(jīng)腸(例如經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)皮下、或經(jīng)靜脈內(nèi)注射)給藥。該化合物直接對神經(jīng)系統(tǒng)的給藥可以包括，例如，經(jīng)由有或無泵送器具的顱內(nèi)或椎骨內(nèi)針或?qū)Ч茌斔拖蚰X內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)或脊柱周給藥途徑給藥。此外，在眼睛疾病或異常包括但不限于視網(wǎng)膜局部缺血(糖尿病性的或其它病因的)、青光眼、視網(wǎng)膜變性、黃斑變性、多發(fā)性硬化、毒性和缺血性視神經(jīng)病的情況下，本發(fā)明的化合物包括化合物組合可以借助于對眼睛即對鞏膜或其它部位的直接外原施用例如眼滴劑或由眼植入物或其它緩慢輸送器具包括微球、包括向玻璃體液中的直接注射等給藥。組合物可以呈片劑、丸劑、膠囊劑、半固體劑、散劑、緩釋配方、溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、糖漿劑、酏劑、氣霧劑、或任何其它適用組合物的形式；而且包含與至少一種醫(yī)藥上可接受賦形劑組合的至少一種本發(fā)明化合物。適用的賦形劑是業(yè)內(nèi)普通技術(shù)人員眾所周知的，而且它們以及該組合物的配制方法可以在AlfonsoARRemington’sPharmaceuticalSciences，17thed.，MackPublishingCompany，EastonPA，1985，這樣的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中找到，其公開內(nèi)容全文列為本文參考文獻(xiàn)且用于所有目的。適用的液體載體—尤其對于可注射溶液來說—包括水、食鹽水溶液、葡萄糖水溶液、和二醇類。該氨基甲酸酯化合物可以作為水性懸浮液劑提供。本發(fā)明的水性懸浮液劑可以含有與適合于水性懸浮液劑制造的賦形劑混合的氨基甲酸酯化合物。這樣的賦形劑可以包括，例如，一種懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或潤濕劑例如天然存在磷脂(如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七(氧乙烯)鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。該水性懸浮液劑也可以含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑、一種或多種矯味矯臭劑、和一種或多種增甜劑例如蔗糖、天冬甜素、或糖精。各配方的容積滲克分子濃度可以調(diào)整。本發(fā)明方法中使用的油性懸浮液劑可以通過使氨基甲酸酯化合物懸浮在一種植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或在一種礦物油例如液體石蠟或這些的混合物中來配制。該油性懸浮液劑可以含有一種增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢蕴砑釉鎏饎┮蕴峁┻m口的經(jīng)口制劑，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。這些配方可以通過抗氧劑例如抗壞血酸的添加來防腐。作為可注射油載劑的實(shí)例，見Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.28193-102，1997。本發(fā)明的醫(yī)藥配方也可以呈水包油型乳狀液的形式。該油相可以是以上所述的一種植物油或一種礦物油，或這些的混合物。適用的乳化劑包括天然存在的膠例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂，從脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和這些部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。該乳狀液也可以含有增甜劑和矯味矯臭劑，如同在糖漿劑和酏劑的配方中一樣。這樣的配方也可以含有粘滑劑、防腐劑、或著色劑。單獨(dú)或與其它適用成分組合的所選擇化合物可以制成要經(jīng)由吸入給藥的氣霧劑配方(即它們可以被“噴霧”)?？梢詫忪F劑配方放進(jìn)加壓的可接受推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮?dú)獾戎?。適合于諸如經(jīng)由關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、和皮下途徑的非經(jīng)腸給藥的本發(fā)明配方可以包括水性和非水性等滲無菌注射溶液，該溶液可以含有抗氧劑、緩沖劑、制菌劑、和能賦予該配方以與意向受藥者的血液等滲的溶質(zhì)，本發(fā)明配方還可以包括水性和非水性無菌懸浮液，該懸浮液可以包括懸浮劑，增溶劑，增稠劑、穩(wěn)定劑、和防腐劑。在可以采用的可接受載劑和溶劑當(dāng)中，有水和生理食鹽水，即一種等滲氯化鈉。此外，慣常地，可以采用無菌固定油作為一種溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以采用任何牌號固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸同樣可以用于制備注射劑。這些溶液是無菌的，而且一般沒有所不希望的物質(zhì)。在該化合物充分可溶的情況下，它們可以直接溶于標(biāo)準(zhǔn)食鹽中，且使用或不使用有機(jī)溶劑例如丙二醇或聚乙二醇。微細(xì)粉碎的化合物的分散液可以用水性淀粉或羧甲基纖維素鈉溶液或用適用油例如花生油配制。這些配方可以用慣常、眾所周知的滅菌技術(shù)滅菌。該配方可以含有達(dá)到適當(dāng)生理?xiàng)l件所需要的、醫(yī)藥上可接受的輔助物質(zhì)例如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，毒性調(diào)整劑，如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。這些配方中氨基甲酸酯化合物的濃度可以有很大差異，而且將主要根據(jù)流體體積、粘度、體重等，按照所選擇的特定給藥方式和患者需要來選擇。對于IV給藥來說，該配方可以是無菌可注射制劑，例如無菌可注射水性或油脂性懸浮液劑。這種懸浮液劑可以按照已知技術(shù)使用那些適用的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制。該無菌可注射制劑也可以是一種無毒、非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。所推薦的配方可以以單元劑量或多劑量密封容器例如安瓿和管形瓶提供。注射溶液和懸浮液可以從以上所述種類的無菌粉末、顆粒、和片劑制備。適合用于本發(fā)明實(shí)施的氨基甲酸酯化合物可以是且較好是經(jīng)口給藥的。該組合物中本發(fā)明化合物的數(shù)量可以有很大差異，這取決于組合物類型、單元劑量大小、賦形劑種類、和業(yè)內(nèi)普通技術(shù)人員眾所周知的其它因素。一般來說，最終濃度可以包含例如0.000001wt％～10wt％氨基甲酸酯化合物，較好0.00001wt％～1wt％，其余是一種或多種賦形劑。經(jīng)口給藥的醫(yī)藥配方可以使用業(yè)內(nèi)眾所周知的醫(yī)藥上可接受載體以適合于經(jīng)口給藥的劑量配制。這樣的載體使該醫(yī)藥配方能配制成適合于患者攝入的單元劑型如片劑、丸劑、散劑、糖衣丸、膠囊劑、液劑、錠劑、凝膠劑、糖漿劑、淤漿劑、懸浮液劑等。適合于經(jīng)口給藥的配方可以由下列組成(a)液體溶液劑，例如懸浮于稀釋劑例如水、食鹽水或PEG400中的有效量醫(yī)藥配方；(b)膠囊劑、香囊劑或片劑，每一種都含有作為液體、固體、顆?；蛎髂z的預(yù)定量有效成分，(c)適當(dāng)液體中的懸浮液劑；和(d)適用的乳液劑?？诜猛镜尼t(yī)藥制劑可以這樣得到將本發(fā)明化合物與固體賦形劑合并，任選地在添加為得到片劑或糖錠劑芯而所希望的適用附加化合物之后研磨所得到的混合物、和加工顆?；旌衔?。適用的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質(zhì)填料，而且包括但不限于糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；來自玉米、小麥、大米、馬鈴薯、或其它植物的淀粉；纖維素例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維基或羧甲基纖維素鈉；和膠，包括阿拉伯膠和西黃蓍膠；以及蛋白質(zhì)例如明膠和膠原蛋白。當(dāng)希望時，可以添加崩解劑或增溶劑，例如交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽如藻酸鈉。片劑劑型可以包括下列一種或多種乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠體狀二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、和其它賦形劑、著色劑、填料、粘結(jié)劑、稀釋劑、緩沖劑、增濕劑、防腐劑、矯味矯臭劑、染料、崩解劑、和醫(yī)藥上可兼容載體。錠劑劑型可以將有效成分包含在一種芳香劑例如蔗糖中，以及將有效成分包含在一種惰性基劑例如明膠和甘油或蔗糖中的錠劑，和除有效成分外還含有業(yè)內(nèi)已知的載體的阿拉伯膠乳狀液劑、凝膠劑等。本發(fā)明的化合物也可以以該藥物經(jīng)直腸給藥用栓劑的劑型給藥。這些配方可以通過使藥物與一種在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體的適用非刺激性賦形劑混合來制備，因而在直腸中會熔融而釋放出該藥物。這樣的材料是可可脂和聚乙二醇。本發(fā)明的化合物也可以通過包括栓劑、吹入配方、散劑和氣霧劑配方的經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)眼內(nèi)、經(jīng)陰道內(nèi)、和經(jīng)直腸內(nèi)途徑給藥(關(guān)于類固醇吹入劑的實(shí)例，見Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.AllergyAsthmaImmunol.75107-111，1995)。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)由局部途徑透皮輸送，并配制成施用棒、溶液、懸浮液、乳狀液、凝膠、霜劑、軟膏劑、糊劑、膠凍、涂布劑、散劑、和氣霧劑。也可以采用有本發(fā)明化合物的膠囊化材料，而且“組合物”這一術(shù)語可以包括與一種膠囊化材料組合成一種配方、有或無其它載體的有效成分。例如，本發(fā)明化合物也可以作為能在體內(nèi)緩釋的微球輸送。在一種實(shí)施方案中，微球可以經(jīng)由能在皮下緩慢釋放的含藥物(如米非司酮)微球的皮內(nèi)注射給藥(見Rao，J.BiomaterSci.Polym.Ed.7623-645，1995；作為可生物降解和可注射凝膠配方給藥(見例如Gao，Pharm.Res.12857-863，1995)；或作為經(jīng)口給藥用微球給藥(見例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮途徑和皮內(nèi)途徑使得能在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)恒定輸送藥物。扁囊劑也可以用于輸送本發(fā)明化合物。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以通過使用能與細(xì)胞膜并合或能被(細(xì)胞)內(nèi)吞的脂質(zhì)體輸送，即采用能附著到該脂質(zhì)體上的配體，該脂質(zhì)體與細(xì)胞的表面膜蛋白質(zhì)受體結(jié)合，從而導(dǎo)致內(nèi)吞。通過使用脂質(zhì)體，尤其在脂質(zhì)體表面帶有對靶細(xì)胞專一的配體、要不然優(yōu)先指向?qū)ｉT器官的情況下，人們可以將氨基甲酸酯化合物的輸送集中到活體內(nèi)的靶細(xì)胞上。(見例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。本發(fā)明的醫(yī)藥配方可以作為一種鹽提供，而且可以與很多酸—包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等—生成鹽。鹽傾向于更可溶于水性溶劑或其它質(zhì)子溶劑中，即相應(yīng)的游離堿形式。在其它情況下，較好的制劑是一種凍干粉末，該粉末可以含有下列任何一種或全部1mM-50mM組氨酸，0.1％-2％蔗糖，2％-7％甘露糖醇，在pH4.5～5.5范圍內(nèi)，即使用前與緩沖劑組合。醫(yī)藥上可接受鹽和酯系指是醫(yī)藥上可接受的而且有所希望的藥理學(xué)性質(zhì)的鹽和酯。這樣的鹽包括在該化合物中存在的酸性質(zhì)子能與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)的情況下可以生成的鹽。