專利名稱：用于輸送紫杉烷及其它不溶性藥物的低油乳劑組合物的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用于紫杉烷藥物或其它不溶性藥物的非經(jīng)腸給藥的醫(yī)藥組合物。更具體地，本發(fā)明涉及具有低油含量、小液滴、穩(wěn)定及即用特性的紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物的可注射性水包油型乳劑。
背景技術(shù)：
紫杉烷藥物廣范應(yīng)用于癌癥化療法中。因其傾向有高度毒性，因此紫杉烷藥物幾乎均經(jīng)由液態(tài)溶液的注射或輸注給藥，以對(duì)其血液運(yùn)送濃度做較佳的調(diào)控。然而，由于紫杉烷藥物的極高度不溶性，因此這些藥物的靜脈內(nèi)注射或輸注對(duì)于醫(yī)藥科學(xué)家和醫(yī)生構(gòu)成嚴(yán)重的問題和挑戰(zhàn)，且對(duì)患者亦造成嚴(yán)重的副作用。各種乳化、懸浮或膠囊化注射用制劑中的不溶性藥物的方法已使用了數(shù)十年，但這類方法中并無完全適用于紫杉烷藥物的方法，且″現(xiàn)有的最佳″太平洋紫杉醇(Paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)藥物的制劑存在嚴(yán)重的問題、風(fēng)險(xiǎn)和缺點(diǎn)。這些問題包括例如高比例的過敏及/或免疫反應(yīng)、注射部位的重度疼痛、注射點(diǎn)處或周圍血管的嚴(yán)重或潛在性的永久損害。
在所有副作用中，過敏及/或免疫反應(yīng)是最嚴(yán)重的且有時(shí)有致死的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA因此要求太平洋紫杉醇和多西紫杉醇的制造商必需在這些產(chǎn)品中附上“黑盒(black box)”警告標(biāo)示。例如，太平洋紫杉醇(TAXOLTM)的“黑盒”警語如下“在臨床試驗(yàn)中，有2％-4％接受TAXOLTM的患者會(huì)發(fā)生特征為呼吸困難和需接受治療的低血壓、血管性水腫和全身性蕁麻疹的過敏性反應(yīng)和重度過敏癥反應(yīng)。盡管經(jīng)前置給藥亦有患者發(fā)生致死反應(yīng)。所有患者均應(yīng)先經(jīng)皮質(zhì)類固醇、二苯安明(diphenhydramine)和H2拮抗劑預(yù)先測(cè)試?！倍辔髯仙即?TAXOTERETM)的“黑盒”警語寫道“在接受建議的地塞米松(dexamethasone)前置給藥3天的患者中，有2.2％(2/92)發(fā)生特征為低血壓及/或支氣管痙攣或全身性起疹/紅斑的嚴(yán)重過敏癥反應(yīng)。據(jù)報(bào)告有五名未接受前置給藥的患者有需要中斷TAXOTERETM輸注的過敏癥反應(yīng)。這些反應(yīng)在中斷輸注及施行適當(dāng)療法的后獲得解決。TAXOTERETM絕不可給予曾對(duì)TAXOTERETM或其它與聚山梨酯80共同調(diào)配的藥物有嚴(yán)重過敏癥反應(yīng)病史的患者?！边@兩種重要藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)并非因藥物本身，而是因使用于其制劑中的非活性成分。就TAXOLTM而言，過敏性反應(yīng)和嚴(yán)重過敏癥是肇因于CremophorEL(聚氧乙酯化蓖麻油)，而就TAXOTERETM而言，則是聚山梨酯80。
因此可見在現(xiàn)今的注射不溶紫杉烷藥物和注射其它形式的高度不溶性藥物的技術(shù)中存在嚴(yán)重的限制和缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用以輸送紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物的醫(yī)藥組合物，和用以制造及利用這些組合物的方法。本發(fā)明的組合物具有一種或多種下列特性(1)可注射性，(2)呈水包油型乳劑的形式，(3)在適當(dāng)?shù)馁A存條件下穩(wěn)定，(4)含有醫(yī)療有效量的紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物，(5)可通過過濾除菌，(6)含有管理機(jī)構(gòu)(例如FDA)核準(zhǔn)的成分，(7)低油含量并因而不會(huì)造成高血脂癥，(8)不刺激血管，(9)非高敏感性，(10)非溶血性，以及(11)較目前可得的紫杉醇制劑(例如TaxolTM)少毒性(即具有很少副作用或較不嚴(yán)重的副作用)。
一方面，本發(fā)明提供一種可注射的水包油型乳劑，其包含或基本上由下列成分所組成(a)醫(yī)藥有效量的紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物，(b)油成分，其濃度至多為約6％重量比，(c)磷脂成分(例如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂)，其濃度為約1.2％至5％重量比，以及(d)水。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑含有紫杉烷，其濃度為至少約0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％或0.1％重量比。
在某些實(shí)施方案中，該紫杉烷藥物為太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。
在某些實(shí)施方案中，該油成分包含植物油。
在某些實(shí)施方案中，該油成分包含植物油和中鏈三酸甘油酯。在某些實(shí)施方案中，植物油與中鏈三酸甘油酯的重量比為約9∶1至約1∶1。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑，例如甘氨酸(例如濃度為約0.1％至約2.5％重量比)和/或EDTA(例如濃度為約0.001％至約0.01％重量比)。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑進(jìn)一步包含滲透性改性劑，例如甘油(例如濃度為約0.5％至約2.5％重量比)。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑內(nèi)的油滴平均直徑小于約500nm、400nm、300nm、200nm、150nm或100nm。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑可不需稀釋直接注射，或于注射前先在水、葡萄糖溶液、生理鹽水稀釋劑或其它靜脈內(nèi)稀釋劑中加以稀釋。
另一方面，本發(fā)明提供一種可注射的水包油型乳劑，其包含或基本上由下列成分所組成(a)紫杉烷藥物，其濃度為約0.03％重量比或以上，(b)中鏈三酸甘油酯(例如Miglyol 812)，濃度為約1％至約3％重量比，(c)植物油(例如豆油)，其濃度為約1％至約3％重量比，(d)磷脂(例如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂)，其濃度為約1％至約5％重量比，以及(e)水。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑可進(jìn)一步包含濃度為約0.5％至約1％的甘氨酸、濃度為約1.5％至2.5％的滲透性改性劑(例如甘油)，和/或濃度為約0.005％的EDTA。
另一方面，本發(fā)明提供一種可注射的水包油型乳劑，其包含或基本上由下列成分所組成(a)治療有效濃度的紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物，(b)油成分，(c)乳化劑和(d)水，其中該乳劑可穩(wěn)定至少6個(gè)月。
在某些實(shí)施方案中，該乳化劑為磷脂。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑可不經(jīng)稀釋直接注射。
在某些實(shí)施方案中，乳劑中有別于紫杉烷藥物或水不溶性藥物的一些或所有獨(dú)立成分通常被藥物管理機(jī)關(guān)視為可安全用于靜脈內(nèi)注射。
在某些實(shí)施方案中，該可注射的乳劑是非高敏感性或血管刺激性。
在某些實(shí)施方案中，在約2-8℃下貯存至少6個(gè)月后，該乳劑內(nèi)的油滴平均直徑增加不超過25％。
在某些實(shí)施方案中，在約2-8℃下貯存6個(gè)月后，該乳劑內(nèi)的紫杉烷藥物濃度減少不超過10％。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑不包含足以在冷凍干燥期間穩(wěn)定乳劑內(nèi)油滴的量的抗凍劑成分(例如足以使經(jīng)再水合的乳劑的平均滴徑不超過冷凍干燥前乳劑的平均滴徑的約200％的量)。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑不經(jīng)冷凍干燥。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑不含結(jié)晶藥物顆粒或微脂體藥物顆粒。
在某些實(shí)施方案中，該乳劑不含一種或任一種選自以下的成分脂肪族或芳香族酸類、胺類、蛋白質(zhì)類、聚乙二醇連接的脂類、正甲基吡咯烷酮、丙二醇類、聚乙二醇類、非離子性表面活性劑、聚乙二醇改性的磷脂酰乙醇胺類、環(huán)糊精類、生育酚類、生育三烯酚類，和生育酚類及生育三烯酚類的衍生物。
另一方面，本發(fā)明提供一種可注射的水包油型乳劑，其包含(a)治療劑量至多為500mg的水不溶性藥物，其濃度為約0.03％重量比或以上，(b)中鏈三酸甘油酯，濃度為約1％至約3％重量比，(c)豆油，濃度為約1％至約3％重量比，和(d)大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，濃度為約1％至約5％重量比。
在某些實(shí)施方案中，上述的乳劑可進(jìn)一步包含(e)甘氨酸，濃度為約0.5％至1％重量比，(f)甘油，濃度為約1.5至2.5％重量比，(g)可選包含EDTA，濃度為約0.005％重量比，以及(h)水。
另一方面，本發(fā)明亦提供一種制備含醫(yī)藥有效量的紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物的可注射的水包油型乳劑的方法。該方法包括(a)形成混合物，其包含適量的(i)紫杉烷藥物，(ii)油成分(例如植物油或植物油和中鏈三酸甘油酯的組合)，和(iii)磷脂，以及(b)將步驟(a)的混合物和水溶液形成水包油型乳劑。
在某些實(shí)施方案中，該紫杉烷藥物為多西紫杉醇或太平洋紫杉醇。
在某些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括(c)將多西紫杉醇乳劑的pH調(diào)至約3.4至約7.0，或?qū)⑻窖笞仙即既閯┑膒H調(diào)至約6至約7。
在某些實(shí)施方案中，步驟(a)可通過將紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物溶于溶液(例如乙醇)中，并將該溶解的紫杉烷藥物或溶解的水不溶性藥物與包含油成分和磷脂的組合物混合來進(jìn)行。
