專利名稱:新雙-吖吲哚衍生物、它們的制備與它們作為激酶抑制劑的藥物用途的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及新雙-吖吲哚衍生物,它們的制備方法,它們作為藥物的應用,含有它們的藥物組合物以及這樣一些衍生物在預防和治療通過抑制蛋白激酶活性而能調節(jié)疾病的藥物用途。
本發(fā)明涉及具有蛋白激酶抑制作用的新雙-吖吲哚衍生物。
因此,本發(fā)明的產(chǎn)品特別可以用于預防和治療通過抑制蛋白激酶活性而能調節(jié)的疾病。
抑制和調節(jié)蛋白激酶尤其構成治療大量固體和液體腫瘤的新的強有力的作用機制。
因此,本申請產(chǎn)品可以治療的這樣一些疾病非常特別地是這些實體腫瘤。
這樣一些蛋白激酶主要屬于下述組IGF1,Raf,EGF,PDGF,VEGF,Tie2,KDR,F(xiàn)ltl-3,F(xiàn)AK,Src,Abl,cKit,cdkl-9,Auroral-2,cdc7,Akt,Pdk,S6K,Jnk,IR;FLK-1,F(xiàn)GFR1,F(xiàn)GFR2,F(xiàn)GFR3,F(xiàn)GFR4,F(xiàn)GFR5,PLK,Pyk2,CDK7,CDK2和EGFR。
更特別地,這樣一些蛋白激酶屬于下述組IGF1,cdc7,Auroral-2,Src,Jnk,F(xiàn)AK,KDR,IR,Tie2,CDK7,CDK2和EGFR。
特別指出蛋白激酶IGF1(胰島素生長因子-1)。
因此,本發(fā)明特別涉及IGF-1R受體的新抑制劑,它們可以用于腫瘤治療。
癌依然是現(xiàn)有治療還不充分清晰的疾病。某些蛋白激酶在許多癌中起到重要的作用。抑制這樣一些蛋白激酶在化學治療癌,特別是縮短腫瘤生長或存活可能很重要。因此,本發(fā)明涉及鑒定能抑制這樣一些蛋白激酶的新產(chǎn)品。
這些蛋白激酶參與信號事件,這些事件控制著細胞激活、生長與分化對細胞外介質或環(huán)境變化的反應。一般而言,這些激酶屬于兩組優(yōu)選地使絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的激酶和優(yōu)選地使酪氨酸殘基磷酸化的激酶[S.K.Hanks和T.Hunter,F(xiàn)ASEB.J.,1995,9,第576-596頁]。絲氨酸和/或蘇氨酸激酶例如是蛋白激酶C的isoformes[A.C.Newton,《J.Biol.Chem.》,1995,270,第28495-28498頁]和細胞周期蛋白的依賴激酶組,如cdc2[J.Pines,《生物化學科學趨勢》(Trendsin Biochemical Sciences),1995,18,第195-197頁]。這些酪氨酸激酶含有生長因子受體,如表皮生長因子受體(EGF)[S.Iwashita和M.Kobayashi,《細胞信號》(Cellular Signalling),1992,4,第123-132頁],和細胞溶質激酶,如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan等人,《Ann.Rev.Immunol.》,1994,12,第555-592頁]。
在由非正常細胞功能造成的許多疾病都涉及非正常高的蛋白激酶活性水平。這可能直接或間接地來自于控制激酶活性機制的機能失常,其機能失常例如與酶的突變、過表達或酶的不適當激活相關,或細胞因子或生長因子過度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足,也涉及在激酶上游或下游信號轉導作用。在所有這些情況下,選擇性抑制激酶作用讓人們期待一種有益的效果。
胰島素一樣的生長因子的類型1受體(IGF-I-R)是一種具有酪氨酸激酶活性的橫跨膜受體,它首先與IGFI結合,但也與IGFII結合和與具有較低親和性的胰島素結合。IGFI與其受體結合造成該受體低聚作用,酪氨酸激酶激活作用,分子間自磷酸化作用和細胞基質磷酸化作用(主要基質IRS1和Shc)。被其配位體激活的受體誘發(fā)正常細胞中的致有絲分裂活性。但是,IGF-I-R在所謂的非正常生長中起作重要的作用。
多份臨床報告都強調指出IGF-I途徑在人類癌的發(fā)展中具有重要的作用經(jīng)常發(fā)現(xiàn)IGF-I-R在許多類型的腫瘤中過表達(乳房、結腸、肺、肉瘤、骨髓瘤等),并且它往往與更具進攻性的表型結合存在。
高循環(huán)IGF1濃度與發(fā)生前列腺、肺和乳腺癌的危險性高度相關。
此外,曾廣泛地引證文獻,IGF-I-R對于在離體外建立和保持該轉變表型是必不可少的,如活體內一樣[Baserga R,《Exp.Cell.Res.》,1999,253,第1-6頁]。IGF-I-R的激酶活性對于幾種致癌基因轉變活性是實質性的EGFR、PDGFR、SV40病毒大T抗原、激活Ras、Raf和v-Src。在正常成纖維細胞中IGF-I-R表達誘發(fā)腫瘤表型,然后,它可以導致在活體內生成腫瘤。IGF-I-R表達在不依賴基質的生長中起作重要的作用。IGF-I-R還表明在化療誘發(fā)和輻射誘發(fā)的細胞凋亡中,以及由細胞因子誘發(fā)的細胞凋亡中作為一種保護劑。此外,陰性優(yōu)勢種抑制內源IGF-I-R、生成三股螺旋或反義表達都會引起活體外轉化活性的過表達與降低動物模型內的腫瘤生長。
本發(fā)明的目的是式(I)產(chǎn)品 式中R1代表氫原子,任選被取代的烷基和烯基;R2代表任選被取代的烷氧基,而R3代表任選被取代的烷基和烷氧基;R4代表氫原子、鹵素原子、二氧戊環(huán)基、-CH=O、-CH=N-OH、-CH=N-苯基,其中苯基任選地被取代;任選被取代的氰基、烷基和烷氧基;R5代表氫原子或鹵素原子;R1、R2、R3或R4代表或含有的苯基、烷基、烯基和烷氧基,它們任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和氰基、羥基、氧代、硝基、-NR6R7、-C(=O)-NR6R7、-C(=O)-R9、-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-R9、-N(R11)-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-NR6R7、-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR6R7、-N(R11)-S(O)n-NR6R7、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳氧基和雜芳基,這些后面的基任選地被取代。
R6和R7,相同或不同,選自氫、烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基,所有這些基團任選地被取代,或R6和R7與它們連接的氮原子一起構成不飽和的或部分或全部飽和的雜環(huán)基,它由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O、S、N和NR8的雜原子,所述的雜環(huán)基任選地被取代;n代表0-2的整數(shù);R8代表氫原子和任選被取代的?;?、烷基和芳基;R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基,所有這些基團任選地被取代;R10代表R9的值和氫;R11代表氫或任選被取代的烷基;可以代表R6、R7、R8、R9、R10或R11的、或可以構成R1、R2、R3和R4取代基的所有這些烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基以及R6和R7與它們連接的氮原子一起形成的雜環(huán)基,任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、氰基、環(huán)烷基、酰基、游離或酯化羧基、任選被取代的烷氧基、任選地被一個或兩個選自如下的相同或不同的基團取代的氨基?;⒂坞x或酯化羧基、烷基、任選被取代的苯基和苯基烷基、任選被取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、烷基、苯基和苯基烷基;上述的烷氧基、烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自如下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、氰基、烷基、羥基烷基、CF3、烷氧基、羥基烷氧基、OCF3、游離或酯化羧基、氨基、單或二烷基氨基、苯基、苯基烷基、吡咯烷基、哌啶基和吡啶基;所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被亞烷基二氧基取代;所有上述的烷基、烯基、烷氧基和烷硫基是直鏈或支鏈的,并含有至多6個碳原子;所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子;所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
因此,本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品,式中R1代表任選被取代的烷基和烯基;R2代表任選被取代的烷氧基而R3代表任選被取代的烷基和烷氧基;R4代表氫原子、鹵素原子和氰基、任選被取代的烷基和烷氧基;R5代表氫或鹵素原子;p代表2-4的整數(shù);R1、R2、R3或R4代表的烷基,烯基和烷氧基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和氰基、羥基、氧代、硝基、-NR6R7、-C(=O)-NR6R7、-C(=O)-R9、-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-R9、-N(R11)-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-NR6R7、-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR6R7、-N(R11)-S(O)n-NR6R7、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基,它們任選地被取代;R6和R7,相同或不同,選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基,所有這些基團任選地被取代,或R6和R7與它們連接的氮原子一起構成不飽和的或部分或全部飽和的雜環(huán)基,它由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O、S、N和NR8的雜原子,這個雜環(huán)基任選地被取代;n代表0-2的整數(shù);R8代表氫原子和任選被取代的?;?、烷基和芳基;R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基,所有這些基團任選地被取代;R10代表R9的值和氫;R11代表氫或任選被取代的烷基;可以代表R6、R7、R8、R9、R10或R11的、或可以構成R1、R2、R3和R4取代基的所有這些烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基以及R6和R7與它們連接的氮原子一起形成的雜環(huán)基,它們任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、氰基、環(huán)烷基、?;?、游離或酯化羧基、任選被取代的烷氧基、任選地被一個或兩個選自如下的相同或不同的基團取代的氨基?;?、烷基、任選被取代的苯基和苯基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、烷基、苯基和苯基烷基、它們任選被取代;上述烷氧基、烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自如下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、氰基、烷基、羥基烷基、CF3、烷氧基、羥基烷氧基、OCF3、游離或酯化羧基、氨基、單或二烷基氨基、苯基、苯基烷基、吡咯烷基、哌啶基和吡啶基;所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被亞烷基二氧基取代;所有上述的烷基、烯基、烷氧基和烷硫基是直鏈或支鏈的,含有至多6個碳原子;所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子;所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
在式(I)產(chǎn)品中以及在下面,指出的術語具有下面的意義-術語′Hal′、″Halo″或鹵素表示氟、氯、溴或碘原子。
-術語烷基或alk表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基,它選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、叔己基以及庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基,以及它們的直鏈或支鏈位異構體。
更特別地列舉具有至多6個碳原子的烷基,特別地甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基。
-術語烯基表示含有至多12個碳原子,優(yōu)選地4個碳原子的直鏈或支鏈基,例如它選自下述值乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、n-丁烯基、i-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)己基丁烯基和癸烯基以及它們的直鏈或支鏈位異構體。
在這些烯基值中,更具體地列舉烯丙基或丁烯基值。
-術語烷氧基或O-烷基表示含有至多12個碳原子,優(yōu)選地6個碳原子的直鏈或支鏈基,例如它選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、仲或叔直鏈丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基以及它們的直鏈或支鏈位異構體。
-術語烷氧基羰基或烷基-O-CO-基表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基,其中烷基具有前面指出的意義例如可以列舉甲氧基-和乙氧基羰基。
-術語亞烷基二氧基或-O-亞烷基-O-基表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基,其中亞烷基具有前面指出的意義例如可以列舉亞甲二氧基和亞乙二氧基。
-術語烷基亞磺?;蛲榛?SO-基表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基,其中烷基具有前面指出的意義,優(yōu)選地含有4個碳原子。
-術語烷基磺?;蛲榛?SO2-基表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基,其中烷基具有前面指出的意義,優(yōu)選地含有4個碳原子。
-術語烷基磺?;被柞;蛲榛?SO2-NH-C(=O)-基表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基,其中烷基具有前面指出的意義,優(yōu)選地含有4個碳原子。
-術語烷硫基或烷基-S-基表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基,具體地表示甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。
-術語環(huán)烷基表示含有3-10個鏈節(jié)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基,特別地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
-術語-O-環(huán)烷基表示一個基,其中環(huán)烷基具有前面指出的意義。
-術語環(huán)烯基表示含有至少一個雙鍵和含有3-10個鏈節(jié)的非脂族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基,具體地表示環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
-術語環(huán)烷基烷基表示一個基團,其中環(huán)烷基和烷基選自前面指出的值這個基于是表示例如環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基。
-術語?;騬-CO-基表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基,其中r基代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基,這些基團具有前面或后面指出的任選被取代的值同樣?;唧w地代表CO-烷基、CO-芳基或CO-雜芳基。例如可以列舉甲?;?、乙?;?、丙?;?、丁?;虮郊柞;?,或戊?;?、己酰基、丙烯?;?、巴豆酰基、氨基甲?;⑦量┩榛然蜻秽然?。
-酸基應該理解是?;?O-基,其中?;哂星懊嬷赋龅囊饬x例如可以列舉乙酸基或丙酸基。
-?;被鶓摾斫馐酋;?NH-基,其中酰基具有前面指出的意義。
-術語芳基表示單環(huán)的不飽和基或由碳環(huán)稠合環(huán)構成的基。作為這樣的芳基實例,可以列舉苯基或萘基,更具體地列舉苯基。
-芳基烷基應該理解是前面列舉的任選被取代的烷基與前面也列舉的任選被取代的芳基的組合結果例如列舉芐基、苯基乙基、2-苯乙基、三苯基甲基或萘甲基。
-芳氧基應該理解是芳基-O-基,其中這些芳基選自前面列舉的任選地取代的芳基例如列舉苯氧基、萘氧基。
-芳硫基應該理解是芳基-S-基,其中這些芳基選自前面列舉的任選地取代的芳基例如列舉苯硫基、萘硫基。
-雜芳硫基應該理解是雜芳基-S-基,其中這些雜芳基選自前面列舉的任選地取代的雜芳基例如列舉硫代苯硫基。
-術語雜環(huán)基表示由至多6個鏈節(jié)構成的飽和(雜環(huán)烷基)或不飽和(雜芳基)碳環(huán)基,這些鏈節(jié)被一個或多個相同或不同的選自氧、氮或硫原子的雜原子中斷。
作為雜環(huán)烷基,具體地可以列舉二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、二噻茂烷基、硫代氧雜環(huán)戊烷基、硫代環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基或四氫呋喃基、四氫噻吩基、苯并二氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚滿基、哌啶基、全氫吡喃基、吡咯并[1,2-a]吡啶烷基(pyrindolinyle)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或硫代氮雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、二吖庚因(diazépine)、全氫-1,4-二吖庚因、四氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-酮、四氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二酮和1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷,所有這些基團任選被取代。
在這些雜環(huán)烷基中,特別可以列舉哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、硫代氮雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、二氫吡咯基、四氫-吡咯基、二吖庚因、全氫-1,4-二吖庚因、四氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-酮、四氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二酮和1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷,所有這些基團任選被取代。
-雜環(huán)烷基烷基應該理解是其中雜環(huán)烷基和烷基殘基具有上述意義的基。
在具有5鏈節(jié)的雜芳基中,可以列舉呋喃基,例如2-呋喃基、噻吩基,例如2-噻吩基和3-噻吩基、吡咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、異噻唑基、唑基二唑基、3-或4-異唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基。
在具有6鏈節(jié)的雜芳基中,特別可以列舉吡啶基,例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、嘧啶基(pyrimidyle)、嘧啶基(pyrimidinyle)、噠嗪基、吡嗪基和四唑基。
作為含有至少一個選自硫,氮和氧的雜原子的稠合雜芳基,例如可以列舉苯并噻吩基,例如3-苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并唑基、硫代萘基、吲哚基、嘌呤基(purinyle)、喹啉基、異喹啉基和二氮雜萘基。
在稠合雜芳基中,更具體地可以列舉苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、中氮茚基、異唑基、異喹啉基、異噻唑基、二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基團,這些基團如就雜芳基所指出的那樣任選被取代。
-術語環(huán)胺表示含有3-8個鏈節(jié)的環(huán)烷基,其中碳原子被氮原子取代,該環(huán)烷基具有前面指出的意義,并且還可能含有一個或多個選自O、S、SO2、N或NR9的其它雜原子,其中R9如前面所定義,作為這樣一些環(huán)胺實例,例如可以列舉吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、吡咯并[1,2-a]吡啶烷基或四氫喹啉基,這些基團任選被取代。
術語病人表示人類,但也表示其它哺乳動物。
術語″前體藥物″表示一種產(chǎn)品,它在活體內通過代謝機制(例如水解)轉化成式(I)產(chǎn)品。例如,含有羥基的式(I)產(chǎn)品在活體內通過水解轉化成其母體分子?;蚝恤然氖?I)產(chǎn)品在活體內通過水解轉化成其母體分子。
含有羥基的式(I)產(chǎn)品實例可以列舉例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、2-羥基乙磺酸酯、二-p-甲苯?;剖狨?、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、環(huán)己基-氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
可以由酸殘基制備特別有用的含有羥基的式(I)產(chǎn)品,例如Bundgaard等人,《J.Med.Chem.》,1989,32,第2503-2507頁所描述的酯這些酯特別包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯、二烷基氨基-甲基苯甲酸酯,其中兩個烷基基團可以連成一體,或可能被任選被取代的氧原子或被氮原子中斷,即烷基化氮原子或嗎啉代-甲基苯甲酸酯,例如3-或4-(嗎啉代甲基)-苯甲酸酯,和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯,例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
可以使用本技術領域的技術人員已知的各種各樣基團使式(I)產(chǎn)品的一個或多個羧基成鹽或成酯,其中作為非限制性實例可以列舉下述化合物。
-在成鹽作用的化合物中,無機堿,例如像鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨的等同物,或有機堿,例如像甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羥基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二環(huán)己胺、嗎啉、苯甲胺、普魯卡因 賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺,-在成酯作用的化合物中,用于生成烷氧基羰基,例如像甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基-羰基或苯甲氧基羰基的烷基,這些烷基可以被例如選自鹵素原子、羥基、烷氧基、酰基、酸基、烷硫基、氨基或芳基的基取代,例如像在氯甲基、羥基丙基、甲氧基-甲基、丙酸基甲基、甲硫基甲基、二甲基-氨基乙基、芐基或苯乙基中。
成酯羧基應該理解是例如這些基團,像烷氧基羰基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基-羰基、丁基或叔-丁氧基羰基、環(huán)丁氧基-羰基、環(huán)戊氧基羰基或環(huán)己氧基羰基。
還可以列舉與易分離酯殘基生成的基,例如甲氧基甲基、乙氧基甲基;酸基烷基,例如新戊酸基甲基、新戊酸基乙基、乙酸基甲基或乙酸基乙基、烷氧基酸基烷基,例如甲氧基酸基甲基或乙基、異丙氧基酸基甲基或乙基。
例如在歐洲專利EP0 034 536中可以見到這樣一些酯基表。
酰胺化羧基應該理解是-CONR6R7類的,如前面或下面所定義的。
烷基-或二烷基-氨基應該理解是這樣一些基,其中這個或這些烷基優(yōu)選地有1-4個碳原子,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔-丁基例如同樣有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或直鏈或支鏈丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基。
這些氨基還可以含有一個或兩個雜環(huán),它們任選地可以含有補充的雜原子。例如可以列舉吡咯基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基,特別地哌啶基,嗎啉基或哌嗪基。
成鹽羧基應該理解是與鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨的等同物生成的鹽。還可以列舉與有機堿例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺生成的鹽。優(yōu)選鈉鹽。
式(I)產(chǎn)品含有一個用酸可成鹽的氨基時,當然這些酸的鹽也是本發(fā)明的一部分。可以列舉例如用鹽酸或甲烷磺酸得到的鹽。
式(I)產(chǎn)品與無機酸或有機酸的加成鹽例如可以是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天門冬氨酸、抗壞血酸,烷基單磺酸,例如像甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸,烷基二磺酸,例如像甲烷二磺酸、α,β-乙烷二磺酸,芳基單磺酸,例如苯磺酸,和芳基二磺酸生成的鹽。
可以提及,該立體異構體從廣義上可以定義為具有同一展開式,但不同基團在空間位置不同的化合物異構體,具體地例如在單取代環(huán)己烷中,它的取代基可以是處于軸或赤道位置,以及乙烷衍生物的可能不同旋轉構象。但是,由于或者固定在雙鍵上,或者固定在環(huán)上的取代基不同空間排列,所以存在其它類型的立體異構體,往往將這種異構體稱之幾何異構體或順-反式異構體。本申請中采用了最廣義的術語立體異構體,因此涉及前面指出的所有化合物。
因此,本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品,在本發(fā)明中,式中R1代表任選被取代的烷基和烯基;R2代表任選被取代的烷氧基,而R3代表任選被取代的烷基和烷氧基;R4代表氫原子,鹵素原子和任選被取代的氰基,烷氧基和烷基;R5代表氫原子或鹵素原子;代表R1,R2,R3或R4的這些烷基,烯基和烷氧基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、-NR6R7、-C(=O)-NR6R7、-C(=O)-R9、-C(=O)-OR10、-N(R11)-C (=O)-R9、-N(R11)-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-NR6R7、烷基,烷氧基,烷硫基,環(huán)烷基,雜環(huán)烷基,苯基和雜芳基,它們任選地被取代;R6和R7,相同或不同,選自氫和烷基,環(huán)烷基,雜環(huán)烷基,苯基和雜芳基,所有這些基團任選地被取代;或R6和R7與它們連接的氮原子一起構成未飽和的或部分或全部飽和的雜環(huán)基,它由3-10個鏈節(jié)構成,并含有一個或多個選自O、S、N和NR8的雜原子,這個雜環(huán)基任選地被取代;R8代表氫、?;?、烷基和苯基,它們任選地被取代;R9代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基,所有這些基團任選地被取代;R10代表R9的值和氫;R11代表氫或任選被取代的烷基;
可以代表R6、R7、R8、R9、R10或R11的、或可以構成R1、R2、R3和R4取代基的這些烷氧基、烷硫基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基以及R6和R7可以與它們連接的氮原子一起形成的雜環(huán)基,任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、氰基、環(huán)烷基、游離或酯化羧基、烷氧基、OCF3、羥基烷氧基;任選地被被一個或兩個選自如下的相同或不同的基團取代的氨基酰基、烷基、苯基和苯基烷基、它們本身任選被取代;吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基、它們本身任選地被一個或多個選自如下的基團取代羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、苯基和苯基烷基、任選被取代的烷基、苯基和苯基烷基;上述這些烷基、苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自如下的基團取代鹵素原子和羥基、硝基、氰基、烷基、CF3、烷氧基、羥基烷氧基、OCF3、游離或酯化羧基、氨基、單-和二-烷基氨基、苯基、吡咯烷基和吡啶基;這些苯基和苯基烷基還任選地被二茂基取代;所有上述的烷基、烯基、烷氧基和烷硫基是直鏈或支鏈的,并含有至多4個碳原子;所有上述的環(huán)烷基含有至多6個碳原子;所有上述的雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品,在本發(fā)明中,式中R1代表任選被取代的烷基或烯基;R2代表任選被取代的烷氧基;R3代表任選被取代的烷基和烷氧基;R4代表氫原子、鹵素原子和任選被取代的氰基和烷基;R5代表氫或鹵素;代表R1、R2、R3或R4的烷基,烯基和烷氧基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子;和羥基、-NR6R7、-CO-NR6R7、游離或酯化羧基、烷氧基、雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、硝基、氰基、烷基、CF3、游離或酯化羧基、烷氧基和苯基;R6和R7,相同或不同,選自氫和烷基、環(huán)烷基、苯基和雜環(huán)基,例如吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡喃基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、咪唑啉基、哌嗪基、吲哚基、吡咯基、苯并吡喃基、喹啉基、吡啶基、嘌呤基和嗎啉基,所有這些基團任選地被取代;或R6和R7與它們連接的氮原子一起構成雜環(huán)基,它選自吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、二吖庚因、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、全氫-1,4-二吖庚因、螺[4.5]癸烷、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、四氫-吡咯并[3,4-c]吡咯基、1-四氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-酮、哌啶基、二氫吲哚基、吡咯并[1,2-a]吡啶烷基、四氫-喹啉基、噻唑烷基、萘啶基(naphthyridyle)、吖丁啶、或喹唑啉基;這些基團都被任選地取代;可以代表R6和R7的烷基,苯基和雜環(huán)基以及R6和R7與它們連接的氮原子一起可以構成的雜環(huán)基,任選地被一個或多個選自如下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、氰基、游離或酯化羧基、烷氧基、OCF3、任選地被一個或兩個選自如下的相同或不同的基團取代的氨基酰基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、苯基和苯基烷基,它們任選地被取代,吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、任選被取代的烷基,苯基和苯基烷基;上述這些烷基、苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、硝基、氰基、烷基、CF3、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、苯基和吡啶基;所有這些烷基和烷氧基是直鏈或支鏈的,并含有至多4個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