適用的無機(jī)鹽包括與堿金屬例如鈉和鉀以及鎂、鈣、和鋁生成的那些。適用的有機(jī)鹽包括與有機(jī)堿例如胺堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、tromethamine、N-甲基葡糖胺等生成的那些，醫(yī)藥上可接受鹽也可以包括從母體化合物中的胺片斷與無機(jī)酸(如鹽酸和氫溴酸)和有機(jī)酸(如乙酸、檸檬酸、馬來酸、以及烷磺酸和芳磺酸如甲磺酸和苯磺酸)的反應(yīng)生成的酸加成鹽。醫(yī)藥上可接受酯包括從該化合物中存在的羧基、磺酰氧基、和膦酰氧基生成的酯。當(dāng)有2個酸性基團(tuán)存在時，醫(yī)藥上可接受鹽或酯可以是一種單酸單鹽或酯或一種二鹽或酯；且類似地在有不止2個酸性基團(tuán)存在的情況下這樣的基團(tuán)的一部或全部可以鹽化或酯化。本發(fā)明中稱謂的化合物可以以無鹽化或無酯化形式或者以鹽化和/或酯化形式存在，而且這樣的化合物的稱謂意圖既包括原來(無鹽化和無酯化)化合物，也包括其醫(yī)藥上可接受鹽和酯。本發(fā)明包括式1和式2的醫(yī)藥上可接受鹽和酯形式。式1或式2的對映體的不止一種晶體形式可以存在，因此，也將其包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，除含有氨基甲酸酯外，還可以任選地含有至少一種可用于治療與提供神經(jīng)保護(hù)相聯(lián)系的疾病或病情的其它治療劑。醫(yī)藥組合物的配制方法已描述于許多出版物中，例如PharmaceuticalDosageFormsTablets，第二版、修訂版和擴(kuò)編版，卷1～3，Lieberman等編；PharmaceuticalDosageFormsParenteralmedications，卷1～2，Avis等編；和PharmaceuticalDosageFormsDisperseSystems，卷1～2，Lieberman等編，MarcelDekker公司出版，其公開內(nèi)容全部列為本文參考文獻(xiàn)和用于所有目的。這些醫(yī)藥組合物一般配制成無菌的、實(shí)質(zhì)上等滲的，而且完全符合美國食品與藥品管理局(USFDA)的《良好制造實(shí)踐》(GMP)規(guī)定的所有要求。劑量方案本發(fā)明提供使用本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物或組合物在包括人類對象或患者在內(nèi)的哺乳動物中提供神經(jīng)保護(hù)的方法。提供神經(jīng)保護(hù)所需要的氨基甲酸酯化合物的數(shù)量定義為治療有效劑量或醫(yī)藥有效劑量。劑量時間安排和這種用途的有效數(shù)量，即給藥方案或劑量方案，將取決于各種各樣的因素，包括疾病階段、患者的身體狀態(tài)、年齡等。在計算患者的劑量方案時，也要考慮給藥方式。為了達(dá)到這一目的，本發(fā)明的化合物或組合物必須以正確的活有效數(shù)量或劑量使用，如以下所述。劑量時間安排和這種用途的有效數(shù)量，即給藥方案或劑量方案，將取決于各種各樣的因素，包括疾病或損傷的準(zhǔn)確性質(zhì)、患者的身體狀態(tài)、體重、年齡等。在計算患者的劑量方案時，也要考慮給藥方式。在類似于實(shí)施例1和2中鋰-毛果蕓香堿大鼠模型和以下實(shí)施例4中瞬間腦局部缺血中腦動脈閉塞(MCAO)大鼠模型的、處于嚴(yán)重的和急性的臨床狀況的人體中，預(yù)期能有效地產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效果的劑量范圍是通過比較大鼠和人體中已知有效量和血液水平來確定的。藥物動力學(xué)在人體中，已知的是，本文中簡稱為“試驗(yàn)化合物(TC)即式7的本發(fā)明化合物之一的藥物動力學(xué)，在健康成年男人中單一和重復(fù)經(jīng)口給藥后是線性的”(見實(shí)施例5)。人體中血液水平在人體毒理學(xué)研究中，試驗(yàn)化合物(TC)在為期7天內(nèi)以各種不同劑量經(jīng)口給藥產(chǎn)生了下列Cmax和AUC(0～24)1)100mg每日2次(70kg人體中24小時內(nèi)200mg或2.85mg/kg/日)，Cmax是3.6μg/mL，且AUC是42.2μg-小時/mL；2)250mg每日2次(70kg人體中24小時內(nèi)500mg或7.14mg/kg/日)，Cmax是8.2μg/mL，且AUC是102.3μg-小時/mL；3)500mg每日2次(70kg人體中24小時內(nèi)1000mg或14.28mg/kg/日)，Cmax是17.2μg/mL，且AUC是204.1μg-小時/mL；4)750mg每日2次(70kg人體中24小時內(nèi)1500mg或21.4mg/kg/日)，Cmax是28.2μg/mL，且AUC是322.7μg-小時/mL。大鼠血液水平在大鼠毒理學(xué)研究中，試驗(yàn)化合物(TC)在為期8天內(nèi)經(jīng)口給藥產(chǎn)生了下列Cmax和AUC1)30mg/kg/日，Cmax是9.33μg/mL，且AUC是97.32μg-小時/mL；2)100mg/kg/日，Cmax是20.63μg/mL，且AUC是230μg-小時/mL；3)300mg/kg/日，Cmax是70.34μg/mL，且AUC是525.95μg-小時/mL。在實(shí)施例2中用大鼠進(jìn)行抗癲癇發(fā)生效果和神經(jīng)保護(hù)效果試驗(yàn)的劑量范圍是30mg/kg/日～120mg/kg/日。在這個實(shí)施例中試驗(yàn)的最低劑量即30mg/kg產(chǎn)生了一些可測量保護(hù)效果，而在實(shí)施例1中試驗(yàn)的最低劑量是10mg/kg/日，并產(chǎn)生了最低限度保護(hù)效果(見以下實(shí)施例1和2)。然而，在實(shí)施例4中瞬間腦局部缺血中腦動脈閉塞(MCAO)大鼠模型中，大鼠中10mg/kg的劑量顯示栓塞尺寸輕微但顯著減小。在大鼠中，試驗(yàn)化合物(TC)的30mg/kg/日劑量預(yù)期會產(chǎn)生下列血液水平Cmax為933μg/mL，且AUC為97.32μg-小時/mL。在人體中，這些血液水平預(yù)期會是，在70kg人體中，約500mg/日～約600mg/日或約7.1～約8.6mg/kg/日的劑量。然而，在實(shí)施例1和2中，由于所使用的急性的和非常嚴(yán)重的動物模型和需要產(chǎn)生所證實(shí)的神經(jīng)保護(hù)和抗癲癇發(fā)生效果，需要相對高的劑量和血液水平。此外，在這種嚴(yán)重的急性動物模型中，該化合物是在創(chuàng)傷事件或損傷已經(jīng)發(fā)生即通過給藥Li-毛果蕓香堿誘發(fā)癲癇狀態(tài)之后給予的。在實(shí)施例4的瞬間腦局部缺血中腦動脈閉塞(MCAO)大鼠模型中，該化合物也是在中腦動脈閉塞之后1小時給藥的。這種類型的后損傷模型可能與人類患者中類似急性和嚴(yán)重臨床狀況相關(guān)聯(lián)，例如直至嚴(yán)重CNS損傷已經(jīng)發(fā)生之后才開始治療。在這樣的狀況下，預(yù)期的是，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)和抗癲癇發(fā)生效果所需要的劑量將高于在較小急性或嚴(yán)重性的情況下或在慢性狀況下、尤其在預(yù)防性地使用藥劑的情況下可能會需要的劑量。在一個初步預(yù)防或預(yù)處理范例中預(yù)防性地使用藥劑的情況下，產(chǎn)生臨床上重要的神經(jīng)保護(hù)效果所需要的劑量和血液水平預(yù)期會稍低于實(shí)施例4中使用的10mg/kg劑量的人體等效量，而且顯著低于實(shí)施例2中發(fā)現(xiàn)有效的30mg/kg/日劑量。因此，在人體臨床實(shí)踐中預(yù)期治療有效的劑量在大多數(shù)情況下會低于在這些嚴(yán)重動物模型中確認(rèn)的劑量。試驗(yàn)化合物在大鼠中防止發(fā)作的ED50是約4mg/kg～約30mg/kg(因時間和實(shí)驗(yàn)類型而異)，因此，神經(jīng)保護(hù)大鼠模型中10mg/kg的最低有效劑量并非意外。根據(jù)這個數(shù)據(jù)，預(yù)期的人體有效神經(jīng)保護(hù)劑量會類似于人體中抗驚厥藥效所需要的最低劑量。在一個在引發(fā)任何損害或病理學(xué)過程之前就充分給藥的初步預(yù)防范例中，人體中的有效劑量和血液水平預(yù)期會稍低于在實(shí)施例4的瞬間腦局部缺血中腦動脈閉塞(MCAO)大鼠模型中發(fā)現(xiàn)最低限度有效的10mg/kg劑量的人體等效劑量。在人類患者中，在對人體神經(jīng)系統(tǒng)的任何損傷或損害之前就開始用藥的初步預(yù)防范例中，神經(jīng)保護(hù)有效劑量的下限預(yù)期會是在70kg人體中約100mg/日～約200mg/日或約1.43mg/kg/日～約2.85mg/kg/日，產(chǎn)生約3.6μg/mL的預(yù)期Cmax(在200mg/日劑量時)和約42.2μg-小時/mL的AUC。在持久損傷之后開始用藥的情況下，該劑量范圍預(yù)期會稍高，例如在70kg人體中約200mg/日～約400mg/日或約2.85～約5.71mg/kg/日。本發(fā)明的化合物和組合物，就其臨床有效劑量范圍而言，沒有理論上限。因此，治療有效范圍的上限會決定于患者可以忍受的最大數(shù)量。然而，根據(jù)以上數(shù)據(jù)，在大鼠中試驗(yàn)的、顯示出非常顯著神經(jīng)保護(hù)和抗癲癇發(fā)生效果的最高劑量即120mg/kg預(yù)期會有類似于或低于在人體中750mg一日2次(1500mg/日或大約21.4mg/kg/日)的劑量時產(chǎn)生的那些的Cmax和AUC。750mg一日2次的劑量(總?cè)談┝繛?500mg)已在人體中使用，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是容易忍受的。據(jù)此可以預(yù)期，對于很多患者來說，最大可忍受劑量會頗高于這個劑量，也許，在70kg人體中為2500mg/日～3000mg/日或約35.7mg/kg/日～約42.9mg/kg/日。因此，為了給人體對象或患者提供神經(jīng)保護(hù)之目的，本發(fā)明的醫(yī)藥化合物和組合物可以以下列劑量給藥約1.4mg/kg/日～43.0mg/kg/日(70kg人體中100mg/日～3000mg/日)，較好約2.9mg/kg/日～約35.7mg/kg/日(70kg人體中200mg/日～2500mg/日)，更好約3.6mg/kg/日～約28.6mg/kg/日(70kg人體中250mg/日～2000mg/日)，或甚至更好約4.3mg/kg/日～約21.4mg/kg/日(70kg人體中300mg/日～1500mg/日)，或最好約5.0mg/kg/日～約17.1mg/kg/日(70kg人體中350mg/日～1200mg/日)。然而，因?qū)ο蟮膫€體特征和忍受度以及所治療的病情的準(zhǔn)確性質(zhì)而異，這些劑量可以改變。根據(jù)本公開文書，業(yè)內(nèi)普通技術(shù)人員，不必有關(guān)于該技能的過多實(shí)驗(yàn)，就能確定本發(fā)明的一種特定有取代氨基甲酸酯化合物用于治療癲癇和用于產(chǎn)生臨床上顯著的神經(jīng)保護(hù)效果的治療有效劑量或數(shù)量(見例如Lieberman，PharmaceuticalDosageForms(Vols.1-3，1992)；Lloyd，1999，Theart，ScienceandTechnologyofPharmaceuticalCompounding；和Pickar，1999，DosageCalculations)。治療有效劑量也是就臨床而言治療上有益的效果超過該有效藥劑的任何毒性或有害副作用的一種劑量。要進(jìn)一步說明的是，對于每一個特定對象來說，都應(yīng)當(dāng)隨著時間推移按照個體需要和給藥該化合物或監(jiān)督該化合物給藥的人的專業(yè)判斷評估和調(diào)整具體的劑量方案。也預(yù)期的是，本發(fā)明的組合物可以以一種低的或溫和的劑量啟動，然后在一段時間內(nèi)增加到全治療有效劑量和血液水平。對于治療目的來說，本文中公開的組合物或化合物可以以一種單一團(tuán)狀輸送、在一段延長的時間內(nèi)經(jīng)由連續(xù)輸送、或以一種重復(fù)給藥方案(例如每小時一次、每日一次或每周一次重復(fù)給藥方案)對該對象給藥。本發(fā)明的醫(yī)藥配方可以是，例如，每日一次、2次或多次、每周3次、或每周一次給藥。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的醫(yī)藥配方是每日一次或2次經(jīng)口給藥的。在一些實(shí)施方案中，用本發(fā)明的化合物的治療方案可以諸如在某一對象受到腦損害性損傷或其它初始損害例如中風(fēng)之后開始。在又另一些實(shí)施方案中，用本發(fā)明的化合物的治療方案可以在對神經(jīng)系統(tǒng)的任何損害或損傷發(fā)生之前但在這樣的損害或損傷可以預(yù)期或可能發(fā)生的時候開始。例如，這樣的治療方案可以在某一對象遭遇神經(jīng)外科程序或可能遭受其它形式或頭部或腦創(chuàng)傷例如搏斗、劇烈運(yùn)動或競賽、重復(fù)中風(fēng)、TIA’s等之前開始。