在某些實(shí)施方案中，步驟(b)可通過經(jīng)機(jī)械均質(zhì)作用將水性溶液加至步驟(a)的混合物中來進(jìn)行。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包含以高剪切力將步驟(b)的乳劑均質(zhì)化，以產(chǎn)生平均滴徑小于約200nm的乳劑。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包含通過過濾將所產(chǎn)生的乳劑滅菌。
另一方面，本發(fā)明亦提供一種治療癌癥的方法，其通過對(duì)需要治療的個(gè)體給予醫(yī)藥有效量的本文所述的含紫杉烷藥物的可注射的水包油型乳劑。
在某些實(shí)施方案中，所述給藥可為靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)和腹腔內(nèi)給藥。
附圖的簡(jiǎn)要說明

圖1顯示接受低油太平洋紫杉醇乳劑以后的兔耳血管組織病理。
圖2顯示接受TaxolTM和低油乳劑制劑中的太平洋紫杉醇以后的雄小鼠存活率。
圖3顯示接受TaxolTM和低油乳劑制劑中的太平洋紫杉醇以后的雌小鼠存活率。
圖4顯示接受TaxolTM和低油乳劑制劑中的太平洋紫杉醇以后的雄小鼠體重。
圖5顯示接受TaxolTM和低油乳劑制劑中的太平洋紫杉醇以后的雌小鼠體重。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明一方面提供用以輸送紫杉烷藥物和其它水不溶性藥物的醫(yī)藥組合物。這些組合物為水包油型乳劑，其包含紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物、油成分、乳化劑(例如磷脂成分)和水。任意地，這些組合物可進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑或滲透性改性劑。本發(fā)明的組合物具有一種或多種下列特性(1)可注射，(2)在適當(dāng)?shù)馁A存條件下穩(wěn)定，(3)含醫(yī)藥有效量的紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物，(4)通過過濾除菌，(5)含有被管理機(jī)構(gòu)(例如FDA)核準(zhǔn)的成分，(6)低油含量并因而不會(huì)造成高血脂癥，(7)不刺激血管，(8)非高敏感性，(9)非溶血性，以及(10)較目前可得的紫杉醇制劑(例如TaxolTM)少毒性(即具有很少副作用或較不嚴(yán)重的副作用)。本發(fā)明的組合物至少在油濃度上與現(xiàn)有技術(shù)中所公開的用于非經(jīng)腸輸送藥物的乳劑不同。更具體地，現(xiàn)有技術(shù)中的幾乎所有乳劑均含高油濃度，通常為10％、15％或有時(shí)為20％。本文中稱這些乳劑為″高油乳劑″。高油乳劑可能具有下列的主要問題及缺點(diǎn)。
(1)因液滴凝聚而使乳劑不穩(wěn)定。高油含量會(huì)產(chǎn)生具有高液滴密度(即每體積單位的滴數(shù))的乳劑。高液滴密度會(huì)增加液滴撞入彼此的機(jī)會(huì)并因而增加液滴凝聚的機(jī)會(huì)。
(2)大液滴徑。高油乳劑傾向具有大滴徑(直徑超過200nm)。大部分市售的非經(jīng)腸乳劑產(chǎn)品(營(yíng)養(yǎng)脂乳劑)含有平均直徑為約300nm至約400nm的液滴，且無法通過0.2-微米過濾器過濾。然而，一些熱敏感性藥物，例如紫杉烷藥物，必需通過0.2-微米膜過濾來除菌。
(3)自高油乳劑所吸收的過量油脂可能導(dǎo)致高脂血癥。
與現(xiàn)有技術(shù)中慣用于作為藥物輸送體系的高油乳劑相比，本發(fā)明的乳劑的低油含量提供數(shù)種額外的優(yōu)點(diǎn)。首先，其可制備出具有小滴徑(例如不超過200nm)的乳劑，其因而使得可通過經(jīng)0.2μm膜過濾對(duì)乳劑除菌，且使得可更自由循環(huán)于接受該乳劑的動(dòng)物或人體中。其次，低油含量可提高乳劑的穩(wěn)定性。相信低油含量可減少油滴彼此接合及凝集的機(jī)會(huì)，但也不被任何具體的理論所束縛。再次，低油含量有助于乳劑的制備，因?yàn)樗a(chǎn)生的乳劑與高油含量的乳劑相比黏度更低。
“水包油型乳劑”是指膠體(colloidal)分散系統(tǒng)，其中液態(tài)油以小液滴形式(分散相，亦稱為“油相”)分散于水性介質(zhì)(連續(xù)相，亦稱為“水相”)中。
在某些實(shí)施方案中，60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％以上的紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物是存在于油相中。
″紫衫堿類″是指一類抗癌化合物，其中有數(shù)種廣泛應(yīng)用于癌癥化療中。最早的實(shí)例為TAXOLTM，一種可注射制劑的商品名，其含有一種稱為太平洋紫杉醇的抗癌化合物。另一紫杉烷藥物為多西紫杉醇，其商品名為TAXOTERETM。
太平洋紫杉醇通常經(jīng)由半合成法自歐洲紫杉(Taxus baccata)制得。太平洋紫杉醇的化學(xué)名為5β，20-環(huán)氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二醋酸酯2-苯甲酸酯13-酯與(2R，3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲胺酸。太平洋紫杉醇具有下列結(jié)構(gòu)式 太平洋紫杉醇為高度親脂性，并且不溶于水。
多西紫杉醇是通過以萃取自紫杉植物類可再生性針葉生物體的前體為起始經(jīng)半合成所制得。多西紫杉醇的化學(xué)名稱為(2R，3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸，N-叔丁酯，13-酯與5(β)-20-環(huán)氧-1，2(α)，4，7(β)，10(β)，13(α)-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-醋酸酯2-苯甲酸酯，三水合物。多西紫杉醇具有如下的結(jié)構(gòu)式
多西紫杉醇亦為高度親脂性并特別不溶于水。
由于合成化學(xué)家和其它研究者已研發(fā)出多種紫杉?jí)A化合物的類似物和衍生物，且因?yàn)橥ǔ２幻鞔_特定的類似物或衍生物是否符合“紫杉?jí)A”化合物的正規(guī)定義，因此本文所使用的術(shù)語“紫杉烷藥物”是包括紫杉?jí)A類和分子結(jié)果類似紫杉?jí)A類的紫杉?jí)A類的異構(gòu)體、類似物和衍生物。然而，本文所使用的術(shù)語“紫杉烷藥物”所涵蓋的紫杉?jí)A藥物或紫杉?jí)A藥物的異構(gòu)體、類似物或衍生物必須為醫(yī)藥上可接受的且在可注射制劑中具有醫(yī)藥應(yīng)用性。已商業(yè)化使用或在科學(xué)文獻(xiàn)中被報(bào)導(dǎo)為具有抗癌活性的水-不溶性紫杉烷的實(shí)例包括但不限于太平洋紫杉醇；多西紫杉醇；紫杉醇(taxane)；蛇鞭菊種素(spicatin)；云南杉醇(yunnanxol)；紫杉醇-2，13-二酮，5.β.，9.β.，10.β.-三羥基-環(huán)-9，10-乙縮醛與丙酮或醋酸酯；紫杉醇-2，13-二酮，5.β.，9.β.，10.β.-三羥基-環(huán)-9，10-乙縮醛與丙酮或醋酸酯；紫杉醇-2.β.，15.β.，-9.β.，10.β.-四醇-環(huán)-9，10-乙縮醛與丙酮或醋酸酯；N-脫苯甲酰基太平洋紫杉醇A；三尖杉寧堿(cephalomannine)；三尖杉寧堿-7-木糖苷；7-環(huán)-10-脫乙?；?三尖杉寧堿；10-脫乙?；?三尖杉寧堿；赤果漿霉素(baccatin)；赤果漿霉素二醋酸酯；赤果漿霉素I-VI；7-環(huán)-赤果漿霉素III；赤果漿霉素A；7-(4-疊氮-苯甲酰基)-赤果漿霉素III；O-乙?；喙麧{霉素IV；7-(三乙基硅基)-赤果漿霉素III；7，10-二-O-[(2，2，2-三氯乙氧)-羰基]-赤果漿霉素III；13-(2′，3′-二羥基-3′-苯基丙?；?-赤果漿霉素III；赤果漿霉素III 13-O-醋酸酯；太平洋紫杉醇B；環(huán)太平洋紫杉醇；10-脫乙?；?7-環(huán)太平洋紫杉醇；10-脫乙酰太平洋紫杉醇；10-脫乙酰太平洋紫杉醇B或C；7-木糖-10-脫乙酰太平洋紫杉醇；和10-脫乙酰太平洋紫杉醇-7-木糖苷。
術(shù)語“不溶”是指紫杉烷或其它藥物在水性溶液(例如水、生理鹽水、可注射的葡萄糖液等等)中缺乏溶解度。USP/NF大體上根據(jù)在特定溫度下溶解1克藥物所需的溶劑體積(例如25℃下，1g阿司匹林溶于300ml H2O，5ml乙醇)來表達(dá)溶解度。其它參考文獻(xiàn)可能使用更主觀的術(shù)語來描述溶解度，例如那些列于下表的取自Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版者。

因此，本發(fā)明的“水不溶性藥物”包括下面四種溶解度類別的藥物，即以水作為溶劑時(shí)“微溶”、“難溶”、“極難溶”和“幾乎不溶或不溶”。
術(shù)語“不溶”可與疏水、親脂、親油及類似術(shù)語替換使用。太平洋紫杉醇和多西紫杉醇均為不溶性藥物。
如上述說明，本發(fā)明還提供用于輸送紫杉烷藥物以外的水不溶性藥物的醫(yī)藥組合物。這類藥物包括但不限于醫(yī)藥活性劑、診斷試劑、營(yíng)養(yǎng)劑等等。水不溶性藥物的實(shí)例包括止痛劑/退熱劑(例如阿司匹林、乙酰胺酚、伊布普洛芬(ibuprofen)、那普洛辛鈉(naproxen sodium)、鹽酸丁丙諾啡(buprenorphine hydrochloride)、鹽酸普帕西芬(propoxyphenehydrochloride)、萘磺酸普帕西芬(propoxyphene napsylate)、鹽酸嘜啶(meperidine hydrochloride)、鹽酸二氫嗎啡酮(hydromorphonehydrochloride)、硫酸嗎啡、鹽酸羥考酮(oxycodone hydrochloride)、磷酸可待因、重酒石酸二氫可待因、鹽酸噴他佐辛(pentazocinehydrochloride)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)、酒石酸左啡諾(levorphanol tartrate)、二氟苯水楊酸(diflunisal)、水楊酸三乙醇胺(trolamine salicylate)、鹽酸納布芬(nalbuphine hydrochloride)、甲芬那酸(mefenamic acid)、酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate)、水楊酸膽堿、布他比妥(butalbital)、枸櫞酸苯甲苯氧胺(phenyltoloxaminecitrate)、枸櫞酸二苯安明、左美丙嗪(methotrimeprazine)、鹽酸桂麻磺堿(cinnamedrine