因此,本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品,式中R1、R2、R3、R4和R5具有前面指出的意義,R6和R7,相同或不同,選自氫、烷基、羥基烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、苯基和苯基烷基,其中烷基、苯基和哌嗪基任選被取代;或R6和R7可以與它們連接的氮原子一起構成雜環(huán)基,該雜環(huán)基選自下述基噻唑基、二吖庚因、全氫-1,4-二吖庚因、1-四氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-酮、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基;所有這些基團任選地被取代;上述這些烷基、苯基和哌嗪基以及R6和R7與它們連接的氮原子一起構成的雜環(huán)基,任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代羥基、氧代、哌啶基、烷基和苯基,它們本身任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基,烷氧基和羥基烷氧基;這些苯基也任選地被一個或多個烷基取代的;這些烷基和烷氧基含有至多4個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
因此,本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品,式中R1a代表氫,任選地被一個或多個相同或不同的選自下述基取代的烷基鹵素原子;烷氧基,它本身任選地被羥基或烷氧基取代;其它權利要求中任一項權利要求所限定的NR6R7基或-C(=O)-NR6R7基;R2a和R3a,相同或不同,代表烷氧基;R4a代表氫原子、鹵素原子、二氧戊環(huán)基、-CH=O、-CH=N-OH、-CH=N-苯基,其中苯基任選地被-OH或烷氧基取代;氰基和烷基,它們任選地被一個或多個相同或不同的選自下述基取代鹵素原子,羥基,烷氧基,苯氧基或硫代苯基硫烷基和其它權利要求中任一項權利要求所限定的NR6R7基;R5a代表氫原子和氯和氟原子;所述的式(Ia)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
因此,本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品,它符合下式(Ia)
式中R1a代表任選地被如前面定義的NR6R7基取代的烷基;R2a和R3a,相同或不同,代表烷氧基;R4a代表氫原子,鹵素原子和氰基和烷基,它們任選地被一個或多個選自如下的基團取代鹵素原子,烷氧基和如前面定義的NR6R7基;R5a代表氫原子和氯和氟原子;所述的式(Ia)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(Ia)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
特別地,R6和R7可以與它們連接的氮原子一起構成雜環(huán)基,它選自下述的基噻唑基、二吖庚因、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基,這些基團如前面所指出的任選被取代;因此,R6和R7可以與它們連接的氮原子一起構成噻唑基;任選地被烷基取代的二吖庚因;任選地被羥基、烷基、羥基烷基或哌啶基取代的哌啶基;任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代的嗎啉基和哌嗪基氧代、烷基和苯基,它們本身任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基和羥基烷氧基。
更特別地,R6和R7可以與它們連接的氮原子一起構成嗎啉基或哌嗪基,它們任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代氧代、烷基和苯基,它們本身任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基和羥基烷氧基。
因此,本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品,式中R1、R2、R3和R5具有前面指出的意義,R4選自氫原子和氯和氟原子,所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品,式中R1、R2、R3和R4具有前面指出的意義,R5代表氫和氟;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
因此,本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品,它相應于下式(Ib) 式中R1b代表含有1-2個碳原子的烷基,并且任選地被嗎啉代和哌嗪基取代,它本身任選地被烷基取代,R2b和R3b,相同或不同,代表烷氧基(特別地OCH3),R4b代表氫原子,鹵素原子和CH2NR6R7基,其中R6和R7如前面所定義,R5b代表氫和氟,所述的式(Ib)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述的式(Ib)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
在本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)品中,更特別地可以列舉其名稱如下的式(I)產(chǎn)品
-5,6-二甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,(16)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,產(chǎn)品20-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,(22)-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,(30)-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,(34)-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,(36)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
在本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)品中,特別地可以列舉其名稱如下的式(I)產(chǎn)品-3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-[4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇-C-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲胺-2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(éthanone)-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}二乙胺-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基-全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(carbonitrile)實施例32-2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基醛肟(carbaldéhyde oxime)-4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}苯酚所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的另一個目的是如下面描述的式(I)產(chǎn)品根據(jù)本發(fā)明通式A的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 式中R1、R2、R3、R4和R5是如前面所定義的,可以根據(jù)下面的流程制備得到。
使在1位有保護基團的通式B的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶去保護可以得到通式A的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。該保護基團可以是本技術領域的技術人員已知的任何基團,例如甲苯磺?;EM、BOC。更特別地,在Greene和Wuts,《有機合成中的保護基團》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis),第3版,Wiley-Interscience,1999年中描述的通常條件下,使通式2的衍生物去保護可以得到通式1的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
在該保護基團是p-甲苯磺酰基團的情況下,例如在氫氧化鈉或氫氧化鉀堿存在下,在例如甲苯、甲醇或乙醇的溶劑中通過加熱,或例如在四丁基氟化銨的存在下,在例如四氫呋喃的溶劑中,在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下,使通式2的衍生物進行N-去保護。
通過P2基團去保護,接著用R1類鏈或它們的前體進行烷基化,可以得到通式B的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。該保護基團可以是本技術領域的技術人員已知的任何基團,例如SEM或BOC。應在Greene和Wuts,《有機合成中的保護基團》,第3版,Wiley-Interscience,1999年中描述的通常條件下,進行通式B的衍生物去保護。更特別地,在該保護基團是BOC的情況下,在三氟乙酸中或在二氯甲烷或三氟乙酸中在三乙基甲硅烷碘的存在下進行這種去保護。
在例如像氫氧化鉀、甲醇鈉、碳酸鉀或氫化鈉的強堿存在下,在例如二甲基甲酰胺或甲醇的溶劑中,在溫度20-60℃下,用烷基鹵,例如碘甲烷,或溴氯鏈烷,例如溴氯乙烷、溴氯丙烷或溴氯丁烷處理可以進行這種烷基化。在該親電子試劑是溴氯鏈烷的情況下,在該分子上余下的氯可以被碘取代,然后接著被各種親核胺取代,所述的胺例如是二烷基胺,像二甲胺、二乙胺,或嗎啉、哌啶、吡咯烷、高嗎啉、脯氨酸及其衍生物。
更特別地,例如像在Oelgen D.等人(《Pharmazie》,57(4),238,2002)描述的條件下,在例如氫化鈉的堿存在下,在例如二甲基甲酰胺的溶劑中,在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下,使用在末端位任選地被下述基取代的烷基鹵使通式C的衍生物烷基化,可以得到通式B的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-任選被取代的環(huán)胺或非環(huán)胺,-羧酸烷基酯,-烷基醚,-鹵素。
在末端位使用任選被取代環(huán)胺或非環(huán)胺任選被取代烷基鹵的情況下,可以任選地采用D.Bogdal等人(《合成通訊》(SyntheticCommunication),30(18),3341-3352,2000)描述的條件,在二氯乙烷中,在例如氫氧化鉀、碳酸鉀、季銨,像四丁基溴化銨的堿存在下,在接近20℃的溫度下。
在末端位使用羧酸烷基酯任選被取代烷基鹵的情況下,可以任選地采用Z.Kaluza等人(《Synlett》,1996,(9),895-896)描述的條件,在例如氫氧化鉀、碳酸鉀、季銨,像四丁基溴化銨的堿存在下,在約20℃的溫度下。
在末端位使用羧酸烷基酯任選被取代烷基鹵的情況下,在例如甲醇的溶劑中,在例如氫氧化鉀的堿存在下,在約20℃的溫度下,可以將該酯皂化成酸。
例如在二甲基甲酰胺中,在例如二異丙基乙胺的堿存在下和在例如1-羥基苯并三唑的偶合劑存在下,在約20℃的溫度下,在S.Vendeville,S.等人(《Bioorg Med Chem Lett》,1999,9(3),437-442)描述的條件下,可以使如此得到的酸與胺HNR7R8偶聯(lián)。
在末端位使用烷基醚任選被取代烷基鹵的情況下,可以任選地采用E.Betakis等人(《合成》(Synthesis);1988;820-823)描述的條件,在例如氫氧化鉀、碳酸鉀或季銨,像四丁基溴化銨的堿存在下,在約20℃的溫度下。
在末端位使用氯原子任選被取代烷基鹵的情況下,例如像在例如甲乙酮的溶劑中,在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下,在Allen C.F.H.等人(《有機化學雜志》(J.Org Chem),14,754,1949年)描述的條件下,可以使用碘化鈉或碘化鉀以碘置換氯。然后,例如像在例如碳酸鉀的堿存在下,在例如乙腈、二甲基甲酰胺或甲乙酮的溶劑中,在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下,在Pujol M.D.等人(《Eur.J.Med.Chem.》,31(11),889,1996年)描述的條件下,得到的碘化物可以用胺HNR6R7進行置換。
讓通式D在2位甲錫烷基化的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶與通式E在3位溴化的4-吖吲哚進行偶合可以得到通式C的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。這些偶合是在如Stille(參見Stille偶合)描述的條件下,在例如四個鈀或PdCl2(PPH3)2的催化劑存在下在例如甲苯或DMF溶劑中進行的。
在通過一組能控制2位的正金屬化反應在1位的氮氣保護反應與用錫的親電子衍生物捕獲在2位的陰離子之后,從通式F的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶開始可以得到通式D在2位甲錫烷基化的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。使用的堿應是強堿,例如烷基、仲-烷基和叔-烷基鋰或氨基鈉。錫衍生物應是三丁基氯化錫或六甲基二錫烷。
更特別地,在專利WO 03/000688 A1描述的條件下,在例如氫氧化鈉的強堿和例如四丁基硫酸氫銨的季銨鹽的存在下,在水和溶劑(例如甲苯)混合物中,在接近20℃的溫度下,通過用相應磺酰氯的處理,讓例如像p-甲苯磺?;虮交酋;幕鶊F保護通式F衍生物的氮原子,可以得到通式G的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
在上述專利描述的條件下,在醚溶劑(例如四氫呋喃)中,使用例如n-丁基鋰或叔-丁基鋰的強堿處理通式G的衍生物,接著在接近-78℃的溫度下,添加錫衍生物在例如四氫呋喃的溶劑中的溶液里,可以得到通式D的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。這些錫衍生物可以是三丁基氯化錫或六甲基錫烷。
通過3位鹵化,接著與三甲基甲硅烷基乙炔的Sonogashira偶合,由通式H的2-氨基吡啶開始,可以得到通式F的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶?;蛘撸赗4應是氯原子的情況下,通過氧化反應,接著通過在鹵化劑存在下的重排,由商品1H-吡咯并[2,3-b]吡啶K開始,可以得到它們。
更特別地,在例如乙酸的溶劑中,在溫度20℃-80℃下,例如像在Fuss A.和Koch V.(《合成》,1990,8,681-5)描述的條件下,用N-碘琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺處理通式H的2-氨基吡啶,得到通式I的3-鹵素-2-氨基吡啶。
更特別地,在例如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、碘化銅的催化劑,例如三乙基胺的堿和任選地氯化鋰的存在下,在例如二甲基甲酰胺的溶劑中,在溫度20℃-120℃下,由通式H的3-鹵素-2-氨基吡啶開始,在例如像在Knochel P.等人(《四面體》(Tetrahedron),2003,59,1571-1587)描述的條件下,通過與乙炔基-三甲基硅烷的Sonogashira類偶合作用,可以得到通式J的3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基-胺。
更特別地,在例如叔丁醇鉀或氫化鉀的強堿存在下,在例如1-甲基-2-吡咯烷酮的溶劑中,在溫度20℃-120℃下,通過使通式J的衍生物環(huán)化可以得到通式F的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
更特別地,在例如1,2-二甲氧基乙烷的醚溶劑中,在接近20℃的溫度下,在專利WO 03/000688 A1描述的條件下,通過用3-氯-過氧化苯甲酸處理通式K的衍生物,可以得到通式L的1H-吡咯并[2,3-b]7-氧化吡啶。
在溫度20℃-50℃下,使用通式L的1H-吡咯并[2,3-b]7-氧化吡啶通過三氯氧磷處理,可以得到通式F的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其中R4=Cl。
在3位鹵化后得到通式N的4-吖吲哚,接著用例如BOC、SEM、乙?;惖谋Wo基團保護在1位的氮原子,這樣由通式M的衍生物可以得到通式E的4-吖吲哚。
更特別地,在例如DMF或二氯乙烷的溶劑中,用例如溴、NBS、NIS或碘的親電子的鹵化劑,可以鹵化通式M的4-吖吲哚。然后,使用各種保護基團,例如在Greene和Wuts,《有機合成中的保護基團》,第3版,Wiley-Interscience中描述的保護基團,可以保護得到的4-吖吲哚N。
在甲酰化反應后,接著硝化反應和最后所得到的2-甲酰基吡啶P與硝基甲烷的反應,由通式O的2-碘吡啶可以得到通式M的4-吖吲哚。
作為涉及這個Henry反應的文獻可以列舉下述文章Rosini,G.;Ballini,R.;Sorrenti,P.《合成》,1983,1014-1016以及Henry,《L.C.R.Acad.Sci.Paris》,1895,120,1265和Novellino,L.;d′Ischia,M.;Prota,G.《合成》,1999,793-796。
更特別地,通式O的-碘吡啶可以用例如nBuLi、SecBuLi或tBuLi的強堿進行處理,接著在-78℃至室溫的溫度下用例如DMF的甲酰基化試劑進行處理,于是得到通式P的4-甲?;拎?。
更特別地,然后,在本技術領域的技術人員已知的通常親電子硝化條件下,例如在硫酸中的硝酸或硝酸銅,或乙酸酐,可以使通式P的2-甲?;拎は趸?。在這后一種情況下,可以得到的醛為其二乙?;铱s醛R。
更特別地,在例如甲醇鈉或乙醇鈉的堿存在下,二乙酰基乙縮醛R可以與硝基甲烷進行反應,然后在酸性和/或堿性條件下,例如乙酸鈉在乙酸酐中或對甲苯磺酸,在鐵催化的存在下進行成環(huán)反應。有關二硝基苯乙烯成環(huán)作用的Borchardt改進文獻如下Sinhababu,A.K.;Borchardt,R.T.《有機化學雜志》,1983,48,3347-3349。
在通常的碘化條件下,在碘和例如碳酸鉀的堿存在下,在室溫下由通式S的吡啶可以得到通式O的2-碘吡啶。
如前面所指出的,特別如下面所示流程指出的,可以制備如前面描述的本發(fā)明式(I)產(chǎn)品這些流程因此描述了本發(fā)明式(I)產(chǎn)品合成中的步驟,于是構成本發(fā)明的一部分。
在例如甲苯的非質子溶劑中,在-30℃至20℃的溫度下,例如在Anderson,B.A.等人(《有機化學雜志》,1997,62(25),8634-8639)描述的條件下,使用例如二異丁基氫化鋁(DIBAH)的還原劑處理通式T的4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,可以得到通式U的4-醛-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
更特別地,在例如甲苯的溶劑中,在例如對-甲苯磺酸的酸性催化劑存在下,在80℃至120℃的溫度下,例如在Pasto M.等人(《四面體》不對稱,1995,6(9),2329-2342)描述的條件下,通式U的衍生物與乙二醇反應可以得到通式V的4-(1,3-二茂烷)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
如在專利WO 03/000688 A1描述的條件下,在例如四氫呋喃的醚溶劑中,用例如n-丁基鋰或叔-丁基鋰的強堿處理通式V的衍生物,接著在約-78℃的溫度下,添加碘在例如四氫呋喃的溶劑中的溶液,可以得到通式W的4-(1,3-二茂烷)-2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
更特別地,例如在專利WO 03/000688 A1描述的條件下,在例如四(三苯基膦)鈀的催化劑、例如碳酸氫鈉水溶液的堿存在下,在例如二甲基甲酰胺的溶劑中,在20℃與該溶劑回流溫度的溫度下,通過通式X的衍生物與通式W的衍生物的Suzuki類偶合,可以得到通式Y的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
更特別地,如前面就通式B衍生物所描述的,使用通式Y衍生物可以得到通式Z的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
更特別地,在例如鹽酸的酸存在下,在例如四氫呋喃的溶劑中,在20℃至60℃的溫度下,例如像在Ishimaru K.等人(《雜環(huán)》(Heterocycles),2001,55(8),1591-1597)描述的條件下,處理通式Z的衍生物可以得到通式AA的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
更特別地,在例如氫氧化鉀的強堿和例如4-(二甲基氨基)吡啶的有機堿的存在下用碘處理,,接著在例如二甲基甲酰胺的溶劑中,在20℃至60℃的溫度下,添加二碳酸二-叔-丁酯,如在專利WO 03/000688 A1描述的條件下,由通式M的衍生物可以得到通式AB的1H-吲哚。
更特別地,在例如四氫呋喃的醚溶劑中,在-100℃至20℃的溫度下,使用例如n-丁基鋰的強堿和例如硼酸三丁酯的硼酸酯處理,在專利WO 03/000688 A1描述的條件下,由通式AB的衍生物可以得到通式X的1H-吲哚。
更特別地,在例如硼氫化鈉的氫化物和例如硫酸鎂的脫水劑存在下,在例如甲醇或乙醇的溶劑中,在約20℃的溫度下,例如在Patra,P.K.等人(Eur.《有機化學雜志》,2001,22,4195-4206)描述的條件下,使用胺處理通式AA的衍生物,可以得到通式AC的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
也可以得到這些通式AC的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-或者在例如碳酸鈉的堿存在下,在例如乙腈的溶劑中,在20℃至該溶劑沸點的溫度下,如在Kaneko,T.等人(《Chem.Pharm.Bull.》,2002,50(7),922-929)描述的條件下,用鹵化物或甲磺酸鹽處理通式AE的衍生物;-或者在堿存在下例如碳酸鈉,在例如乙腈的溶劑中,在20℃至該溶劑沸點的溫度下,例如在前面描述的條件下,用胺處理通式AG的衍生物。
在例如吡啶的溶劑中,在20℃至50℃的溫度下,例如在Schroeder,M.C.等人(J.Heterocyclic Chem.,1992,29(6),1481-1498)描述的條件下,通過羥胺鹽酸鹽處理由通式AA的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可以得到通式AD的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
更特別地,在例如乙酸或甲酸的酸存在下,在例如水和/或乙醇的溶劑中和在約20℃的溫度下,如在Prasitpan,N.等人(《合成通訊》,1990,20(22),3459-3466)描述的條件下,用例如鋅的金屬還原肟AD,可以得到通式AE的4-氨基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
在例如四氫呋喃的醚溶劑中,在約20℃的溫度下,如在Wang,E.C.等人(《雜環(huán)》,2002,57(11),2021-2033)描述的條件下,用例如硼氫化鈉的氫化物還原通式AA的衍生物,可以得到通式AF的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醇。
更特別地,在DMF存在下,在例如二氯甲烷的溶劑中,在0℃至20℃的溫度下,如在Fucase K.等人(《四面體通信》,1991,32(32),4019-4022)描述的條件下,通過亞硫酰二氯處理,由通式AF的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醇,可以得到通式AG的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其中X=Cl。
更特別地,如在Batra S.等人(《Indian J.Chem.》Sect.B,1996,35(1),36-39)描述的條件下,在例如乙醇的溶劑中,在20℃至該溶劑沸點的溫度下,通過環(huán)氧化物處理,可以由通式AD的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲胺得到通式AH和AI的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
更特別地,如在Imbos R.等人(《J.Am.Chem.Soc.》,2002,124(2),184-185)描述的條件下,在例如碳酸鉀的堿存在下,在例如乙腈的溶劑中,在0℃至該溶劑沸點的溫度下用苯酚處理,可以由通式AG的4-氯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶得到通式AJ的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
更特別地,如在Terashima K.等人(《Chem.Pharm.Bull》,1995,43(11),2021-2023)描述的條件下,在例如甲基三辛基溴化銨的季銨和例如氫氧化鈉的堿存在下,在例如二氯甲烷和水的溶劑中,在0℃至20℃的溫度下,在相轉移的條件下用硫醇處理,可以由通式AG的4-氯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶得到通式AK的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
可以指出,在制備本發(fā)明式(I)產(chǎn)品的反應中,特別地在下面這些流程中指出的反應中,如果必要,中間體或式(I)產(chǎn)品可以呈保護形式,這些可能的反應官能團任選地被保護基團保護。
呈保護或非保護形式的中間體或式(I)產(chǎn)品,如果希望和如果必要,可能按照任何順序進行一個或多個下述轉化反應,得到式(I)產(chǎn)品或其它的式(I)產(chǎn)品a)酸官能的酯化反應,b)酯官能皂化成酸官能的反應,c)烷硫基基團氧化成相應亞砜或砜的反應,
d)酮官能轉化成肟官能的反應,e)游離或酯化羧基官能還原成醇官能的反應,f)烷氧基官能轉化成羥基官能的反應,或羥基官能轉化成烷氧基官能的反應,g)醇官能氧化成醛、酸或酮官能的反應,h)腈基轉化成四唑基的反應,i)含氮化合物還原成含胺化合物的反應,j)除去可能帶這些被保護反應性官能的保護基團的反應,k)使用有機或無機酸或使用堿的成鹽反應,以得到相應的鹽,l)外消旋混合物分離成分離產(chǎn)物的反應,如此得到的所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式。
應該指出,在根據(jù)前面描述方法中指出的反應繼續(xù)合成之前,也可以對例如前面定義的起始產(chǎn)品以及中間體進行一些取代基轉化成其它取代基的反應。
還可以應用或調整已知的方法,特別是在文獻中描述的方法制備本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品,例如像R.C.Larock在《綜合性有機轉化》(Comprehensive Organic Transformations),VCH publishers,1989年中所描述的方法。
為了制備式(I)產(chǎn)品,希望在該最后產(chǎn)品中有例如像羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基之類的反應性官能團,但又不希望它們參與合成式(I)產(chǎn)品的反應時,因此可能有必要保護這些反應性官能團。特別地,可以根據(jù)通常的保護和去保護標準實施使用通常的保護基團,例如像T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有機化學中的保護基團》,John Wiley和Sons,1991或第3版,Wiley-Interscience,1999年中描述的方法。
應該指出,在該保護基團是p-甲苯磺?;鶊F的情況下,例如像在氫氧化鉀存在下,在例如甲醇的溶劑中,在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下進行衍生物的N-去保護。
因此,如果必要,可以對前面定義反應的某些化合物會具有的各種反應官能進行保護例如涉及羥基、酰基、游離羧基或氨基和單烷基氨基,它們可以用這些適當?shù)谋Wo基團進行保護。
可以列舉下面非窮舉的反應官能保護實例目錄
-例如用烷基,像叔-丁基、三甲基-甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氫-吡喃基、芐基或乙?;梢员Wo羥基基團,-例如使用乙?;?、三苯甲基、芐基、叔-丁氧基羰基,芐氧基羰基,苯二甲酰亞氨基或在肽化學中其它的已知基,可以保護氨基基團,-例如以環(huán)狀或非環(huán)狀的縮酮或硫代縮酮形式,例如二甲基或二乙基縮酮或亞乙基二氧縮酮,或二乙基硫代縮酮或亞乙基二硫代縮酮,可以保護?;鶊F,例如甲?;鶊F-如果希望,例如在二氯甲烷中,在例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的存在下,在室溫下用伯胺或仲胺使上述產(chǎn)品的酸官能酰胺化,-這些酸官能例如可以呈與易分裂酯生成的酯形式,像芐基酯或叔丁基酯或肽化學中的已知酯進行保護。
例如如下面所指出的,可以進行前面指出的這些反應a)-k)。
a)如果希望,上述的產(chǎn)品可以對可能的羧基官能進行酯化反應,這些反應可以按照本技術領域的技術人員已知通常方法進行。
b)如果希望,在本技術領域的技術人員已知的通常條件下,特別地采用酸或堿水解,例如在醇介質中,例如像在甲醇中使用氫氧化鈉或氫氧化鉀,或使用鹽酸或硫酸,可以實現(xiàn)將酯官能任選轉化成酸官能。
c)如果希望,在本技術領域的技術人員已知的通常條件下,例如像使用過酸,像過乙酸或間氯過苯甲酸,或使用臭氧、過硫酸氫鉀制劑、過碘酸鈉,在例如像二氯甲烷或二烷的溶劑中,在室溫下,可以將前面描述產(chǎn)品的任何烷硫基基團(其中該烷基任選地被一個或多個鹵素原子,特別是氟原子取代),轉化成相應的亞砜或砜官能。
使用含有烷硫基基團的產(chǎn)品與試劑(特別例如過酸)的等摩爾混合物,可以有利于得到亞砜官能。
使用含有烷硫基基團的產(chǎn)品與過量反應物(例如特別地過酸)的混合物可以有利于得到亞砜官能。
d)在本技術領域的技術人員已知的通常條件下,例如特別在任選O-取代的羥基胺的存在下,在例如像乙醇的醇中,在室溫或在加熱時作用,可以實現(xiàn)酮官能轉化成肟的反應。
e)采用本技術領域的技術人員已知的方法可以將前面描述產(chǎn)品的任選游離或酯化羧基官能還原成醇官能如果希望,采用本技術領域的技術人員已知的方法,特別地在例如像四氫呋喃或二烷或乙醚的溶劑中,使用氫化鋁鋰可以將任選的酯化羧基官能還原成醇官能。
如果希望,特別地使用硼氫化物,可以將前面描述產(chǎn)品的任何游離羧基官能還原成醇官能。
f)如果希望,在本技術領域的技術人員已知的通常條件下,在例如像二氯甲烷的溶劑中,例如使用三溴化硼,或在水或三氟乙酸中在回流下,使用吡啶氫溴化物或鹽酸鹽或使用氫溴酸或鹽酸,可以將前面描述產(chǎn)品的任選烷氧基官能,例如特別是甲氧基官能轉化成羥基官能。
g)如果希望,在本技術領域的技術人員已知的通常條件下,可以通過氧化作用將前面描述產(chǎn)品的任選醇官能轉化成醛或酸官能,例如像通過氧化錳的作用得到醛,或通過Jones試劑的作用得到酸。
h)如果希望,在本技術領域的技術人員已知的通常條件下,例如像通過金屬疊氮化物(如像疊氮化鈉或疊氮化三烷基錫)與腈官能的環(huán)加成作用,以及在文獻KOZIMA S.等人,《有機金屬化學雜志》(J.Organometallic Chemistry.),33,337(1971)描述方法中所指出的環(huán)加成作用,可以將上述產(chǎn)品的任選腈官能轉化成四唑基。
可以指出,例如在像甲苯的溶劑的回流下在適當胺的存在下,可以進行氨基甲酸酯轉化成尿素的反應,特別是將磺?;被姿狨マD化成磺?;宓姆磻?br>
可以指出,如已指出的,或如果必要,根據(jù)本技術領域的技術人員已知的其它通常方法,可以進行前面描述的反應。
i)在本技術領域的技術人員已知的通常條件下,或在前面指出的或在文獻中指出的條件下,可以除去保護基團,例如像上述保護基團特別地使用例如鹽酸、苯磺酸或對-甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸的酸,或通過催化氫化作用或使用例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或四丁基氟化銨的堿進行的酸或堿解。
使用肼可以除去苯二甲酰亞氨基基團。
例如專利FP 2 499 995給出了可以使用的各種保護基團的表。
j)如果希望,根據(jù)本技術領域的技術人員已知的通常方法,例如使用有機或無機酸或使用有機或無機堿,上述產(chǎn)品可以進行成鹽反應。