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物可以在腦損害性損傷或初始損害發(fā)生之后一段設(shè)定時間(周、月、年)內(nèi)每日一次給藥。護(hù)理醫(yī)師將知道如何確定該氨基甲酸酯化合物已經(jīng)達(dá)到某一治療有效水平，例如患者的臨床檢查，或測定血液或腦脊髓液中藥物水平。業(yè)內(nèi)技術(shù)人員將能借助于身體檢查來確定最大可忍受劑量，從而確定副作用的存在和嚴(yán)重性，例如說話含糊、昏睡、或協(xié)調(diào)受損。在這個范疇內(nèi)，該生物學(xué)活性劑的治療有效劑量可以包括在一種會產(chǎn)生臨床顯著結(jié)果從而提供神經(jīng)保護(hù)效果的長期治療方案內(nèi)的重復(fù)劑量。在這個范疇內(nèi)有效劑量的確定典型地以動物模型研究為依據(jù)，隨后進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，并通過確定能顯著減少該對象中所針對暴露癥狀或病情的發(fā)生或嚴(yán)重性的有效劑量和給藥方案予以引導(dǎo)。這一方面的適用模型包括，例如，鼠、大鼠、豬、貓、非人靈長類動物、及業(yè)內(nèi)已知的其它公認(rèn)動物模型對象。替而代之，有效劑量可以使用離體模型(例如免疫學(xué)試驗(yàn)和病理組織學(xué)試驗(yàn))確定。使用這樣的模型，典型地只需要普通計算和調(diào)整就能確定一個適當(dāng)濃度和劑量來給藥治療有效量的該生物學(xué)活性劑(例如，能引起所希望的反應(yīng)的經(jīng)鼻內(nèi)有效量、透皮有效量、經(jīng)靜脈內(nèi)有效量、或經(jīng)肌內(nèi)有效量)。在本發(fā)明的一種例示性實(shí)施方案中，為標(biāo)準(zhǔn)給藥方案制備了該化合物的單元劑型。這樣，該組合物可以在醫(yī)師指導(dǎo)下容易地細(xì)分成較小的劑量。例如，單元劑量可以制成小袋裝散劑、管形瓶或安瓿，較好制成膠囊劑或片劑。該組合物的這些單元劑型中存在的活性化合物可以以例如約25mg～約800mg的數(shù)量存在，或較好以約50、100、200、250、400、450、500、和600mg一種或多種本發(fā)明活性氨基甲酸酯化合物的單元劑型數(shù)量存在，以便于按照患者的特定需要的每日一次或多次給藥。本發(fā)明的方法也提供用于提供神經(jīng)保護(hù)的藥劑盒。在以一種適用載體配制一種包含本發(fā)明的一種或多種氨基甲酸酯化合物而且可以添加一種或多種有治療效益的其它化合物的醫(yī)藥組合物之后，可以將其放進(jìn)一種適當(dāng)容器中并貼上提供神經(jīng)保護(hù)的標(biāo)簽。此外，也可以在該容器中放進(jìn)一另一種包含至少一種其它治療劑的醫(yī)藥，該治療劑可用于提供神經(jīng)保護(hù)和致癲癇作用、癲癇或與神經(jīng)元損傷相聯(lián)系的另一種異?；虿∏榈闹委煟①N上所指出疾病的治療的標(biāo)簽。這樣的標(biāo)簽可以包括，例如，關(guān)于每一種醫(yī)藥的數(shù)量、給藥頻率和方法的說明。盡管以上的發(fā)明已經(jīng)諸如為了清晰地理解之目的而詳細(xì)地加以描述，但對于技術(shù)人員來說顯而易見的是，某些改變和修飾是本公開文書所涵蓋的而且無需過多實(shí)驗(yàn)就可以在所附權(quán)利要求書范圍實(shí)施，它們是以說明而非限制的方式提供的。以下實(shí)施例是為說明本發(fā)明的具體方面而提供的，而不意味著限制。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例在以下實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中評估了式(I)和式(II)的化合物用于提供神經(jīng)保護(hù)的活性。在以下實(shí)驗(yàn)中評估了以下簡稱為“試驗(yàn)化合物”或“TC”的式1的分離S-對映體(例如以上所示的式7)的活性，以確定該化合物對于神經(jīng)保護(hù)和在致癲癇作用的治療方面的藥效，所采用的是實(shí)施例1和2的大鼠中由鋰和毛果蕓香堿(li-pilo)誘發(fā)的暫時腦葉癲癇模型和可用于神經(jīng)保護(hù)效果預(yù)測的其它動物模型。這些實(shí)施例意在說明本發(fā)明的各種不同實(shí)施方案，而無意以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1暫時腦葉癲癇的鋰-毛果蕓香堿模型在大鼠中由與鋰締合的毛果蕓香堿(Li-Pilo)誘發(fā)的模型再現(xiàn)了人體暫時腦葉癲癇的大多數(shù)臨床的和神經(jīng)生理學(xué)的特征(Turskietal.，1989，Synapse3154-171；Cavalheiro，1995，ltalJNeurolSci1633-37)。在成年大鼠中，毛果蕓香堿的全身性給藥導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)。致死率在頭幾天期間達(dá)到30～50％。在存活的動物中，神經(jīng)無損害主要發(fā)生在海馬結(jié)構(gòu)、梨形的和entorhinal皮質(zhì)、丘腦、杏仁狀復(fù)合體、新皮質(zhì)和黑質(zhì)內(nèi)。這個急性發(fā)作期之后是平均持續(xù)14～25天的“靜默”無發(fā)作階段，此后所有動物都顯示出通常頻率為每周2～5次的自發(fā)性復(fù)發(fā)的驚厥發(fā)作(Turskietal.，1989，Synapse3154-171；Cavalheiro，1995，ltalJNeurolSci1633-37；Dubeetal.，2001，ExpNeurol167227-241)。鋰-毛果蕓香堿和用試驗(yàn)化合物的治療由Janvier繁育中心(法國LeGenest-st-1ste)提供的、重225-250g的雄性Wistar大鼠在受控標(biāo)準(zhǔn)條件(亮/暗周期，7.00a.m.～7.00p.m.亮)下圈養(yǎng)，食物和水可隨意獲取。所有動物實(shí)驗(yàn)都按照1986年11月24日歐洲共同體理事會指令(86/609/EEC)和法國農(nóng)業(yè)部(LicenseN°67-97)的規(guī)定進(jìn)行。為了植入電極，通過腹膜內(nèi)注射2.5mg/kg地西泮(DZP，Valium，Roche，F(xiàn)rance)和1mg/kg氯胺酮鹽酸鹽(Imalgene1000，RhoneMerrieux，F(xiàn)rance)使大鼠麻醉。將4個單點(diǎn)接觸記錄電極放在頂骨皮層上方的顱骨上，每側(cè)2個。誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)用試驗(yàn)化合物的治療和自發(fā)性復(fù)發(fā)癲癇發(fā)作(SRS)的發(fā)生所有大鼠都接受氯化鋰(3meq/kg，腹膜內(nèi)注射，Sigma公司，美國密蘇里州圣路易斯)；約20h后，將動物放進(jìn)有機(jī)玻璃箱中，以期記錄基線皮質(zhì)EEG。溴化甲基東莨菪堿(1mg/kg，s.c.，Sigma公司)給藥，以限制驚厥的周邊效應(yīng)。在甲基東莨菪堿之后30min，通過注射鹽酸毛果蕓香堿(25mg/kg，s.c.，Sigma公司)誘發(fā)SE。在數(shù)個SE持續(xù)期間記錄兩側(cè)EEG皮質(zhì)活性，并注意行為變化。研究了增加試驗(yàn)化合物劑量對3組大鼠的影響。第一組動物在SE開始后1h經(jīng)腹內(nèi)注射10mg/kg試驗(yàn)化合物(pilo-TC10)，而第二組和第三組動物分別注射30和60mg/kg試驗(yàn)化合物(pilo-TC30和pilo-TC60)。另一組在SE開始后1h注射2mg/kg地西泮(DZP，i.m.)，這是我們改善SE之后的動物存活的標(biāo)準(zhǔn)處理(pilo-DZP)。對照組接受食鹽水而不是毛果蕓香堿和試驗(yàn)化合物(食鹽水-食鹽水)。然后，在第一試驗(yàn)化合物注射之后約10h給SE存活的pilo-試驗(yàn)化合物大鼠進(jìn)行相同劑量試驗(yàn)化合物的第二次腹膜內(nèi)注射，并在隨后6天內(nèi)保持每日2次的試驗(yàn)化合物處理。pilo-DZP在第一次注射之后約10h的SE日接受第二次1mg/kgDZP注射。然后，pilo-DZP和食鹽水-食鹽水大鼠每日2次接受等效體積的食鹽水。試驗(yàn)化合物對EEG的影響和對SRS的發(fā)生的潛伏期的影響是通過該動物每日10h的每日1次視頻記錄和1周2次的8小時電描記圖活性記錄來研究的。細(xì)胞密度的量化在SE之后6天，對8只pilo-DZP大鼠、8次pilo-TC10大鼠、7只pilo-TC30大鼠、7只pilo-TC60大鼠、和6只食鹽水-食鹽水大鼠進(jìn)行細(xì)胞密度的量化。在SE之后14天，用1.8g/kg戊巴比妥(Dolethal，Vetoquinol，Lure，F(xiàn)rance)使動物深度麻醉。然后將腦髓取出、冷凍。在恒冷箱中切割系列的20μm切片、風(fēng)干若干天、然后進(jìn)行硫堇染色。*細(xì)胞密度的量化是按照大鼠腦圖的定向坐標(biāo)在冠部上以10×10方格1cm2顯微格柵進(jìn)行的。(見PaxinosG，WatsonC(1986)TheRatBraininStereotaxicCoordinates，2nded.AcademicPress，SanDiego)*細(xì)胞計數(shù)以盲的方式進(jìn)行2次，而且是每一只動物個體中2個相鄰斷面的至少3個值的平均值。計數(shù)只涉及＞10μm的細(xì)胞，更小的細(xì)胞視為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。Timm染色在自發(fā)性復(fù)發(fā)癲癇發(fā)作開始后2個月，對暴露于試驗(yàn)化合物或DZP的慢性期大鼠和3只食鹽水-食鹽水大鼠進(jìn)行苔蘚狀纖維芽考察。使動物深度麻醉，并經(jīng)心臟輸注食鹽水、隨后輸注100mL1.15％(w/v)Na2S/0.1M磷酸鹽緩沖劑溶液和100mL4％(v/v)甲醛/0.1M磷酸鹽緩沖劑溶液。將腦從顱中取出、用4％甲醛后固定3～5h，在一臺切片機(jī)(slidingvibratome)上切成40μm薄片并裝在有明膠涂層的載玻片上。次日，這些薄片在黑暗下在50％(w/v)阿拉伯膠(160mL)、檸檬酸鈉緩沖劑(30mL)、5.7％(w/v)氫醌(80mL)和10％(w/v)硝酸銀(2.5mL)的26℃溶液中顯影40～45min。然后，這些薄片用40℃自來水漂洗至少45min，用蒸餾水迅速漂洗，并使之干燥。用乙醇使其脫水，加蓋蓋玻片。苔蘚狀纖維芽是按照以上在背海馬中所述的基準(zhǔn)(Cavazosetal.，1991，JNeurosci112795-2803.)評估的，該基準(zhǔn)如下0-在DG的頂芽與脊突之間沒有粒；1-在DG的頂芽與脊突之間的貼皮芽分布的上粒區(qū)中有稀疏粒；2-在DG的頂芽與脊突之間有連續(xù)分布的、數(shù)目更多的粒；3-在頂芽與脊突之間有呈連續(xù)圖案的凸出粒，且在頂芽與脊突之間偶爾有匯合粒貼皮芽；4-有在頂芽與脊突之間形成匯合密集層帶的凸出粒；和5-有延伸到內(nèi)分子層中的粒的匯合密集層帶。數(shù)據(jù)分析為了比較pilo-食鹽水和pilo-試驗(yàn)化合物動物中SE的特征，使用了一種非配對學(xué)生t-試驗(yàn)。這兩組中發(fā)作大鼠的數(shù)目之間的比較是借助于Chi平方試驗(yàn)進(jìn)行的。對于神經(jīng)無損害來說，各組之間的統(tǒng)計分析是使用ANOVA進(jìn)行的，隨后使用Statview軟件進(jìn)行多因子比較的Fisher試驗(yàn)(FisherRA，1946a，StatisticalMethodsforResearchWorkers(10thedition)Oliver&Boyd，Edinburgh；FisherRA，1946b，TheDesignofExperiments(4thedition)Oliver&Boyd，Edinburgh)。鋰-毛果蕓香堿癲癇持續(xù)狀態(tài)的行為特征和EEG特征重量250-330g的Sprague-Dawley大鼠全部遭遇Li-pilo誘發(fā)的SE。SE的行為特征在pilo-食鹽水組和pilo-試驗(yàn)化合物組中都是一樣的。在毛果蕓香堿注射后5min內(nèi)，大鼠顯現(xiàn)腹瀉、立毛和膽堿能藥刺激的其它信號。在隨后15～20min期間，大鼠顯示出頭部擺動、抓、咀嚼和探察行為。復(fù)發(fā)性發(fā)作始于毛果蕓香堿給藥后15～20min左右。這些將頭和兩前肢肌陣攣的事件與后退和倒下相聯(lián)系的發(fā)作在毛果蕓香堿(給藥)后約35～40min發(fā)展成SE，如以上所述(Turskietal.，1983，BehavBrainRes9315-335.)SE期間的EEG在SE的第一小時期間，在藥理學(xué)處理不存在下，EEG的幅度漸進(jìn)式增大，而頻率減少。在毛果蕓香堿注射后5min內(nèi)，正常背景EEG活性代之以皮質(zhì)中的低電壓快速活性，而在海馬中出現(xiàn)θ節(jié)律(5～7Hz)。