hydrochloride)、甲丙氨酯(meprobamate)，及其類似物)；麻醉劑(例如環(huán)丙烷、恩氟烷(enflurane)、氟烷(halothane)、異氟烷(isoflurane)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、一氧化氮、丙泊酚(propofol)，及其類似物)；抗氣喘劑(例如氮卓斯汀(Azelastine)、酮替芬(Ketotifen)、曲呫諾(Traxanox)，及其類似物)；抗生素(例如新霉素、鏈霉素、氯霉素、頭孢霉素、安比西林、盤尼西林、四環(huán)霉素，及其類似物)；抗抑郁藥(例如奈福泮(nefopam)、奧苷哌汀(oxypertine)、鹽酸多塞平(doxepin hydrochloride)、阿莫沙平(amoxapine)、鹽酸曲唑酮(trazodone hydrochloride)、鹽酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、鹽酸馬普替林(maprotiline hydrochloride)、硫酸苯乙基肼(phenelzinesulfate)、鹽酸去甲丙咪嗪(desipramine hydrochloride)、鹽酸去甲替林(nortriptyline hydrochloride)、硫酸反苯環(huán)丙胺(tranylcypromine sulfate)、鹽酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride)、鹽酸多塞平(doxepinhydrochloride)、鹽酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)、雙羥萘酸丙咪嗪(imipramine pamoate)、去甲替林(nortriptyline)、鹽酸阿米替林、異唑胼(isocarboxazid)、鹽酸去甲丙咪嗪、馬來酸三甲丙咪嗪(trimipraminemaleate)、鹽酸普羅替林(protriptyline hydrochloride)，及其類似物)；抗糖尿病劑(例如雙胍類、荷爾蒙、磺酰尿素衍生物，及其類似物)；抗真菌劑(例如灰黃霉素(griseofulvin)、克洛可納唑(keloconazole)、兩性霉素B(amphotericin B)、制霉菌素(Nystatin)、克念珠菌素(candicidin)，及其類似物)；降血壓藥(例如普萘洛爾(propanolol)、鹽酸普羅帕酮(propafenone)、氧烯洛爾(oxyprenolol)、硝苯地平(Nifedipine)、利血平(reserpine)、樟腦磺酸三甲噻芬(trimethaphan camsylate)、鹽酸酚芐明(phenoxybenzamine hydrochloride)、鹽酸帕吉林(pargylinehydrochloride)、地舍平(deserpidine)、二氮嗪(diazoxide)、單硫酸胍乙啶(guanethidine monosulfate)、米諾地爾(minoxidil)、利血胺(rescinnamine)、亞硝酰鐵氰化鈉(sodium nitroprusside)、蘿芙木(rauwolfia serpentina)、阿舍西隆(alseroxylon)、甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesylate)、利血平(reserpine)，及其類似物)；抗炎劑(例如(非固醇類)引朵美辛(indomethacin)、拿百疼(naproxen)、伊布普洛芬、雷米那酮(ramifenazone)、吡羅昔康(piroxicam)，(固醇類)可體松，地塞米松、氟扎可特(fluazacort)、氫化可體松(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、培尼皮質(zhì)醇(prednisone)，及其類似物)；抗惡性腫瘤藥(例如阿霉素(adriamycin)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、放線菌素(actinomycin)、平陽霉素(bleomycin)、道諾路比星(duanorubicin)、多柔路比星(doxorubicin)、表路比星(epirubicin)、絲裂霉素(mitomycin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶、卡鉑(carboplatin)、氯乙亞硝脲(carmustine)(BCNU)、甲基-CCNU、順鉑(cisplatin)、依托泊苷(etoposide)、干擾素類，坎普特賽辛(camptothecin)及其衍生物、非納特林(phenesterine)、紫杉醇類及其衍生物(例如太平洋紫杉醇及其衍生物、泰索帝(taxotere)及其衍生物，及其類似物)，硫酸長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、塔莫西芬(tamoxifen)、哌泊舒凡(piposulfan)，及其類似物)；抗焦慮劑(例如勞拉西泮(lorazepam)、鹽酸丁螺環(huán)酮(buspironehydrochloride)、帕西泮(prazeparn)、鹽酸氯二氮平(chlordiazepoxidehydrochloride)、奧沙西泮(oxazepam)、二鉀氯氮(clorazepatedipotassium)、二西泮(diazepam)、恩波酸羥嗪(hydroxyzine pamoate)、鹽酸羥嗪(hydroxyzine hydrochloride)、阿普唑侖(alprazolam)、達(dá)啶醇(droperidol)、哈拉西泮(halazepam)、氯美扎酮(chlormezanone)、丹曲洛林(dantrolene)，及其類似物)；免疫抑制劑(例如環(huán)孢靈(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、咪唑立賓(mizoribine)、FK506(他克莫司(tacrolimus))，及其類似物)；抗偏頭痛藥(例如酒石酸麥角胺(ergotamine tartrate)、鹽酸普奈洛爾(propanolol hydrochloride)、黏液酸異美汀(isometheptene mucate)、氯醛比林(dichloralphenazone)，及其類似物)；
鎮(zhèn)靜劑/安眠藥(例如巴比妥酸鹽類(例如戊巴比妥(pentobarbital)、戊巴比妥鈉、司可巴比妥鈉(secobarbital sodium)，及其類似物)，苯并二氮平類(benzodiazapines)(例如鹽酸氟西泮(flurazepam hydrochloride)、三唑侖(triazolam)、托馬希泮(tomazeparm)、鹽酸咪達(dá)唑侖(midazolam hydrochloride)，及其類似物)，及其類似物)；抗心絞痛藥(例如β-交感神經(jīng)阻斷劑類，鈣離子阻斷劑類(例如硝苯地平(nifedipine)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem hydrochloride)，及其類似物)，硝酸鹽類(例如硝化甘油、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、四硝酸異戊四醇(pentaerythritol tetranitrate)、赤蘚醇四硝酸酯(erythrityltetranitrate)，及其類似物)，及其類似物)；抗精神病藥(例如氟哌啶醇(haloperidol)、丁二酸洛沙平(loxapinesuccinate)、鹽酸洛沙平(loxapine hydrochloride)、硫利達(dá)嗪(thioridazine)、鹽酸硫利達(dá)嗪(thioridazine hydrochloride)、替沃噻噸(thiothixene)、鹽酸氟奮乃靜(fluphenazine hydrochloride)、癸酸氟奮乃靜(fluphenazine decanoate)、庚氟奮乃靜(fluphenazine enanthate)、鹽酸三氟拉嗪(trifluoperazine hydrochloride)、鹽酸氯丙嗪(chlorpromazinehydrochloride)、奮乃靜(perphenazine)、檸檬酸鋰、普魯氯哌嗪(prochlorperazine)，及其類似物)；抗躁狂藥(例如碳酸鋰，及其類似物)；抗心律失常藥(例如托西溴芐銨(bretylium tosylate)、鹽酸艾司洛爾(esmolol hydrochloride)、鹽酸維拉帕米(verapamil hydrochloride)、胺碘酮(amiodarone)、鹽酸恩卡尼(encainide hydrochloride)、地高辛(digoxin)、洋地黃毒苷(digitoxin)、鹽酸美西律(mexiletinehydrochloride)、磷酸雙異丙吡胺(disopyramide phosphate)、鹽酸普魯卡因胺(procainamide hydrochloride)、硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)、葡萄糖酸奎尼丁(quinidine gluconate)、聚半乳糖醛酸奎尼丁(quinidinepolygalacturonate)、醋酸氟卡尼(flecainide acetate)、鹽酸妥卡尼(tocainide hydrochloride)、鹽酸利都卡因(lidocaine hydrochloride)，及其類似物)；抗關(guān)節(jié)炎藥(例如苯丁唑酮(Phenylbutazone)，舒林酸(sulindac)、青霉胺(penicillamine)、雙水楊酯(salsalate)、吡羅昔康(piroxicam)、硫唑嘌呤(azathioprine)、引朵美辛(indomethacin)、關(guān)克芬那梅鈉(meclofenamate sodium)、硫代蘋果酸金鈉(gold sodium thiomalate)、酮洛芬(ketoprofen)、金諾芬(auranofin)、金硫葡萄糖(aurothioglucose)、托美丁鈉(tolmetin sodium)，及其類似物)；抗痛風(fēng)劑(例如秋水仙堿(colchicine)、別嘌呤醇(allopurinol)，及其類似物)；抗凝血?jiǎng)?