k)根據(jù)本技術領域的技術人員已知的通常方法,采用分離外消旋混合物可以制備上述產(chǎn)品的可能光活性形式。
任選的反應官能是羥基或氨基官能保護這些官能時使用通常的保護基團。例如可以列舉下述氨基保護基團叔-丁基、叔-戊基、三氯-乙酰基、氯乙酰基、二苯甲基、三苯甲基、甲?;?、芐氧基羰基、對甲苯磺酰基、乙?;⒈交酋;虮郊柞;?。
作為羥基的保護基團,可以列舉這些基團,例如甲?;?、芐基、乙?;?、氯乙?;?、四氫吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基。
應該理解,上述名單是非限制性的,并且可以使用例如在肽化學中已知的其它保護基團。例如法國專利BF 2 499 995列出這樣一些保護基團名單,本文將該專利內容作為文獻加以引用。
如所述專利BF 2 499 995指出的那樣進行除去保護基團的可能反應。除去保護基團的優(yōu)選方式是使用選自鹽酸、苯磺酸或對甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸的酸解。優(yōu)選鹽酸。
優(yōu)選地,借助鹽酸水溶液,例如在回流下也可以進行將>C=NH基團水解成酮基團的可能反應。
例如使用鹽酸可以除去叔丁基二甲基甲硅烷基保護基團。
在通常的條件下進行OH游離基的可能酯化反應。例如可以使用酸或官能衍生物,例如氫化物,例如在像吡啶堿的存在下的乙酸酐。
在本技術領域的技術人員的通常已知條件下進行COOH基團的酯化或成鹽作用。
在通常的條件下進行COOH基的可能酰胺化反應??梢岳貌坊蛑侔放c酸官能衍生物,例如對稱或混合酸酐的反應。
本發(fā)明的目的產(chǎn)品具有有意義的藥理學性質特別地它們具有蛋白激酶的抑制性質。
在這些蛋白激酶中,特別列舉IGF1R。
下面實驗部分提到的試驗說明本發(fā)明產(chǎn)品對這樣一些蛋白激酶的抑制活性。
這些性質因此使這些本發(fā)明通式(I)產(chǎn)品可用作治療惡性瘤的藥品。
這些式(I)產(chǎn)品也可以用于獸醫(yī)領域。
因此,本發(fā)明的目的是在藥物上可接受的通式(I)產(chǎn)品作為藥品的用途。
特別地,本發(fā)明的目的是在實驗部分實施例中描述的通式(I)產(chǎn)品,尤其是下述名稱的產(chǎn)品作為藥品的用途。-5,6-二甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶);-3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;以及它們的前藥(prodrugs),所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學上可接受的有機和無機酸或有機或無機堿的加成鹽形式。
特別地,本發(fā)明的目的是下述名稱的式(I)產(chǎn)品作為藥品的用途-3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-[4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
-1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇-C-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲胺-2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}二乙胺-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基-全氫-1,4-二吖庚因-1-基)-丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈實施例32-2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基醛肟-4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}苯酚以及它們的前藥(prodrugs),所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學上可接受的有機和無機酸或有機或無機堿的加成鹽形式。
這些產(chǎn)品可以通過胃腸外、口、經(jīng)舌、直腸或局部途徑給藥。
本發(fā)明還有一個目的是藥物組合物,其特征在于它含有至少一種通式(I)藥品作為活性組分。
這些組合物可以是可注射液或懸液、片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、栓劑、乳劑、軟膏和洗劑劑型。按照通常的方法可以制備這些藥物劑型??梢园言摶钚越M分加到這些組合物通常使用的賦形劑中,例如含水或非水賦形劑、滑石、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、椰子油、動物或植物源脂肪、石蠟衍生物、乙二醇類、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
根據(jù)治療患者與所涉及的疾病而可改變的通常劑量例如可以是每人每天口服10mg-500mg。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽,在制備用于抑制蛋白激酶類活性,特別是蛋白激酶活性的藥物中的用途。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶是一種蛋白酪氨酸激酶。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶選自如下IGF1,Raf,EGF,PDGF,VEGF,Tie2,KDR,F(xiàn)ltl-3,F(xiàn)AK,Src,Abl,cKit,cdkl-9,Auroral-2,cdc7,Akt,Pdk,S6K,Jnk,IR,F(xiàn)LK-1,F(xiàn)GFR1,F(xiàn)GFR2,F(xiàn)GFR3,F(xiàn)GFR4,F(xiàn)GFR5,PLK,Pyk2,CDK7,CDK2和EGFR。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶更特別地選自如下IGF1、cdc7、Auroral-2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2和EGFR。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶是IGF1R。
本發(fā)明也涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶是在細胞培養(yǎng)物中,這也用于哺乳動物中。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療疾病的藥品中的用途,所述疾病的特征在于蛋白激酶活性不正常,特別是在哺乳動物中的這種用途。
本發(fā)明涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療疾病的藥品中的用途,所述疾病屬于下述組中血管增生紊亂、纖維變性紊亂、腎小球膜(mésangiales)細胞增生紊亂、肢端肥大癥(acromégalie)、代謝紊亂、變態(tài)反應、哮喘、克羅恩病、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性、老年病學(gériatrie)、由于年齡的肌肉退化、腫瘤學疾病、癌。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤學疾病的藥品中的用途。
本發(fā)明特別涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌的藥品中的用途。
在這些癌中,本發(fā)明對治療實體腫瘤與對治療耐細胞毒素劑的癌非常特別有意義。
在這些癌中,本發(fā)明非常特別涉及治療乳腺、胃、結腸、肺、卵巢、子宮、腦、腎、喉、淋巴系統(tǒng)、甲狀腺、泌尿生殖道、包括精囊(vésicule)和前列腺道的癌、骨癌、胰腺癌、黑色素瘤。
本發(fā)明對治療乳腺、結腸和肺癌還更特別有意義。
本發(fā)明還涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于化學治療癌的藥物中的用途。
作為用于化學治療癌的本發(fā)明藥物,本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品可以單獨使用,或與化學治療或放射治療結合使用,或者與其它治療劑結合使用。
因此,本發(fā)明特別涉及如前面定義的藥物組合物,它們還含有抗癌化學治療的其它藥物活性組分。
這樣一些治療劑可以是通常使用的抗腫瘤劑。
作為已知的蛋白激酶抑制劑實例,特別可以列舉丁內酯、flavopiridol、2-(2-羥基乙基氨基)-6-芐基氨基-9-甲基嘌呤、olomucine、Glivec以及Iressa。
本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品于是與抗增生劑結合使用也是很有利的作為這樣一些抗增生劑實例,但不限于這個名單,可以列舉芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、組蛋白脫乙酰基酶抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝物藥、鉑化合物、使蛋白激酶活性降低的化合物,還有抗-血管由來的化合物、促性腺激素釋放因子促效藥、抗-雄激素、bengamides、膦酸氫鹽和司徒曼布。
于是,作為抗微管劑的實例可以列舉例如taxoides、長春胺-生物堿、烷基化劑,例如環(huán)磷酰胺、DNA-插入劑,例如順-鉑,與拓撲異構酶相互作用劑,例如喜樹堿與衍生物、氨慈那環(huán)素類,例如阿霉素,抗代謝藥類,例如5-氟尿嘧啶與衍生物和類似物。
因此,本發(fā)明涉及式(I)產(chǎn)品作為蛋白激酶抑制劑,所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學上可接受的無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽形式。
本發(fā)明特別涉及例如前面定義的式(I)產(chǎn)品作為IGF1R抑制劑。
合成本發(fā)明式(I)產(chǎn)品的起始產(chǎn)品可以是在本技術領域的技術人員資料中已知的,已描述的,可從市場上獲得的,或是按照本技術領域的技術人員已知的通常方法制備得到的,或是根據(jù)這些所附流程所描述方法制備得到的。
更特別地,下面實驗部分給出了本申請實施例1-67的說明。
流程15,6-二甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成(實施例1或產(chǎn)品16)
流程1
流程25,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成(實施例2或產(chǎn)品20) 流程2流程35,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成(實施例3或產(chǎn)品22) 流程3
流程43-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成(實施例4或產(chǎn)品30) 流程4流程53-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成34.(實施例5或產(chǎn)品34)
流程5流程63-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成,36(實施例6或產(chǎn)品36) 流程6在質譜檢測實施例1-8制備時,使用Finnigan SSQ 7000光譜儀,采用電子轟擊(IE)和/或化學解吸-電離(IC)(反應氣體氨)方法得到這些譜。
實施例1-8制備的一般合成方法。除非另外指出,從工業(yè)供應商獲得這些產(chǎn)品,它們無需進一步純化便可使用。所有這些反應都是在惰性氣氛下使用無水試劑和溶劑進行的。使用預先裝填AdvantageFlashReadyTM的硅膠柱和所描述的溶劑系統(tǒng),采用Isco CombiFlashCompanionTM實施閃式色譜法。使用0.25mm涂布硅膠板60F-254(EM),使用碘蒸汽、紫外光或著色試劑,例如KMnO4溶液顯色,進行薄層色譜。
使用IR-TF Nexus 670光譜儀(Nicolet)與以指定方式制備的樣品,記錄這些紅外光譜(IR),它們以波數(shù)(cm-1)表示。使用Varian Gemini和/或Mercury 300,Unity 400或Unity plus and/or Inova光譜儀在500MHz記錄了1H NMR譜,這些化學位移(δ)以相對于四甲基硅烷(0.0ppm)或氯仿(CDCl3,7.26ppm)作為參比表示的。使用Varian Unity儀器(13C頻率為100.57MHz)記錄了13C-NMR譜,化學位移(δ)以相對于CDCl3(77.0ppm)的ppm表示,除非另外指出。使用Finnigan MATmodel TSQ 700質譜儀,采用甲烷120eV化學電離(CI,120eV)得到質譜(MS)。使用有Gilson 215液體處理器界面的Micromass LCT進行液相-質譜(CL-SM)。借助Micromass QTOF質譜儀,以質量分辨率10000以ESI方式進行高分辨率質譜的分析。測量了質子化分子離子(M+1)的嚴格質量值,其中M表示分子離子。
現(xiàn)在接著的制備實施例,無論產(chǎn)品制備還是藥物組合物制備實施例都是說明本發(fā)明,而沒有限制其發(fā)明。
實施例15,6-二甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,16步驟1(a)2-溴-6-碘代吡啶-3-酮,2。
一次少量,以5分鐘間隔,往2-溴-3-吡啶酮(14.0g,80.8mmol)和K2CO3(22.3g,161mmol)在H2O(180mL)中的溶液里,添加固體I2(21.0g,82.7mmol)。該反應介質在室溫下攪拌2小時,然后冷卻(冰/H2O)到0-5℃,再用2N HCl將其中和到pH 6。過濾的沉淀用H2O洗滌,然后在真空與70℃下進行干燥,得到象牙色固體2(19.48,80.7%)1HNMR(CDCl3)δ7.54(d,1H,J=8.1Hz),6.98(d,1H,J=8.1Hz),5.55(寬s,1H);m/z obs.=299.4(M+1)。
步驟1(b)2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶,3。
往溶于DMF(30mL)中的2-溴-6-碘代吡啶-3-酮,2(14.9g,49.5mmol)里添加K2CO2(6.22g,45.1mmol)和碘甲烷(24.6g,10.77mL,173.3mmol)。該反應介質在100℃下加熱2小時,然后使其冷卻到室溫。用H2O停止該反應,再攪拌30分鐘。然后沉淀進行過濾,用H2O洗滌,并在空氣中干燥,得到淺褐色固體3(15.7g,100%)1H NMR(CDCl3)δ7.61(d,1H,J=8.4Hz),6.86(d,1H,J=8.4Hz),3.93(s,3H);m/zobs.=314(M+1),315。
步驟1(c)6-碘-2,3-二甲氧基吡啶,4。
往溶于DMF(10mL)中的2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶、3(4.95g,15.76mmol)里,添加NaOMe(1.4當量,1.25g,23.14mmol),攪拌該反應介質,同時在100℃與N2下加熱1小時。冷卻后,讓該反應介質在飽和NaHCO3與CH2Cl2之間分配,有機相進行干燥(MgSO4)和濃縮。硅膠純化(10%EtOAc/庚烷)得到4(3.13g,74.9%,白色固體)1H NMR(CDCl3)δ7.25(d,1H,J=7.8Hz),6.76(d,1H,J=8.1Hz),4.03(s,3H),3.87(s,3H);m/z obs.=266(M+1)。
步驟1(d)5,6-二甲氧基吡啶-2-甲醛,5。
在10分鐘間隔內,往溶于THF(30mL)中的6-碘-2,3-二甲氧基吡啶、4(1.5g,5.66mmol)里滴加nBuLi(2.5M,1.2當量,2.72mL,6.8mmol),該反應介質在-70℃下攪拌30分鐘,然后使其溫度回到0℃,然后添加DMF(1.32mL)并繼續(xù)在0℃下攪拌1小時。然后使該反應介質再加熱到室溫,攪拌1小時,再用NH4Cl/H2O(2.0g/5mL)停止該反應。通常的操作步驟(EtOAc/鹽水,用MgSO4干燥)得到粗制油,它再進行閃式色譜法純化(SiO2,10%EtOAc/庚烷),得到白色固體5(0.47g,50%)1H NMR(CDCl3)δ9.86(s,1H),7.61(d,1H,J=7.8Hz),7.12(d,1H,J=7.8Hz),4.10(s,3H),3.96(s,3H);m/z obs.=168(M+1)。
步驟1(e)乙酰氧基-(5,5-二甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯,6。
往溶于乙酸酐(13mL)中的5,6-二甲氧基-吡啶-2-甲醛、5(200mg,1.2mmol)里添加硝酸銅(0.7g,2.47mmol)并加熱到65℃。2小時后,按照CCM(40%EtOAc/庚烷),該反應未完成,因此添加補充量的硝酸銅(400mg),同時在65℃下攪拌加熱1小時。然后使該反應介質冷卻,將其倒在冰/H2O混合物中,用固體NaHCO3使其中和,用EtOAc提取,用NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮,得到黃色固體6(0.337g,100%)1H NMR(CDCl3)δ8.09(s,1H),7.80(s,1H),4.13(s,3H),4.00(s,3H),2.20(s,6H);Rf(40%EtOAc/庚烷)=0.30。
步驟1(f)1-(5,6-二甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-2-硝基乙醇,7。
往溶于50%EtOH/THF(20mL)中的乙酰氧基-(5,5-二甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯、6(270mg,0.957mmol)里添加MeNO2(83μL,1.53mmol),然后添加NaOEt(135mg,1.9mmol),該反應介質在室溫下攪拌過夜。16小時后,該反應混合物在真空下濃縮,添加2N HCl直到pH 4,然后添加飽和NaHCO3溶液,再用EtOAc(3x)提取,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4)和濃縮,得到粗制固體,該粗制固體在閃式色譜法(20%EtOAc/庚烷)純化后,得到淡黃色固體71H NMR(CDCl3)δ7.84(s,1H),6.15(m,1H),5.01(dd,1H,J=12.4,4.0Hz),4.76(dd,1H,J=6.9,12.6Hz),4.30(d,1H,J=8.1),4.16(s,3H),4.02(s,3H);Rf(40%EtOAc/庚烷)=0.20;m/z obs.=274(M+1)。
步驟1(g)2,3-二甲氧基-5-硝基-6-(2-硝基乙烯基)吡啶,8。
1-(5,6-二甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-2-硝基乙醇、7(173mg,0.63mmol)和NaOAc(208mg,2.53mmol)在Ac2O(5.0mL)中進行加熱回流,接著采用CL-SM檢測該反應。45分鐘后,把該反應混合物倒入冰/H2O混合物中,用NaHCO3中和,用EtOAc提取,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4)和濃縮。該粗制產(chǎn)物采用閃式色譜法進行純化(20%EtOAc/庚烷),得到象牙色固體8(144mg,89.2%),它是8∶2異構體混合物1H NMR(CDCl3)δ8.68(d,0.8H,J=12.9Hz),8.57(d,1.6H,J=13Hz),7.99(d,0.83H,J=12.9Hz),7.72(d,1H,J=11.7Hz),7.3(d,0.15H,J=12Hz),4.18(s,2.6H),4.15(s,0.56H),4.05(s,2.8H),3.97(0.54H);Rf(40%EtOAc/庚烷,兩個斑點)=0.4和0.42;m/z obs.=256(M+1)。
步驟1(h)5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,9。
在AcOH(3.4mL)和甲苯(5.7mL)中,2,3-二甲氧基-5-硝基-6-(2-硝基乙烯基)吡啶、8(144mg,0.565mmol)、Fe(0.6g,0.565mmol)、SiO2(0.565g)的混合物進行加熱回流。1小時后,將該反應介質冷卻到室溫。反應混合物進行過濾,固體用CH2Cl2洗滌并棄去。然后,濾液用1%Na2SO3水溶液/Na2S2O5洗滌,再用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4)和減壓濃縮。粗制產(chǎn)物采用閃式色譜法進行純化(40%EtOAc/庚烷),得到淡黃褐色固體9(46mg,46%)1H NMR(CDCl3)δ8.04(寬s,1H),7.19(m,1H),7.12(s,1H),6.55(m,1H),4.09(s,3H),3.90(s,3H);Rf(40%EtOAc/庚烷)=0.10;m/z obs.=178.94(M+1)。
步驟1(i)3-溴-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,10。
在溫度-5--10℃下,在45分鐘內,往5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、9(165mg,0.927mmol)和溶于DMF(10mL)的KOH(1.10當量,67mg,1.02mmol)里添加在DMF(5mL)中的Br(1.08當量,160mg,0.936mmol)。一旦加完,該反應介質就用EtOAc(200mL)稀釋,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4)和真空濃縮。粗制產(chǎn)物進行硅膠閃式色譜法純化(20%EtOAc/庚烷),得到象牙色固體10(147mg,61%)1H NMR(CDCl3)δ8.10(寬s,1H),7.21(d,1H,J=2.7Hz),7.11(s,1H),4.15(s,3H),3.93(s,3H);Rf(40%EtOAc/庚烷)=0.15;m/z obs.=258(M+1)。
步驟1(j)3-溴-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯,11。
在0℃,往在DMF(5.0mL)中的3-溴-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、10(37mg,0.144mmol)里添加DMAP(0.075當量,1.3mg,0.0108mmol)、Et3N(1.2當量,17.5mg,24μL,0.1728mmol)和Boc2O(1.25當量,40mg,0.18mmol)。使該反應介質回到室溫,同時進行攪拌。2小時后,該反應混合物用EtOAc稀釋,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4)和濃縮,得到白色固體11(51mg,100%)1HNMR(CDCl3)δ7.89(寬s,1H),7.59(s,1H),4.13(s,3H),3.94(s,3H),1.66(s,9H);Rf(40%EtOAc/庚烷)=0.55;m/z obs.=358(M+1)。
步驟1(k)1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,12。
在-78℃下,在10分鐘內,往N-甲苯磺?;?7-氮雜吲哚(0.5g,1.84mmol)在THF(20mL)中的溶液里,滴加n-BuLi(2.5M,0.85mL)。該反應介質在-78℃下攪拌30分鐘后,滴加Bu3SnCl(0.575mL,2.12mmol),讓該反應逐漸回到室溫。16小時后,該反應用H2O停止,用EtOAc抽取,用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)和濃縮,得到粗制油,該粗制油立即進行用Et3N/CH2Cl2預處理的硅膠閃式色譜法純化,用CH2Cl2洗滌。用5%EtOAc/庚烷洗脫得到無色油狀的12(0.62g,60%)1H NMR(CDCl3)δ8.27(d,1H,J=6Hz),7.98(d,2H,J=8Hz),7.74(d,1H,J=9),7.23(d,2H,J=12),7.07(dd,1H,J=4.8,7.8Hz),6.67(s,1H),2.35(s,3H),1.58(m,6H),1.38(m,6H),1.27(m,6H),0.89(m,9H)。CCM(10%EtOAc/庚烷)Rf=0.15,m/z obs.=562(M+1)。
步驟1(l)5,6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-硫烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯,13。
把4-氮雜吲哚11(435mg,1.22mmol)和7-氮雜吲哚12(752mg,1.34mmol)溶于甲苯(20mL)中,然后往該反應混合物中鼓入N230分鐘,再添加Pd(PPh3)4(141mg,0.122mmol)和CuI(23.2mg,0.122mmol),該反應介質在120℃下加熱20小時。反應完成后,根據(jù)CL-SM,該反應混合物進行真空濃縮,采用閃式色譜法純化(15%EtOAc/庚烷),得到淡黃固體狀的13(519.6mg,77.8%)1H NMR(CDCl3)δ8.40(dd,1H,J=4.8,1.8Hz),7.95(寬s,1H),7.83(d,2H,J=8.4Hz),7.77(dd,2H,J=7.6,1.6Hz),7.13(m,3H),6.84(s,1H),3.97(s,6H),2.31(s,3H),1.71(s,9H)。CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.35,m/z obs.=549.28(M+1)。
步驟1(m)5,6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-硫烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,14。
用50%TFA/CH2Cl2(25mL)處理雙氮雜吲哚13(0.52g,0.95mmol),并在室溫下攪拌2.5小時。然后,該反應介質進行真空濃縮,得到黃色油,添加Et2O時該黃色油固化。這種固體溶于EtOAc中,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4),然后濃縮,得到黃色固體狀的14(384mg,90%)1H NMR(CDCl3)δ8.48(寬s,1H),8.38(dd,1H,J=4.8,1.5Hz),7.73(m,3H),7.54(寬s,1H),7.15(m,2H),7.05(d,2H,J=7.8Hz),6.95(s,1H_),4.00(s,3H),3.90(s,3H),2.28(s,3H)。CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.05,m/z obs.=449(M+1)。
步驟1(n)5,6-二甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-硫烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,15。
在N2與0℃下,往在DMF(20mL)中的雙氮雜吲哚14(248mg,0.554mmol)和NaOH(5.0當量,111mg,2.77mmol,溶于1.0mL H2O中)里在攪拌下添加碘甲烷(1.5當量,118mg,52μL,0.83mmol),利用CL-SM監(jiān)測該反應。15小時后,該反應介質用EtOAc(200mL)進行稀釋,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4)和真空濃縮。粗制產(chǎn)物進行閃式色譜法純化,得到白色固體狀的15(245mg,95.7%)1H NMR(CDCl3)δ8.35(dd,1H,J=4.8,1.8Hz),7.69(m,3H),7.48(s,1H),7.09(m,2H),7.03(d,2H,J=8.4Hz),6.97(s,1H),4.01(s,3H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),2.27(s,3H)。CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.05,m/z obs.=463.29(M+1)。
步驟1(o)5,6-二甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,16。
使用在MeOH(40mL)中的KOH(0.9g)處理雙氮雜吲哚15(245mg,0.53mmol),然后在N2下加熱回流7小時。該反應介質進行真空濃縮,用EtOAc(200mL)稀釋,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4)和濃縮。進行閃式色譜法純化,得到白色固體狀的16(154mg,94.5%)1HNMR(CDCl3)δ10.76(寬s,1H),8.18(d,1H,J=3.9Hz),7.79(d,1H,J=7.5Hz),7.40(s,1H),7.00(m,2H),6.53(s,1H),4.21(s,3H),3.93(s,3H),3.75(s,3H)。CCM(5%MeOH/CH2Cl2)Rf=0.2,m/z obs.=309.36(M+1)。
實施例2合成5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,20。
步驟2(a)1-(2-氯乙基)-5,6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,17。
往雙氮雜吲哚14(120mg,0.268mmol)里添加1,2-氯乙烷(1.4mL),然后添加NaOH(在1.4mL H2O中,500mg)和四丁基溴化銨(8.0mg,0.025mmol)。該反應介質在50℃加熱16小時。再將該反應介質冷卻到室溫,用CH2Cl2(3x)提取,合并的提取物進行干燥(MgSO4),然后真空濃縮。粗制產(chǎn)物進行閃式色譜法純化,得到象牙色固體狀的17(93mg,68%)1H NMR(CDCl3)δ8.40(dd,1H,J=4.8,1.5Hz),7.75(dd,1H,J=5,1.2Hz),7.70(d,2H,J=8Hz),7.59(s,1H),7.15(m,2H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.01(s,1H),4.52(t,2H),4.05(s,3H),4.0(s,3H),3.92(t,2H),2.3(s,3H)。CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.05,m/z obs.=512(M+1)。
步驟2(b)1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,18。
往在2-丁酮(10mL)中的雙氮雜吲哚17(93mg,0.182mmol)里,添加NaI(1.10當量,30mg,0.20mmol)?;亓?6小時后,該反應混合物進行真空濃縮,將殘留物溶于EtOAc(100mL)中,用鹽水洗滌,干燥(MgSO4),然后濃縮,得到象牙色固體狀的18(105mg,91%)CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.08,m/z obs.=604(M+1)。
步驟2(c)5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-[l-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,19。
雙氮雜吲哚碘化物18(52mg,0.0862mmol)、嗎啉(1.10當量,8.26mg,8.3μL,0.0948mmol)和K2CO3(13mg,0.0942mmol)在CH3CN(6mL)中在N2與60℃下加熱攪拌24小時。CL-SM顯示該反應僅完成50%。添加補充的嗎啉(17μL),繼續(xù)在60℃下攪拌。48小時后,該反應介質進行真空濃縮,殘留物進行閃式色譜法純化,得到白色固體狀的19(48mg,99%)1H NMR(CDCl3)δ8.38(dd,1H,J=4.5,1.2Hz),7.75(dd,1H,J=4.5,1.2Hz),7.68(d,2H,J=8.4Hz),7.62(s,1H),7.14(m,2H),7.05(d,2H,J=8.4Hz),7.02(s,1H),4.28(t,2H),4.05(s,3H),4.0(s,3H),3.74(m,4H),2.90(t,2H),2.55(m,4H),2.29(s,3H)。CCM(4%MeOH/CH2Cl2,0.25%NH3)Rf=0.65,m/z obs.=562.15(M+1)。
步驟2(d)5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,20。
雙氮雜吲哚19(48mg,0.0856mmol)在3%KOH/MeOH中加熱回流8小時,再在55℃繼續(xù)加熱16小時。然后,該反應介質進行真空濃縮,殘留物用EtOAc稀釋,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4),然后濃縮直到得到殘留的油。后者進行閃式色譜法純化,得到白色固體狀的20(19.7mg,56.6%)1H NMR(CDCl3)δ10.77(寬s,1H),8.20(d,1H,J=4.5Hz),7.82(d,1H,J=7.5Hz),7.57(s,1H),7.13(s,lH),7.03(m,lH),6.57(d,lH,J=1.5Hz),4.23(s,3H),4.22(t,2H,J=6.6Hz),3.96(s,3H),3.70(t,4H,J=4.6Hz),2.77(t,2H,J=6.4Hz),2.49(t,4H,J=4.6Hz)。CCM(4%MeOH/CH2Cl2,0.25%NH3)Rf=0.20,m/z obs.=408.26(M+1)。