到15～20min，高電壓快速活性迭加在海馬θ節(jié)律上，而且只在海馬中記錄到分離的高電壓波峰，而皮質(zhì)的活性實(shí)質(zhì)上沒有變化。到毛果蕓香堿注射后35～40min，各動物顯現(xiàn)出在海馬和皮質(zhì)中都存在的高電壓快速活性的典型電圖分析發(fā)作，這首先作為癲癇發(fā)作前活性的突然爆發(fā)發(fā)生，隨后是連續(xù)的高電壓波峰和多波峰系列，持續(xù)直至DZP和試驗(yàn)化合物給藥為止。在SE的約3～4小時，海馬EEG的特征是pilo-DZP組和pilo-10組的海馬和皮質(zhì)中都發(fā)生的周期性電圖分析放電(PED，約1/秒)。EEG背景活性的幅度在pilo-TC60動物中是低的。到SE的6～7h，在DZP處理和TC10處理大鼠的皮質(zhì)和海馬中仍然存在波峰活性，而在TC30大鼠的海馬中和TC60處理大鼠的2種結(jié)構(gòu)中EEG的幅度減小并回到底線水平。TC10、TC30、和TC60組之間沒有差異。到SE的9h，在試驗(yàn)化合物處理大鼠的海馬中、偶爾在皮質(zhì)中仍記錄到分離的波峰。在2種結(jié)構(gòu)中，背景活性在當(dāng)時有非常低的幅度。SE誘發(fā)的死亡率在SE之后頭48h期間，死亡率程度在pilo-DZP大鼠(23％，5/22)、pilo-TC10大鼠(26％，6/23)、和pilo-TC30大鼠(20％，5/25)中是類似的。在pilo-TC60大鼠中死亡率大大降低，其中它只達(dá)到4％(1/23)。差異是統(tǒng)計上顯著的(p＜0.01)。靜默期的EEG特征和自發(fā)性復(fù)發(fā)發(fā)作的發(fā)生靜默期期間的EEG模式在pilo-DZP和pilo-TC10、30或60大鼠中是類似的。在SE之后24和48h，基線EEG的特征仍然是可以迭加大波形或波峰的PED發(fā)生。在試驗(yàn)化合物或載劑注射后1～8h之間，在pilo-DZP或pilo-TC10組中沒有變化。在TC30和TC60大鼠中，PED的頻率和幅度在注射后10min立即降低，并代之以TC30組的大幅度波峰和TC60組的低幅度波峰。到注射后4h，EEG在后2組中返回基線水平。到SE之后6天，EEG仍有比毛果蕓香堿注射前低的波幅，而且在大多數(shù)組中、偶爾在pilo-DZP、pilo-TC10和pilo-TC30組大鼠中仍可記錄到波峰。在pilo-TC60組中，大幅度波峰的頻率比所有其它組的高。在試驗(yàn)化合物或載劑注射之后，EEG記錄在pilo-DZP和pilo-TC10組中不受該注射影響。在pilo-TC30大鼠中，該注射誘發(fā)了海馬和皮質(zhì)這兩部位的EEG慢波的發(fā)生，并誘發(fā)pilo-TC60大鼠中波峰頻率降低。所有大鼠都暴露于DZP、TC10和TC30并進(jìn)行研究，直至慢性階段顯現(xiàn)有類似潛伏期的自發(fā)性復(fù)發(fā)發(fā)作(SRS)。潛伏期是在pilo-DZP大鼠中為18.2±6.9日(n＝9)，在pilo-TC10大鼠中為15.4±5.1日(n＝7)，在pilo-TC30大鼠中為18.9±9.0日(n＝10)。在遭遇TC60的那組大鼠中，一小組大鼠的癲癇潛伏期類似于其它組的潛伏期，即17.6±8.7日(n＝7)，而另一組大鼠的癲癇潛伏期大大延遲至SE之后109～191日范圍內(nèi)(149.8±36.0日，n＝4)，而且一只大鼠在SE之后9個月延遲中沒有癲癇發(fā)作。pilo-DZP、pilo-TC10、pilo-TC30和pilo-TMP60第一小組大鼠之間的SRS潛伏期差異實(shí)質(zhì)上是不顯著的。食鹽水-食鹽水大鼠(n＝5)無一顯現(xiàn)SRS。為了計算毛果蕓香堿暴露大鼠中自發(fā)性復(fù)發(fā)發(fā)作(SRS)的頻率，測定了發(fā)作嚴(yán)重性和所區(qū)分的階段III(面部肌肉和前肢的陣攣性發(fā)作)以及階段IV-V發(fā)作(后退和倒下)。Pilo-DZP大鼠和pilo-試驗(yàn)化合物大鼠中每周階段IIISRS的頻率在這些組之間是可變的。在最初3周期間在pilo-DZP組和pilo-TC60組(有早期SRS發(fā)作)中該頻率是低而恒定的，在第4周期間在pilo-DZP組中消失。階段IIISRS的頻率在pilo-TC10組中是較高的，其中它在第3周和第4周期間顯著增大到pilo-DZP值以上。更嚴(yán)重階段IV-VSRS的頻率在第一周期間在大多數(shù)組中是最高的，例外的是稍后發(fā)作開始的pilo-TC30和TC60，其中SRS頻率在TC30組中在整個4周內(nèi)和在SRS稍后發(fā)生的pilo-TC60組中在最初2周內(nèi)是恒定的，其中沒有階段IV-V發(fā)作，在這種情況下在第2周之后沒有記錄到發(fā)作。階段IV-VSRS的頻率在第一周期間，與pilo-DZP組(11.3SRS/周)相比，TC10組、TC30組和TC60組(有早期SRS發(fā)作)(2.3～6.1SRS/周)是顯著降低的。在第2～4周期間，階段IV-VSRS的頻率與達(dá)到2～6次發(fā)作/周的值的第1周相比在所有組中都降低了，例外的是有早期SRS發(fā)作的pilo-TC60組，其中，與其SRS頻率范圍為3.3～5.8的pilo-DZP組相比，發(fā)作頻率顯著降低到0.6～0.9次發(fā)作/周。海馬、丘腦和皮質(zhì)中的細(xì)胞密度與食鹽水-食鹽水大鼠相比，在pilo-DZP大鼠中，海馬CA1區(qū)域的細(xì)胞數(shù)目大幅減少(錐體細(xì)胞層中細(xì)胞損失70％)，而CAS區(qū)域受損害不太廣泛(CA3a區(qū)域細(xì)胞損失54％，CA3b區(qū)域細(xì)胞損失31％)。在齒狀回中，pilo-DZP大鼠經(jīng)歷門區(qū)廣泛細(xì)胞損失(73％)，而粒細(xì)胞層沒有顯示可見的損害。類似的損害在下海馬中觀察到，但沒有進(jìn)行這一區(qū)域的細(xì)胞計數(shù)。在側(cè)丘腦核中也記錄到廣泛損害(91％細(xì)胞損失)，而中背丘腦核是更中度受損害的(56％)。在梨形皮質(zhì)中，就pilo-DZP大鼠而言，細(xì)胞損失全部出現(xiàn)在再也看不見的層III-IV中，并在層II中達(dá)到53％。在背entorhinal皮質(zhì)中，層II和III-IV遭到輕微損害(分別為9％和15％)。腹entorhinal皮質(zhì)的層II完好無損，而層III-IV有44％細(xì)胞損失。在pilo-試驗(yàn)化合物動物的海馬中，與pilo-DZP大鼠相比，CA1錐體層的細(xì)胞損失減少了，其中細(xì)胞損失在pilo-DZP中達(dá)到75％，而在pilo-TC30或pilo-TC60動物中分別達(dá)到35％和16％。這種差異在這兩個試驗(yàn)化合物劑量上是統(tǒng)計學(xué)上顯著的。在CAS錐體層中，試驗(yàn)化合物在CA3a區(qū)域中沒有提供任何保護(hù)，而60mg/kg試驗(yàn)化合物劑量在CA3b中是顯著神經(jīng)保護(hù)的。在齒狀回中，門區(qū)細(xì)胞損失類似于pilo-試驗(yàn)化合物動物(69～72％)和pilo-DZP動物(73％)。在這兩個丘腦核中，60mg/kg劑量也是保護(hù)性，能使側(cè)核和中背核的神經(jīng)元損害分別降低65％和42％。在腦皮質(zhì)中，與只在最高劑量60mg/kg的DZP相比，用試驗(yàn)化合物的處理提供了神經(jīng)元保護(hù)。在2個最低劑量即10和30mg/kg時，在梨形皮質(zhì)的層III-IV中觀察到的細(xì)胞總損失和組織瓦解在pilo-DZP大鼠和pilo-試驗(yàn)化合物大鼠中是相同的，而且無法進(jìn)行其中任何一組的任何計數(shù)。在梨形皮質(zhì)的層II和III-IV中，TC60處理使pilo-DZP大鼠中記錄到的神經(jīng)元損害分別降低41％和44％。在腹entorhinal皮質(zhì)中，TC60給藥在層III-IV中誘發(fā)了神經(jīng)保護(hù)，而且與pilo-DZP大鼠相比達(dá)到31％。在entorhinal皮質(zhì)中，與pilo-DZP大鼠相比，pilo-TC10大鼠在背entorhinal皮質(zhì)的層III-IV(多損害28％)中和腹entorhinal皮質(zhì)的層III-IV(多損害35％)中細(xì)胞損失稍有惡化。在試驗(yàn)化合物的其它劑量時，enlorhinal皮質(zhì)的細(xì)胞損失類似于在pilo-DZP大鼠中記錄到的細(xì)胞損失。海馬中苔蘚狀纖維芽在pilo-DZP組和pilo-TPM組中顯示出SRS的所有大鼠都顯示齒狀回內(nèi)分子層Timm染色的類似強(qiáng)度(2～4分)。Timm染色既存在于該齒狀回的上葉片上也存在于其下葉片上。上葉片中Timm分的平均值達(dá)到pilo-DZP大鼠(n＝9)中2.8±0.8，pilo-TC10大鼠(n＝7)中1.5±0.6，pilo-TC30大鼠(n＝10)中2.6±1.0，且pilo-TC60大鼠(n＝11)全組中1.5±0.7。當(dāng)pilo-試驗(yàn)化合物60mg/kg組按照SRS的潛伏期細(xì)分時，有早期SRS發(fā)生的小組顯示出Timm分為1.8±0.6(n＝6)，而SRS稍后發(fā)生或不存在的大鼠小組的Timm分為1.2±0.6(n＝5)。在pilo-DZP大鼠中記錄到的值在統(tǒng)計學(xué)上顯著不同于pilo-TC10組(p＝0.032)和有稍后發(fā)作或無發(fā)作的pilo-TC60小組(p＝0.016)的值。討論和結(jié)論本研究的結(jié)果顯示，在SE發(fā)作之后1h開始用試驗(yàn)化合物進(jìn)行的7天處理能保護(hù)一些腦區(qū)域免于神經(jīng)元損害，例如CA1和CA3b區(qū)域的錐體細(xì)胞層、中背丘腦、梨形皮質(zhì)的層II和IIMV以及腹entorhinal皮質(zhì)的層III-IV，但只在該試驗(yàn)化合物的最高劑量即60mg/kg時才發(fā)生。該試驗(yàn)化合物的后一個劑量也能延緩SRS的發(fā)生，至少在比其它動物組長約9倍的平均癲癇發(fā)作延時的動物小組中如此，而且一只動物在SE之后9個月延時中沒有癲癇發(fā)作。這些結(jié)果顯示，有抗發(fā)作性能-大多數(shù)市售抗癲癇藥物的經(jīng)典性能-的一種化合物也能延緩癲癇發(fā)生，即是抗癲癇發(fā)生藥。本研究的數(shù)據(jù)也顯示，該試驗(yàn)化合物處理無論所使用的劑量有多大都能減輕癲癇的嚴(yán)重性，因?yàn)樗鼫p少階段IV-V發(fā)作的次數(shù)，主要在發(fā)作發(fā)生的第一周期間和在用60mg/kg試驗(yàn)化合物處理觀察的整個4周期間。進(jìn)而，在TC10組，轉(zhuǎn)向不太嚴(yán)重的階段III發(fā)作的發(fā)生次數(shù)增加-其次數(shù)比pilo-DZP組的多。實(shí)施例2該研究的這個擴(kuò)展部分的目的是對以上實(shí)施例1所報告的研究繼續(xù)探討同一試驗(yàn)化合物(TC)在鋰-毛果蕓香堿(Li-Pilo)暫時腦葉癲癇模型中的潛在神經(jīng)保護(hù)和抗致癲癇性能。在第一研究中，所顯示的是，TC能保護(hù)海馬的CA1和CA3區(qū)域、梨形皮質(zhì)和腹entorhinal皮質(zhì)免于Li-Pilo癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)所誘發(fā)的神經(jīng)元損害。這些神經(jīng)保護(hù)性能大多數(shù)發(fā)生于所研究的最高劑量60mg/kg，而且該處理能延緩該大鼠的30％(11只中的4只)中自發(fā)性發(fā)作的發(fā)生。在本實(shí)施例中，研究了用較高劑量TC處理對神元損害和致癲癇作用的后果。鋰-毛果蕓香堿暫時腦癲癇模型用與鋰締合的毛果蕓香堿(Li-Pilo)在大鼠中誘發(fā)的癲癇模型再現(xiàn)了人體暫時腦葉癲癇的大多數(shù)臨床特征和神經(jīng)生理學(xué)特征(見TurskiL，lkonomidouC，TurskiWA，BortolottoZA，CavalheiroEA(1989)ReviewCholinergicmechanismsandepileptogenesis.Theseizuresinducedbypilocarpineanovelexperimentalmodelofintractableepilepsy，Synapse3154-171；CavalheiroEA(1995)Thepilocarpinemodelofepilepsy.ltalJNeurolSci1633-37)。在成年大鼠中，毛果蕓香堿的全身性給藥導(dǎo)致可持續(xù)可長達(dá)24h的SE。在最初幾日期間死亡率達(dá)到30～50％。在存活大鼠中，神經(jīng)元損害主要發(fā)生在海馬構(gòu)造、梨形皮質(zhì)和entorhinal皮質(zhì)、丘腦、扁桃樣復(fù)合體、新皮質(zhì)和黑質(zhì)內(nèi)。