例如肝素、肝素鈉、華法林鈉(warfarin sodium)，及其類似物)；血栓溶解劑(例如尿激酶、鏈球菌激酶、歐特普酶(altoplase)，及其類似物)；抗纖維溶解劑(例如胺基己酸，及其類似物)；血液循環(huán)劑(例如己酮可可堿(pentoxifylline)，及其類似物)；抗血小板劑(例如阿司匹林、依姆匹靈(empirin)、阿斯克丁(ascriptin)，及其類似物)；抗癲癇藥(例如丙戊酸(valproic acid)、二丙戊酸鈉、苯妥英(phenytoin)、苯妥英鈉、氯硝西泮(clonazepam)、撲米酮(primidone)、苯巴比妥(phenobarbitol)、苯巴比妥鈉、卡瑪西平(carbamazepine)、異戊巴比妥鈉(amobarbital sodium)、甲琥胺(methsuximide)、美沙比妥(metharbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美芬妥英(mephenytoin)、苯琥胺(phensuximide)、對(duì)甲雙酮(paramethadione)、乙苯妥英(ethotoin)、乙酰脲(phenacemide)、賽可巴比妥鈉(secobarbitol sodium)、二鉀氯氮(clorazepate dipotassium)、三甲雙酮(trimethadione)，及其類似物)；抗巴金森劑(例如乙琥胺(ethosuximide)，及其類似物)；抗組胺劑/止癢劑(例如鹽酸羥嗪、鹽酸二苯安明、蘋果酸氯菲安明(chlorpheniramine maleate)、蘋果酸溴菲安明(brompheniraminemaleate)、鹽酸賽庚啶(cyproheptadine hydrochloride)、特芬那啶(terfenadine)、丁烯二酸克雷滿汀(clemastine fumarate)、鹽酸曲普利啶(triprolidine hydrochloride)、蘋果酸卡比諾沙明(carbinoxaminemaleate)、鹽酸二苯拉林(diphenylpyraline hydrochloride)、酒石酸芬寧胺(phenindamine tartrate)、蘋果酸阿扎他定(azatadine maleate)、鹽酸曲吡那敏(tripelennamine hydrochloride)、蘋果酸右氯敏(dexchlorpheniramine maleate)、鹽酸甲地嗪(methdilazinehydrochloride)、酒石酸曲帕嗪(trimprazine tartrate)，及其類似物)；可用于鈣調(diào)節(jié)的試劑(例如降鈣素(calcitonin)、副甲狀腺荷爾蒙，及其類似物)；抗細(xì)菌劑(例如硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、胺曲南(aztreonam)、氯霉素、棕櫚酸氯霉素、氯霉素琥珀酸鈉、鹽酸環(huán)丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)、鹽酸克林霉素(clindamycinhydrochloride)、棕櫚酸克林霉素、磷酸克林霉素、甲硝唑(metronidazole)、鹽酸甲硝唑、硫酸慶大霉素(gentamicin sulfate)、鹽酸林可霉素(lincomycin hydrochloride)、硫酸妥布霉素(tobramycinsulfate)、鹽酸萬古霉素(vancomycin hydrochloride)、硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate)、可利菌素甲磺酸鈉(colistimethate sodium)、硫酸黏桿菌素(colistin sulfate)，及其類似物)；抗病毒劑(例如γ干擾素、齊多夫定(zidovudine)、鹽酸金剛烷胺(amantadine hydrochloride)、利巴韋林(ribavirin)、阿昔洛韋(acyclovir)，及其類似物)；抗微生物劑(例如頭孢霉素類(例如頭孢唑林鈉(cefazolinsodium)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢匹林鈉(cephapirin sodium)、頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢替坦二鈉(cefotetan disodium)、頭孢托沙明阿唑替(cefutoxime azotil)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢羥氨芐單水化合物(cefadroxil monohydrate)、頭孢他定(ceftazidime)、頭孢雷辛(cephalexin)、頭孢菌素鈉(cephalothin sodium)、鹽酸頭孢雷辛單水化合物、頭孢孟多酯(cefamandole nafate)、頭孢西丁鈉(cefoxitinsodium)、頭孢尼西鈉(cefonicid sodium)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium)、頭孢他定，頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢呋辛鈉(cefuroxime sodium)，及其類似物)，盤尼西林類(例如安比西林、阿莫西林(amoxicillin)、芐星盤尼西林G(penicillin G benzathine)、環(huán)青霉素(cyclacillin)、安比西林鈉、鉀盤尼西林G、鉀盤尼西林V、哌拉西林鈉(piperacillin sodium)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、鹽酸貝安比西林、氯唑西林鈉(cloxacillin sodium)、替卡西林二鈉(ticarcillin disodium)、阿洛西林鈉(azlocillin sodium)、卡茚西林鈉(carbenicillin indanyl sodium)、鉀盤尼西林G、盤尼西林G普魯卡因、甲氧西林鈉(methicillin sodium)、萘夫西林鈉(nafcillin sodium)，及其類似物)，紅霉素類(例如紅霉素琥珀酸乙酯(erythromycinethylsuccinate)、紅霉素、依托紅霉素(erythromycin estolate)、乳糖酸紅霉素(erythromycin lactobionate)、西雷紅霉素(erythromycin siearate)、紅霉素琥珀酸乙酯，及其類似物)，四環(huán)霉素類(例如鹽酸四環(huán)霉素、鹽酸多西環(huán)素(doxycycline hyclate)、酸米諾環(huán)素(minocyclinehydrochloride)，及其類似物)，及其類似物)；氣管擴(kuò)張藥(例如擬交感神經(jīng)藥(例如鹽酸腎上腺素(epinephrinehydrochloride)、硫酸間普那林(metaproterenol sulfate)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、新異丙腎上腺素(isoetharine)、甲磺酸新異丙腎上腺素、鹽酸新異丙腎上腺素、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)、沙丁胺醇、比托特羅(bitolterol)、甲磺酸鹽酸異丙腎上腺素(mesylateisoproterenol hydrochloride)、硫酸特布他林、腎上腺素酒石酸氫鹽(epinephrine bitartrate)、硫酸間普那林、腎上腺素、腎上腺素酒石酸氫鹽，及其類似物)，抗膽素藥物(例如異丙托溴銨(ipratropium bromide)，及其類似物)，黃嘌呤類(例如胺茶堿(aminophylline)、甘油茶堿(dyphylline)、硫酸間普那林、胺茶堿，及其類似物)，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑(例如色甘酸鈉(cromolyn sodium)，及其類似物)，吸入用皮質(zhì)類固醇(例如氟尼縮松二丙酸倍氯米松(flurisolidebeclomethasonedipropionate)、二丙酸倍氯米松單水合物，及其類似物)、沙丁胺醇(salbutamol)、二丙酸倍氯米松(BDP)、異丙托溴銨、布地奈德(budesonide)、酮替芬(ketotifen)、沙美特羅(salmeterol)、羥萘甲酸鹽(xinafoate)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、曲安西龍(triamcinolone)、茶堿(theophylline)、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、硫酸間普那林、沙丁胺醇(albuterol)、氟尼縮松(flunisolide)，及其類似物)；荷爾蒙(例如雄激素類(例如達(dá)那唑(danazol)、環(huán)戊丙酸睪酮(testosterone cypionate)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、乙基睪酮(ethyltostosterone)、睪酮恩尼特(testosterone enanihate)、甲基睪酮、氟甲睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮，及其類似物)，雌激素類(例如雌二醇、雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)、結(jié)合型雌激素類，及其類似物)，黃體激素類(例如醋酸甲氧黃體素(methoxyprogesterone acetate)、醋酸炔諾酮(norethindrone acetate)，及其類似物)，皮質(zhì)類固醇(例如曲安西龍(triamcinolone)、β美塞松(βmethasone)、β美塞松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、醋酸地塞米松、培尼皮質(zhì)醇、甲基乙酸培尼皮質(zhì)醇懸浮液、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍磷酸鈉、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、氫化可體松琥珀酸鈉、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、曲安西龍六卡托奈(triamcinolone hexacatonide)、氫化可體松、環(huán)戊丙酸氫化可體松、潑尼松龍、醋酸氟化可體松(fluorocortisone acetate)、醋酸帕拉米松(paramethasone acetate)、特布酸潑尼松龍(prednisolone tebulate)、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、氫化可體松琥珀酸鈉，及其類似物)、甲狀腺荷爾蒙(例如左甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)，及其類似物)，及其類似物；降血糖劑(例如人類胰島素、純化的牛胰島素、純化的豬胰島素、優(yōu)降糖(glyburide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)，及其類似物)；降血脂劑(例如氯苯丁酯(clofibrate)、右旋甲狀腺素鈉(dextrothyroxine sodium)、普羅布考(probucol)、洛伐他汀(lovastatin)、煙堿酸，及其類似物)；可用以刺激紅血細(xì)胞生成的試劑(例如紅血細(xì)胞生長(zhǎng)激素(erythropoietin)，及其類似物)；抗?jié)?抗胃酸逆流劑(例如法莫替丁(famotidine)、西咪替丁(cimetidine)、鹽酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)，及其類似物)；止惡心劑/止吐劑(例如鹽酸美克洛嗪(meclizine hydrochloride)、那密濃(nabilone)、甲哌氯丙嗪(prochlorperazine)、氯茶二苯安明(dimenhydrinate)、鹽酸異丙嗪(promethazine hydrochloride)、硫乙哌丙嗪(thiethylperazine)、東莨菪堿(scopolamine)，及其類似物)；油溶性維生素(例如維生素A、D、E、K，及其類似物)；以及其它藥物，例如米托坦(mitotane)、維沙啶(visadine)、鹵化亞硝基尿素類、艾霉素類(anthrocyclines)、橢圓玫瑰樹堿(ellipticine)，及其類似物。