實施例3合成5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,22。
步驟3(a)5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,21。
在60℃,往CH3CN(6.0mL)中的雙氮雜吲哚碘化物18(52mg,0.0862mmol)里,添加K2CO3(1.1當量,13.2mg,0.095mmol),然后添加1-甲基哌嗪(1.10當量,9.515mg,10.55μL,0.095mmol)。在60℃下攪拌2小時后,添加補充的K2CO3(13.2mg)和1-甲基哌嗪(21μL),繼續(xù)在60℃下攪拌30小時。然后,該反應混合物濃縮得到殘留物,該殘留物用2N HCl處理,再用CH2Cl2洗滌。含水相再用2N NaOH處理直到pH>10,然后用CH2Cl2提取,干燥(MgSO4)和真空濃縮,得到象牙色固體狀的21(10mg,20.2%)1H NMR(CDCl3)δ8.35(dd,1H,J=4.4,1.1Hz),7.72(dd,1H,J=4.4,1.1Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.60(s,1H),7.15(m,2H),7.03(d,2H,J=8.4Hz),6.98(s,1H),5.28(s,3H),4.26(t,2H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),2.86(t,2H),2.55(寬m,8H),2.30(s,3H)。CCM(10%MeOH/CH2Cl2,0.25%NH3)Rf=0.35,m/z obs.=575(M+1)。
步驟3(b)5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,22。
雙氮雜吲哚21(10mg,0.017mmol)在3%KOH/MeOH(10mL)中加熱回流5小時。該反應混合物進行濃縮,用H2O稀釋,添加2N HCl將pH調整到8,用CH2Cl2提取,干燥(MgSO4)和濃縮。采用閃式色譜法進行純化,得到象牙色固體狀的22(3.4mg,46.6%)1H NMR(CDCl3)δ10.77(寬s,1H),8.22(d,1H,J=4.5Hz),7.84(d,1H,J=7.4Hz),7.59(s,1H),7.15(s,1H),7.03(m,1H),6.58(d,1H,J=1.2Hz),4.73(s,3H),4.25(s,3H),它與(t,2H)相互部分重疊,3.99(s,3H),2.80(t,2H),2.51(寬m,8H).CCM(10%MeOH/CH2Cl2,0.25%NH3)Rf=0.40,m/z obs.=421.14(M+1)。
實施例4合成3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,30。
步驟4(a)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-酚,23。
在N2與0℃下,在35分鐘內往攪拌的MCPBA(77%,21.52g,96.0mmol)在CH2Cl2(140mL)中的溶液里滴加7-氮雜吲哚(5.67g,48.0mmol)在CH2Cl2(47mL)中的溶液。使該反應介質回到室溫,攪拌1.5小時。然后,該反應混合物進行過濾和真空濃縮。殘留的油用Et2O(50mL)處理,固體沉淀進行過濾,再將其懸浮于H2O(50mL)中,用K2CO3飽和水溶液堿化到pH 10。含水相用CHCl3(7x)提取,干燥(MgSO4),然后濃縮,得到棕色油狀的23(3.18g,49%)1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(寬s,1H),8.14(寬s,1H),7.70(d,1H,J=7.5Hz),7.45(d,1H,J=3.0Hz),7.06(t,1H,J=6.9Hz),6.58(d,1H,J=3.0Hz),m/zobs.=135.1(M+1),118.1(M-16)。
步驟4(b)4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,24。
氮雜吲哚23(3.18g,0.0237mmol)在POCl3(50mL)中加熱回流8小時,之后采用真空蒸餾方法從該反應介質中除去POCl3,其殘留物用H2O和飽和NaHCO3進行處理。沉淀采用過濾進行回收,再在空氣中進行干燥。采用閃式色譜法進行純化,得到白色結晶固體狀的24(0.84g,22%)1H NMR(CDCl3)δ9.5(寬s,1H),8.18(d,1H,J=5.4Hz),7.36(dd,1H,J=3.5,2.3Hz),7.11(d,1H,J=5.1Hz),6.61(dd,1H,J=3.6,1.8Hz),CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.10,m/z obs.=152.86(M+1),154.86,193.93(M+Na)。
步驟4(c)4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,25。
往4-氯代氮雜吲哚24(0.84g,5.50mmol)、TsCl(1.154g,6.053mmol)和Bu4NHSO4(16μL,在H2O中50%)在甲苯(16mL)中的溶液里,添加NaOH(3.6g,90.2mmol)在H2O(14mL)中的溶液。該反應介質在室溫下攪拌2.5小時后,兩相反應介質再用EtOAc(2x)提取,干燥(MgSO4)和真空濃縮。采用閃式色譜法純化得到白色固體狀的25(1.33g,78%)1HNMR(CDCl3)δ8.28(d,1H,J=5.1Hz),8.04(dd,2H,J=8.5,2.0Hz),7.75(d,2H,J=4.0Hz),7.26(d,1H,J=8.4Hz),7.17(d,1H,J=5.1Hz),6.67(d,1H,J=4.2Hz),2.37(s,3H),CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.50,m/z obs.=307(M+1),308.9。
步驟4(d)4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,26。
在N2、-78℃與攪拌下,在5分鐘內往在THF(15mL)中的氮雜吲哚25(0.3g,0.98mmol)里滴加LDA(1.5當量,0.74mL,1.47mmol)。該反應介質攪拌0.5小時后,滴加Bu3SnCl(475mg,400μL,1.47mmol),然后該反應介質再攪拌0.5小時。再將反應介質回到室溫,用H2O停止該反應,用EtOAc(200mL)稀釋,用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)和濃縮。其殘留物進行閃式色譜法純化,得到無色油狀的26(0.46g,79%)1HNMR(CDCl3)δ8.15(d,1H,J=5.1Hz),7.97(dd,2H,J=8.0,1.5Hz),7.27(d,2H,J=8.4Hz),7.09(d,1H,J=5.2Hz),6.75(s,1H),2.36(s,3H),1.65-1.20(m,12H),0.93(t,9H),CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.65。
步驟4(e)3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯,27。
往二甲氧基氮雜吲哚11(0.25g,0.70mmol)和氮雜吲哚26(0.458g,0.77mmol)在甲苯(15mL)中的溶液里,鼓入N215分鐘,然后添加CuI(14mg,0.07mmol)和Pd(PPh3)4(81mg,0.07mmol),該混合物再用N2流攪拌0.5小時,然后在N2下在120℃加熱2小時。該反應混合物的硅膠純化(閃式色譜法,40g柱,使用10-30%EtOAc/庚烷洗脫),得到白色固體狀的雙氮雜吲哚27(0.28g,68%)1H NMR(CDCl3)δ8.29(d,1H,J=5.4Hz),7.86(s明顯相互重疊的d,3H),7.15(m,4H),6.94(s,1H),3.97(s,6H),2.32(s,3H),1.71(s,9H),CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.40。
步驟4(f)3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,28。
將雙氮雜吲哚27(0.28g,0.48mmol)溶于50%TFA/CH2Cl2(8.0mL)中,在室溫下攪拌5小時。該反應介質進行真空濃縮,殘留物溶于EtOAc(100mL)中,用飽和NaHCO3(3x)洗滌,干燥(MgSO4),然后濃縮,得到無定形固體狀的28(0.222g,96%)CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.05。
步驟4(g)3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,29。
在0℃與攪拌下,往在DMF(5.0mL)中的雙氮雜吲哚28(37.3mg,0.0772mmol)里添加KOH(5.0當量,21.6mg),再添加MeI(5.0當量,55.0mg,24μL),該反應介質攪拌1.5小時。然后將該反應介質回到室溫,用EtOAc稀釋,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(MgSO4)和濃縮,得到無定形固體狀的29(40mg,100%)CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.10。
步驟4(h)3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,30。
雙氮雜吲哚29(40mg,0.081mmol)在4%KOH/MeOH(10mL)中加熱回流5.5小時,然后該反應物進行真空濃縮。硅膠純化(2-4%MeOH/CH2Cl2)得到白色固體狀的30(13mg,47.3%)1HNMR(CDCl3)δ10.92(寬s,1H),8.07(d,1H,J=5.3Hz),7.49(s,1H),7.05(s,明顯相互重疊的d,2H,J=5.2Hz),6.62(s,1H),4.22(s,3H),3.96(s,3H),3.81(s,3H),CCM(40%EtOAc/庚烷),Rf=0.40,m/z obs.=343.3(M+1),345.3。
實施例5合成3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,34。
步驟5(a)1-(2-氯乙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,31。
在攪拌下,雙氮雜吲哚28(180mg,0.373mmol)、1,2-氯乙烷(2.0mL)、9N NaOH(2.0mL)與四丁基溴化銨(16mg)的混合物在50℃加熱16小時。然后使該反應介質冷卻到室溫,用CH2Cl2(3x)提取,干燥(Na2SO4)和真空濃縮。采用硅膠閃式色譜法進行純化,得到黃色固體狀的31(110mg,54%)1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,1H,J=5.4Hz),7.76(d,1H,J=5.2Hz),7.70(d,2H,J=8.4Hz),7.59(s,1H),7.15(m,2H),7.06(d,2H,J=8.4Hz),7.02(s,1H),4.51(t,2H,J=6.4Hz),4.06(s,3H),4.00(s,3H),3.90(t,2H,J=6.4Hz),2.30(s,3H),CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.20。
步驟5(b)3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,32。
將氯雙氮雜吲哚31(110mg,0.202mmol)和NaI(33.5mg,0.222mmol)溶于2-丁酮(10mL)中,加熱回流24小時。然后,該反應介質進行真空濃縮,殘留物溶于EtOAc中,用鹽水洗滌,干燥(Na2SO4)然后濃縮,得到黃色固體狀的32(124mg,96.6%)1H NMR(CDCl3)δ8.25(d,1H,J=5.4Hz),7.71(d,2H,J=8.4Hz),7.65(s,1H),7.10(m,5H),4.53(t,2H,J=6.4Hz),4.03(s,3H),3.99(s,3H),3.50(t,2H,J=6.4Hz),2.31(s,3H),CCM(40%EtOAc/庚烷)Rf=0.20,m/z obs.=636.9(M+1),638.9,639.94。
步驟5(c)3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,33。
往在CH3CN(6.0mL)中的雙氮雜吲哚32(54mg,0.0848mmol)里添加嗎啉(3.5當量,25.9mg,26.1μmo1,0.30mmol)和K2CO3(11.7mg,0.085mmol)。在60℃下加熱30小時后,該反應介質進行真空濃縮,粗制產(chǎn)物的殘留物進行硅膠閃式色譜法純化(2-4%MeOH/CH2Cl2),得到象牙色固體狀的33(40mg,79.2%)1H NMR(CDCl3)δ8.26(d,1H,J=5.4Hz),7.72(d,2H,J=8.4Hz),7.66(s,1H),7.16(m,3H),7.09(d,2H,J=8.1Hz),4.29(t,2H,J=6.6Hz),4.05(s,3H),4.01(s,3H),3.73(m,4H),2.86(t,2H,J=6.6Hz),2.55(m,4H),2.33(s,3H),CCM(4%MeOH/CH2Cl2,0.25NH3)Rf=0.25,m/z obs.=597.56(M+1)。
步驟5(d)3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,34。
用3%KOH/MeOH(10mL)處理雙氮雜吲哚33(40mg,0.067mmol),然后加熱回流16小時。該反應介質進行真空濃縮,該殘留物在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。有機相用飽和NaHCO3洗滌,干燥(Na2SO4),再進行硅膠閃式色譜法純化(2-4%MeOH/CH2Cl2),得到白色固體狀的34(19.0mg,64.2%)1H NMR(CDCl3)δ10.94(寬s,1H),8.07(d,1H,J=5.0Hz),7.62(s,1H),7.14(s,1H),7.05(d,1H,J=5.3Hz),6.66(d,1H,J=1.9Hz),4.23(s相互重疊的t,5H,J=6.4Hz),3.97(s,3H),3.70(t,4H,J=4.6Hz),2.79(t,2H,J=6.4Hz),2.50(t,4H,J=4.6Hz),CCM(4%MeOH/CH2Cl2,0.25%of NH3)Rf=0.25,m/z obs.=442.1(M+1)。
實施例6合成3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,36。
步驟6(a)3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,35。
往在CH3CN(6.0mL)中的雙氮雜吲哚32(64mg,0.10mmol)里添加1-甲基哌嗪(3.5當量,35.2mg,39.1μmol,0.352mmol)和K2CO3(13.8mg,0.10mmol)。在60℃下加熱48小時后,該反應介質進行真空濃縮,粗制產(chǎn)物的殘留物進行硅膠閃式色譜法純化(2-4%MeOH/CH2Cl2/庚烷),得到白色固體狀的35(40mg,64.3%)1H NMR(CDCl3)δ8.23(d,1H,J=5.4Hz),7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.61(s,1H),7.10(m,5H),4.25(t,2H,J=6.6Hz),4.01(s,3H),3.97(s,3H),2.83(t,2H,J=6.9Hz),2.57-2.46(寬m,8H),2.28(s,3H),CCM(10%MeOH/CH2Cl2,0.25%NH3)Rf=0.45,m/z obs.=609.04(M+1)。
步驟6(b)3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,36。
雙氮雜吲哚35(40mg,0.066mmol)在3%KOH/MeOH(10mL)中加熱回流16小時,然后進行真空濃縮。該殘留物溶于EtOAc中,用飽和NaHCO3洗滌,干燥(Na2SO4),再進行硅膠閃式色譜法純化(4%MeOH/CH2Cl2,0.25%NH3),得到白色固體狀的36(18mg,60.2%)1H NMR(CDCl3)δ10.94(寬s,1H),8.07(d,1H,J=5.2Hz),7.61(s,1H),7.15(s,1H),7.05(d,1H,J=5.2Hz),6.65(d,1H,J=2Hz),4.23(s相互重疊的t,5H,J=6.5Hz),3.97(s,3H),2.79(t,2H,J=6.5Hz),2.55-2.45(寬m,8H),2.29(s,3H),CCM(10%MeOH/CH2Cl2,0.25%NH3)Rf=0.35,m/z obs.=455.11(M+1)。
實施例73-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟7(a)5-氟-3-碘代吡啶-2-基胺采用下述方式可以制備5-氟-3-碘代吡啶-2-基胺9.9g 5-氟代吡啶-3-基胺與21.85g N-碘代琥珀酰亞胺在400cm3乙酸中的混合物,在接近70℃的溫度下攪拌約6小時。減壓(13kPa)濃縮至干后,將殘留物溶于250cm3水中;添加碳酸氫鈉將pH調節(jié)到約8。含水相用二氯甲烷提取五次,每次150cm3。合并的有機相用水洗滌三次,每次100cm3,再用10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌五次,每次50cm3,用硫酸鈉干燥,過濾,然后減壓(13kPa)濃縮至干。采用硅膠柱閃式色譜法純化后(洗脫劑二氯甲烷),得到11g固體狀的5-氟-3-碘代吡啶-2-基胺,其特征如下-熔點在76℃熔化(Kfler儀器)-1H NMR譜(300MHz)-δ,ppm,在DMSO中,d65.98(寬s,2H);7.93-7.98(m,2H)。
質譜MS-EI238(+)=M(+)步驟7(b)5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺采用下述方式可以制備5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺往14g 5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺在440cm3二甲基甲酰胺中的溶液(用氬氣脫氣)里,添加12.47cm3乙炔基三甲基硅烷、2.24g碘化銅、2.74g氯化鋰、41.33cm3三乙胺和2.15g[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)。得到的溶液在接近55℃的溫度下加熱約5小時。在溫度回到近20℃后,該混合物進行減壓(13kPa)濃縮;殘留物溶于300cm3水中,用100cm3乙酸乙酯提取三次。合并的有機相用水洗滌三次,每次100cm3,用硫酸鎂干燥,過濾,然后減壓(13kPa)濃縮。在硅膠柱閃式色譜法純化后(洗脫劑二氯甲烷),于是得到7.91g固體狀的5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基吡啶-2-基胺,其特征如下-熔點在65℃熔化(Kfler儀器)-質譜EI m/z=208M+;m/z=193(M-CH3)+基本峰。
步驟7(c)5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶按照下述方式制備5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶將3.80g 5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基吡啶-2-基胺和3.40g叔丁醇鉀在100cm31-甲基-吡咯烷-2-酮中的混合物在約130℃下加熱約4小時。在其溫度回到約20℃后,把該混合物倒入1000cm3飽和氯化鈉水溶液中,再用250cm3環(huán)氧乙烷提取5次。有機相合并,用飽和氯化鈉水溶液洗滌5次,每次100cm3,用硫酸鎂干燥,過濾,然后減壓濃縮至干(13kPa)。得到2.35g固體狀的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-熔點在110℃熔化(Kfler儀器)-質譜EI m/z=136M+基本峰m/z=109(M-HCN)+步驟7(d)5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶以下述方式制備5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于55cm3水中的2.30g 5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、3.54g 4-甲基-苯磺酰氯、7.56g氫氧化鈉,與在125cm3甲苯中的0.115g四丁基硫酸氫銨的混合物,在約20℃下攪拌約24小時。該混合物用500cm3乙酸乙酯稀釋;有機相用水洗滌三次,每次200cm3,用硫酸鎂干燥,過濾,然后減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷]。得到3.85g固體狀的5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下熔點在160℃熔化(Kfler儀器)-質譜EI m/z=290M+;m/z=226(M-SO2)+;m/z=155 C7H7O2S+;m/z=91 C7H7+基本峰步驟7(e)5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可以如實施例1步驟1(k)一樣制備5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,但使用在100cm3四氫呋喃中的2g 5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2.58g三丁基氯化錫、4.95cm31.6M n-丁基鋰的己烷溶液。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(95/5(體積))],得到2.70g油狀的5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯/三乙胺(95/5/1(體積))]=0.41-1H NMR譜(400MHz),δ,ppm,在DMSO中,d60.89(t,J=7.0Hz,9H);1.15-1.70(m,18H);2.37(s,3H);6.87(m,1H);7.43(寬d,J=8.5Hz,2H);7.86(寬d,J=8.5Hz,2H);7.90(dd,J=3.0和9.0Hz,1H);8.26(dd,J=1.5和3.0Hz,1H)。
-質譜MS-EI579(+)=M(+)步驟7(f)3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯可以如實施例1步驟1(l)一樣制備3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯,但使用1.30g 5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、0.73g 3-溴-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯、0.039g碘化銅,和60cm3甲苯中的0.236g四(三苯基膦)鈀開始。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(70/30(體積))],得到0.48g蛋糖霜狀3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50(體積))]=0.39-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.71(s,9H);2.33(s,3H);3.87(s,3H);3.92(s,3H);7.03(s,1H);7.34(寬d,J=8.5Hz,2H);7.76(寬d,J=8.5Hz,2H);7.91(s,1H);7.96(dd,J=2.5和8.5Hz,1H);8.02(s,1H);8.36(dd,J=1.5和2.5Hz,1H)。
步驟7(g)3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例1步驟1(m)一樣制備3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用0.78g 3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯,和45cm3二氯甲烷中的10cm3三氟乙酸。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5(體積))],得到0.40g固體狀的3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(90/10(體積))]=0.29-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.31(s,3H);3.86(s,3H);3.88(s,3H);6.98(s,1H);7.28(寬d,J=8.5Hz,2H);7.40(寬s,1H);7.67(m,3H);7.86(dd,J=3.0和8.5Hz,1H);8.28(dd,J=1.5和3.0Hz,1H);11.4(寬s,1H)。
-質譜MS-EI466(+)=M(+)步驟7(h)1-(2-氯乙基)-3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(a)制備1-(2-氯乙基)-3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在30cm31,2-氯乙烷中的0.40g3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.0055g四丁基溴化銨、0.32g氫氧化鉀和0.276g碳酸鉀。于是,得到0.45g蛋糖霜狀的1-(2-氯-乙基)-3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(90/10(體積))]=0.68-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.31(s,3H);3.87(s,3H);3.90(s,3H);4.08(t,J=6.0Hz,2H);4.65(t,J=6.0Hz,2H);6.97(s,1H);7.27(寬d,J=8.5Hz,2H);7.67(寬d,J=8.5Hz,2H);7.71(s,1H);7.77(s,1H);7.87(dd,J=3.0和9.0Hz,1H);8.30(dd,J=1.5和3.0Hz,1H)。
-質譜MS-EI528(+)/...=M(+)/...(1 Cl present)步驟7(i)3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(b)一樣制備3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用0.45g 1-(2-氯-乙基)-3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和40cm32-丁酮中的0.19g碘化鈉開始。于是,得到0.53g蛋糖霜狀3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5(體積))]=0.48-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.31(s,3H);3.68(t,J=6.5Hz,2H);3.87(s,3H);3.90(s,3H);4.65(t,J=6.5Hz,2H);6.96(s,1H);7.28(寬d,J=8.5Hz,2H);7.68(寬d,J=8.5Hz,2H);7.71(s,1H);7.79(s,1H);7.88(d寬d,J=3.0和8.5Hz,1H);8.31(m,1H)。
-質譜MS-EI620(+)=M(+)步驟7(j)3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(c)一樣制備3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在60cm3乙腈中的0.53g 3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.13g碳酸鉀和0.150g嗎啉。于是,得到0.47g樹脂狀的3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]=0.52-1H NMR譜(400MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.30(s,3H);2.49(m partially masked,4H);2.76(t,J=6.0Hz,2H);3.57(m,4H);3.87(s,3H);3.89(s,3H);4.38(t,J=6.0Hz,2H);6.97(寬s,1H);7.24(寬d,J=8.5Hz,2H);7.63(m,3H);7.76(s,1H);7.87(d寬d,J=3.0和9.5Hz,1H);8.29(dd,J=2.0和3.0Hz,1H)。
步驟7(k)3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(d)一樣制備3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在100cm3甲醇中的0.470g 3-[5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和1g氫氧化鉀。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))],得到0.180g固體狀的3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-熔點在218℃熔化(Kfler儀器)-1H NMR譜(400MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.47(m,4H);2.71(t,J=6.5Hz,2H);3.58(m,4H);3.89(s,3H);4.07(s,3H);4.33(t,J=6.5Hz,2H);7.22(d,J=2.0Hz,1H);7.65(s,1H);7.75(dd,J=2.5和9.5Hz,1H);8.03(s,1H);8.06(dd,J=1.5和2.5Hz,1H);11.85(寬s,1H)。
-質譜MS-EI425(+)=M(+)實施例83-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟8(a)5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]7-氧化物吡啶可以如實施例4步驟4(a)一樣得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]7-氧化物吡啶,但使用在70cm3二甲氧基乙烷中的2.7g 5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和6.22g 3-氯-過苯甲酸。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))],得到粉末狀1.70g5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]7-氧化物吡啶,其特征如下-熔點在178℃熔化(Kfler儀器)-IR譜KBr 3128;3085;2919;2863;2734;2629;2406;1588;1507;1349;1256;1206;1129;1077;990;804;723;670和466cm-1