這個急性發(fā)作期之后是一個平均持續(xù)期為14～25天的“靜默”無發(fā)作階段，此后所有動物都顯示出通常頻率為2～5次/周的自發(fā)生復(fù)發(fā)驚厥發(fā)作(見TurskiL，lkonomidouC，TurskiWA，BortolottoZA，CavalheiroEA(1989)ReviewCholinergicmechanismsandepileptogenesis，TheseizuresinducedbypilocarpineanovelexperimentalmodelofintractableepilepsySynapse3154-171；CavalheiroEA(1995)Thepilocarpinemodelofepilepsy.ltalJNeurolSci1633-37；DubéC，BoyetS，MarescauxC，NehligA(2001)Relationshipbetweenneuronallossandinterictalglucosemetabolismduringthechronicphaseofthelithium-pilocarpinemodelofepilepsyintheimmatureandadultrat.ExpNeurol167227-241))。當(dāng)前抗癲癇藥(AED’s)不能防止致癲癇作用，而且對復(fù)發(fā)發(fā)作只是瞬間有效的。在我們前面的研究中，我們研究了在單一療法中給出的增加試驗(yàn)化合物(TC)劑量的潛在神經(jīng)保護(hù)和抗致癲癇效果，并與大多數(shù)為防止高死亡率而給出的我們的標(biāo)準(zhǔn)地西泮(DZP)治療。這些數(shù)據(jù)顯示，在SE發(fā)作后1h開始的10、30或60mg/kgTC的7日治療能保護(hù)一些腦區(qū)免于神經(jīng)元損害。這種效果在CA1和CA3b區(qū)域的錐體細(xì)胞層、中背丘腦、梨形皮質(zhì)的層II和III-IV、和腹entorhinal皮質(zhì)的層III-IV中是統(tǒng)計學(xué)上顯著的，但只在TC的最高劑量即60mg/kg時如此。進(jìn)而，顯然，TC的后一個劑量也是能延緩自發(fā)性復(fù)發(fā)發(fā)作(SRS)的發(fā)生的唯一劑量，至少在比其它動物組長約9倍的平均延緩癲癇發(fā)作的動物小組中如此，而且一只動物在SE之后9個月的延緩中沒有癲癇發(fā)作。在本研究中，試驗(yàn)化合物(TC)不同劑量即30、60、90和120mg/kg(TC30、TC60、TC90和TC120)的效果是使用與以上研究中相同的設(shè)計試驗(yàn)的。該處理始于SE發(fā)作后1小時，而且該動物是以該藥物的相同劑量的第二次注射處理的。SE的這種早期處理之后是一個6日TC處理。本報告涉及TC的4個不同劑量在SE之后14日對以海馬、副海馬皮質(zhì)、丘腦和扁桃體評價的神元損害的影響和對自發(fā)性癲癇發(fā)作的潛伏期和頻率的影響。方法動物將Janvier繁育中心(法國LeGenest-St-Isle)提供的成年雄性Spragud-Dawley大鼠在20～22℃受控、不擁擠的標(biāo)準(zhǔn)條件(亮/暗周期，7.00a.m.-7.00p.m.亮)下圈養(yǎng)，食物和水可隨意獲取。所有動物實(shí)驗(yàn)都按照1986年11月24日的歐洲共同體理事會指令(86/609/EEC)和法國農(nóng)業(yè)部(LicenseN°67-97)的規(guī)定進(jìn)行。癲癇持續(xù)狀態(tài)誘發(fā)、試驗(yàn)化合物(TC)處理和SRS發(fā)生所有大鼠都接受氯化鋰(3meq/kg，腹膜內(nèi)，Sigma公司，美國密蘇里州圣路易斯)并在20h后所有動物也都接受溴化甲基東茛菪堿(1mg/kg，s.c.，Sigma公司)，后者是為限制驚厥的周邊效應(yīng)而給藥的。SE是通過在甲基東茛菪堿之后30min注射鹽酸毛果蕓香堿(25mg/kg，s.c.，Sigma公司)誘發(fā)的。增大TC劑量的影響是用5組大鼠研究的。這些動物在SE發(fā)作后1h要么接受2.5mg/kgDZP(i.m.)要么接受30、60、90或120mg/kgTC(TC30、TC60、TC90和TC120)(腹膜內(nèi))。對照組接受載劑而不是毛果蕓香堿和TC。然后，SE存活大鼠在第一次TC注射后約10h第二次給DZP組經(jīng)腹膜內(nèi)注射1.25mg/kgDZP或像在早上那樣第二次經(jīng)腹膜內(nèi)注射相同劑量TC，并在隨后6日內(nèi)保持每日2次TC處理(s.c.)而DZP大鼠則接受載劑注射。DZP和4TC劑量對致癲癇作用的影響是通過這些動物每日一次每日10h的視頻記錄來研究的。視頻記錄進(jìn)行了4周，在此期間注意到第一次發(fā)作的發(fā)生以及在這整段時間內(nèi)發(fā)作的總次數(shù)。然后讓動物脫離視頻記錄系統(tǒng)并在我們的動物設(shè)施中保持另外4周，然后8周癲癇的總時期之后將其宰殺。沒有顯示出發(fā)作的大鼠在視頻記錄5個月后宰殺。細(xì)胞密度的量化細(xì)胞密度的量化是在SE之后2次進(jìn)行的第一組是在SE之后14天研究的，而且由7只DZP大鼠、8只TC30大鼠、11只TC60大鼠、10只TC90大鼠、8只TCl20大鼠、和8只未遭遇SE的對照大鼠組成。用于SRS潛伏期研究的第二組是要么在第一次SRS之后8周要么在該延緩期中沒有能看到SRS的5個月時宰殺的，而且由14只DZP大鼠、8只TC30大鼠、10只TC60大鼠、11只TC90大鼠、9只TC120大鼠組成。此時，在用于致癲癇作用研究的第二組動物中神經(jīng)元計數(shù)仍在進(jìn)行中，長期計數(shù)和關(guān)于該研究的這一部分的數(shù)據(jù)未包括在本報告中。為神經(jīng)元計數(shù)，動物用1.8g/kg戊巴比妥(Dolethal，Vétoquinol，Lure，F(xiàn)rance)深度麻醉。然后將腦取出并冷凍。在恒冷下切割系列20μm切片，風(fēng)干若干日，然后用硫堇染色。細(xì)胞密度的量化是按照大鼠腦圖譜的立體定位坐標(biāo)在腦冠部分以10×10方格1cm2顯微鏡格柵進(jìn)行的(PaxinosG，WatsonC(1986)TheRatBraininStereotaxicCoordinates，2nded.AcademicPress，SanDiego)。將計數(shù)格柵置于有興趣的腦結(jié)構(gòu)的充分界定區(qū)域上，計數(shù)是以為每個單一腦結(jié)構(gòu)定義的200倍或400倍顯微鏡放大進(jìn)行的。細(xì)胞計數(shù)由一位不知道動物處理的單一觀察員對每個區(qū)域的三個相鄰切片的每一側(cè)進(jìn)行2次。將每種腦結(jié)構(gòu)中12個計數(shù)領(lǐng)域得到的細(xì)胞數(shù)的平均值。利用這種程度使導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)估計過高的雙計數(shù)可以產(chǎn)生的潛在誤差降到最低限度。觸及該格柵下邊和右邊的神經(jīng)元沒有計數(shù)。計數(shù)只包括有大于10μm的細(xì)胞體的神經(jīng)元。細(xì)胞體小的細(xì)胞視為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞且未予以計數(shù)。數(shù)據(jù)分析對于神經(jīng)元損害和致癲癇作用來說，各組之間的統(tǒng)計分析是借助于變異率單向分析隨后使用statistica軟件進(jìn)行post-hocDunnett或Fisher試驗(yàn)進(jìn)行的。結(jié)果鋰-毛果蕓香堿癲癇持續(xù)狀態(tài)的行為特征總數(shù)143只Sprague-Dawley大鼠(各重250～330g)遭遇鋰-毛果蕓香堿(Li-pilo)誘發(fā)的SE。在這個數(shù)目中，10只沒有顯現(xiàn)SE，而133只大鼠顯現(xiàn)充分特征的Li-piloSE。SE的行為特征在Li-pilo-DZP組和Li-pilo-TC組中都是相同的。在毛果蕓香堿注射后5min內(nèi)，大鼠顯現(xiàn)出腹瀉、立毛和膽堿能藥刺激的其它征兆。在隨后15～20min期間，大鼠顯示出頭擺動、抓、咀嚼、和探索行為。復(fù)發(fā)發(fā)作始于毛果蕓香堿給藥后15～20min左右。這些將頭和兩側(cè)前肢肌陣攣的事件與后退和倒下相聯(lián)系的發(fā)作，如以上所述，在毛果蕓香堿之后約35～40min發(fā)展成SE(TurskiL，IkonomidouC，TurskiWA，BortolottoZA，CavalheiroEA(1989)ReviewCholinergicmechanismsandepileptogenesis.Theseizuresinducedbypilocarpineanovelexperimentalmodelofintractableepilepsy.Synapse3154-171；DubéC，BoyetS，MarescauxC，NehligA(2001)Relationshipbetweenneuronallossandinterictalglucosemetabolismduringthechronicphaseofthelithium-pilocarpinemodelofepilepsyintheimmatureandadultrat.ExpNeurol167227-241；AndréV，RigoulotMA，KoningE，F(xiàn)errandonA，NehligA(2003)Long-termpregabalintreatmentprotectsbasalcorticesanddelaystheoccurrenceofspontaneousseizuresinthelithium-pilocarpinemodelintherat.Epilepsia44893-903)。沒有遭遇SE并接受鋰和食鹽水的對照組由20只大鼠組成。在SE之后14日用于細(xì)胞計數(shù)的57只動物這一組中，總數(shù)13只大鼠在SE之后頭48h內(nèi)死亡。死亡率程度因處理而異DZP大鼠36％(4/11)，TC30大鼠33％(4/12)，TC60大鼠8％(1/12)，TC90大鼠0％(0/10)，TC120大鼠33％(4/12)死亡。在DZP組中，4只大鼠在SE之后頭24h死亡。在TC30大鼠這一組中，一只大鼠在SE當(dāng)日死亡，一只大鼠到SE之后24h死亡，而兩只大鼠到48h死亡。在TC60大鼠這一組中，一只大鼠在SE之后48h死亡。在TC120大鼠這一組中，2只大鼠到SE之后24h死亡，2只大鼠到48h死亡。在用于SRS潛伏期研究和稍后細(xì)胞計數(shù)的55只動物這一組中，SE之后頭48h內(nèi)死亡率程度如下DZP大鼠7％(1/14)，TC30大鼠27％(3/11)，TC60大鼠0％(0/10)，TC90大鼠0％(0/11)，且TC120大鼠0％(0/9)死亡。在DZP大鼠這一組中，一只大鼠在SE之后頭24h期間死亡。在TC30這一組中，2只大鼠到SE之后24h、1只大鼠到48h死亡。早期階段(SE之后14日)海馬和皮質(zhì)中的細(xì)胞密度與對照組相比，在DZP大鼠中，海馬CA1區(qū)域的神經(jīng)元數(shù)目大大減少(錐體細(xì)胞層中降低85％)，而CA3區(qū)域受損害不太廣泛(損失40％)(表1和圖1)。在齒狀回中，DZP大鼠經(jīng)歷了廣泛的門區(qū)神經(jīng)元損失(65％)，而粒細(xì)胞層沒有顯示出明顯損害。相同的損害分布在腹海馬中觀察到，但沒有進(jìn)行這個區(qū)域的細(xì)胞計數(shù)。在丘腦中，在中背中央部和側(cè)部、背側(cè)中背部和中央中部核的神經(jīng)元損失是輕度的(分別降低18％、24％、40％和34％)，中背核的神經(jīng)元損失更顯著(49％)，而背側(cè)核的腹側(cè)部分的神經(jīng)元損失重大(90％)(表1和圖2)。在扁桃體中，神經(jīng)元損失在中腹后核中是輕度的(38％)，在背側(cè)和中背的前核中更顯著(分別降低73和53％)。在中央核中沒有神經(jīng)元損失(表1和圖3)。與對照組食鹽水處理的大鼠相比，DZP大鼠的梨形皮質(zhì)中，神經(jīng)元損失幾乎全部在再也不能真正看到的層III中(94％)，而在背層II和腹層II中分別達(dá)到66％和89％。在背entorhinal皮質(zhì)中，層II和III-IV受到輕微損害(分別為18％和24％)，而在腹層II和III/IV中，損害分別達(dá)到22％和74％(以下表1和圖4)。表1增大試驗(yàn)化合物(TC)劑量對遭遇到li-piloSE的大鼠的海馬、丘腦、扁桃體和腦皮質(zhì)中神經(jīng)元細(xì)胞體數(shù)目的影響*p＜0.05，**p＜0.01，pilo-TC大鼠與對照li-食鹽水大鼠之間統(tǒng)計學(xué)上顯著差異°p＜0.05，°°p＜0.01，pilo-TC大鼠與pilo-DZP大鼠之間統(tǒng)計學(xué)上顯著差異在TC處理的動物的海馬中，與DZP大鼠相比，CA1錐體細(xì)胞層的細(xì)胞損失顯著減少。這種減少在TC30、60或90大鼠中是顯著(36～47％細(xì)胞損失)，而在TC120組中是突出的(12％細(xì)胞損失)。在所有TC劑量上差異都是統(tǒng)計學(xué)上顯著的(表1和圖1)。在CA3錐體層中，只在120mg/kg劑量時才有試驗(yàn)化合物誘發(fā)的輕微神經(jīng)保護(hù)的趨勢，但與DZP組的差異并不顯著。在齒狀回中，門區(qū)細(xì)胞損失在DZP組和TC30、60和90組中是類似的(61～66％降低)，而且與DZP動物(66％降低)相比，在TC120組(53％神經(jīng)元損失)中有減少損害的輕微趨勢。這些差異無一是統(tǒng)計學(xué)上顯著的。