醫(yī)藥活性劑的其它實(shí)例包括那些基本上不溶于水，及列于MerckIndex(第十二版，1996)的“Therapeutic Category and Biological ActivityIndex”中的化合物，其所有相關(guān)的內(nèi)容均并列為本文的參考。
可用于本發(fā)明實(shí)施中的診斷劑的實(shí)例包括超聲波造影劑、放射造影劑(例如碘-辛烷類，碳鹵化合物，雷諾格拉芬(renografin)，及其類似物)，磁造影劑(例如碳氟化合物，脂溶性順磁化合物，及其類似物)，以及其它不經(jīng)一些物理及/或化學(xué)性修飾調(diào)節(jié)其基本上不溶于水的特性則不易輸送的診斷劑。
可用于本發(fā)明實(shí)施中的營(yíng)養(yǎng)劑的實(shí)例包括氨基酸類、糖類、蛋白質(zhì)類、碳水化合物類、脂溶性維生素(例如維生素A，D，E，K，及其類似物)或脂質(zhì)，或其中任意兩種或更多種的組合。
“治療有效濃度”(可與“醫(yī)藥有效濃度”替換使用)是指在適于任何藥物治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比條件下可有效治療疾病或病癥(例如癌癥)的藥物(例如太平洋紫杉醇)的濃度。紫杉烷藥物的治療有效濃度的示范性的例子包括但不限于約0.1mg/mL至約0.5mg/mL(或約0.01％至約0.05％)。
若無其它注明，本文所使用的“重量比濃度”是指組合物(例如低油乳劑)中成分(例如紫杉烷藥物)的重量與該組合物的總重量的比例(單位為百分比)。
本文所使用的術(shù)語“油”一般指烴類衍生物、碳水化合物衍生物或在體溫如約37℃下為液態(tài)的類似有機(jī)化合物，并且藥理上可接受用于注射制劑中。其包括甘油酯類或非甘油酯類。
術(shù)語“油成分”或“油相”指一種油，或多種油的組合。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的油成分包括單甘油酯、雙甘油酯、三酸甘油酯，或其混合物。在某些實(shí)施方案中，油成分包括一種或多種脂肪酸與甘油外的醇類形成的酯。
在某些實(shí)施方案中，所述油指“植物油”。植物油指衍生自植物種子或堅(jiān)果的油。示例性的植物油包括但不限于杏仁油、琉璃苣油、黑醋栗種子油、蓖麻油、玉米油、紅花油、豆油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄欖油、油菜籽油、可可油、棕櫚油、芥花籽油等等。植物油通常為″長(zhǎng)鏈三酸甘油酯類″，其由三脂肪酸(根據(jù)油的來源不同，通常長(zhǎng)度約14至約22個(gè)碳，具有不同數(shù)目和位置的不飽和鍵)與甘油上的三個(gè)羥基形成酯鍵而生成。
在某些實(shí)施方案中，通常使用高純度(亦稱為“超精制”)植物油以確保水包油型乳劑的安全性和穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，可在本發(fā)明中使用氫化植物油，其通過植物油的可控氫化制得。
在某些實(shí)施方案中，所述油指“中鏈三酸甘油酯類”。中鏈三酸甘油酯類(MCT′s)為另一類三酸甘油酯油，其可為天然或合成品。MCT′s是自長(zhǎng)度通常為約8至約12個(gè)碳的脂肪酸制得。與植物油一樣，MCT′s已被廣泛應(yīng)用在設(shè)計(jì)用于注射的乳劑中，作為需要非經(jīng)腸營(yíng)養(yǎng)的患者的熱量來源。這類油可通過商業(yè)渠道獲得，如購自德國SASOLGmbH的Miglyol 210和Miglyol 812，購自新澤西Croda Inc.ofParsippany的CRODAMOL GTCC-PN，或購自新澤西PVO International，Inc.，of Boonton的Neobees M-5油。其它低熔點(diǎn)中鏈油類亦可用于本發(fā)明中。
“動(dòng)物脂肪”是指來自動(dòng)物的油。其亦包括三酸甘油酯類，但其三個(gè)脂肪酸鏈的長(zhǎng)度與其中的不飽和鍵與植物油不同。自室溫下為固態(tài)的油源(例如牛油、豬油，等)所得的動(dòng)物脂肪可視需要加工成液態(tài)。其它形式的在室溫下本為液態(tài)的動(dòng)物脂包括各種魚油，等等。
在某些實(shí)施方案中，將植物油和MCT油的組合應(yīng)用于本發(fā)明中。這些組合通常有合并使用于可注射乳劑中的長(zhǎng)期安全記錄，且其使本發(fā)明的膠態(tài)分散體或干燥固體有優(yōu)良的穩(wěn)定性。所使用的特定種類的植物油(即豆油、玉米油或紅花油等)并不重要，只要安全、具有良好耐受性、醫(yī)藥上可接受、化學(xué)上穩(wěn)定且可提供所需大小范圍的分散油滴。
本發(fā)明乳劑中的總油含量可在約1％至約6％重量比的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，油成分的總濃度范圍為約2％至約4％。在某些實(shí)施方案中，油成分的總濃度為約或最多為約1％、2％、3％、4％、5％或6％重量比。在某些實(shí)施方案中，所述乳劑包含施用于個(gè)體不會(huì)造成高脂血癥的油量。
在某些實(shí)施方案中，乳劑中的植物油與MCT油的比例范圍為約9∶1至約1∶5重量比。在某些實(shí)施方案中，植物油與MCT油的比例范圍為約2∶1至約1∶2重量比。在某些實(shí)施方案中，植物油與MCT油的重量比為約9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4或1∶5。
本發(fā)明中的非甘油酯類主要是指膽固醇。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑的油成分包括豆油和MCT。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明乳劑中的紫杉烷藥物(或其它不溶性藥物)與油成分(例如三酸甘油酯)的重量比為約1∶20、1∶30、1∶40、1∶50、1∶60、1∶70、1∶80、1∶90、1∶100或1∶120。
″乳化劑″指可避免可注射乳劑分離成獨(dú)立的油和水相的化合物?？墒褂糜诒景l(fā)明的乳化劑通常為(1)與本發(fā)明的水包油型乳劑的其它成分可兼容，(2)不會(huì)干擾乳劑中的紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物的穩(wěn)定性或功效，(3)在制劑中穩(wěn)定且不會(huì)變劣，及(4)無毒性。
適當(dāng)?shù)娜榛瘎┌ǖ幌抻诒紗?和二-脂肪酸酯、脂肪酸聚氧乙烯山梨糖醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合物和嵌段共聚合物、脂肪醇硫酸酯的鹽類、脂肪酸山梨糖醇酯、聚乙二醇甘油酯的酯類、油和蠟基的乳化劑、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油山梨糖醇酯和磷脂類。
“磷脂成分”指純磷脂或二種或更多種磷脂的組合或混合物。
“磷脂”指具有兩個(gè)脂肪酸和一個(gè)磷酸離子的甘油三酯。可使用于本發(fā)明的示例性磷脂包括但不限于磷脂酰膽堿、卵磷脂(磷酸酯化二酰基甘油的膽堿酯的混合物)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、具有約4至約22個(gè)碳原子且更通常為約10至約18個(gè)碳原子且不同飽和度的磷脂酸。藥物輸送組合物的磷脂可為單一磷脂或數(shù)種磷脂的混合物。磷脂應(yīng)可適合所選用的給藥途徑。
可用于本發(fā)明的磷脂可為天然來源。天然存在的磷脂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋卵磷脂、神經(jīng)鞘氨醇、神經(jīng)節(jié)苷脂和植物鞘氨醇，及其組合。
天然的卵磷脂是為硬脂酸、棕櫚酸和油酸的雙甘油酯連接于磷酸的膽堿酯的混合物，通稱為磷脂酰膽堿，且可得自各種來源，例如蛋和黃豆。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括這些化合物的氫化產(chǎn)物)具有長(zhǎng)久的安全性歷史，擁有綜合的乳化和溶解特性，且比大部分合成表面活性劑更容易較快崩解成無害物質(zhì)。市面上可購得的大豆磷脂為Central Soya營(yíng)銷并販賣的Centrophase和Centrolex產(chǎn)品、德國Phospholipid GmbH的Phospholipon、德國Lipoid GmbH的Lipoid和Degussa的EPIKURON。
氫化卵磷脂是將卵磷脂控制性氫化的產(chǎn)物。其亦可使用于本發(fā)明中。
根據(jù)美國藥典(USP)，卵磷脂為非專屬名稱，其描述丙酮不溶性磷脂的復(fù)雜混合物，主要是由磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇結(jié)合各種含量的其它物質(zhì)如三酸甘油酯類、脂肪酸和碳水化合物組成。
在醫(yī)藥上，卵磷脂主要作為分散、乳化及穩(wěn)定劑，且被包括于肌內(nèi)和靜脈內(nèi)注射劑、非經(jīng)腸營(yíng)養(yǎng)制劑和局部產(chǎn)品中。卵磷脂在FDAInactive Ingredients Guide中亦被列為可用于吸入劑、IM和IV注射劑、口服膠囊、懸浮劑和片劑、直腸、局部和陰道用制劑。
磷脂亦可為合成磷脂，且常見的合成磷脂如下所示雙酸甘油酯類1，2-二月桂酰-sn-甘油(DLG)1，2-二荳蔻酰-sn-甘油(DMG)1，2-二棕櫚酰-sn-甘油(DPG)1，2-二硬脂酰-sn-甘油(DSG)磷脂酸類