步驟8(b)4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可以如實施例4步驟4(b)一樣得到4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,但使用在10cm3磷酰氯中的1.7g 5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]7-氧化物吡啶。于是,得到1.3g固體狀的4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))]=0.19-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d66.56(m,1H);7.70(m,1H);8.35(d,J=2.5Hz,1H);12.15(寬m,1H)-質譜MS-EI170(+)=M(+)步驟8c4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可以如實施例7步驟7(d)一樣制備4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,但使用在200cm3甲苯中的1.30g 4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1.60g 4-甲基-苯磺酰氯、3.40g氫氧化鈉在16cm3水中的溶液和0.052g四丁基硫酸氫銨。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷],得到1.90g粉末狀的4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-熔點在125℃熔化(Kfler儀器)-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.36(s,3H);6.93(d,J=3.0Hz,1H);7.44(寬d,J=8.0Hz,2H);7.99(寬d,J=8.0Hz,2H);8.12(d,J=3.0Hz,1H);8.52(d,J=2.5Hz,1H)-質譜MS-EI324(+)=M(+)步驟8(d)4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可以如實施例7步驟7(e)一樣制備4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,但使用在100cm3四氫呋喃中的3.8g 4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、3.65cm3氯化三丁基錫、7.92cm31.6M叔丁基鋰的己烷溶液。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(95/5(體積))],得到5.66g油狀的4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25(體積))]=0.73-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d60.88(t,J=7.5Hz,9H);1.10-1.70(m,18H);2.35(s,3H);6.82(m,1H);7.43(寬d,J=8.0Hz,2H);7.84(寬d,J=8.0Hz,2H);8.39(d,J=2.5Hz,1H)-質譜MS-EI614(+)=M(+)步驟8(e)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯可以如實施例7步驟7(f)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯,但使用在160cm3甲苯中的5.20g 4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、3.10g 3-溴-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯、0.146g碘化銅和0.889g四(三苯基膦)鈀。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25(體積))],得到3.30g固體狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25(體積))]=0.32-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.71(s,9H);2.32(s,3H);3.85(s,3H);3.90(s,3H);7.13(s,1H);7.34(寬d,2H);7.79(寬d,J=8.0Hz,2H);7.90(s,1H);8.09(s,1H);8.49(d,J=2.5Hz,1H)-質譜MS-EI600(+)=M(+)步驟8(f)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例7步驟7(g)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在150cm3二氯甲烷中的3.2g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和30cm3三氟乙酸。于是,得到2.50g固體狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50(體積))]=0.34。
-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.31(s,3H);3.86(s,3H);3.88(s,3H);7.07(s,1H);7.30(寬d,J=8.5Hz,2H);7.39(s,1H);7.70(寬d,J=8.5Hz,2H);7.73(s,1H);8.41(d,J=2.5Hz,1H);11.45(寬s,1H)-質譜MS-EI501(+)=M(+)步驟8(g)1-(2-氯乙基)-3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例7步驟7(h)一樣制備1-(2-氯乙基)-3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在50cm31,2-氯乙烷中的0.50g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.0065g四丁基溴化銨、0.44g氫氧化鉀和0.32g碳酸鉀。于是,得到0.56g固體狀的1-(2-氯-乙基)-3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(90/10(體積))]=0.43-1H NMR譜(400MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.30(s,3H);3.86(s,3H);3.89(s,3H);4.07(t,J=6.0Hz,2H);4.64(t,J=6.0Hz,2H);7.06(s,1H);7.29(寬d,J=8.0Hz,2H);7.68-7.73(m,3H);7.85(s,1H);8.45(d,J=2.5Hz,1H)-質譜MS-EI562(+)=M(+)步驟8(h)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘-乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例7步驟7(i)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在80cm32-丁酮中的0.56g 1-(2-氯乙基)-3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.22g碘化鈉。于是,得到0.36g固體狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(98/2(體積))]=0.44-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.30(s,3H);3.67(t,J=6.0Hz,2H);3.86(s,3H);3.89(s,3H);4.64(t,J=6.0Hz,2H);7.03(s,1H);7.30(寬d,J=9.0Hz,2H);7.67-7.73(m,3H);7.84(s,1H);8.43(d,J=2.5Hz,1H)-質譜MS-EI654(+)=M(+)步驟8(i)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例7步驟7(j)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在44cm3乙腈中的0.35g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.082g碳酸鉀和0.093g嗎啉。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))],得到0.22g樹脂狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))]=0.16-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.30(s,3H);2.45-2.55(m masked,4H);2.76(m,2H);3.55(m,4H);0.83(s,3H);3.89(s,3H);4.38(m,2H);7.07(s,1H);7.28(寬d,J=8.0Hz,2H);7.62-7.69(m,3H);7.83(s,1H);8.42(d,J=2.5Hz,1H)-質譜MS-EI613(+)=M(+)步驟8(j)3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例7步驟7(k)一樣制備3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用0.220g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,和40cm3甲醇中的0.52g氫氧化鉀。于是,采用硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))],得到0.128g固體狀的3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-熔點在206℃熔化(Kfler儀器)-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.47(m,partially masked,4H);2.72(t,J=6.0Hz,2H);3.58(m,4H);3.88(s,3H);4.06(s,3H);4.33(t,J=6.0Hz,2H);7.28(s,1H);7.67(s,1H);8.05(s,1H);8.19(d,J=2.5Hz,1H);12.2(寬m,1H)-質譜MS-EI459(+)=M(+)實施例93-[4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶0.2g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.580g氫氧化鉀在40cm3甲醇中的懸浮液加熱回流約5小時。減壓(13kPa)濃縮后,將該固體溶于50cm3水中,脫水,再用10cm3水洗滌。在40cm3乙腈中重結晶后,得到0.110g固體狀的3-[4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-熔點在283-284℃熔化
-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d63.83(s,3H);4.03(s,3H);7.30(s,1H);7.41(寬s,1H);8.02(s,1H);8.18(d,J=2.5Hz,1H);11.4(非常寬m,1H);12.15(寬m,1H).
-質譜ESm/z=347 MH+基本峰實施例103-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟10(a)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(c)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在25cm3乙腈中的0.18g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.042g碳酸鉀和0.055g 1-甲基哌嗪。在硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))],于是得到0.065g樹脂狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]=0.084-質譜ESm/z=627 MH+步驟10(b)3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(d)一樣制備3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在25cm3甲醇中的0.065g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.116g氫氧化鉀。在進行硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))],于是得到0.030g固體狀的3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]=0.151H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.13(s,3H);2.29(寬m,4H);2.42-2.55(部分掩蔽的m,4H);2.70(寬t,J=6.5Hz,2H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.31(寬t,J=6.5Hz,2H);7.26(寬s,1H);7.65(s,1H);8.04(s,1H);8.18(d,J=2.5Hz,1H);12.15(寬s,1H)-質譜IE m/z=472M+;m/z=113C6H13N2+基本峰;m/z=70 C4H8N+實施例113-[4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟11(a)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-氯丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(a)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-氯丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用1.8g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.046g四丁基溴化銨、1.34g氫氧化鉀和150cm31-溴-3-氯丙烷中的1.16g碳酸鉀。于是得到2g樹脂狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-氯丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50(體積))]=0.63-質譜ES m/z=577MH+基本峰步驟11(b)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-碘代丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(b)一樣制備3[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-碘代丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在150cm32-丁酮中的2.07g 3-[4-(氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-氯丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和1.07g碘化鈉。于是得到2.3g樹脂狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-碘代丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50(體積))]=0.67-質譜IE m/z=668M+基本峰;m/z=513(M-C7H7SO2)+;m/z=386(m/z=513-I)+。
步驟11(c)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以下述方式制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶0.3g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-碘代丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.382g哌淀在40cm3二氯甲烷中的溶液加熱回流約6小時。該反應混合物用100cm3二氯甲烷稀釋后,該溶液用水洗滌三次,每次40cm3,用硫酸鎂干燥,過濾,然后減壓(13kPa)濃縮至干。硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))],于是得到0.175g樹脂狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]=0.26-質譜ES m/z=626MH+基本峰步驟11(d)3-[4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(d)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在40cm3甲醇中的0.175g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.314g氫氧化鉀。硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))],于是得到0.086g固體狀的3-[4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-熔點在110-114℃熔化(Banc Kfler)-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.37(m,2H);1.50(m,4H);1.95(m,2H);2.20(t,J=7.0Hz,2H);2.28(m,4H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.24(t,J=7.0Hz,2H);7.26(d,J=2.0Hz,1H);7.59(s,1H);8.04(s,1H);8.18(d,J=2.5Hz,1H);12.1(寬s,1H).
-質譜IE m/z=471M+;m/z=360(M-C7H13N)+基本峰;m/z=98C6H12N+實施例121-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇步驟12(a)1-(3-{3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-醇可以如實施例11步驟11(c)一樣制備1-(3-{3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-醇,但使用在40cm3二氯甲烷中的0.300g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-碘代丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.454g哌啶-4-醇。硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))],于是得到0.178g蛋糖霜狀1-(3-{3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-醇,其特征如下
-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]=0.14-質譜ES m/z=642MH+基本峰步驟12(b)1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇可以如實施例2步驟2(d)一樣制備1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇,但使用在40cm3甲醇中的0.178g 1-(3-{3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-醇和0.31g氫氧化鉀。硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))],于是得到0.102g固體狀的1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇,其特征如下-熔點在188℃熔化(Banc Kfler)-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.41(m,2H);1.71(m,2H);1.88-2.00(m,4H);2.20(t,J=6.5Hz,2H);2.65(m,2H);3.43(m,1H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.23(t,J=6.5Hz,2H);4.52(d,J=4.0Hz,1H);7.26(d,J=2.0Hz,1H);7.59(s,1H);8.03(s,1H);8.18(d,J=2.5Hz,1H);12.15(寬s,1H).
-質譜IE m/z=487M+;m/z=360(M-C7H13NO)+基本峰;m/z=114C6H12NO+實施例133-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟13(a)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例11,步驟11(c)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在40cm3二氯甲烷中的0.300g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-碘代丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.512g 1-甲基全氫-1,4-二吖庚因。硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑氯仿/甲醇/28%氨水(24/3/0.5(體積))],于是得到0.145g樹脂狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑氯仿/甲醇/28%氨水(24/3/0.5(體積))]=0.33-質譜ES m/z=655MH+基本峰步驟13(b)3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟(2d)一樣制備3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在40cm3甲醇中的0.145g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.25g氫氧化鉀。硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑氯仿/2M含氨甲醇(74/7(體積))],于是得到0.062g固體狀的3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-熔點在140-145℃熔化(Banc Kfler)-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.70(m,2H);1.92(m,2H);2.23(s,3H);2.39(t,J=6.5Hz,2H);2.47-2.55(部分掩蔽的m,4H);2.60(m,4H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.24(t,J=6.5Hz,2H);7.26(s,1H);7.59(s,1H);8.03(s,1H);8.17(d,J=2.5Hz,1H);12.15(寬s,1H).
-質譜IE m/z=500M+;m/z=360(M-C8H16N2)+基本峰實施例143-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟14(a)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(c)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在40cm3乙腈中的0.300g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘代丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.068g碳酸鉀和0.078g嗎啉。得到0.255g樹脂狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]=0.28-質譜IE m/z=627M+;m/z=514(M-C6H11NO)+;m/z=472(M-C7H7SO2)+;m/z=359(m/z=514-C7H7SO2)+基本峰;m/z=100 C5H10NO+步驟14(b)3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟(2d)一樣制備3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在100cm3甲醇中的0.255g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.455g氫氧化鉀。硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))],于是得到0.100g固體狀的3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-熔點在189℃熔化(Banc Kfler)-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.96(m,2H);2.24(t,J=7.0Hz,2H);2.31(m,4H);3.57(m,4H);3.88(s,3H);4.06(s,3H);4.26(t,J=7.0Hz,2H);7.27(s,1H);7.61(s,1H);8.03(s,1H);8.18(d,J=2.5Hz,1H);12.15(寬m,1H).
-質譜ES m/z=474MH+基本峰實施例15C-(1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)甲基胺步驟15(a)C-[1-(3-{3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]甲基胺可以如實施例11步驟(c)一樣制備C-[1-(3-{3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]甲基胺,但使用在50cm3二氯甲烷中的0.300g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(3-碘代丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.512g C-哌啶-4-基甲基胺。硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑氯仿/甲醇/28%氨水(12/3/0.5(體積))],于是得到0.150g樹脂狀的C-[1-(3-{3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]甲基胺,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑氯仿/甲醇/28%氨水(12/3/0.5(體積))]=0.60-質譜IC m/z=655MH+基本峰步驟15(b)C-(1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)甲基胺可以如實施例2步驟(2d)一樣制備C-(1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)甲基胺,但使用在50cm3甲醇中的0.150gC-[1-(3-{3-(4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]甲基胺和0.256g氫氧化鉀。硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑氯仿/2M含氨甲醇(90/10(體積))],于是得到0.035g固體狀的C-(1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)甲基胺,其特征如下-熔點在135℃熔化(Banc Kfler)-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.01-1.21(m,3H);1.65(m,2H);1.79(m,2H);1.95(m,2H);2.21(t,J=7.0Hz,2H);2.40(d,J=5.5Hz,2H);2.80(m,2H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.23(t,J=7.0Hz,2H);7.26(s,1H);7.59(s,1H);8.03(s,1H);8.18(d,J=2.5Hz,1H);11.4-12.4(非常寬m,1H)。
-質譜IE m/z=500M+;m/z=360(M-C8H16N2)+基本峰實施例163-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟16(a)3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟2(c)一樣制備3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在50cm3乙腈中的0.300g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘代丙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.068g碳酸鉀和0.090g 1-甲基哌嗪。得到0.192g樹脂狀的3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]=0.23-質譜IE m/z=640M+;m/z=485(M-C7H7SO2)+;m/z=385(m/z=485-C5H12N2)+;m/z=359(m/z=485-C7H14N2)+基本峰;m/z=98 C6H12N+步驟16(b)3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例2步驟(2d)一樣制備3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在50cm3甲醇中的0.190g 3-[4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.332g氫氧化鉀。硅膠柱閃式色譜法純化后(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))],于是得到0.054g固體狀的3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-熔點在155℃熔化(Banc Kfler)-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.95(m,2H);2.14(s,3H);2.23(t,J=7.0Hz,2H);2.25-2.40(寬m,8H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.24(t,J=7.0Hz,2H);7.26(寬s,1H);7.59(s,1H);8.03(s,1H);8.18(d,J=2.5Hz,1H);12.15(寬s,1H).
-質譜ES m/z=487MH+基本峰實施例173-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟17(a)3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例5步驟5(a)一樣制備3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用0.15g 3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、10cm31-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷、0.116g氫氧化鉀、0.1g碳酸鉀和0.002g四丁基溴化銨。于是得到0.384g 3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下
-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]=0.27-質譜ES m/z=585MH+基本峰步驟17(b)3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例5步驟5(d)一樣制備3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在10cm3甲醇中的0.082g 3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.62cm35N氫氧化鉀水溶液。于是得到0.021g綠色固體狀的3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d63.18(s,3H);3.41(m,2H);3.53(m,2H);3.77(t,J=5.0Hz,2H);3.87(s,3H);4.04(s,3H);4.37(t,J=5.0Hz,2H);7.12(d,J=5.5Hz,1H);7.25(d,J=2.0Hz,1H);7.65(s,1H);8.02(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);12.1(寬m,1H).