在丘腦中，DZP大鼠和TC30大鼠與TC60大鼠的神經(jīng)元損失是類似的。TC在60mg/kg劑量時在背側(cè)中背核以及在2個最高劑量即90和120mg/kg時在所有丘腦核中是顯著保護(hù)性的，盡管在TC90大鼠中在中背中央和中央中核中差異沒有達(dá)到顯著。其范圍為4～19％，而且神經(jīng)元數(shù)目與對照組動物相比不再是顯著差異的，例外的是背側(cè)中背核(表1和圖2)。在扁桃體中，TC為30mg/kg劑量時在背側(cè)核中且為60mg/kg劑量時也在中背前核中有顯著保護(hù)作用。在最高劑量時，TC的神經(jīng)保護(hù)作用大，神經(jīng)元數(shù)目不再顯著區(qū)別于對照水平，而且在所有扁桃體核中都達(dá)到該對照水平的86～99％(表1和圖3)。在腦皮質(zhì)中，與DZP處理相比，TC處理在30mg/kg劑量時沒有顯著保護(hù)任何皮質(zhì)區(qū)域。在60mg/kg時，TC只在背梨形皮質(zhì)的層II顯著減少神經(jīng)元損失(與DZP組的66％相比，降低25％)。在90和120mg/kg時，與DZP處理相比，TC顯著保護(hù)了梨形皮質(zhì)的所有3個區(qū)域，而在TC的最高劑量即120mg/kg時，神經(jīng)元密度達(dá)到了對照水平的78～96％，即使在梨形皮質(zhì)背層II和層III中也如此，而在DZP組中這些部位的神經(jīng)元種群幾乎完全涸竭。在背和腹entorhinal皮質(zhì)的所有層中，TC的2個最低劑即30和60mg/kg沒有提供任何神經(jīng)保護(hù)。TC的90mg/kg劑量顯著保護(hù)了腹entorhinal皮質(zhì)的層II和III/IV(背部的層II和III/IV中以及腹部的層中仍有4％和17％損害，相比之下，在DZP組中這些部位仍有19％和73％損害)。在TC的最高劑量即120mg/kg時，entorhinal皮質(zhì)的所有部分即背部和腹部這兩部分都受到保護(hù)，而且這些區(qū)域的神經(jīng)元數(shù)目不再顯著區(qū)別于對照組中的水平(85～94％神經(jīng)元存活，相比之下在DZP組中27～81％神經(jīng)元存在)。復(fù)發(fā)發(fā)作的潛伏期和頻率自發(fā)性發(fā)作的潛伏期在DZP組(14只大鼠)中達(dá)到了15.5±2.3日的平均值，而在TC30組(8只大鼠)中是類似的(11.6±2.5日)。在較高的TC濃度時，可以將動物細(xì)分成短潛伏期和長潛伏期的小組。短潛伏期視為SE之后不到40日的任何持續(xù)時間。一些大鼠顯示出與DZP組和TC組中記錄到的相似的第一次自發(fā)性發(fā)作的潛伏期，但顯示出這種短潛伏期值的大鼠數(shù)目隨TC濃度的增大而逐漸減少。因此，在30mg/kg時，大鼠的70％(7/10)有短發(fā)作潛伏期，而在90和120mg/kg時，這個百分率分別達(dá)到36％(4/11)和11％(1/9)(以下表2和圖5)。表2增大TC劑量對自發(fā)性發(fā)作潛伏期的影響**p＜0.01，*p＜0.05，與pilo-DZP組相比有統(tǒng)計學(xué)上顯著差異°°p＜0.01，°p＜0.05，與短潛伏期組相比有統(tǒng)計學(xué)上顯著差異在TC60、90和120組中，有長潛伏期的大鼠的平均值是類似的且范圍為52～85日。最后，在2個最高TC劑量時，我們能識別在SE之后150日的持續(xù)時間內(nèi)不顯現(xiàn)任何發(fā)作的大鼠的百分率。在這2個TC劑量時無癲癇大鼠的百分率達(dá)到45％。自發(fā)性發(fā)作的頻率在有記錄的4周內(nèi)是類似的。它顯示在DZP組和TC30組中較高的趨勢，而它在TC60、90和120組中較低(圖6)。這些差異在每一個單一周頻率的水平上沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性，但對于在這4周內(nèi)的總發(fā)作次數(shù)或平均次數(shù)來說達(dá)到了顯著性。發(fā)作次數(shù)也按照第一次自發(fā)性發(fā)作的潛伏期的持續(xù)時間作圖。有短潛伏期的動物，與有長潛伏期的大鼠相比，顯示出在有記錄的4周內(nèi)多顯示2～3次發(fā)作的趨勢。統(tǒng)計學(xué)分析無法進(jìn)行，因?yàn)锳NOVA沒有顯示出任何顯著性，很可能是由于在TC120動物的短潛伏期小組中只有1只動物的緣故(圖7)。然而，當(dāng)所有潛伏期值對發(fā)作次數(shù)作圖時，就有顯著的逆相關(guān)，導(dǎo)致一條相關(guān)系數(shù)為-0.4的直線(圖8)。為了敲定這個分析，還將再進(jìn)行2項(xiàng)測定。第一項(xiàng)是對有視頻記錄并在第一次自發(fā)性發(fā)作之后跟蹤2個月或在5個月時宰殺的動物進(jìn)行細(xì)胞計數(shù)，以研究腦損害的程度和部位與自發(fā)性發(fā)作的發(fā)生和/或潛伏期之間的潛在相關(guān)性。第二項(xiàng)是要在一組大鼠中進(jìn)行發(fā)作發(fā)生的一年跟蹤，以研究我們在5個月時聲稱為“無癲癇”的動物是否會仍無發(fā)作。本研究的結(jié)果顯示，在Li-pilo誘發(fā)的SE發(fā)作之后1h開始用TC的處理在海馬的CA1錐體細(xì)胞層以及在腹和背梨形皮質(zhì)與entorhinal皮質(zhì)的所有層中有神經(jīng)保護(hù)性能。TC也保護(hù)丘腦和扁桃體核。然而，除在CA1、一個丘腦核和一個扁桃體核中外，TC在30mg/kg劑量時是沒有保護(hù)性的。在60mg/kg劑量時，背梨形皮質(zhì)的層II和第二扁桃體核也受到保護(hù)。在90和120mg/kg時，該藥物保護(hù)除海馬CA3和齒狀回門區(qū)外的大多數(shù)所研究腦區(qū)域。后2種結(jié)構(gòu)加上背側(cè)腹背丘腦核是在120mg/kgTC劑量時神經(jīng)元數(shù)目仍然顯著區(qū)別于對照組的唯一區(qū)域。從這些數(shù)據(jù)，TC的極端強(qiáng)有力神經(jīng)保護(hù)性能顯而易見。該分子看來能防止屬于Li-pilo誘發(fā)的肢性癲癇的回路的大多數(shù)區(qū)域即海馬、丘腦、扁桃體和副海馬皮質(zhì)中的神經(jīng)元死亡。這些是我們在Li-pilo處理的大鼠的致癲癇作用進(jìn)程中檢測到MRI信號的所有區(qū)域(RochC，LeroyC，NehligA，NamerIJ(2002a)Contributionofmagneticresonanceimagingtothestudyofthelithium-pilocarpinemodeloftemporallobeepilepsyinadultrats.Epilepsia43325-335)。沒有有效地受到TC保護(hù)的僅有2個區(qū)域是CA3錐體細(xì)胞層和齒狀回的門區(qū)。后一個區(qū)域遭遇迅速而巨大的細(xì)胞損害(AndrV，MarescauxC，NehligA，F(xiàn)ritschyJM(2001)AlterationsofthehippocampalGABAergicsystemcontributetothedevelopmentofspontaneousrecurrentseizuresinthelithium-pilocarpinemodeloftemporallobeepilepsy.Hippocampus11452-468.；RochC，LeroyC，NehligA，NamerlJ(2002a)Contributionofmagneticresonanceimagingtothestudyofthelithium-pilocarpinemodeloftemporallobeepilepsyinadultrats.Epilepsia43325-335)且我們在以上研究中所使用的神經(jīng)保護(hù)無一能保護(hù)這種結(jié)構(gòu)。我們也已經(jīng)根據(jù)早期研究確認(rèn)這種結(jié)構(gòu)為Li-pilo模型中癲癇發(fā)作的啟動和維持的一個關(guān)鍵區(qū)域(DubéC，MarescauxC，NehligA(2000)Ametabolicandneuropathologicalapproachtotheunderstandingofplastic.changesoccurringintheimmatureandadultratbrainduringlithium-pilocarpineinducedepileptogenesis.Epilepsia41(Suppl6)S36-S43)顯然，本數(shù)據(jù)證實(shí)，致癲癇作用可以預(yù)防，盡管損害在這個區(qū)域仍然十分顯著。對有視頻記錄的那一組動物的長期細(xì)胞計數(shù)將能顯示這個區(qū)域中損害的程度對這一模型中的致癲癇作用是否至關(guān)重要。該處理在30mg/kg劑量時沒有影響第一次自發(fā)性發(fā)作的潛伏期。在3個更高劑量時，某一百分率的動物像DZP或TC30大鼠那樣快地顯現(xiàn)癲癇，但這一小組的相對重要性與所使用的TC劑成反比。規(guī)模恒定的另一個小組(每組2～4只動物)在4～6倍長潛伏期之后顯現(xiàn)癲癇，而在該藥物的2個最高劑量，4～5只大鼠在5個月-即短潛伏期持續(xù)時間的約10倍而長潛伏期持續(xù)時間的2～3倍-之后尚未發(fā)生癲癇。癲癇發(fā)生的這種延緩可能與這些動物基底皮質(zhì)中受保護(hù)的神經(jīng)元數(shù)目相關(guān)。這個假設(shè)依據(jù)的事實(shí)是，我們在SE之后14日進(jìn)行短期神經(jīng)元計數(shù)的動物的基底皮質(zhì)中注意到神經(jīng)保護(hù)程度的某種異質(zhì)性。然而，這一時刻，我們并沒有進(jìn)行用于致癲癇作用研究的動物中的神經(jīng)元計數(shù)，因此，無法得出關(guān)于基底皮質(zhì)中存活的神經(jīng)元數(shù)目與致癲癇作用速率或甚至發(fā)生之間的潛在關(guān)系的結(jié)論。本研究中得到的數(shù)據(jù)與以前從這一組的研究相一致，該研究報告，試驗(yàn)化合物(TC)的60mg/kg劑量保護(hù)海馬和基底皮質(zhì)免于神經(jīng)元損害和延緩了復(fù)發(fā)發(fā)作的發(fā)生(見實(shí)施例1)。它們證實(shí)，基底皮質(zhì)的保護(hù)可能是鋰-毛果蕓香堿癲癇模型中誘發(fā)一種疾病修飾效應(yīng)的一個關(guān)鍵因素。該基底皮質(zhì)作為癲癇過程的引發(fā)劑的關(guān)鍵作用是以前由我們小組用鋰-毛果蕓香堿模型證實(shí)的(AndréV，RigoulotMA，KoningE，F(xiàn)errandonA，NehligA(2003)Long-termpregabalintreatmentprotectsbasalcorticesanddelaystheoccurrenceofspontaneousseizuresinthelithium-pilocarpinemodelintherat.Epilepsia44893-903；RochC，LeroyC，NehligA，NamerIJ(2002a)ContributionofmagneticresonanceimagingtothestudyoftheIithium-pilocarpinemodeloftemporallobeepilepsyinadultrats.Epilepsia43325-335；RochC，LeroyC，NehligA，NamerIJ(2002b)PredictivevalueofcorticalinjuryforthedevelopmentoftemporallobeepliepsyinP21-day-oldratsaMRIapproachusingthelithium-pilocarpinemodel.Epliepsia431129-1136。實(shí)施例2的參考文獻(xiàn)AndrV，MarescauxC，NehligA，F(xiàn)ritschyJM(2001)AlterationsofthehippocampalGABAergicsystemcontributetothedevelopmentofspontaneousrecurrentseizuresinthelithium-pilocarpinemodeloftemporallobeepilepsy.Hippocampus11452-468.■AndréV，RigoulotMA，KoningE，F(xiàn)errandonA，NehligA(2003)Long-termpregabalintreatmentprotectsbasalcorticesanddelaystheoccurrenceofspontaneousseizuresinthelithium-pilocarpinemodelintherat.Epilepsia44893-903.■CavalheiroEA(1995)Thepilocarpinemodelofepilepsy.ItalJNeurolSci1633-37.■DubéC，MarescauxC，NehligA(2000)Ametabolicandneuropathologicalapproachtotheunderstandingofplasticchangesoccurringintheimmatureandadultratbrainduringlithium-pilocarpineinducedepileptogenesis.Epilepsia41(Suppl6)S36-S43.