1，2-二荳蔻酰-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DMPA，Na)1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DPPA，Na)1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酸，鈉鹽(DSPA，Na)磷酸膽堿類1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DLPC)1，2-二荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DMPC)1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC)1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)磷酸乙醇胺類1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)1，2-二荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)磷酸甘油酯類1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DLPG)1，2-二荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DMPG)1，2-二荳蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，銨鹽(DMP-sn-1-G，NH4)1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DPPG，Na)1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DSPG，Na)1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，鈉鹽(DSP-sn-1G，Na)磷酸絲氨酸類1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸，鈉鹽(DPPS，Na)混合鏈磷脂類1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(POPC)1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(POPG，Na)1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，銨鹽(POPG，NH4)溶血磷脂類1-棕櫚酰-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽堿(P-lyso-PC)1-硬脂酰-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽堿(S-lyso-PC)乙二醇化磷脂類
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽本發(fā)明的乳劑中的磷脂類含量重量比可在約0.5％至約6％的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，磷脂類含量重量比可在約1％至約5％或約2％至約4％的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，磷脂含量為約0.5％、1％、2％、3％、4％、5％或6％重量比。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的乳劑中的油成分與磷脂的比例為約5∶1至約1∶1(w/w)。在某些實(shí)施方案中，其重量比為約5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或1∶1。
本發(fā)明的組合物可任意含有添加劑，例如酸化、堿化、緩沖、螯合、復(fù)合及穩(wěn)定劑、抗氧化劑和抗微生物性防腐劑、懸浮及/或黏度改性劑，和其它生物兼容性物質(zhì)或治療劑。這些試劑存在于乳劑的水相中。在某些實(shí)施方案中，這些添加劑有助于穩(wěn)定乳劑或乳劑中的藥物，并使本發(fā)明的制劑成為生物兼容性。
水相的滲透壓(osmolality)通常為約300mOsm，且可包括氯化鉀或氯化鈉、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、氨基酸，和其混合物。在某些實(shí)施方案中，與也可增加黏度的試劑如山梨醇或蔗糖一起，可使?jié)B透性(tonicity)達(dá)到至少為250mOsm?？捎糜谡{(diào)節(jié)本發(fā)明乳劑的滲透壓的化合物稱為“滲透性改性劑”或“滲透壓改性劑”。
本文所使用的“抗氧化劑”主要指可安全使用于可注射產(chǎn)物中的金屬離子螯合劑及/或還原劑。金屬離子螯合劑可通過結(jié)合于金屬離子并藉此減少金屬離子在藥物、油或磷脂成分的氧化反應(yīng)上的催化作用而可作為抗氧化劑?？捎糜诒景l(fā)明的金屬螯合劑包括但不限于EDTA、甘氨酸和檸檬酸，或其鹽類。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明乳劑的依地酸二鈉的濃度為約0.0001％至約1％w/v。在某些實(shí)施方案中，其濃度為約0.001％至約0.1％w/v，或?yàn)榧s0.001％至約0.005％w/v。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明乳劑中的平均滴徑為約50至約250nm。在某些實(shí)施方案中，油滴的平均直徑可為約50至約200nm，或約75nm至約150nm的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，平均滴徑約為70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200nm。在某些實(shí)施方案中，該乳劑可經(jīng)由0.2μm過濾器滅菌。
在某些實(shí)施方案中，水包油型乳劑中不同于紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物的部分或全部成分(例如油成分、乳化劑、穩(wěn)定劑和滲透性改性劑)是安全、有良好耐受性的，且經(jīng)FDA認(rèn)可能用于靜脈內(nèi)注射。
水包油型乳劑的成分若不會(huì)造成患者的不希望的系統(tǒng)性或局部反應(yīng)(例如過敏性休克)則可視為“安全的”。
水包油型乳劑的成分若不會(huì)導(dǎo)致注射部位的實(shí)質(zhì)性不良作用，例如靜脈炎、血管發(fā)炎或血管刺激，則可視為“有良好耐受性”。
水包油型乳劑的成分若于本發(fā)明申請(qǐng)日前即已使用于經(jīng)FDA核準(zhǔn)的靜脈注射產(chǎn)品中，且其使用的濃度可比照那些經(jīng)FDA核準(zhǔn)的產(chǎn)品，則可視為“被FDA接受”。
在某些實(shí)施方案中，水包油型乳劑中不同于紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物的部分或全部成分(例如油成分、乳化劑、穩(wěn)定劑和滲透性改性劑)一般為藥物管理機(jī)構(gòu)視為可安全使用于靜脈注射的成分。
水包油型乳劑的成分若于本發(fā)明申請(qǐng)日前即已使用于經(jīng)FDA或歐洲的藥物管理機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)的靜脈注射產(chǎn)品中，且其使用的濃度可比照那些經(jīng)美國FDA或歐洲的藥物管理機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)的產(chǎn)品，則可視為“一般為藥物管理機(jī)構(gòu)視為可安全使用于靜脈注射”。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的水包油型乳劑為無血管刺激性?！盁o血管刺激性”指化合物或組合物的特性，當(dāng)其經(jīng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，不會(huì)造成注射部位的實(shí)質(zhì)刺激，該刺激的跡象為例如增厚的皮膚、壞死的皮膚、局部紅腫、局部隆起、有血栓生成的血管擴(kuò)張，或有皮下發(fā)炎的血管栓塞。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物是化學(xué)和物理穩(wěn)定的。如果組合物內(nèi)的紫杉烷藥物(或其它不溶性藥物)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存至少1個(gè)月仍無實(shí)質(zhì)上的化學(xué)分解，那么組合物為“化學(xué)穩(wěn)定”。在某些實(shí)施方案中，組合物內(nèi)所有的紫杉烷藥物(或其它不溶性藥物)的濃度在適當(dāng)?shù)馁A存條件下(例如在2-8℃或室溫下)至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18或24個(gè)月后減少不超過約1％、3％、5％、8％或10％。
如果乳劑組合物可于適當(dāng)?shù)臈l件下貯存至少1個(gè)月而未使其平均滴徑增加超過100％或無相分離、變?nèi)樗獱罨蝾w粒凝集的跡象，那么乳劑組合物為“物理性穩(wěn)定”。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的平均粒徑在適當(dāng)?shù)馁A存條件下(例如2-8℃，或室溫)至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18或24個(gè)月后增加不超過約10％、20％、25％、30％、40％、50％、75％或100％。
另一方面，本發(fā)明涉及即用型靜脈注射/輸注乳劑。術(shù)語“即用型”指該醫(yī)藥組合物可直接使用或在使用前不需經(jīng)進(jìn)一步稀釋、混合或其它對(duì)其組合物的改變。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明乳劑可非經(jīng)腸對(duì)個(gè)體給藥。“非經(jīng)腸”包括任何不經(jīng)消化道的給藥模式，但排除經(jīng)膜輸送，例如皮膚貼劑。非經(jīng)腸給藥最普遍的是指注射或輸注至血管中。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明乳劑的給藥模式是通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、腹腔內(nèi)、眼內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的水包油型乳劑并不包括那些自凍干制劑重組的。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的乳劑不含有一種或多種抗凍劑，或不含足以于凍干期間穩(wěn)定乳劑的油滴的量(例如足以使經(jīng)再水合的乳劑的平均滴徑不超過凍干前的約200％的量)的抗凍劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的乳劑不含有足以使經(jīng)再水合的乳劑的平均滴徑不超過凍干前的約150％或約125％的量的抗凍劑。
“抗凍劑”亦稱為“凍干助劑”或“凍干增量劑(bulking agent)”，指那些經(jīng)添加以在凍干過程中及隨著乳劑中水份去除時(shí)，維持乳劑的分散相和亞微粒液滴，以為液滴提供固態(tài)基質(zhì)而形成固包油(oil-in-solid)分散體系。示例性的抗凍劑包括聚醇類、單糖類、二糖類、多糖類、氨基酸類、肽類、蛋白質(zhì)類和親水性聚合物，或其混合物。足以使乳劑的油滴穩(wěn)定的抗凍劑濃度的通常范圍為約5％至20％重量比。使用于本發(fā)明中的穩(wěn)定劑(例如甘氨酸)和滲透性改性劑(例如甘油)使用于低油乳劑中的濃度并不足以發(fā)揮任何抗凍效果，即避免油滴在冷凍干燥期間凝集；因此，其不能被視為抗凍劑。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的乳劑不包含一種或任一種下列化合物脂肪族或芳香族酸、胺類、蛋白質(zhì)類、聚乙二醇連結(jié)的脂類、丙二醇類、正甲基吡咯烷酮、聚乙二醇類、非離子性表面活性劑、聚乙二醇改性的磷脂酰乙醇胺類、環(huán)糊精、生育酚類、生育三烯酚類，和生育酚類與生育三烯酚類的衍生物(參見美國專利5,478,860；4,816,247；5,750,142；5,977,172；6,245,349；6,348,491；和6,458,373號(hào)；公開的PCT申請(qǐng)WO 99/04787)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的乳劑不含結(jié)晶藥物顆?；蛭⒅w藥物顆粒。