-質譜ES m/z=431MH+基本峰實施例18{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}二乙胺步驟18(a){2-[3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}二乙胺可以如實施例5步驟5(c)一樣制備{2-[3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}二乙胺,但使用在20cm3CH2Cl2中的0.2g 3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.82cm3二乙胺。于是得到0.107g橙色樹脂狀的{2-[3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}二乙胺,其特征如下
-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]=0.86-質譜ES m/z=582MH+基本峰步驟18(b){2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}二乙胺可以如實施例5步驟5(d)一樣制備{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}二乙胺,但使用在40cm3甲醇中的0.107g{2-[3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}二乙胺和0.103g氫氧化鉀。于是得到0.063g奶油色粉末狀的{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}二乙胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d60.88(t,J=7.5Hz,6H);2.44-2.55(部分掩蔽的m,4H);2.77(t,J=6.5Hz,2H);3.87(s,3H);4.05(s,3H);4.24(t,J=6.5Hz,2H);7.11(d,J=5.5Hz,1H);7.23(寬s,1H);7.62(s,1H);8.04(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);12.1(寬s,1H)。
-質譜IE m/z=427M+;m/z=86C5H12N+基本峰實施例19C-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲基胺步驟19(a)C-[1-(2-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙基)哌啶-4-基]甲基胺可以如實施例5步驟5(c)一樣制備C-[1-(2-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙基)哌啶-4-基)甲基胺,但使用在40cm3CH2Cl2中的0.3g 3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-(2-碘乙基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.538g 4-氨基甲基哌啶。于是得到0.108g橙色樹脂狀的C-[1-(2-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙基)哌啶-4-基]甲基胺,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑氯仿/甲醇/氨(13/3/0.5(體積))]=0.5-質譜ES m/z=623MH+步驟19(b)C-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲胺可以如實施例5步驟5(d)一樣制備C-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲胺,但是使用在30cm3乙醇中的0.108g C-[1-(2-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙基)哌啶-4-基]甲胺和0.194g氫氧化鉀。于是得到0.04g奶油色粉末狀的C-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲胺,其特征如下-質譜IE m/z=468M+;m/z=127C7H15N2+基本峰;m/z=110(m/z=127-NH3)+-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d60.98-1.21(m,3H);1.65(m,2H);1.96(m,2H);2.38(d,J=6.0Hz,2H);2.68(t,J=6,5Hz,2H);2.90(m,2H);3.88(s,3H);4.06(s,3H);4.29(t,J=6.5Hz,2H);7.11(d,J=5.5Hz,1H);7.25(s,1H);7.65(s,1H);8.02(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);12.1(寬m,1H)。
實施例203-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例5步驟5(d)一樣制備3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在20cm3乙醇中的0.2g 3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.511g氫氧化鉀。于是得到0.0273g灰色固體狀的3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-質譜IE m/z=328M+基本峰;m/z=313(M-CH3)+-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d63.84(s,3H);4.05(s,3H);7.12(d,J=5.5,Hz,1H);7.26(d,J=2.0Hz,1H);7.39(s,1H);8.01(d,J=2.0Hz,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);11.35(寬m,1H);12.1(寬m,1H)。
實施例21[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸鉀步驟21(a)[3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸叔丁酯以下述方式制備[3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸叔丁酯在惰性氬氣氛與溫度約20℃下,往0.5g 3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在10cm3溴乙酸叔丁酯中的溶液里,添加0.333g碳酸鉀、0.387g氫氧化鉀和0.0067g四丁基溴化銨。該反應介質在相同溫度下攪拌16小時。添加100cm3二氯甲烷,然后有機相用3×100cm3水洗滌。傾析后,該有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法進行純化(二氧化硅,環(huán)己烷/乙酸乙酯,75/25(體積))。含有產(chǎn)物的餾分進行減壓濃縮。于是得到0.51g[3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸叔丁酯,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50(體積))]=0.14-質譜IE m/z=596M+;m/z=540(M-C4H8)+;m/z=385(m/z=540-C7H7SO2)+基本峰;m/z=341(m/z=385-CO2)+步驟21(b)鉀[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸酯可以如實施例5步驟5(d)一樣制備鉀[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸酯,但使用在33.4cm3乙醇中的0.51g[3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸叔丁酯和3.34g氫氧化鉀。于是得到0.125g黃色固體狀的[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸鉀,其特征如下-質譜IE m/z=386M+基本峰;m/z=341(M-CO2H)+;m/z=44CO2+-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d63.82(s,3H);4.03(s,3H);4.67(s,2H);7.11(d,J=5.5Hz,1H);7.23(s,1H);7.49(s,1H);7.92(s,1H);8.03(d,J=5.5Hz,1H);12.05(寬m,1H)。
實施例222-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮可以下述方式制備2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮在惰性氬氣氛與溫度約20℃下,往0.15g 3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸鉀在4cm3二甲基甲酰胺中的溶液里,添加0.146g六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(uronium)。該反應介質在這個同一溫度下進行攪拌1小時。添加0.046g 1-甲基哌嗪,再添加0.067cm3二異丙基乙胺。在相同的溫度下攪拌16小時后,添加20cm3水和40cm3二氯甲烷。傾析后,該有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法進行純化(硅膠,二氯甲烷/乙醇,95/05(體積))。含有產(chǎn)物的餾分進行減壓濃縮。于是得到0.0647g2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酮,其特征如下-質譜ES m/z=469MH+基本峰;m/z=235(M+2H)2+/2-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d62.22(s,3H);2.31(m,2H);2.42(m,2H);3.48(m,2H);3.59(m,2H);3.85(s,3H);4.06(s,3H);5.25(s,2H);7.12(d,J=5.5Hz,1H);7.28(d,J=2.0Hz,1H);7.55(s,1H);7.89(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);12.05(寬s,1H)實施例232-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮如實施例22那樣制備2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-(4-羥基-哌啶-1-基)乙酮,但使用在4cm3二甲基甲酰胺中的0.15g 3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸鉀和0.146g六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲和0.046g 4-羥基哌嗪。于是得到0.0546g 2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮,其特征如下-質譜IE m/z=469M+基本峰;m/z=341(M-C6H10NO2)+-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.22-1.55(m,2H);1.69-1.92(m,2H);3.11(m,1H);3.25-3.38(部分掩蔽的m,1H);3.72-3.94(m,3H);3.84(s,3H);4.06(s,3H);4.78(d,J=4.0Hz,1H);5.24(m,2H);7.12(d,J=5.5Hz,1H);7.28(d,J=2.0Hz,1H);7.55(s,1H);7.90(s,1H);8.04(d,J=5.5Hz,1H);12.05(寬s,1H)。
實施例242-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-嗎啉-4-基乙酮可以如實施例22那樣制備2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-嗎啉-4-基乙酮,但使用在4cm3二甲基甲酰胺中的0.15g 3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙酸鉀和0.146g六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲和0.040g嗎啉。該反應介質在相同溫度下攪拌1小時。再添加0.046g 1-甲基哌嗪。于是得到0.0612g 2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-嗎啉-4-基乙酮,其特征如下-質譜ES m/z=456MH+基本峰-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d63.48(m,2H);3.61(m,4H);3.71(m,2H);3.85(s,3H);4.06(s,3H);5.27(s,2H);7.13(d,J=5.5Hz,1H);7.28(d,J=2.0Hz,1H);7.56(s,1H);7.89(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);12.1(寬s,1H)實施例252-(1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4-基)乙醇步驟25(a)1-(3-氯丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例5步驟5(a)一樣制備1-(3-氯丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用1.5g 3-(4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、75cm31,3-溴氯丙烷、1.37g氫氧化鉀、1g碳酸鉀和0.02g四丁基溴化銨。于是得到1.69g 1-(3-氯丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50(體積))]=0.57-質譜ES m/z=559MH+基本峰步驟25(b)1-(3-碘代丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例5步驟5(b)一樣制備1-(3-碘代丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在150cm3甲基乙基酮中的1.65g 1-(3-氯丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.663g碘化鈉。于是得到2g 1-(3-碘代丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25(體積))]=0.21-質譜IE m/z=650M+基本峰;m/z=495(M-C7H7SO2)+;m/z=368(m/z=495-I)+;m/z=91C7H7+步驟25(c)2-[1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]乙醇可以如實施例5步驟5(c)一樣制備2-[1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]乙醇,但使用在20cm3二甲基甲酰胺中的0.5g 1-(3-碘代丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.298g 4-哌啶乙醇和0.318g碳酸鉀。于是得到0.405g 2-[1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)-哌啶-4-基]乙醇,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙醇(90/10(體積))]=0.19-質譜IE m/z=651M+;m/z=496(M-C7H7SO2)+;m/z=342(m/z=496-C9H16NO)+基本峰;m/z=142C8H16NO+步驟25(d)2-(1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)乙醇可以如實施例5步驟5(d)一樣制備2-(1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)乙醇,但使用在25cm3乙醇中的0.4g 2-[1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]乙醇和0.89g氫氧化鉀。于是得到0.22g 2-(1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)-乙醇,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.08-1.24(m,2H);1.28-1.41(m,3H);1.61(m,2H);1.81(m,2H);1.95(m,2H);2.21(t,J=6.5Hz,2H);2.79(m,2H);3.42(m,2H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.23(t,J=6.5Hz,2H);4.29(t,J=5.5Hz,1H);7.12(d,J=5.5Hz,1H);7.22(寬s,1H);7.59(s,1H);8.02(s,1H);8.06(d,J=5.5Hz,1H);12.05(寬s,1H)。
-質譜IE m/z=497M+;m/z=342(M-C9H17NO)+基本峰;m/z=142C8H16NO+實施例261-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇步驟26(a)1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-醇可以如實施例5步驟5(c)一樣制備1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-醇,但使用在20cm3二甲基甲酰胺中的0.5g 1-(3-碘代丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、0.233g 4-羥基哌啶和0.318g碳酸鉀。于是得到0.565g 1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-醇,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙醇(90/10(體積))]=0.17-質譜IE m/z=623M+;m/z=496(M-C7H13NO)+;m/z=341(m/z=496-C7H7SO2)+基本峰;m/z=114C6H12NO+步驟26(b)1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇可以如實施例5步驟5(d)制備1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇,但使用在25cm3乙醇中的0.368g 1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)-哌啶-4-醇和0.857g氫氧化鉀。于是得到0.188g 2-(1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)乙醇,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.42(m,2H);1.72(m,2H);1.88-2.02(m,4H);2.21(t,J=6.5Hz,2H);2.66(m,2H);3.43(m,1H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.23(t,J=6.5Hz,2H);4.52(d,J=3.5Hz,1H);7.12(d,J=5.5Hz,1H);7.22(d,J=2.0Hz,1H);7.58(s,1H);8.03(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);12.05(寬s,1H)。
-質譜IE m/z=469M+;m/z=342(M-C7H13NO)+基本峰;m/z=114C6H12NO+實施例27{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-丙基}二乙胺步驟27(a)(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)二乙胺可以如實施例5步驟5(c)一樣制備(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)二乙胺,但使用在3cm3二甲基甲酰胺中的0.15g 1-(3-碘代丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.101g二乙胺。于是得到0.11g(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)二乙胺,其特征如下-質譜IE m/z=595M+;m/z=496(M-C6H13N)+;m/z=341(m/z=496-C7H7SO2)+基本峰;m/z=86C5H12N+步驟27(b){3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}二乙胺可以如實施例5步驟5(d)一樣制備{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}二乙胺,但使用在30cm3乙醇中的0.11g(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)二乙胺和0.228g氫氧化鉀。于是得到0.06g 3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}二乙胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d60.93(t,J=7.0Hz,6H);1.93(m,2H);2.37(t,J=7.0Hz,2H);2.45(部分掩蔽的q,J=7.0Hz,4H);3.87(s,3H);4.05(s,3H);4.23(t,J=7.0Hz,2H);7.12(d,J=5.5Hz,1H);7.24(寬s,1H);7.59(s,1H);8.04(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);12.1(寬s,1H)。
-質譜IE m/z=441M+;m/z=342(M-C6H13N)+基本峰;m/z=86C5H12N+實施例28C-(1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)甲胺步驟28(a)C-[1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]-甲胺可以如實施例5步驟5(c)一樣制備C-[1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]甲胺,但使用在30cm3二氯甲烷中的0.30g 1-(3-碘代丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.526g 4-氨基甲基哌啶。于是得到0.207g(C-[1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]甲胺,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑氯仿/乙醇/氨(12/3/0.5(體積))]=0.39-質譜IC m/z=637MH+基本峰步驟28(b)C-(1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4-基)甲胺可以如實施例5步驟5(d)一樣制備C-(1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基)甲胺,但使用在50cm3乙醇中的0.26g C-[1-(3-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}丙基)哌啶-4-基]甲胺和0.458g氫氧化鉀。于是得到0.108g C-(1-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4-基)甲胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.03-1.18(m,3H);1.66(m,2H);1.80(m,2H);1.96(m,2H);2.21(t,J=6.5Hz,2H);2.39(d,J=5.5Hz,2H);2.80(m,2H);3.87(s,3H);4.05(s,3H);4.21(t,J=6.5Hz,2H);7.12(d,J=5.5Hz,1H);7.25(s,1H);7.58(s,1H);8.02(s,1H);8.06(d,J=5.5Hz,1H);12.0(寬m,1H).
-質譜IE m/z=482M+;m/z=342(M-C8H16N2)+基本峰實施例293-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟29(a)3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例5步驟5(c)一樣制備3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在40cm3二氯甲烷中的0.835g 1-(3-碘代丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和1.59cm3(12.8mmol)1-甲基全氫-1,4-二吖庚因。于是得到0.32g 3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙醇(90/10(體積))]=0.2-質譜ES m/z=637MH+基本峰步驟29(b)3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例5步驟5(d)一樣制備3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)-丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在25cm3乙醇中的0.32g 3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.62g氫氧化鉀。于是得到0.015g 3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.70(m,2H);1.93(m,2H);2.23(s,3H);2.39(寬t,J=6.5Hz,2H);2.43-2.55(部分掩蔽的m,4H);2.60(m,4H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.24(寬t,J=6.5Hz,2H);7.12(d,J=5.5Hz,1H);7.24(寬s,1H);7.58(s,1H);8.02(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);12.05(寬s,1H)。
-質譜ES m/z=483MH+;m/z=242(M+2H)2+/2基本峰實施例303-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟30(a)3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例5步驟5(c)一樣制備3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在40cm3二氯甲烷中的0.835g 1-(3-碘代丙基)-3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和1.26cm3哌啶。于是得到0.39g 3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙醇(90/10(體積))]=0.24-質譜IE m/z=607M+;m/z=496(M-C7H13N)+;m/z=452(M-C7H7SO2)+;m/z=341(m/z=496-C7H7SO2)+基本峰;m/z=98C6H12N+步驟30(b)3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶可以如實施例5步驟5(d)一樣制備3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,但使用在25cm3乙醇中的0.39g 3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.792g氫氧化鉀。于是得到0.035g 3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d61.38(m,2H);1.51(m,4H);1.95(m,2H);2.20(t,J=7.0Hz,2H);2.28(寬m,4H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.23(t,J=7.0Hz,2H);7.12(d,J=5.5Hz,1H);7.24(d,J=2.0Hz,1H);7.59(s,1H);8.03(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);12.05(寬s,1H)。
-質譜ES m/z=454MH+;m/z=227.8(M+2H)2+/2基本峰實施例312-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈步驟31(a)1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈可以如實施例4步驟4(d)一樣制備1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,但使用在30cm3四氫呋喃中的0.5g 1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈、1.2cm3正丁基鋰和0.52cm3氯化三丁基錫。于是得到0.56g 1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25(體積))]=0.57-質譜IE m/z=586M+;m/z=530(M-C4H8)+基本峰;m/z=416(m/z=530-2C4H9)+;m/z=262(m/z=416-C7H7SO2+H)+根據(jù)專利WO 0147922A2所描述的方法制備1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈。
步驟31(b)3-[4-氰基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯可以如實施例4步驟4(e)一樣制備3-[4-氰基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯,但使用在30cm3甲苯中的0.56g 1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈、0.35g 4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、0.0166g碘化銅和0.1g四(三苯基膦)鈀。于是得到0.11g 3-[4-氰基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷]=0.29-質譜ES m/z=574MH+基本峰步驟31(c)2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈可以如實施例1步驟1(m)一樣制備2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,但使用在5cm3二氯甲烷中的0.11g 3-[4-氰基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯和在25cm3乙醇中的1.1cm3三氟乙酸。于是得到0.06g 2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙醇(95/5(體積))]=0.4-質譜ES m/z=474MH+基本峰步驟31(d)2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈可以如實施例5步驟5(d)一樣制備2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,但使用在5cm3乙醇中的0.06g 2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈和0.156g氫氧化鉀。于是得到0.0195g 2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d63.85(s,3H);4.06(s,3H);7.38(s,1H);7.41(s,1H);7.42(d,J=5.5Hz,1H);8.09(s,1H);8.23(d,J=5.5Hz,1H);11.5(寬m,1H);12.4(寬s,1H)-質譜IE m/z=319M+基本峰;m/z=304(M-CH3)+
實施例322-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈步驟32(a)2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈可以如實施例1步驟1(n)一樣制備2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,但使用在5cm3二甲基甲酰胺中的0.1g 2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈、0.010g氫化鈉和0.016cm3碘甲烷。于是得到0.09g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,其特征如下-Rf CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙醇(98/2(體積))]=0.31-質譜IE m/z=487M+;m/z=332(M-C7H7SO2)+基本峰步驟32(b)2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈可以如實施例5步驟5(d)一樣制備2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,但使用在5cm3乙醇中的0.09g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈和0.228g氫氧化鉀。于是得到0.02g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d63.87(s,3H);3.89(s,3H);4.06(s,3H);7.36(s,1H);7.42(d,J=5.5Hz,1H);7.63(s,1H);8.03(s,1H);8.23(d,J=5.5Hz,1H);12.4(寬m,1H)-質譜IE m/z=333M+基本峰;m/z=318(M-CH3)+實施例332-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺可以下述方式制備2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在溫度約20℃下,往1.8g{3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]}羧酸在30cm3二甲基甲酰胺和30cm31-,2-二氯乙烷中的溶液里,添加0.692g 1-羥基苯并三唑和0.981g 1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。該反應介質在相同的溫度下攪拌1小時。添加0.5g N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽,再添加2.2cm3三乙胺。在相同的溫度下攪拌20小時后,添加100cm3二氯甲烷,有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌3次,每次100cm3,再用水洗2次,每次100cm3。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法進行純化(硅膠,二氯甲烷/乙醇,98/02(體積))。含有產(chǎn)物的餾分進行減壓濃縮。于是得到2.11g粗制的2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。將0.1g這種固體溶于2cm3戊烷中,然后過濾,脫水。濾餅再用戊烷洗兩次,每次1cm3,在35℃烘箱中干燥8小時。于是得到0.062g2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz),δ,ppm,在DMSO中,d63.18(寬s,3H);3.85(s,3H);3.86(寬s,3H);4.05(s,3H);5.29(寬s,2H);7.14(d,J=5.5Hz,1H);7.27(d,J=2.0Hz,1H);7.59(s,1H);7.93(s,1H);8.06(d,J=5.5Hz,1H);12.1(寬m,1H)。
-質譜IE m/z=429M+基本峰;m/z=399(M-OCH3+H)+;m/z=341(M-C3H6NO2)+實施例34環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺步驟34(a)4-氰基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在惰性氬氣氛下,往10g 4-氯-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在200cm3N,N-二甲基乙酰胺的溶液里,添加6.9g氰化鋅和1.07g鋅粉。在溫度約20℃下攪拌45分鐘后,添加2.4gPdCl2,dppf。該反應介質在溫度約140℃下加熱1小時30分鐘。冷卻后,反應介質用硅藻土過濾,再用二氯甲烷洗滌。往濾液里添加150cm3水。傾析后,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,然后減壓濃縮。采用柱閃式色譜法純化后(SiO2,環(huán)己烷/乙酸乙酯,75/25(體積)作為洗脫劑,Ar),于是得到8.57g 4-氰基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-質譜IE m/z=297M+;m/z=233(M-SO2)+;m/z=91;C7H7+基本峰根據(jù)專利WO 03/000688 A1中描述的方法制備化合物1-甲苯磺?;?4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶。
步驟34(b)4-甲醛-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約-30℃下,往10g 1-甲苯磺?;?4-氰基吲哚在400cm3甲苯的溶液里,滴加50.5cm320重量%DIBAH甲苯溶液(1M)。在相同的溫度下攪拌40分鐘,移去冷卻浴。使溫度升到20℃。該反應介質在溫度約20℃下攪拌1小時。將反應介質冷卻到4℃。滴加1N鹽酸滴加直到pH=6。生成的沉淀進行過濾,然后用50cm3水洗滌,再用280cm3乙酸乙酯洗滌。濾液傾析后,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮,然后采用柱閃式色譜法進行純化(SiO2,二氯甲烷作為洗脫劑,Ar)。含有產(chǎn)物的餾分進行減壓濃縮。于是得到4.3g 4-甲醛-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-質譜IE m/z=300M+;m/z=236(M-SO2)+;m/z=91;C7H7+基本峰步驟34(c)4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在惰性氬氣氛下,往5.8g 4-甲醛-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在250cm3甲苯中的溶液里,添加2.15cm3乙二醇和0.735g對甲苯磺酸。該反應介質在120℃下加熱3小時。冷卻后,添加50cm3水和50cm3乙酸乙酯。傾析后,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到的殘留物在乙醚中研磨。得到的固體進行過濾,然后用20cm3乙醚洗滌。于是得到5.3g 4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下
-質譜IE m/z=344M+;m/z=237(M-C7H7SO2)+基本峰;m/z=91C7H7+步驟34(d)4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-2-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約-78℃下,往5g 4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在100cm3無水四氫呋喃中的溶液里,滴加5.81cm3n-BuLi(在己烷中,2.5M)。該反應介質在相同的溫度下攪拌25分鐘,接著滴加7.37g碘在50cm3四氫呋喃中的溶液。該反應介質在-78℃下攪拌15分鐘。移去冷卻浴。攪拌2小時后,溫度回升到室溫。該反應介質在室溫下攪拌20小時。添加15cm3水和15cm3乙酸乙酯。傾析后,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法進行純化(SiO2,二氯甲烷作為洗脫劑,氬)。含有產(chǎn)物的餾分進行減壓濃縮。于是得到6.28g 4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-2-碘-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-質譜ES m/z=471MH+;基本峰步驟34(e)1-t-丁氧基羰基-3-碘-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約20℃下,往8g 5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在150cm3DMF中的溶液里,滴加12g碘在150cm3DMF中的溶液。該反應介質在相同的溫度下攪拌2小時,然后滴加11.8g二-叔丁基二碳酸氫酯在100cm3DMF中的溶液。該反應介質在相同的溫度下攪拌1小時。把該反應介質倒入300cm3冰水中。生成的固體用燒結玻璃過濾器進行過濾,再用水洗滌。將固體溶于250cm3二氯甲烷中。傾析后,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,然后減壓濃縮。于是得到16.7g 1-t-丁氧基羰基-3-碘-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-質譜ES m/z=405MH+;m/z=349(M-C4H8+H)+基本峰步驟34(f)1-t-丁氧基羰基-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-硼酸在惰性氬氣氛與溫度約-100℃下,往16.6g 1-t-丁氧基羰基-3-碘-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在300cm3無水四氫呋喃中的溶液里,滴加14.41cm3硼酸三丁酯,接著滴加41cm3n-BuLi(在己烷中1.6M)。該反應介質在相同的溫度下攪拌90分鐘。移去冷卻浴。讓溫度升高到-5℃。添加100g冰,接著添加100cm3水和300cm3乙酸乙酯。傾析后,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到的殘留物采用色譜法進行純化(SiO2,二氯甲烷/乙醇98/02(體積)作為洗脫劑,氬)。含有產(chǎn)物的餾分進行減壓濃縮。于是得到8.32g 1-t-丁氧基羰基-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-硼酸,其特征如下-質譜ES m/z=323MH+;m/z=267(M-C4H8+H)+基本峰步驟34(g)2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度20℃下,往12.12g 4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-2-碘-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、240cm3無水DMF和8.3g 1-t-丁氧基羰基-5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-硼酸里,添加60cm3飽和碳酸氫鈉溶液和1.49g四(三苯基膦)鈀。該反應介質在130℃下加熱3小時。冷卻后,該反應介質進行減壓濃縮。得到的油溶于150cm3水和100cm3乙酸乙酯中。傾析后,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法進行純化(SiO2,乙酸乙酯/二氯甲烷10/90(體積)作為洗脫劑,氬)。含有產(chǎn)物的餾分減壓濃縮。于是得到11.18g 2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-質譜ES m/z=521MH+;基本峰步驟34(h)2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約20℃下,往13.5g 2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在450cm3無水二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液里,添加1.25g氫化鈉在油中的60%懸浮液。該反應介質在相同的溫度下攪拌45分鐘。添加1.94cm3碘甲烷。該反應介質在相同的溫度下攪拌3小時。然后添加900cm3水和400cm3乙酸乙酯。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到的固體在乙醚中進行研磨,然后過濾并干燥,得到13.3g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-質譜IE m/z=534M+基本峰;m/z=379(M-C7H7SO2)+步驟34(i)2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-醛在溫度約20℃下,往13.2g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在250cm3四氫呋喃中的溶液里,添加49.4cm35N鹽酸。該反應介質在相同的溫度攪拌5小時。再添加100cm3水和200cm3二氯甲烷。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,減壓濃縮,然后采用柱硅膠法進行純化,使用二氯甲烷與乙酸乙酯混合物95/05(體積)洗脫。含有產(chǎn)物的餾分合并,然后減壓濃縮至干,得到9.9g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛,其特征如下-質譜ES m/z=491MH+;基本峰;m/z=336(M-C7H7SO2+H)+步驟34(j)制備環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺在惰性氬氣氛與溫度約20℃下,往0.141cm3環(huán)丙胺在6cm3二氯甲烷中的溶液里,添加0.2g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛和0.4g硫酸鈉。在室溫下攪拌48小時。添加6cm3乙醇和0.031g硼氫化鈉。該反應介質在相同的溫度下攪拌24小時。添加100cm3二氯甲烷。生成的沉淀進行過濾,然后濾液進行減壓濃縮,再采用閃式柱色譜法進行純化(SiO2,二氯甲烷/乙酸乙酯80/20(體積)作為洗脫劑),得到0.110g環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-胺,其特征如下-質譜IE m/z=531M+;m/z=475(M-C3H6N)+;m/z=376(M-C7H7SO2)+;m/z=321(m/z=376-C3H6N)+基本峰步驟34(k)環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺往0.11g環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺在20cm3乙醇中的溶液里,在溫度約20℃下,添加1cm35N氫氧化鉀溶液。該反應介質加熱回流24小時。冷卻后,該反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于20cm3水中。生成的固體用燒結玻璃過濾器進行。得到的固體溶于80cm3二氯甲烷和3cm3水中。有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮,得到0.075g環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δin ppm)0.32(m,2H);0.38(m,2H);2.15(m,1H);3.84(s,3H);3.88(s,3H);4.01(寬s,2H);4.07(s,3H);6.99(d,J=5.5Hz,1H);7.29(d,J=2.0Hz,1H);7.58(s,1H);7.89(s,1H);8.03(d,J=5.5Hz,1H);11.6(寬m,1H)。