■DubéC，BoyetS，MarescauxC，NehligA(2001)Relationshipbetweenneuronallossandinterictalglucosemetabolismduringthechronicphaseofthelithium-pilocarpinemodelofepilepsyintheimmatureandadultrat.ExpNeurol167227-241.■PaxinosG，WatsonC(1986)TheRatBraininStereotaxicCoordinates，2nded.AcademicPress，SanDiego.■RochC，LeroyC，NehligA，NamerIJ(2002a)Contributionofmagneticresonanceimagingtothestudyofthelithium-pilocarpinemodeloftemporallobeepilepsyinadultrats.Epilepsia43325-335.■RochC，LeroyC，NehligA，NamerIJ(2002b)PredictivevalueofcorticalinjuryforthedevelopmentoftemporallobeepilepsyinP21-day-oldratsaMRIapproachusingthelithium-pilocarpinemodel.Epilepsia431129-1136.■TurskiL，lkonomidouC，TurskiWA，BortolottoZA，CavalheiroEA(1989)ReviewCholinergicmechanismsandepileptogenesis.Theseizuresinducedbypilocarpineanovelexperimentalmodelofintractableepilepsy.Synapse3154-171.實(shí)施例3PC12細(xì)胞血清提取模型血清提取是一種導(dǎo)致所培養(yǎng)的細(xì)胞系以各種不同組織源的初級細(xì)胞包括神經(jīng)細(xì)胞中細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性環(huán)境挑戰(zhàn)。具體地說，嗜鉻細(xì)胞瘤(PC)12細(xì)胞已經(jīng)廣泛地用來作為種類繁多的神經(jīng)變性和細(xì)胞死亡相關(guān)病癥的離體神經(jīng)元細(xì)胞模型(Muriel，etal，Mitochondrialfreecalciumlevels(Rhod-2fluorescence)andultrastructuralalterationsinneuronallydifferentiatedPC12cellsduringceramide-dependentcelldeath，J.Comp.Neurol.，2000，426(2)，297-315；Dermitzaki，etal，Opioidstransientlypreventactivationofapoptoticmechanismsfollowingshortperiodsofserumwithdrawal，J.Neurochem.，2000，74(3)，960-969；Carlile，etal，Reducedapoptosisafternervegrowthfactorandserumwithdrawalconversionoftetramericglyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenasetoadimer，MolPharmacol.，2000，57(1)，2-12)。PC12細(xì)胞是用補(bǔ)充了10％熱滅活馬血清和5％胎牛血清(FBS)的無菌培養(yǎng)基(RPMI1640)培養(yǎng)的。該培養(yǎng)基也含有青霉素-鏈霉素-新霉素抗生素(分別為50μg，50μg，100μg)。培養(yǎng)基每隔一天更換一次，讓細(xì)胞經(jīng)過對數(shù)斯近合生。對照細(xì)胞是用無任何處理的常規(guī)培養(yǎng)基培養(yǎng)的。式7或式8的一種對映體(10μM)在該培養(yǎng)基中充分混合，然后作用于該細(xì)胞上。對于2日試驗(yàn)來說，式7或式8的對映體(10μM)只在血清提取時作用于該細(xì)胞一次。對于7日試驗(yàn)來說，式7或式8的對映體(10μM)是在血清提取時和此后每48h作用于該細(xì)胞的，此時細(xì)胞換成無新血清新鮮培養(yǎng)基。在血清提取組中，細(xì)胞是用無附加式7或式8對映體的無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)的。細(xì)胞存活率是在血清提取后2日或7日用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑內(nèi)鹽(MTS)試驗(yàn)確定的。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，細(xì)胞用新鮮培養(yǎng)基洗滌、用MTS溶液在一臺有5％CO2、加濕的37℃恒溫箱中培養(yǎng)1.5h。該培養(yǎng)期之后，該細(xì)胞立即用Softmax程序(MolecularDevices)分析。MTS試驗(yàn)是一種用于測定某一給定實(shí)驗(yàn)集合中活細(xì)胞數(shù)目的量熱方法。該試驗(yàn)是以四唑鹽MTS由細(xì)胞轉(zhuǎn)化成一種可溶于組織培養(yǎng)基的甲臘為依據(jù)的，而且是在96孔試驗(yàn)板上在490nm直接測定的。吸光度正比于培養(yǎng)物中活細(xì)胞的數(shù)目。在對照細(xì)胞中讀出的任意吸光度表達(dá)為100％存活率。表3列出了證實(shí)在PC12細(xì)胞血清提取模型中經(jīng)口給藥式7和式8的對映體對細(xì)胞存活率的影響的數(shù)據(jù)。表3(％細(xì)胞存活率)實(shí)施例4瞬間腦局部缺血大鼠模型式7的對映體(試驗(yàn)化合物)用瞬間腦局部缺血中腦動脈閉塞(MCAO)大鼠模型(如NagasawaH.andKogureK.，Stroke，1989，20，1037；和，ZeaLongaE.，WeinsteinP.R.，CarlsonS.andCumminsR.，Stroke，1989，20，84中所述)、采用雄性Wistar大鼠以10和100mg/kg(i.v.)進(jìn)行研究。使用MK801(馬來酸地佐環(huán)平；CAS登錄號77086-22-7，一種市售神經(jīng)保護(hù)藥化合物)作為陽性對照(3mg/kg，i.p.)。大鼠(n＝12)隨機(jī)分配到4個實(shí)驗(yàn)組之一，并進(jìn)行麻醉。血液從內(nèi)頸動脈、前腦動脈和后腦動脈向中腦動脈的流動用這種程序阻斷。阻斷后1小時，動物在為期1小時內(nèi)用載劑處理(在為期1小時內(nèi)經(jīng)i.v.給藥)，對照處理(在該為期1小時的一開始就作為單一i.p.劑量給藥)和式7的對映體的2個劑量處理(在該為期1小時內(nèi)經(jīng)i.v.給藥)。阻斷后2小時，進(jìn)行再灌注。將這些動物宰殺，制備每個大腦的20mm厚冠狀切片。從前皮質(zhì)到枕骨皮質(zhì)的每40個切片之一(即每800nM)用來量化腦損害程度。載玻片是使用以甲苯基紫(按照Nissl程序)染色的切片制備的，并在光學(xué)顯微鏡下考察。各大鼠的冠狀切片中區(qū)域性局部缺血表面面積是按照有形態(tài)學(xué)變化的細(xì)胞的存在確定的。測定神經(jīng)元損傷或栓塞的面積，然后把這些面積加起來。計算每只動物的皮質(zhì)和紋狀體體積(總局部缺血表面面積乘以0.8mm(厚度))。MCAO模型分析隨機(jī)分配給這4個實(shí)驗(yàn)組的每只動物的平均體積(±S.E.M.)是使用單向ANOVA(單向ANOVA是一種能比較3個或更多個不匹配組的統(tǒng)計學(xué)方法)隨后進(jìn)行Dunnett’st-試驗(yàn)(這兩種方法都收入Statview512+軟件(BarinPower公司，Calabasas，Calif.，USA)中)比較的。如以下表4中所示，當(dāng)p值與載劑組相比＜0.05時認(rèn)為結(jié)果是統(tǒng)計學(xué)上顯著的(1p＜0.01；2p＜0.05)。表4實(shí)施例5以下實(shí)施例中所指的試驗(yàn)化合物是式7的化合物，而且是與以上的其它實(shí)施例1和2中相同的化合物。本研究的目的是要評價健康成年人中以臨床相關(guān)劑量單一和重復(fù)經(jīng)口給藥之后試驗(yàn)化合物(TC)的藥物動力學(xué)(PK)。方法在≥18歲而≤45歲的健康人中進(jìn)行2項(xiàng)單一中心、安慰劑對照、雙盲、遞增劑量研究。在研究1中(N＝70)，將對象隨機(jī)分配給試驗(yàn)化合物(TC)單一劑量或安慰劑組。遞增劑量是作為100、250、400、750、1000、1250和1500mg接受的。PK參數(shù)是從給藥后可長達(dá)3日收集的血漿樣品和尿樣估計的。研究2(N＝53)評估了4個劑量組(100、250、500、或750mg)中試驗(yàn)化合物(TC)的重復(fù)劑量的PK。每一組內(nèi)都有12位對象分配給為期一周用藥物或安慰劑的q12h處理，并在14E洗出期之后互換。PK參數(shù)是從第1日和第7日的血漿樣品和尿樣評估的。結(jié)果單一劑量試驗(yàn)化合物(TC)在經(jīng)口給藥后迅速吸收。Cmax和AUC0-∞在在100～1500mg范圍內(nèi)與劑量成比例增大。平均tmax范圍為1.3～2.7h。平均t1/2(11.5～13.9h)、CL/F(2.87～3.67L/h)和Vd/F(52.1～66.3L/h)值對所有7個劑量組來說是類似的。重復(fù)劑量試驗(yàn)化合物(TC)的血漿濃度在3～4日后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，如同從其單一劑量半衰期所預(yù)測的。平均tmax在給藥后1.3～1.8h出現(xiàn)。平均t1/2(11.9～12.8h)和CL/F(3.40～3.78L/h)值在穩(wěn)態(tài)時是與研究1中第1日單一劑量給藥后的PK參數(shù)可比的。穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-12與該劑量成比例增大。如所預(yù)期的，有輕微程度的試驗(yàn)化合物(TC)積累；Cmax和AUC0-12是第7日比第1日高約2倍(p＜0.001)。試驗(yàn)化合物(TC)的平均CLR估計值是平均經(jīng)口廓清率的＜5％，表明非腎廓清作為試驗(yàn)化合物(TC)消除的主要機(jī)理。結(jié)論試驗(yàn)化合物(TC)顯示出單一劑量(100～1500mg)和重復(fù)劑量(100～750mg每日2次)后線性PK。它是迅速吸收的，且平均消除半衰期為11.5～13.9h，這使得能每日2次給藥。q12h給藥之后，試驗(yàn)化合物(TC)積累2倍而且主要通過非腎途徑廓清。引用的參考文獻(xiàn)本文中引用的所有參考文獻(xiàn)均以其全文列為本文參考文獻(xiàn)，并在這樣的程度上用于所有目的，猶如具體地和個別地指出每份單獨(dú)出版物或?qū)＠驅(qū)＠暾堃獮樗心康亩牧袨楸疚膮⒖嘉墨I(xiàn)一樣。本文中參考文獻(xiàn)的討論意圖只在概述其作者所做的主張而不是對任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成先有技術(shù)的認(rèn)可。申請者們有權(quán)挑戰(zhàn)所引用參考文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性和恰當(dāng)性。本發(fā)明不受本申請中所述具體實(shí)施方案限制，這些實(shí)施方案意在作為本發(fā)明個別方面的單獨(dú)說明。只要不背離本發(fā)明的精神和范圍，就可以做很多修飾和改變，如同對于業(yè)內(nèi)技術(shù)人員顯而易見的。除本文中列舉的那些外，本發(fā)明范圍內(nèi)功能上等效的方法和裝置，業(yè)內(nèi)技術(shù)人員將從以上描述和附圖顯而易見。這樣的修飾和改變意圖落入所附權(quán)利要求書的范圍。本發(fā)明只受所附各項(xiàng)權(quán)利要求限制，連同要賦予其這樣的權(quán)利要求的全范圍等效物一起。權(quán)利要求1.一種提供神經(jīng)保護(hù)的方法，包含對需要用神經(jīng)保護(hù)藥物(NPD)治療的患者給藥治療有效量的、選自式(I)和式(II)組成的一組的一種化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽或酯式中苯基是在X上有1～5個選自氟、氯、溴和碘組成的一組的鹵素原子取代的；且R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基組成的一組，其中C1-C4烷基任選地有苯基取代(其中苯基任選地有獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基組成的一組的取代基取代)。