示例性的水包油型乳劑可包括(a)紫杉烷藥物，其濃度為約0.03％重量比或以上，(b)中鏈三酸甘油酯，濃度為約1％至約3％重量比，(c)豆油，濃度為約1％至約3％重量比，(d)大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，濃度為約1％至約5％重量比，(e)甘氨酸，濃度為約0.5至1％重量比，(f)甘油，濃度為約1.5至2.5％重量比，(g)可選含有EDTA，濃度為約0.005％重量比，以及(h)水。
水包油型乳劑的其它實(shí)例可包含(a)多西紫杉醇，濃度為約0.05％重量比，(b)中鏈三酸甘油酯，濃度為約1％至約3％重量比，(c)豆油，濃度為約1％至約3％重量比，(d)大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，濃度為約1％至約5％重量比，(e)甘氨酸，濃度為約0.5至1％重量比，(f)甘油，濃度為約1.5至2.5％重量比，(g)可選含有EDTA，濃度為約0.005％重量比，(h)氯化鈉及/或鹽酸，以將pH調(diào)至約3.5和7.0，以及(i)水。
水包油型乳劑的其它實(shí)例可包含(a)太平洋紫杉醇，濃度為約0.05％重量比，(b)中鏈三酸甘油酯，濃度為約1％至約3％重量比，(c)豆油，濃度為約1％至約3％重量比，(d)大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，濃度為約1％至約5％重量比，(e)甘氨酸，濃度為約0.5至1％重量比，(f)甘油，濃度為約1.5至2.5％重量比，(g)可選含有EDTA，濃度為約0.005％重量比，(h)氯化鈉及/或鹽酸，以將pH調(diào)至約6和7，以及(i)水。
水包油型乳劑的其它實(shí)例可包含(a)多西紫杉醇，濃度為約0.05％重量比，(b)豆油，濃度為約1％至約6％重量比，(c)大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，濃度為約1％至約5％重量比，(d)甘氨酸，濃度為約0.5至1％重量比，(e)甘油，濃度為約1.5至2.5％重量比，(f)可選含有EDTA，濃度為約0.005％重量比，(g)氯化鈉及/或鹽酸，以將pH調(diào)至約3.5和7.0，以及(h)水。
水包油型乳劑的其它實(shí)例可包含(a)太平洋紫杉醇，濃度為約0.05％重量比，(b)豆油，濃度為約1％至約6％重量比，(c)大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，濃度為約1％至約5％重量比，(d)甘氨酸，濃度為約0.5至1％重量比，(e)甘油，濃度為約1.5至2.5％重量比，(f)可選含有EDTA，濃度為約0.005％重量比，(g)氫氧化鈉及/或鹽酸，以將pH調(diào)至約6和7，以及(h)水。
本發(fā)明亦提供制備用來輸送本文所述紫杉烷藥物和其它水不溶性藥物的水包油型乳劑的方法。這類乳劑的制備可通過如下步驟進(jìn)行(a)形成混合物，其包含適量的(i)紫杉烷藥物(或其它水不溶性藥物)，(ii)油成分(例如植物油或植物油與中鏈三酸甘油酯的組合)，和(iii)磷脂，并且(b)將步驟(a)的混合物與水性溶液形成水包油型乳劑。該方法可進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)下列步驟(A)將乳劑的pH調(diào)至所需范圍，(B)以高剪切力將乳劑均質(zhì)化以產(chǎn)生平均滴徑小于約200nm的乳劑及(C)使用0.2μm過濾器將乳劑過濾除菌。
在某些實(shí)施方案中，步驟(a)是通過(i)以乙醇溶解紫杉烷藥物，(ii)將該經(jīng)溶解的紫杉烷藥物與包含下列成分的組合物混合(1)植物油，(2)可選含有的中鏈三酸甘油酯，和(3)磷脂，以及(iii)去除乙醇至殘量(即紫杉烷藥物、植物油、中鏈三酸甘油酯和磷脂總重量的10％以下)。
用以制備本發(fā)明乳劑的示例性方法可包括一個(gè)或多個(gè)下列步道驟(1)將藥物、油和乳化劑溶于足量的揮發(fā)性溶劑中，例如乙醇、二氯甲烷、氯仿、異丙醇、甲醇、叔丁醇等，以形成澄清溶液，(2)通過真空或通過以氮或空氣流吹送溶液，以去除溶劑至毒理上可接受的殘留量，以得到油相，(3)將滲透性改性劑、防腐劑、抗凍劑和/或其它非活性成分溶于水中以形成水相，(4)可選過濾、分離該油和/或水相以去除顆粒，(5)將水相加至油相中，并充份混合以形成粗水包油型乳劑，(6)將該粗乳劑的pH調(diào)至所需pH范圍，(7)使該粗乳劑通過高壓均質(zhì)機(jī)2至10次，直至該乳劑的液滴達(dá)所需平均直徑范圍，且乳劑中無直徑大于5微米的液滴為止，所述高壓均質(zhì)機(jī)例如在約18,000-23,000psi的操作壓力下工作的裝有乳劑交互作用室的微射流均質(zhì)機(jī)(例如Microfluidics Corp，MA的Model 110F)(8)在無菌操作下使該乳劑通過無菌的0.2微米級(jí)膜過濾器以將其除菌，(9)在無菌操作下將該經(jīng)過濾的乳劑充填至適當(dāng)?shù)臒o菌容器中并以適當(dāng)?shù)臒o菌塞子將該容器封口，以及(10)對(duì)最終的乳劑進(jìn)行必要的試驗(yàn)。
本發(fā)明還提供本文所述的組合物的使用方法。譬如，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，包括對(duì)需要治療的患者給予本文所述的含有不溶性抗腫瘤藥(例如太平洋紫杉醇或多西紫杉醇)的組合物。在某些實(shí)施方案中，該給藥可能為靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)和腹腔內(nèi)給藥。
下列實(shí)例是用以說明本發(fā)明，但不限制其實(shí)施。
實(shí)施例實(shí)施例1如下述說明制備太平洋紫杉醇低油乳劑(3.1％油含量，表1.1)。
表1.1

通過將太平洋紫杉醇、豆油、中鏈三酸甘油酯、蛋卵磷脂和足量的乙醇合并，并混合以形成黃色澄清溶液，從而制得3.1％油乳劑。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將該溶液在真空下干燥，直至殘留的乙醇含量為其它成分總重的2％以下，以得到濃稠黃色液體(即油相)。將甘油和甘氨酸取出稱重并溶于適量的水中，以形成水相。將該水相加至油相中，并以高剪切力混拌器(例如Tekmar Company的Ultra Turrax)攪拌該混合物以得到粗乳劑。以1N NaOH或1N HCl溶液將該粗乳劑的pH調(diào)至6.5±0.2。使調(diào)整pH后的粗乳劑在18,000-23,000psi的操作壓力下通過裝有乳劑交互作用室的微射流均質(zhì)機(jī)5次。使所產(chǎn)生的乳劑經(jīng)無菌0.2微米過濾器過濾，隨后將過濾后的乳劑充填至玻璃瓶中，以橡膠栓將其封口。最終的低油乳劑為半透明的鵝黃色液體。
進(jìn)行研究以評(píng)估太平洋紫杉醇在此3.1％油乳劑中的穩(wěn)定性(化學(xué)穩(wěn)定性)和乳劑本身的穩(wěn)定性(物理穩(wěn)定性)?；瘜W(xué)穩(wěn)定性的測(cè)定是以乳劑中的太平洋紫杉醇濃度隨時(shí)間的變化為基準(zhǔn)。乳劑中的太平洋紫杉醇濃度是通過反相高壓液相色譜(Hewlett Parkard Model 1050 HPLC)測(cè)定。物理穩(wěn)定性的評(píng)估依據(jù)平均油滴直徑和大液滴(大于5微米者)的數(shù)目。平均油滴直徑的測(cè)定是通過激光散射光譜儀(Particle SizingSystem，Santa Barbara，CA的Model 370 Submicron Particle Sizer)；在光學(xué)顯微鏡下以血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Hausser Scientific，PA的Bright-Line)對(duì)大液滴進(jìn)行計(jì)數(shù)。此乳劑的物理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示于表1.2中。
表1.2

化學(xué)穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)顯示于表1.3中。
表1.3


表1.2和1.3中的數(shù)據(jù)表明新鮮的3.1％油乳劑有極小的平均滴徑(100nm)，且無大液滴(大于5微米)。在正常的貯存條件(5℃和25℃)下，乳劑在一段長(zhǎng)時(shí)期(10周)內(nèi)維持這種小滴徑而無任何大液滴(大于5微米)生成。太平洋紫杉醇在乳劑中也保持穩(wěn)定；在5℃或25℃下10周以后并無觀察到可測(cè)得的藥物損失。總之，此低油乳劑以極小的滴徑顯示出優(yōu)良的穩(wěn)定性。
實(shí)施例2使用類似的制備方法制備三種其它低油乳劑，并以與實(shí)施例1中所述相同的試驗(yàn)方法評(píng)估其相對(duì)穩(wěn)定性。制劑中還包括殘留量(＜2％)的乙醇和丙二醇。
表2.1-1.85％油乳劑

表2.2-2.47％油乳劑


表2.3-3.09％油乳劑

得自乳劑滴徑測(cè)定的物理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)列于表2.4中，且化學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)列于表2.5中。
表2.4


表2.5

總之，此實(shí)施例中所揭示的三種其它低油乳劑(1.85％、2.47％和3.09％總油含量)展現(xiàn)出較實(shí)施例1中所述制劑更佳的穩(wěn)定性。
實(shí)施例3為證實(shí)低油乳劑相比高油乳劑(即總油含量高于10％的乳劑)的優(yōu)越穩(wěn)定性，將實(shí)施例1的油相與水相以不同比例加以混合得到如表3.1中所顯示的含31％、15.5％和10.3％油的最終乳劑。其制備方法與實(shí)施例1中所述相同。
表3.1-高油乳劑

根據(jù)表3.1制得的最終乳劑為極濃稠、乳霜狀并含有許多大液滴/顆粒。這些乳霜狀乳劑無法濾過0.2-微米濾器且不可注射。將油含量成比例地提高至10％或以上，所形成的乳劑就不再可作為安全的非經(jīng)腸藥物輸送載體。本實(shí)施例表明低油濃度對(duì)具有小滴徑和良好穩(wěn)定性的乳劑是必要的。
實(shí)施例4使用與實(shí)施例1中所述相同的方法，根據(jù)表4.1制得多西紫杉醇的低油(3.1％)乳劑。多西紫杉醇在酸性pH下較穩(wěn)定，因此將該乳劑的pH調(diào)至pH4-7.0。其滴徑和多西紫杉醇穩(wěn)定性數(shù)據(jù)類似于實(shí)施例1中所示。
表4.1-3.1％多西紫杉醇的油乳劑