-質譜IE m/z=377M+;m/z=321(M-C3H6N)+基本峰實施例35[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)胺步驟35(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)胺該產(chǎn)物是根據(jù)在實施例34步驟(j)描述的操作方式制備的,但使用0.15g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-醛和0.272g4-嗎啉-4-基苯基胺,而不是在實施例34步驟(j)中使用的環(huán)丙胺。采用反閃式(flash-pack)色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙酸乙酯80/20(體積)作為洗脫劑),得到0.06g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)亞胺。
在溫度約20℃下,將得到的亞胺溶于20cm3乙醇中。添加0.014g硼氫化鈉。該反應介質在室溫下攪拌24小時。該反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于5cm3水和20cm3乙酸乙酯中。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到0.05g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺,其特征如下-質譜ES m/z=653MH+;m/z=327(M+2H)2+/2;m/z=249.8(M-C7H7SO2+2H)2+/2基本峰步驟35(b)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)胺a)該產(chǎn)物是根據(jù)在實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.05g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.4cm35N氫氧化鉀。得到0.04g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δin ppm)2.86(m,4H);3.67(m,4H);3.85(s,3H);3.87(s,3H);4.01(s,3H);4.51(寬d,J=6.0Hz,2H);5.92(寬t,1H);6.53(寬d,J=9.0Hz,2H);6.70(寬d,J=9.0Hz,2H);6.97(d,J=5.5Hz,1H);7.34(d,J=2.0Hz,1H);7.57(s,1H);7.89(s,1H);8.01(d,J=5.5Hz,1H);11.65(寬m,1H)。
-質譜ES m/z=499MH+;m/z=250(M+2H)2+/2基本峰實施例362-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在溫度約20℃下,往0.125g 2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在5cm3THF中的溶液里,添加1.2cm3TBAF。該反應介質加熱回流24小時。冷卻后,該反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于2cm3水和4cm3二氯甲烷中。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到的殘留物采用反閃式色譜法進行純化(SiO2,二氯甲烷/乙醇98/02(體積)作為洗脫劑),得到0.028g 2-(5,6-二甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.83(s,3H);4.01-4.19(m,4H);4.05(s,3H);6.07(s,1H);7.03(d,J=5.5Hz,1H);7.37(d,J=2.0Hz,1H);7.39(s,1H);7.98(d,J=3.0Hz,1H);8.09(d,J=5.5Hz,1H);11.25(寬m,1H);11.75(寬m,1H)-質譜ES m/z=367MH+;基本峰實施例372-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.05g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.37cm35N氫氧化鉀。得到0.030g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-(1,3-二氧戊環(huán))-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δin ppm)3.84(s,3H);3.88(s,3H);4.06(s,3H);4.03-4.16(m,4H);6.07(s,1H);7.04(寬d,J=5.5Hz,1H);7.33(d,J=2.0Hz,1H);7.59(s,1H);7.92(s,1H);8.10(d,J=5.5Hz,1H);11.75(寬m,1H)。
-質譜IE m/z=380M+基本峰;m/z=337(M-C2H3O)+實施例382-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.1g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.82cm35N氫氧化鉀。得到0.1g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δin ppm)3.88(s,3H);3.90(s,3H);4.10(s,3H);7.52(d,J=5.5Hz,1H);7.61(s,1H);7.84(d,J=2.0Hz,1H);8.03(s,1H);8.32(d,J=5.5Hz,1H);10.35(s,1H);12.15(寬m,1H)。
-質譜IE m/z=336M+;基本峰實施例39[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-乙醇在溫度約20℃下,往0.07g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛在7cm3乙醇和20cm3二氯甲烷中的溶液里,添加0.012g硼氫化鈉。該反應介質在室溫下攪拌24小時。反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于10cm3水和20cm3乙酸乙酯中。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到0.045g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙醇,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.84(s,3H);3.88(s,3H);4.05(s,3H);4.82(寬d,J=6.0Hz,2H);5.32(寬t,J=6.0Hz,1H);7.04(d,J=5.5Hz,1H);7.21(d,J=2.0Hz,1H);7.58(s,1H);7.89(s,1H);8.07(d,J=5.5Hz,1H);11.6(寬m,1H)。
-質譜ES m/z=339MH+基本峰實施例40[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-甲胺步驟40(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛肟在溫度約20℃下,往1g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-醛在50cm3吡啶中的溶液里,添加0.46g鹽酸羥胺。該反應介質在50℃下加熱24小時。該反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于20cm3水和50cm3二氯甲烷中。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到0.510g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛肟,其特征如下-質譜ES m/z=506MH+;基本峰步驟40(b)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-甲胺在溫度約20℃下,往0.56g [2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛肟在30cm3乙醇和25cm3水中的溶液里,添加0.216g鋅和12cm3濃甲酸。再添加0.216g鋅,該混合物再攪拌24小時。該反應介質在相同的溫度下攪拌24小時。反應介質用硅藻土進行過濾,然后濾液進行減壓濃縮。得到的殘留物采用反閃式色譜法進行純化(SiO2,二氯甲烷/乙醇95/05,然后,二氯甲烷/乙醇/三乙胺100/10/1,再二氯甲烷/乙醇/28%氨水100/10/2(體積)作為洗脫劑,Ar)。得到的殘留物再次采用反閃式色譜法進行純化(SiO2,二氯甲烷/乙醇/28%氨水460/40/1.5(體積)作為洗脫劑,Ar)。得到0.03g [2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]甲胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.83(s,3H);3.88(s,3H);4.02(寬s,2H);4.05(s,3H);7.08(d,J=5.5Hz,1H);7.21(寬s,1H);7.58(s,1H);7.88(s,1H);8.06(d,J=5.5Hz,1H);11.6(寬m,1H)。
-質譜IE m/z=337M+基本峰實施例41[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛肟該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.1g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛肟,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和1cm35N氫氧化鉀。在采用制備LC/MS(乙腈/水/三氟乙酸作為洗脫劑)純化后,得到0.040g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛肟,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.86(s,3H);3.88(s,3H);4.08(s,3H);7.15(d,J=5.5Hz,1H);7.55(d,J=2.0Hz,1H);7.59(s,1H);7.92(s,1H);8.12(d,J=5.5Hz,1H);8.41(s,1H);11.55(寬s,1H);11.85(寬m,1H)。
-質譜ES m/z=352MH+基本峰;m/z=257.2(M+2H)2+/2實施例42[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基芐基)胺步驟42(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基芐基)胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(j)中描述的操作方式制備的,但使用0.1g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛和0.196cm34-嗎啉代芐基胺,而不是在實施例34步驟(j)中使用的環(huán)丙胺。采用反閃式色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙醇98/2(體積)作為洗脫劑),得到0.031g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-芐基)胺,其特征如下-質譜ESm/z=667;MH+;基本峰步驟42(b)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基芐基)胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.03g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-芐基)胺,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.18cm35N氫氧化鉀。得到0.013g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基-芐基)胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.06(m,4H);3.68(寬s,2H);3.72(m,4H);3.83(s,3H);3.88(s,3H);3.98(寬s,2H);4.01(s,3H);6.89(d,J=8.5Hz,2H);7.06(d,J=5.5Hz,1H);7.22(d,J=8.5Hz,2H);7.24(s,1H);7.58(s,1H);7.89(s,1H);8.05(d,J=5.5Hz,1H);11.6(s,1H)-質譜ES m/z=513MH+;基本峰實施例43[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基]胺步驟43(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-芐基]胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(j)中描述的操作方式制備的,但使用0.1g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛和0.209cm34-(4-甲基哌嗪基)芐基胺,而不是在實施例34步驟(j)中使用的環(huán)丙胺。采用反閃式色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙醇90/10(體積)作為洗脫劑),得到0.083g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-芐基]胺,其特征如下
-質譜ES m/z=680MH+;m/z=340.7(M+2H)2+/2基本峰;m/z=263.2(M-C7H7SO2+2H)2+/2步驟43(b)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基]胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.08g [2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基]胺,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.471cm35N氫氧化鉀。得到0.008g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)2.20(s,3H);2.43(寬m,4H);3.08(寬m,4H);3.67(s,2H);3.83(s,3H);3.88(s,3H);3.97(s,2H);4.01(s,3H);6.88(寬d,J=8.5Hz,2H);7.07(寬d,J=5.0Hz,1H);7.21(寬d,J=8.5Hz,2H);7.25(s,1H);7.58(s,1H);7.89(s,1H);8.04(寬d,J=5.0Hz,1H);11.6(s,1H)。
-質譜ES m/z=526MH+;m/z=263.7(M+2H)2+/2基本峰實施例44[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-哌啶-1-基丙基)胺步驟44(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-哌啶-1-基丙基)胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(j)中描述的操作方式制備的,但使用0.1g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛和0.145g 3-哌啶子基-丙基胺,而不是在實施例34步驟(j)中使用的環(huán)丙胺。采用反閃式色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙醇/氨水(28%)40/5/0.5(體積)作為洗脫劑),得到0.05g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-哌啶-1-基丙基)胺,其特征如下-質譜ES m/z=617MH+;m/z=309.3(M+2H)2+/2基本峰;m/z=231.7(M-C7H7SO2+2H)2+/2步驟44(b)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-哌啶-1-基丙基)胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.050g [2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-哌啶-1-基-丙基)胺,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.324cm35N氫氧化鉀。得到0.012g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-哌啶-1-基-丙基)胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.32(m,2H);1.42(m,4H);1.60(m,2H);2.27(m,6H);2.59(t,J=7.0Hz,2H);3.83(s,3H);3.89(s,3H);3.98(寬s,2H);4.06(s,3H);7.01(d,J=5.0Hz,1H);7.28(d,J=2.0Hz,1H);7.58(s,1H);7.88(s,1H);8.03(d,J=5.0Hz,1H);11.6(寬m,1H)。
-質譜EI m/z=462M+;m/z=322(M-C8H16N2)+基本峰;m/z=98C6H12N+實施例45[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)胺步驟45(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-(4-甲基哌嗪-1-基-丙基)胺
該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(j)中描述的操作方式制備的,但使用0.1g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛和0.160g 1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪,而不是在實施例34步驟(j)中使用的環(huán)丙胺。采用反閃式色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙醇/氨水(28%)40/05/0.5(體積)作為洗脫劑),得到0.028g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)胺,其特征如下-質譜IC m/z=632MH+;基本峰步驟45(b)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.025g [2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基丙基)胺,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.158cm35N氫氧化鉀。采用制備LC/MS(乙腈/水/三氟乙酸作為洗脫劑)純化后,得到0.002g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.79(m,2H);2.17(s,3H);2.20-2.55(非常寬m,8H);2.46(t,J=7.0Hz,2H);2.83(t,J=7.0Hz,2H);3.89(s,3H);3.95(s,3H);4.15(寬s,2H);4.20(s,3H);7.03(s,1H);7.11(d,J=5.0Hz,1H);7.45(s,1H);7.78(s,1H);8.09(d,J=5.0Hz,1H)。
-質譜ES m/z=478MH+;m/z=239.7(M+2H)2+/2基本峰實施例46[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基哌啶-4-基)胺
步驟46(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基哌啶-4-基)胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(j)中描述的操作方式制備的,但使用0.3g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛和0.348g 4-氨基-1-甲基哌啶,而不是在實施例34步驟(j)中使用的環(huán)丙胺。采用反閃式色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙醇98/02(體積)作為洗脫劑),得到0.28g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基哌啶-4-基)胺,其特征如下-質譜ES m/z=589MH+基本峰;m/z=295.7(M+2H)2+/2步驟46(b)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基哌啶-4-基)胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.250g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基哌啶-4-基)胺,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和2cm35N氫氧化鉀。采用反閃式色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙醇90/10(體積)作為洗脫劑),得到0.170g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基哌啶-4-基)胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.33(m,2H);1.84(m,4H);1.99(寬m,1H);2.10(s,3H);2.42(寬m,1H);2.68(m,2H);3.84(s,3H);3.88(s,3H);4.00(寬d,J=5.5Hz,2H);4.05(s,3H);7.02(d,J=5.5Hz,1H);7.29(s,1H);7.58(s,1H);7.90(s,1H);8.03(d,J=5.5Hz,1H);11.6(寬s,1H)。
-質譜IE m/z=434M+;m/z=336(M-C6H12N)+;m/z=322(M-C6H12N2)+基本峰實施例47[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]胺步驟47(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(j)中描述的操作方式制備的,但使用0.06g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛和0.05g 3-甲基組胺二鹽酸鹽,而不是在實施例34步驟(j)中使用的環(huán)丙胺。采用反閃式色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙醇98/02(體積)作為洗脫劑),得到0.070g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]胺,其特征如下-質譜ES m/z=600MH+;m/z=300.4(M+2H)2+/2;m/z=223(M-C7H7SO2+2H)2+/2基本峰步驟47(b)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]胺該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.070g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]胺,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.5cm35N氫氧化鉀。得到0.048g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)2.25(寬m,1H);2.71(m,2H);2.81(m,2H);3.51(s,3H);3.83(s,3H);3.88(s,3H);4.03(寬s,5H);6.62(s,1H);7.00(d,J=5.5Hz,1H);7.29(寬s,1H);7.43(s,1H);7.58(s,1H);7.88(s,1H);8.03(d,J=5.5Hz,1H);11.6(寬m,1H)。
-質譜ES m/z=446MH+;m/z=223.9(M+2H)2+/2基本峰實施例482-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-甲基丙酸三氟乙酸酯步驟48(a)2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(j)中描述的操作方式制備的,但使用0.3g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛和0.468g 2,2-二甲基甘氨酸甲酯鹽酸鹽,而不是在實施例34步驟(j)中使用的環(huán)丙胺。得到0.3g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基](2-甲基丙酸甲酯)亞胺。該亞胺在溫度約20℃下溶于30cm3乙醇中。添加0.1g硼氫化鈉。該反應介質在室溫下攪拌24小時。反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于中二氯甲烷/乙醇98/02(體積)混合物中,再進行過濾。濾液進行減壓濃縮。得到的殘留物采用反閃式色譜法進行純化(SiO2,二氯甲烷/乙醇98/02(體積)作為洗脫劑),得到0.250g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯,其特征如下-質譜IC m/z=606M1H+;m/z=592MH+;m/z=491M2H+基本峰步驟48(b)2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-甲基丙酸三氟乙酸酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.250g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-甲基-丙酸甲酯,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和2cm35N氫氧化鉀。采用制備LC/MS(乙腈/水/三氟乙酸作為洗脫劑)純化后,得到0.050g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-甲基丙酸三氟乙酸酯,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.64(s,6H);3.86(s,3H);3.88(s,3H);4.09(s,3H);4.42(寬m,2H);7.17(d,J=5.5Hz,1H);7.48(d,J=2.0Hz,1H);7.60(s,1H);7.92(s,1H);8.19(d,J=5.5Hz,1H);9,37(寬m,2H);11.95(寬s,1H)。
-質譜IC m/z=424MH+;基本峰實施例494-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}酚在溫度約20℃下,往0.085g 4-{[1-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]亞甲-(E)-基]氨基}酚在20cm3乙醇中的溶液里,添加0.013g氯化鋅和0.013g氰基硼氫鈉。該反應介質在相同的溫度下攪拌4小時。反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于中10cm3水和25cm3二氯甲烷中,再用0.1N氫氧化鈉進行堿化。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮,得到0.04g 4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}酚,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.85(s,3H);3.88(s,3H);4.02(s,3H);4.48(寬d,J=6.0Hz,2H);5.71(寬t,J=6.0Hz,1H);6.43(寬d,J=9.0Hz,2H);6.49(寬d,J=9.0Hz,2H);6.98(d,J=5.5Hz,1H);7.32(d,J=2.0Hz,1H);7.59(s,1H);7.89(s,1H);8.01(d,J=5.5Hz,1H);8.37(s,1H);11.7(寬m,1H)。
-質譜ES m/z=430MH+;基本峰實施例504-{[1-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]亞甲-(E)-基]氨基}酚步驟50(a)4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]亞甲-(E)-基]氨基}酚該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(j)中描述的操作方式制備的,但使用0.3g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4-醛和0.334g 4-氨基苯酚,而不是在實施例34步驟(j)中使用的環(huán)丙胺。采用反閃式色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙醇98/02(體積)作為洗脫劑),得到0.340g 4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]亞甲-(E)-基]氨基}酚,其特征如下-質譜IC m/z=582MH+;基本峰步驟50(b)4-{[1-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]亞甲-(E)-基]氨基}酚該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.340g 4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]亞甲-(E)-基]氨基}酚,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和2.5cm35N氫氧化鉀。得到0.100g 4-{[1-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]亞甲-(E)-基]氨基}酚,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.86(s,3H);3.89(s,3H);4.11(s,3H);6.86(寬d,J=8.5Hz,2H);7.30(寬d,J=8.5Hz,2H);7.38(d,J=5.5Hz,1H);7.60(s,1H);7.98(s,1H);8.08(寬s,1H);8.21(d,J=5.5Hz,1H);8.89(s,1H);9.60(非常寬m,1H);11.9(寬s,1H)。
-質譜IE m/z=427M+;m/z=109C6H7NO+基本峰實施例51N-1-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽在溫度約20℃下,往0.095g(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氯基甲酸叔丁酯在6cm3乙醇和2cm3二氯甲烷中的溶液里,添加2cm3鹽酸(在二烷中,4N)。該反應介質在室溫下攪拌24小時。反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于5cm3乙醚中。得到的固體用燒結玻璃過濾器過濾,然后進行真空干燥,得到0.126g N-1-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.20-3.55(部分掩蔽的m,4H);3.87(s,3H);3.89(s,3H);4.10(s,3H);4.53(m,2H);7.32(寬d,J=5.5Hz,1H);7.38(寬s,1H);7.60(s,1H);7.93(s,1H);8.19(寬d,J=5.5Hz,1H);8.22(寬m,3H);9.77(寬m,2H);12.0(寬s,1H)。
-質譜ES m/z=381MH+;m/z=321(M-C2H8N2+H)+基本峰;m/z=59C2H7N2+實施例52(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯步驟52(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙醇在溫度約20℃下,往4.9g 2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-醛在100cm3乙醇中的溶液里,添加0.57g硼氫化鈉。該反應介質在室溫下攪拌3小時。反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于100cm3水和100cm3乙酸乙酯中。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。得到4.92g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙醇,其特征如下
-質譜ES m/z=493MH+;基本峰步驟52(b)3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在溫度約20℃下,往4.2g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]乙醇在50cm3二氯甲烷中的溶液里,添加0.747cm3亞硫酰氯和0.3cm3DMF。該反應介質在相同的溫度攪拌2小時。添加冰,該反應介質再用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。采用反閃式色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙酸乙酯95/05(體積)作為洗脫劑),得到2.64g 3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-質譜IE m/z=510M+;m/z=355(M-C7H7SO2)+基本峰步驟52(c)(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯在溫度約20℃下,往0.3g 3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在15cm3乙腈中的溶液里,添加0.232cm3N-Boc-乙二胺、0.406g碳酸鉀和0.088g碘化鈉。該反應介質在80℃下加熱3小時。冷卻后,反應介質用燒結玻璃過濾器進行過濾,濾液減壓濃縮。得到的殘留物溶于5cm3水和10cm3二氯甲烷中。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。采用Biotage閃式柱純化后(SiO2,99.5/0.5二氯甲烷/乙醇,然后99/01二氯甲烷/乙醇,再98.5/1.5二氯甲烷/乙醇,然后98/02二氯甲烷/乙醇(體積)作為洗脫劑),得到0.196g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯,其特征如下-質譜IE m/z=634M+;m/z=560(M-C4H10O)+;m/z=405(m/z=560-C7H7SO2)+;m/z=321(m/z=405-C3H4N2O)+;m/z=59C2H7N2+基本峰步驟52(d)(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.19g(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和1.2cm35N氫氧化鉀。得到0.120g(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.34(s,9H);2.25(寬m,1H);2.61(t,J=6.5Hz,2H);3.05(m,2H);3.83(s,3H);3.88(s,3H);3.99(寬s,2H);4.05(s,3H);6.72(寬t,J=6.0Hz,1H);7.01(d,J=5.5Hz,1H);7.28(d,J=2.0Hz,1H);7.58(s,1H);7.89(s,1H);8.03(d,J=5.5Hz,1H);11.6(寬m,1H)。
-質譜IE m/z=480M+;m/z=321(M-C7H15N2O2)+基本峰實施例53[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-基甲胺鹽酸鹽該產(chǎn)物是根據(jù)實施例51中描述的操作方式制備的,但使用0.115g4-({[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯,而不是在實施例51中使用的(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和二烷中的1.3cm35N鹽酸。得到0.101g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-基甲胺鹽酸鹽,其特征如下
-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.40(m,2H);1.95(m,2H);2.10(寬m,1H);2.84(m,2H);2.99(m,2H);3.28(m,2H);3.87(s,3H);3.89(s,3H);4.10(s,3H);4.48(m,2H);7.32-7.39(m,2H);7.61(s,1H);7.96(s,1H);8.19(d,J=5.5Hz,1H);8.65(寬m,1H);8.83(寬m,1H);9.44(寬m,2H);12.1(寬m,1H)。
-質譜IE m/z=434M+;m/z=322(M-C6H14N2)+;m/z=36HCl+基本峰實施例544-({[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯步驟54(a)4-({[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例52c中描述的操作方式制備的,但使用0.3g 3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.315g 4-(氨基甲基)-1-N-Boc-哌啶,而不是在實施例52c中使用的N-Boc-乙二胺。得到0.197g 4-({[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯,其特征如下-質譜IC m/z=689MH+;基本峰步驟54(b)4-({[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.340g 4-({[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和1.13cm35N氫氧化鉀。得到0.140g 4-({[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)0.98(m,2H);1.37(s,9H);1.60(m,1H);1.72(m,2H);2.11(m,1H);2.45(部分掩蔽的m,2H);2.66(m,2H);3.84(s,3H);3.87(s,3H);3.91(部分掩蔽的m,1H);3.98(s,2H);4.05(s,3H);7.02(d,J=5.0Hz,1H);7.25(s,1H);7.58(s,1H);7.88(s,1H);8.04(d,J=5.0Hz,1H);11.6(寬s,1H)。
-質譜IE m/z=534M+;m/z=322(M-C11H20N2O2)+基本峰;m/z=57C4H9+實施例55N-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]環(huán)己烷-1,4-二胺鹽酸鹽該產(chǎn)物是根據(jù)實施例51中描述的操作方式制備的,但使用0.120g(4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯,而不是在實施例51中使用的叔丁基(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸酯和在二烷中的2cm35N鹽酸。得到0.133g N-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]環(huán)己烷-1,4-二胺鹽酸鹽,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.40(m,2H);1.59(m,2H);2.05(m,2H);2.31(m,2H);2.99(m,1H);3.12(m,1H);3.87(s,3H);3.89(s,3H);4.10(s,3H);4.47(m,2H);7.36(d,J=5.0Hz,1H);7.41(寬s,1H);7.61(s,1H);7.98(s,1H);8.09(寬m,3H);8.20(d,J=5.0Hz,1H);9.48(寬m,2H);12.15(寬s,1H)。
-質譜ES m/z=435MH+;m/z=418(M+H-NH3)+;m/z=218.3(M+2H)2+/2;m/z=209.8(M-NH3+2H)2+/2基本峰實施例56(4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯步驟56(a)(4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例52c中描述的操作方式制備的,但使用0.3g 3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.315g(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯,而不是在實施例52c中使用的N-Boc-乙二胺。得到0.237g(4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯,其特征如下-質譜ES m/z=689MH+;基本峰步驟56(b)(4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.235g(4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和1.36cm35N氫氧化鉀。得到0.145g(4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.10(m,4H);1.36(s,9H);1.72(m,2H);1.95(m,3H);2.35(m,1H);3.16(m,1H);3.83(s,3H);3.88(s,3H);4.00(寬s,2H);4.06(s,3H);6.62(寬d,J=8.0Hz,1H);7.00(d,J=5.0Hz,1H);7.30(寬s,1H);7.58(s,1H);7.89(s,1H);8.02(d,J=5.0Hz,1H);11.6(寬s,1H)。