2.權(quán)利要求1的方法，其中X是氯。3.權(quán)利要求1的方法，其中X是在苯基環(huán)的鄰位上取代的。4.權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6選自氫。5.一種提供神經(jīng)保護(hù)的方法，包含對需要用神經(jīng)保護(hù)藥物(NPD)治療的患者給藥治療有效量的、選自式(I)和式(II)組成的一組的對映體或其醫(yī)藥上可接受鹽或酯或?qū)τ丑w混合物，其中一種選自式(I)和式(II)組成的一組的對映體占主導(dǎo)式中苯基是在X上有1～5個選自氟、氯、溴和碘組成的一組的鹵素原子取代的；且R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基組成的一組，其中C1-C4烷基任選地有苯基取代(其中苯基任選地有獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基組成的一組的取代基取代)。6.權(quán)利要求5的方法，其中X是氯。7.權(quán)利要求5的方法，其中X是在苯基環(huán)的鄰位上取代的。8.權(quán)利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6選自氫。9.權(quán)利要求5的方法，其中一種選自式(I)和式(II)組成的一組的對映體在約90％或更大的程度上占主導(dǎo)。10.權(quán)利要求5的方法，其中一種選自式(I)和式(II)組成的一組的對映體在約98％或更大的程度上占主導(dǎo)。11.權(quán)利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)組成的一組的對映體是一種選自式(Ia)和式(IIa)組成的一組的對映體式中苯基是在X上有1～5個選自氟、氯、溴和碘組成的一組的鹵素原子取代的；且R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基組成的一組，其中C1-C4烷基任選地有苯基取代(其中苯基任選地有獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基組成的一組的取代基取代)。12.權(quán)利要求11的方法，其中X是氯。13.權(quán)利要求11的方法，其中X是在苯基環(huán)的鄰位上取代的。14.權(quán)利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6選自氫。15.權(quán)利要求11的方法，其中選自式(Ia)和式(IIa)組成的一組的一種對映體在約90％或更大的程度上占主導(dǎo)。16.權(quán)利要求11的方法，其中選自式(Ia)和式(IIa)組成的一組的一種對映體在約98％或更大的程度上占主導(dǎo)。17.權(quán)利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)組成的一組的對映體是一種選自式(Ib)和式(IIb)組成的一組的對映體18.權(quán)利要求17的方法，其中選自式(Ib)和式(IIb)組成的一組的一種對映體在約90％或更大的程度上占主導(dǎo)。19.權(quán)利要求17的方法，其中選自式(Ib)和式(IIb)組成的一組的一種對映體在約98％或更大的程度上占主導(dǎo)。20.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中給需要神經(jīng)保護(hù)的患者造成的神經(jīng)元損害的可能原因選自下列組成的一組創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，對CNS或PNS的任何種類的損傷或創(chuàng)傷包括鈍性和穿透性頭部創(chuàng)傷；CNS感染；缺氧；中風(fēng)(CVAs)；對CNS有影響的自免疫疾病例如狼瘡；出生損傷例如產(chǎn)期窒息；心動停止；治療性或診斷性血管外科程序例如頸動脈動脈內(nèi)膜切除術(shù)或腦血管造影術(shù)；脊髓創(chuàng)傷；高血壓；栓子、過多或過少灌注對CNS的損傷；代謝失調(diào)，例如糖尿病、缺氧癥；對已知能對NPD做出反應(yīng)的異常的已知遺傳素因；CNS的空間占有性損傷；腦腫瘤，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；CNS中或周圍滲血或出血，例如大腦內(nèi)出血或硬膜下血腫；腦水腫；熱性驚厥；高溫；物質(zhì)濫用、創(chuàng)傷、中風(fēng)、局部缺血、亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病、蛋白病毒病變種克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各(Creutzfeld-Jakob)病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、糖尿病性神經(jīng)病、橄欖體腦橋小腦萎縮、癲癇、發(fā)作、低血糖、外科或其它干預(yù)、視網(wǎng)膜局部缺血(糖尿病的或其它病因的)、青光眼、視網(wǎng)膜變性、多發(fā)性硬化、毒性和局部缺血性視神經(jīng)病、黃斑變性、CNS或PNS對毒性劑或有毒劑的暴露；藥物中毒或戒除，例如可卡因或酒精；家族病史；神經(jīng)變性異?；蛳嚓P(guān)病情，癲癇狀態(tài)史；來自替代物標(biāo)記物或生物標(biāo)記物表明該患者需要用神經(jīng)保護(hù)藥物(NPD)治療的證據(jù)，例如顯示結(jié)構(gòu)性或功能性病理學(xué)的MRI，血清中高水平神經(jīng)元變性產(chǎn)物、高水平睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)。21.權(quán)利要求20的方法，其中賦予需要神經(jīng)保護(hù)的患者的素因性因素選自下列組成的一組創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，鈍性、封閉性和穿透性頭部創(chuàng)傷；外科、中風(fēng)或其它腦血管事故(CVA)；癲癇狀態(tài)和CNS的空間占有性損傷。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述素因性因素是創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，包括鈍性、封閉性或穿透性頭部創(chuàng)傷和外科干預(yù)。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述素因性因素是中風(fēng)或其它腦血管事故(CVA)。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述素因性因素是一種神經(jīng)變性疾病。25.權(quán)利要求1或5的方法，其中所述化合物(或?qū)τ丑w)或其醫(yī)藥上可接受鹽或酯是與一種或多種其它化合物或治療劑組合給藥的。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述一種或多種其它化合物或治療劑選自有下列一種或多種性質(zhì)的化合物組成的一組抗氧劑活性；NMDA受體拮抗作用；增大內(nèi)原GABA抑制作用的能力；NO合成酶抑制劑活性；鐵結(jié)合能力例如鐵螯合劑；鈣結(jié)合能力，例如Ca(II)螯合劑；鋅結(jié)合能力，例如Zn(II)螯合劑；鈉或鈣離子通道阻塞能力；鉀或氯離子通道開通能力；從而能向該患者提供神經(jīng)保護(hù)效果。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述一種或多種化合物還可以選自抗癲癇藥物(AEDs)組成的一組。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述抗癲癇藥物(AED)選自下列組成的一組卡馬西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、pregabalin、撲米酮、retigabine、talampanel、噻加賓、托吡酯、丙戊酸酯(鹽)、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯并二氮雜、巴比妥酸鹽或一般鎮(zhèn)靜催眠藥。29.一種用于提供神經(jīng)保護(hù)的醫(yī)藥組合物，包含醫(yī)藥上有效量的、選自式(I)和式(II)組成的一組的對映體或其醫(yī)藥上可接受鹽或酯或?qū)τ丑w混合物和藥物上可接受的載體或賦形劑，其中選自式(I)和式(II)組成的一組的一種對映體占主導(dǎo)式中苯基是在X上有1～5個選自氟、氯、溴和碘組成的一組的鹵素原子取代的；且R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基組成的一組，其中C1-C4烷基任選地有苯基取代(其中苯基任選地有獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基組成的一組的取代基取代)。30.一種藥劑盒，包含按照權(quán)利要求29的醫(yī)藥組合物的治療有效劑型，該劑型有適當(dāng)包裝或容器，同時還有關(guān)于其用來向有其需要的患者提供神經(jīng)保護(hù)的恰當(dāng)使用的信息或說明。31.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約1.0mg/kg/日～約150mg/kg/日。32.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中所述患者在所述給藥時尚未顯現(xiàn)神經(jīng)元損傷或機(jī)能障礙的臨床信號或癥狀。33.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中所述患者在所述給藥時有顯現(xiàn)神經(jīng)元損傷或機(jī)能障礙的風(fēng)險。34.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中所述患者在所述給藥時已經(jīng)顯現(xiàn)神經(jīng)變性異常或神經(jīng)元損傷的臨床證據(jù)。35.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約1.4mg/kg/日～約43.0mg/kg/日。36.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約2.9mg/kg/日～約35.7mg/kg/日。37.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約3.6mg/kg/日～約28.6mg/kg/日。38.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約4.3mg/kg/日～約21.4mg/kg/日。39.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約5.0mg/kg/日～約17.1mg/kg/日。40.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約100mg/日～約3000mg/日。41.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約200mg/日～約2500mg/日。42.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約250mg/日～約2000mg/日。43.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約300mg/日～約1500mg/日。44.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中該治療有效量是約350mg/日～約1200mg/日。45.按照權(quán)利要求1或5的方法，其中所述治療量是隨著時間推移漸進(jìn)性減少的。44.按照權(quán)利要求25、26、27或28的方法，其中與所述化合物(或?qū)τ丑w)或其醫(yī)藥上可接受鹽或酯組合給藥的所述一種或多種其它化合物或治療劑的數(shù)量是隨著時間推移漸進(jìn)性減少的。全文摘要本發(fā)明涉及提供神經(jīng)保護(hù)的方法，包含對有其需要的患者給藥治療有效量的一種選自下列組成的一組的化合物式(I)和式(II)，或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯；式(I)式(II)中苯基是在X上有1～5個選自氟、氯、溴和碘組成的一組鹵素原子取代的；且R文檔編號A61P25/28GK101076327SQ200580042469公開日2007年11月21日申請日期2005年10月14日優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日發(fā)明者R·E·特懷曼,B·趙申請人:詹森藥業(yè)有限公司