-質譜IC m/z=535MH+基本峰實施例57吖丁啶-3-基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺鹽酸鹽該產(chǎn)物是根據(jù)實施例51中描述的操作方式制備的,但使用0.075g3-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯,而不是在實施例51中使用的(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和在二烷中的1.2cm35N鹽酸。得到0.077g吖丁啶-3-基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺鹽酸鹽,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.87(s,3H);3.89(s,3H);4.10(部分掩蔽展寬的m,2H);4.11(s,3H);4.30(寬m,2H);4.48(s,2H);7.26(d,J=5.0Hz,1H);7.38(寬s,1H);7.61(s,1H);7.96(s,1H);8.20(d,J=5.0Hz,1H);9.05(寬m,1H);9,21(寬m,1H);10.35(非常寬m,2H);12.1(寬s,1H)。
-質譜ES m/z=393MH+;m/z=321(M-C3H8N2+H)+;m/z=197.3(M+2H)2+/2基本峰實施例583-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯步驟58(a)3-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例52c中描述的操作方式制備的,但使用0.3g 3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.253g 3-氨基-1N-Boc-吖丁啶,而不是在實施例52c中使用的N-Boc-乙二胺。得到0.203g 3-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯,其特征如下
-質譜ES m/z=647MH+基本峰步驟58(b)3-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.2g 3-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和1.24cm35N氫氧化鉀。得到0.1g 3-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.36(s,9H);2.88(寬m,1H);3.56(m,3H);3.84(s,3H);3.88(s,3H);3.90(寬s,4H);4.07(s,3H);6.98(d,J=5.5Hz,1H);7.29(d,J=2.0Hz,1H);7.58(s,1H);7.89(s,1H);8.04(d,J=5.5Hz,1H);11.65(寬m,1H)。
-質譜ESm/z=493MH+基本峰;m/z=437(M-C4H8+H)+;m/z=321(M-C8H16N2O2+H)+實施例59[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-基胺鹽酸鹽該產(chǎn)物是根據(jù)實施例51中描述的操作方式制備的,但使用0.080g4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯,而不是在實施例51中使用的(2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和在二烷中的1.2cm35N鹽酸。得到0.087g吖丁啶-3-基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺鹽酸鹽,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.92(寬m,2H);2.37(m,2H);2.45(部分掩蔽的m,1H);2.94(m,2H);3.40(部分掩蔽的m,2H);3.88(s,3H);3.90(s,3H);4.10(s,3H);4.49(m,2H);7.32(d,J=5.5Hz,1H);7.40(d,J=2.0Hz,1H);7.61(s,1H);7.96(s,1H);8.20(d,J=5.5Hz,1H);8.80-9.03(寬m,2H);9.62(寬m,2H);12.1(寬m,1H)。
-質譜IE m/z=420M+;m/z=322(M-C5H10N2)+;m/z=36HCl+基本峰實施例604-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯步驟60(a)4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例52c中描述的操作方式制備的,但使用0.3g 3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.253g 4-氨基-1-Boc-哌啶,而不是在實施例52c中使用的N-Boc-乙二胺。得到0.161g 4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯,其特征如下-質譜IE m/z=674M+;m/z=519(M-C7H7SO2)+;m/z=321(m/z=519-C10H18N2O2)+基本峰步驟60(b)4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.160g 4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.95cm35N氫氧化鉀。得到0.104g 4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)1.20(m,2H);1.40(s,9H);1.85(m,2H);2.10(寬m,1H);2.64(m,1H);2.80(m,2H);3.81(m,2H);3.83(s,3H);3.89(s,3H);4.02(寬s,2H);4.06(s,3H);7.02(d,J=5.5Hz,1H);7.30(d,J=2.0Hz,1H);7.59(s,1H);7.89(s,1H);8.03(d,J=5.5Hz,1H);11.6(寬m,1H)。
-質譜IC m/z=521MH+基本峰實施例61{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}乙酸三氟乙酸酯步驟61(a){[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙酸叔丁酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例52c中描述的操作方式制備的,但使用0.3g 3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和0.193g甘氨酸叔丁酯,而不是在實施例52c中使用的N-Boc-乙二胺。得到0.174g{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-乙酸叔丁酯,其特征如下-質譜ES m/z=606MH+基本峰步驟61(b){[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙酸三氟乙酸酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.170g{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}乙酸叔丁酯,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和1.12cm35N氫氧化鉀。采用制備LC/MS(乙腈/水/三氟乙酸作為洗脫劑)純化后,得到0.034g{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}乙酸三氟乙酸酯,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.86(s,3H);3.88(s,3H);4.00(寬s,2H);4.11(s,3H);4.49(寬s,2H);7.14(d,J=5.5Hz,1H);7.39(d,J=2.0Hz,1H);7.59(s,1H);7.92(s,1H);8.18(d,J=5.5Hz,1H);9.50(寬m,2H);11.95(寬m,1H);13.9(非常寬m,1H)。
-質譜ES m/z=396MH+基本峰實施例625,6-二甲氧基-1-甲基-3-[4-(噻吩-2-基硫烷基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟62(a)5,6-二甲氧基-1-甲基-3-[4-(噻吩-2-基硫烷基甲基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在溫度約20℃下,往0.1g 3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在5cm3二氯甲烷中的溶液里,添加1g甲基三辛基氯化銨、10cm3水和0.015g氫氧化鈉。該反應介質在室溫下攪拌18小時。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。采用閃式柱色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙醇98/02(體積)作為洗脫劑),得到0.11g 5,6-二甲氧基-1-甲基-3-[4-(噻吩-2-基硫烷基甲基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-質譜ES m/z=591MH+基本峰步驟62(b)5,6-二甲氧基-1-甲基-3-[4-(噻吩-2-基硫烷基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.110g 5,6-二甲氧基-1-甲基-3-[4-(噻吩-2-基硫烷基甲基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.8cm35N氫氧化鉀。得到0.080g 5,6-二甲氧基-1-甲基-3-[4-(噻吩-2-基硫烷基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.85(s,3H);3.89(s,3H);4.09(s,3H);4.33(寬s,2H);6.79(d,J=5.5Hz,1H);6.97(dd,J=3.5和5.5Hz,1H);7.17(dd,J=1.5和3.5Hz,1H);7.30(d,J=2.0Hz,1H);7.57(dd,J=1.5和5.5Hz,1H);7.59(s,1H);7.89(s,1H);7.98(d,J=5.5Hz,1H);11.7(寬m,1H)。
-質譜ES m/z=437MH+基本峰實施例635,6-二甲氧基-1-甲基-3-(4-苯氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶步驟63(a)5,6-二甲氧基-1-甲基-3-[4-苯氧基甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在溫度約20℃下,往0.3g 3-[4-氯甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶在30cm3乙腈中的溶液里,添加0.066cm3苯酚和0.486g碳酸鉀。該反應介質在80℃下加熱18小時。冷卻后,反應介質用燒結玻璃過濾器過濾,濾液減壓濃縮。得到的殘留物溶于5cm3水和10cm3二氯甲烷中。傾析后,有機相用硫酸鎂進行干燥,過濾,然后減壓濃縮。采用閃式柱色譜法純化后(SiO2,二氯甲烷/乙酸乙酯97.5/2.5(體積)作為洗脫劑),得到0.140g 5,6-二甲氧基-1-甲基-3-[4-苯氧基甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-質譜ES m/z=569MH+基本峰步驟63(b)5,6-二甲氧基-1-甲基-3-(4-苯氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.140g 5,6-二甲氧基-1-甲基-3-[4-苯氧基甲基-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和1.2cm35N氫氧化鉀。得到0.095g 5,6-二甲氧基-1-甲基-3-(4-苯氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.83(s,3H);3.87(s,3H);3.97(s,3H);5.42(s,2H);6.93(寬t,J=7.5Hz,1H);7.03-7.09(m,3H);7.30(m,2H);7.33(d,J=2.0Hz,1H);7.58(s,1H);7.91(s,1H);8.09(d,J=5.5Hz,1H);11.75(寬m,1H)。
-質譜ES m/z=415MH+基本峰實施例642-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-苯基乙醇三氟乙酸酯步驟64(a)[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]甲胺在溫度約20℃下,往0.5g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-醛肟在30cm3乙醇和25cm3水中的溶液里,添加0.65g鋅和17.5cm3濃甲酸。該反應介質在室溫下攪拌8天。反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于乙醇中,用氫氧化鈉(30%)堿化到pH=9-10,再用硅藻土過濾。濾液進行減壓濃縮,得到的殘留物采用反閃式色譜法進行純化(SiO2,二氯甲烷/乙醇95/05(體積)作為洗脫劑)。得到0.1g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]甲胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)2.29(s,3H);3.83(s,3H);3.89(s,6H);3.92(寬s,2H);6.99(s,1H);7.28(寬d,J=9.0Hz,2H);7.30(部分掩蔽的m,1H);7.56(s,1H);7.61(s,1H);7.77(寬d,J=9.0Hz,2H);8.21(d,J=5.5Hz,1H)還得到0.04g N-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]甲酰胺,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.84(s,3H);3.88(s,3H);4.07(s,3H);4.61(寬d,J=6.0Hz,2H);6.90(d,J=5.5Hz,1H);7.28(d,J=2.0Hz,1H);7.58(s,1H);7.89(s,1H);8.04(d,J=5.5Hz,1H);8.21(寬s,1H);8.56(寬t,J=6.0Hz,1H);11.7(寬m,1H)。
-質譜ES m/z=366MH+基本峰步驟64(b)2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-1-苯基乙醇和2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-苯基乙醇在溫度約20℃下,往0.09g[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]甲胺在20cm3乙醇中的溶液里,添加0.022g氧化苯乙烯。該反應介質加熱回流五天。冷卻后,反應介質進行減壓濃縮。得到的殘留物采用反閃式色譜法純化(SiO2,二氯甲烷/乙醇95/05(體積)作為洗脫劑),得到0.008g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-苯基乙醇,其特征如下-質譜ES m/z=612MH+基本峰和0.01g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-1-苯基乙醇,其特征如下-質譜ES m/z=612MH+基本峰步驟64(c)2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-苯基乙醇三氟乙酸酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.008g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-苯基乙醇,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和1.2cm35N氫氧化鉀。采用制備LC/MS(乙腈/水/三氟乙酸作為洗脫劑)純化后,得到0.008g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-2-苯基乙醇三氟乙酸酯,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.85(s,3H);3.89(s,5H);4.00(s,3H);4.22(寬m,1H);4.45(寬m,2H);5.63(寬m,1H);7.11(d,J=2.0Hz,1H);7.18(d,J=5.5Hz,1H);7.48(m,3H);7.53(m,2H);7.60(s,1H);7.90(s,1H);8.17(d,J=5.5Hz,1H);9.53(寬m,2H);11.95(寬m,1H)。
-質譜ES m/z=458MH+基本峰;m/z=321(M-C8H11NO+H)+實施例652-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-1-苯基乙醇三氟乙酸酯該產(chǎn)物是根據(jù)實施例34步驟(k)中描述的操作方式制備的,但使用0.010g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-1-苯基乙醇,而不是在實施例34步驟(k)中使用的環(huán)丙基-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-(甲苯-4-磺?;?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.008cm35N氫氧化鉀。采用制備LC/MS(乙腈/水/三氟乙酸作為洗脫劑)純化后,得到0.008g 2-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}-1-苯基乙醇三氟乙酸酯,其特征如下-1H NMR譜(300MHz,(CD3)2SO d6,δ,ppm)3.05-3.30(部分掩蔽的m,2H);3.86(s,3H);3.87(s,3H);4.03(s,3H);4.55(m,2H);4.97(m,1H);6.20(m,1H);7.20(d,J=5.5Hz,1H);7.27-7.42(m,6H);7.59(s,1H);7.91(s,1H);8.18(d,J=5.5Hz,1H);9.20(寬m,2H);11.95(寬m,1H)。
-質譜IE和ES m/z=458MH+;基本峰;m/z=321(M-C8H11NO+H)+實施例66藥物組合物制備符合下述配方的片劑0.2g實施例1的產(chǎn)物達到1g最終片劑用的賦形劑(具體賦形劑乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)。
實施例67藥物組合物制備符合下述配方的片劑0.2g實施例8的產(chǎn)物最終片劑達到1g的賦形劑(具體賦形劑乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)。
以類似的方式,使用本發(fā)明其它的式(I)產(chǎn)物,尤其是在上述實驗部分的實施例中的產(chǎn)物,可以制備構成本發(fā)明實施例66和67的上述藥物組合物。
權利要求
1.下式(I)產(chǎn)品 式中R1代表氫原子,任選被取代的烷基和烯基;R2代表任選被取代的烷氧基,而R3代表任選被取代的烷基和烷氧基;R4代表氫原子;鹵素原子;二氧戊環(huán)基;-CH=O;-CH=N-OH;-CH=N-苯基,其中苯基任選被取代;和任選被取代的氰基、烷基和烷氧基;R5代表氫原子或鹵素原子;代表R1,R2,R3或R4的烷基,烯基和烷氧基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和氰基、羥基、氧代、硝基、-NR6R7、-C(=O)-NR6R7、-C(=O)-R9、-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-R9、-N(R11)-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-NR6R7、-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR6R7、-N(R11)-S(O)n-NR6R7、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳氧基和雜芳基,它們任選地被取代;R6和R7,相同或不同,選自氫、烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基,所有這些基團任選被取代,或R6和R7與它們連接的氮原子一起構成不飽和的或部分或全部飽和的雜環(huán)基,它由3-10個鏈節(jié)組成,并含有一個或多個選自O、S、N和NR8的雜原子,這個雜環(huán)基任選被取代;n代表0-2的整數(shù);R8代表氫原子和任選被取代的?;?、烷基和芳基;R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基,所有這些基團任選地被取代;R10代表R9的值和氫;R11代表氫或任選被取代的烷基;可以代表R6、R7、R8、R9、R10或R11的、或可以構成R1、R2、R3和R4取代基的所有這些烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基以及R6和R7與它們連接的氮原子一起可形成的雜環(huán)基,其任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基;氧代;硝基;氰基;環(huán)烷基;?;?;游離或酯化羧基;任選被取代的烷氧基;任選地被一個或兩個選自如下的相同或不同的基團取代的氨基?;?、游離或酯化羧基、烷基、苯基和苯基烷基,它們任選地被取代;吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、烷基、苯基和苯基烷基,它們任選地被取代;上述這些烷氧基、烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基和苯基烷基,任選地被一個或多個選自如下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、氰基、烷基、羥基烷基、CF3、烷氧基、羥基烷氧基、OCF3、游離或酯化羧基、氨基、單或二烷基氨基、苯基、苯基烷基、吡咯烷基、哌啶基和吡啶基;所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被亞烷基二氧基取代;所有上述的烷基、烯基、烷氧基和烷硫基是直鏈或支鏈的,含有至多6個碳原子;所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子;所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
2.式(I)產(chǎn)品 式中R1代表任選被取代的烷基和烯基;R2代表任選被取代的烷氧基而R3代表任選被取代的烷基和烷氧基;R4代表氫原子、鹵素原子和任選被取代的氰基、烷基和烷氧基;R5代表氫或鹵素原子;p代表2-4的整數(shù);代表R1、R2、R3或R4的烷基、烯基和烷氧基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和氰基、羥基、氧代、硝基、-NR6R7、-C(=O)-NR6R7、-C(=O)-R9、-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-R9、-N(R11)-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-NR6R7、-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR6R7、-N(R11)-S(O)n-NR6R7、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基,它們任選地被取代;R6和R7,相同或不同,選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基,所有這些基團任選被取代,或R6和R7與它們連接的氮原子一起形成的不飽和的或部分或全部飽和的雜環(huán)基,它由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O、S、N和NR8的雜原子,這個雜環(huán)基任選被取代;n代表0-2的整數(shù);R8代表氫原子和任選被取代的酰基、烷基和芳基;R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基,所有這些基團任選地被取代;R10代表R9的值和氫;R11代表氫或任選被取代的烷基;可以代表R6、R7、R8、R9、R10或R11的、或可以構成R1、R2、R3和R4取代基的所有這些烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基以及R6和R7與它們連接的氮原子一起可形成的雜環(huán)基,任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基;氧代;硝基;氰基;環(huán)烷基;?;?;游離或酯化羧基;任選被取代的烷氧基;任選地被一個或兩個選自如下的相同或不同的基團取代的氨基任選被取代的?;?、烷基、苯基和苯基烷基;吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、烷基、苯基和苯基烷基,它們任選地被取代;上述這些烷氧基、烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自如下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、氰基、烷基、羥基烷基、CF3、烷氧基、羥基烷氧基、OCF3、游離或酯化羧基、氨基、單或二烷基氨基、苯基、苯基烷基、吡咯烷基、哌啶基和吡啶基;所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被亞烷基二氧基取代;所有上述的烷基、烯基、烷氧基和烷硫基是直鏈或支鏈的并含有至多6個碳原子;所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子;所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
3.如權利要求1所限定的式(I)產(chǎn)品,式中R1代表任選被取代的烷基和烯基;R2代表任選被取代的烷氧基而R3代表任選被取代的烷基和烷氧基;R4代表氫原子、鹵素原子和任選被取代的氰基、烷氧基和烷基;R5代表氫原子或鹵素原子;代表R1、R2、R3或R4的烷基,烯基和烷氧基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、-NR6R7、-C(=O)-NR6R7、-C(=O)-R9、-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-R9、-N(R11)-C(=O)-OR10、-N(R11)-C(=O)-NR6R7、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基,它們任選地被取代;R6和R7,相同或不同,選自氫和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基,所有這些基團任選地被取代;或R6和R7與它們連接的氮原子一起形成的不飽和的或部分或全部飽和的雜環(huán)基,它由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O、S、N和NR8的雜原子,這個雜環(huán)基任選地被取代;R8代表氫、酰基、烷基和苯基,它們任選地被取代;R9代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基,所有這些基團任選地被取代;R10代表R9的值和氫;R11代表氫或任選被取代的烷基;可以代表R6、R7、R8、R9、R10或R11的、或可以構成R1、R2、R3和R4取代基的這些烷氧基、烷硫基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基以及R6和R7與它們連接的氮原子一起可形成的雜環(huán)基,任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基;氧代;硝基;氰基;環(huán)烷基;游離或酯化羧基;烷氧基;OCF3;羥基烷氧基;被一個或兩個相同或不同的選自如下的基任選被取代的氨基?;⑼榛?、苯基和苯基烷基,它們本身任選被取代;吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基,它們本身任選地被一個或多個選自如下的基團取代羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、苯基和苯基烷基;任選被取代的烷基、苯基和苯基烷基;上述這些烷基、苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自如下的基團取代鹵素原子和羥基、硝基、氰基、烷基、CF3、烷氧基、羥基烷氧基、OCF3、游離或酯化羧基、氨基、單-和二-烷基氨基、苯基、吡咯烷基和吡啶基;這些苯基和苯基烷基還任選地被二茂基取代;所有上述的烷基、烯基、烷氧基和烷硫基是直鏈或支鏈的,并含有至多4個碳原子;所有上述的環(huán)烷基含有至多6個碳原子;所有上述的雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
4.如權利要求1所限定的式(I)產(chǎn)品,式中R1代表任選被取代的烷基或烯基;R2代表任選被取代的烷氧基;R3代表任選被取代的烷基和烷氧基;R4代表氫原子、鹵素原子和任選被取代的氰基和烷基;R5代表氫或鹵素;代表R1、R2、R3或R4的烷基、烯基和烷氧基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基;-NR6R7;-CO-NR6R7;游離或酯化羧基;烷氧基;雜環(huán)烷基;雜芳基和苯基,它們任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、硝基、氰基、烷基、CF3、游離或酯化羧基、烷氧基和苯基;R6和R7,相同或不同,選自氫和烷基、環(huán)烷基、苯基和雜環(huán)基,例如吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡喃基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、哌嗪基、吲哚基、吡咯基、苯并吡喃基、喹啉基、吡啶基、嘌呤基和嗎啉基,所有這些基團任選地被取代;或R6和R7與它們連接的氮原子一起構成雜環(huán)基,它選自吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、二吖庚因、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、全氫-1,4-二吖庚因、螺[4.5]癸烷、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、四氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、1-四氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-酮、哌啶基、二氫吲哚基、吡咯并[1,2-a]吡啶烷基、四氫喹啉基、噻唑烷基、萘啶基、吖丁啶或喹唑啉基;所有這些基團任選地被取代;可以代表R6和R7的這些烷基、苯基和雜環(huán)基以及R6和R7與它們連接的氮原子一起可構成的雜環(huán)基,任選地被一個或多個選自如下的基團取代鹵素原子和羥基;氧代;硝基;氰基;游離或酯化羧基;烷氧基;OCF3;任選地被一個或兩個選自如下的相同或不同的基團取代的氨基酰基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、苯基和苯基烷基,它們任選地被取代;吡咯烷基;哌啶基;哌嗪基;任選被取代的烷基、苯基和苯基烷基;上述這些烷基、苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、硝基、氰基、烷基、CF3、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、苯基和吡啶基;所有這些烷基和烷氧基是直鏈或支鏈的,并含有至多4個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
5.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品,式中R1、R2、R3、R4和R5具有其它權利要求中任一項權利要求所指出的意義,以及R6和R7,相同或不同,選自氫、烷基、羥基烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、苯基和苯基烷基,其中烷基、苯基和哌嗪基任選被取代;或R6和R7可以與它們連接的氮原子一起構成雜環(huán)基,它選自下述的基噻唑基、二吖庚因、全氫-1,4-二吖庚因、1-四氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-酮、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基;所有這些基團任選地被取代;上述這些烷基,苯基和哌嗪基以及R6和R7與它們連接的氮原子一起可構成的雜環(huán)基,任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代羥基;氧代;哌啶基;烷基和苯基,它們本身任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子和羥基、烷氧基和羥基烷氧基;這些苯基還任選地被一個或多個烷基取代;這些烷基和烷氧基含有至多4個碳原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
6.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品,式中R1a代表氫,任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代的烷基鹵素原子、本身任選地被羥基或烷氧基取代的烷氧基、如其它權利要求中任一項權利要求所限定的NR6R7基或-C(=O)-NR6R7基;R2a和R3a,相同或不同,代表烷氧基;R4a代表氫原子;鹵素原子;二氧戊環(huán)基;-CH=O;-CH=N-OH;-CH=N-苯基,其中苯基任選地被-OH或烷氧基取代;和氰基和烷基,它任選地被一個或多個選自如下的相同或不同的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、苯氧基或硫代苯基硫烷基和其它權利要求中任一項權利要求所限定的NR6R7基;R5a代表氫原子與氯和氟原子;所述的式(Ia)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
7.式(Ia)產(chǎn)品 式中R1a代表任選地被其它權利要求中任一項權利要求所限定的NR6R7基取代的烷基;R2a和R3a,相同或不同,代表烷氧基;R4a代表氫原子、鹵素原子和任選地被一個或多個選自如下的基團取代的氰基和烷基鹵素原子、烷氧基和如其它權利要求中任一項權利要求所限定的NR6R7基;R5a代表氫原子與氯和氟原子;所述的式(Ia)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(Ia)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
8.如上述權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品,其中R1、R2、R3和R5具有上述權利要求中任一項權利要求所指出的意義;R4選自氫原子與氯和氟原子;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
9.如上述權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品其中R1、R2、R3和R4具有其它權利要求中任一項權利要求所指出的意義R5代表氫和氟,所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
10.式(Ib)產(chǎn)品 式中R1b代表含有1-2個碳原子的烷基,并且任選地被嗎啉代基和哌嗪基取代,它們本身任選地被烷基取代;R2b和R3b,相同或不同,代表烷氧基,R4b代表氫原子、鹵素原子和CH2NR6R7基,其中NR6R7如其它權利要求中任一項權利要求所限定的;R5b代表氫和氟;所述的式(Ib)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述的式(Ib)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
11.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品,其名稱如下-5,6-二甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;-3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
12.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品,其名稱如下-3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-[4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5,6-二甲氧基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-{3-[3-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-醇-C-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]乙基}哌啶-4-基)甲胺-2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮-{3-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]丙基}二乙胺-3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基全氫-1,4-二吖庚因-1-基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈 實施例32-2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺-[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基醛肟-4-{[2-(5,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基]氨基}酚所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述式(I)產(chǎn)品與有機和無機酸或與有機和無機堿的加成鹽形式。
13.如權利要求1-12中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品以及它們的前藥作為藥品,所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述的式(I)產(chǎn)品與在藥物上可接受的有機和無機酸或有機和無機堿的加成鹽形式。
14.如權利要求11和12中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品以及它們的前藥作為藥品,所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,以及所述的式(I)產(chǎn)品與在藥物上可接受的有機和無機酸或有機和無機堿的加成鹽形式。
15.藥物組合物,它含有至少一種如權利要求13和14中任一項權利要求所限定的藥品作為活性組分。
16.藥物組合物,它含有至少一種如權利要求14所限定的藥品作為活性組分。
17.如上述其它權利要求中所限定的藥物組合物,它還附加地含有其它抗癌化療藥品的活性組分。
18.如上述其它權利要求中任一項權利要求所述的藥物組合物,其特征在于它們用作藥品,特別用于癌的化療。
19.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品的在藥物上可接受的鹽在制備藥品中的用途,這些藥品用于抑制蛋白激酶類活性,特別是蛋白激酶活性。
20.如上述權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶是蛋白-酪氨酸激酶。
21.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶選自IGF1,Raf,EGF,PDGF,VEGF,Tie2,KDR,F(xiàn)lt1-3,F(xiàn)AK,Src,Abl,cKit,cdk1-9,Aurora1-2,cdc7,Akt,Pdk,S6K,Jnk,IR,F(xiàn)LK-1,F(xiàn)GFR1,F(xiàn)GFR2,F(xiàn)GFR3,F(xiàn)GFR4,F(xiàn)GFR5,PLK,Pyk2,CDK7,CDK2和EGFR。
22.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶選自IGF1,cdc7,Aurora1-2,Src,Jnk,F(xiàn)AK,KDR,IR,Tie2,CDK7,CDK2和EGFR。
23.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶是IGF1R。
24.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶是在細胞培養(yǎng)物中。
25.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽的用途,其中該蛋白激酶是在哺乳動物中的。
26.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備藥品中的用途,所述的藥品用于預防或治療其特征在于蛋白激酶活性功能障礙的疾病。
27.如上述權利要求所述的式(I)產(chǎn)品的用途,其中待預防或治療的疾病是在哺乳動物內中的。
28.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于預防或治療下述疾病的藥品中的用途,所述疾病屬于下述組中血管增生紊亂、纖維變性紊亂、腎小球膜細胞增生紊亂、肢端肥大癥、代謝紊亂、變態(tài)反應、哮喘、克羅恩病、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性、老年病學、由于年齡的肌肉退化、腫瘤學疾病、癌。
29.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤學疾病的藥品中的用途。
30.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于治療癌的藥品中的用途。
31.如上述權利要求所述的式(I)產(chǎn)品的用途,其中該待治療疾病是實體腫瘤癌。
32.如上述權利要求所述的式(I)產(chǎn)品的用途,其中該在待治療疾病是抗細胞毒素劑的癌。
33.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于治療癌的藥品中的用途,所述的癌包括下述的癌乳腺、胃、結腸、肺、卵巢、子宮、腦、腎、喉、淋巴系統(tǒng)、甲狀腺、泌尿生殖道、包括精囊和前列腺道的癌、骨癌、胰腺癌、黑色素癌。
34.如上述權利要求所述的式(I)產(chǎn)品的用途,其中該待治療疾病是乳腺癌、結腸癌或肺癌。
35.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于化學治療癌的藥品中的用途。
36.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備單獨或組合使用用于化學治療癌的藥品中的用途。
37.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述的式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備單獨或與化學治療或放射治療結合使用,或者與其它治療劑結合使用的藥品中的用途。
38.如上述權利要求所述的式(I)產(chǎn)品的用途,其中這些治療劑可以是通常使用的抗腫瘤劑。
39.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品用作蛋白激酶抑制劑,所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構體和非對映異構體的異構體形式,所述的式(I)產(chǎn)品與在藥物上可接受的有機和無機酸或有機和無機堿的加成鹽形式,以及它們的前藥。
40.如上述其它權利要求中任一項權利要求所限定的式(I)產(chǎn)品用作IGF1R的抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)新產(chǎn)品式中R1代表氫,任選被取代的烷基和烯基;R2代表烷氧基,而R3代表烷基或烷氧基;R4代表氫;鹵素;二茂烷;-CH=O;-CH=N-OH;-CH=N-苯基,其中苯基任選地被取代;任選被取代的氰基、烷基和烷氧基;R5代表氫或鹵素;所有這些基團任選被取代,這些產(chǎn)品呈任何異構體形式和其鹽,作為藥品。
文檔編號A61K31/437GK101052642SQ200580037831
公開日2007年10月10日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權日2004年10月1日
發(fā)明者C·尼默塞克, W·A·默茨, S·溫特茲勒, D·萊休塞, Y·埃爾-阿馬德 申請人:艾文蒂斯藥品公司