實(shí)施例5低油太平洋紫杉醇乳劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)的保存期限根據(jù)實(shí)施例1制備一批(lot 20031219F12)太平洋紫杉醇低油(3.1％)乳劑，并于標(biāo)準(zhǔn)貯存條件(即遵循ICH穩(wěn)定性指引)下研究其長(zhǎng)期穩(wěn)定性。實(shí)施一系列的物理和化學(xué)試驗(yàn)，包括太平洋紫杉醇濃度、乳劑滴徑和乳劑外觀。其數(shù)據(jù)如下所列表5.1低油乳劑中的太平洋紫杉醇的長(zhǎng)期化學(xué)穩(wěn)定性





結(jié)論太平洋紫杉醇的低油乳劑在2-8℃(冷藏)的貯存溫度下穩(wěn)定。其保存期限經(jīng)推估不少于18個(gè)月。
實(shí)施例6天竺鼠的低油太平洋紫杉醇乳劑過敏癥研究摘要目標(biāo)此研究是評(píng)估含有太平洋紫杉醇的低油乳劑在天竺鼠體內(nèi)誘發(fā)過敏癥反應(yīng)的潛力。
方法將如實(shí)施例1中所制備的太平洋紫杉醇的低油乳劑分兩種劑量組(0.5mg/ml和0.25mg/ml)，以每?jī)商?次經(jīng)腹腔內(nèi)給藥0.5ml。再將各個(gè)劑量組分成兩個(gè)小組(每個(gè)小組各3只)。在第一次的腹腔內(nèi)給藥后，將天竺鼠經(jīng)靜脈內(nèi)給藥1.0ml太平洋紫杉醇乳劑14天(小組1)或21天(小組2)，并觀察其過敏癥反應(yīng)。
結(jié)果兩種劑量的低油太平洋紫杉醇乳劑于靜脈注射15分鐘內(nèi)均未引發(fā)天竺鼠的任何過敏反應(yīng)。在相同的條件下，TaxolTM或其同類產(chǎn)品據(jù)報(bào)導(dǎo)會(huì)造成試驗(yàn)動(dòng)物的嚴(yán)重過敏反應(yīng)及死亡(參見TAXOLTM的“黑盒”警告標(biāo)示)材料和方法。
動(dòng)物天竺鼠(體重300±50g)是由實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所(Institute ofExperimental Animals)所供應(yīng)。將其飼養(yǎng)于22±2℃的空調(diào)房間中并于研究前的一周使其自由取用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室膳食和水。
化學(xué)物品和藥物在本研究中使用如實(shí)施例1中制備的低油太平洋紫杉醇乳劑(lot8-2-22)。該乳劑含0.5mg/ml太平洋紫杉醇。使用注射用的0.9％NaCl溶液(500ml4.5g，Lot 03042881)作為稀釋劑。蛋白蛋白質(zhì)購自SIGMA Chemical，并以注射用的0.9％生理鹽水溶液稀釋成0.4％溶液。
過敏性研究供劑當(dāng)天，以注射用的0.9％NaCl溶液將太平洋紫杉醇乳劑稀釋至濃度為0.25mg/ml。將十八只天竺鼠(體重300±50g，9只雄鼠和9只雌鼠)隨機(jī)分成3組(每組6只天竺鼠)。各組均經(jīng)每?jī)商?次腹腔內(nèi)(IP)給予0.5ml濃度為0.5mg/ml、0.25mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑或0.4％蛋白蛋白質(zhì)溶液。再將各組內(nèi)的天竺鼠分成兩個(gè)小組(每個(gè)小組3只天竺鼠)并于第一次經(jīng)腹腔內(nèi)注射太平洋紫杉醇乳劑后的第14天(小組1)或第21天(小組2)經(jīng)靜脈注射(IV)對(duì)接受0.5mg/ml IP組注射1.0ml濃度為0.5mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑、對(duì)接受0.25mg/ml IP組注射1.0ml濃度為0.5mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑，并對(duì)接受0.4％蛋白蛋白質(zhì)IP組注射1.0ml的0.4％蛋白蛋白質(zhì)溶液。
于IV注射之后15分鐘內(nèi)觀察天竺鼠的過敏反應(yīng)。若觀察到兩種或多種過敏征狀，包括豎毛、呼吸困難、打噴嚏、嘔吐、咳嗽、痙攣、虛脫和死亡，則判定過敏癥反應(yīng)為陽性。
結(jié)果于第一次IP注射后的第14或21天接受1ml的0.5mg/ml或0.25mg/ml太平洋紫杉醇乳劑IV注射組的天竺鼠均未觀察到過敏癥征狀，但接受蛋白蛋白質(zhì)的對(duì)照組中，所有動(dòng)物均顯現(xiàn)過敏反應(yīng)，包括呼吸困難、痙攣、過敏性休克和死亡。
結(jié)論此項(xiàng)過敏癥研究表明本文公開的含太平洋紫杉醇的低油乳劑并無過敏性，并且不會(huì)對(duì)于靜脈內(nèi)給予未經(jīng)稀釋的乳劑(0.5mg/ml太平洋紫杉醇)或經(jīng)稀釋的乳劑(0.25mg/ml太平洋紫杉醇)的天竺鼠造成過敏反應(yīng)。
實(shí)施例7低油太平洋紫杉醇乳劑在兔子內(nèi)的血管刺激潛力研究摘要使用體內(nèi)的兔子耳部邊緣血管模型評(píng)估如實(shí)施例1中制備的低油太平洋紫杉醇乳劑的血管刺激性。將兩種劑量(0.5mg/ml和0.25mg/ml)的太平洋紫杉醇乳劑以1ml/分鐘的輸注速率以及8.0ml/kg的體積灌注至日本白兔的耳部邊緣血管內(nèi)。每日兩次共輸注七天。在第7天輸注4和24小時(shí)后，以視覺評(píng)估白兔的受試耳朵的外觀變化，再使用組織切片和電子顯微鏡進(jìn)行血管組織的組織病理學(xué)檢查。結(jié)果顯示靜脈內(nèi)給予0.5mg/ml或0.25mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑并無血管或組織刺激現(xiàn)象，然而根據(jù)Bristol-myers Squibb的TaxolTM產(chǎn)品信息，TaxolTM據(jù)報(bào)導(dǎo)會(huì)造成13％患者的血管刺激。
材料和方法動(dòng)物Institute of Controlled Pharmaceutical Products供應(yīng)的日本白兔(體重2.3-2.9kg，認(rèn)證號(hào)碼syxk2004-0034)。
化學(xué)物品和藥物使用如實(shí)施例1中制備的低油太平洋紫杉醇乳劑(0.5mg/mL太平洋紫杉醇，lot 03042881)。使用注射用0.9％NaCl溶液作為稀釋劑。
刺激性研究將十二(12)只兔子(6M/6F)隨機(jī)分成3組(每組4只2M/2F兔)。連續(xù)七天，每天兩次在各只兔子的右耳邊緣血管的末端注射試驗(yàn)物質(zhì)，并且不處理左耳。第1組(高劑量)接受0.5mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑，第2組(低劑量)接受0.25mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑，且第3組(對(duì)照組)3接受0.9％氯化鈉溶液。在供劑當(dāng)天，以0.9％NaCl將太平洋紫杉醇乳劑稀釋至0.25mg/ml的濃度。靜脈內(nèi)輸注速率為約1ml/分鐘且供劑體積為8.0ml/kg。對(duì)照組接受與其它兩組相同體積的0.9％NaCl。
在第7天輸注后約4小時(shí)，先在各組取兩(2)只兔子以視覺檢查并比較受試耳朵與另一側(cè)耳朵及對(duì)照組的血管和周圍組織。再將兔子處死；在注射位置下游1-2厘米處取得血管組織樣本。將該血管組織立刻置于10％福爾馬林溶液內(nèi)，使用組織切片和電子顯微鏡進(jìn)行血管的病理性評(píng)估。其它兩只兔子在輸注24小時(shí)后以相同的方式處理。
結(jié)果在供劑最后一天輸注4或24小時(shí)的后，試驗(yàn)及對(duì)照組均未顯現(xiàn)明顯的耳部刺激跡象。兩組之間并未觀察到視覺上的差異。
代表性的組織學(xué)結(jié)果顯示于圖1，且其觀察結(jié)果說明于下對(duì)照組樣本顯現(xiàn)正常的耳毛細(xì)血管，明顯且界限清楚的內(nèi)皮，無腫脹。毛細(xì)動(dòng)脈內(nèi)皮和內(nèi)部彈性膜清晰可辨。血管周圍的組織內(nèi)并無腫脹或發(fā)炎細(xì)胞的滲透。低劑量組樣本在第7天輸注4或24小時(shí)后顯示并無異常的毛細(xì)血管生長(zhǎng)，清晰可辨的血管或動(dòng)脈層，無內(nèi)皮腫脹，且血管周圍的組織內(nèi)并無發(fā)炎細(xì)胞的滲透。高劑量組在第7天輸注4或24小時(shí)后顯示并無異常的毛細(xì)血管生長(zhǎng)，無內(nèi)皮腫脹，血管周圍的組織內(nèi)無腫脹，且無慢性發(fā)炎細(xì)胞的滲透。
結(jié)論在每日兩次連續(xù)七天接受8.0ml/kg的濃度為0.5mg/ml，0.25mg/ml的低油太平洋紫杉醇乳劑的兔子組中，第7天輸注4或24小時(shí)后的外觀和組織學(xué)檢查并未顯示兔耳有血管刺激現(xiàn)象。
實(shí)施例8溶血評(píng)估摘要本研究的目標(biāo)是分析低油太平洋紫杉醇乳劑在體外是否會(huì)造成兔子紅血細(xì)胞的溶血。以0.9％NaCl將低油太平洋紫杉醇乳劑稀釋至濃度為0.5mg/ml和0.25mg/ml，并再與兔子紅血細(xì)胞混合。觀察紅血細(xì)胞的溶血和結(jié)塊。結(jié)果顯示太平洋紫杉醇乳劑于0.5mg/ml或0.25mg/ml的試驗(yàn)濃度下不會(huì)造成溶血或結(jié)塊。
材料和方法動(dòng)物由Institute of Controlled Pharmaceutical Products供應(yīng)的日本白兔(體重2.3-2.9kg，認(rèn)證號(hào)碼syxk2004-0034)。
化學(xué)物品和藥物使用根據(jù)實(shí)例1制備的低油太平洋紫杉醇乳劑(lot 03042881)。使用注射用0.9％NaCl溶液作為稀釋劑。
1.2％紅血細(xì)胞懸浮液的制備自體重2.7kg的兔子的心臟取得三十(30)毫升的血液樣本，將該血液樣本收集于有玻璃珠的錐形瓶?jī)?nèi)并攪拌10分鐘以去除纖維蛋白原。以0.9％NaCl將剩下的樣本稀釋10倍，并離心收集紅血細(xì)胞。以0.9％NaCl洗滌紅血細(xì)胞并離心4次，直至上澄液不再為紅色為止。將所收集的紅血細(xì)胞懸浮于0.9％NaCl至2％(v/v)濃度。
2.藥物試驗(yàn)樣品的制備以0.9％NaCl稀釋太平洋紫杉醇乳劑至濃度為0.25mg/ml。
3.溶血試驗(yàn)根據(jù)下列表8.1和8.2，將2％紅血細(xì)胞懸浮液加至7支試管內(nèi)(各2.5ml)。以不同體積的0.9％NaCl稀釋該懸浮液，并將該混合物于37℃下培養(yǎng)半小時(shí)。將0.5mg/ml或0.25mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑加至前5支試管中。在第6支試管中加入2.5ml 0.9％NaCl作為陰性對(duì)照組并于第7支試管加入2.5ml蒸餾水作為陽性對(duì)照組?；旌虾?，將所有試管于37℃下培養(yǎng)，并于15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)和4小時(shí)觀察溶血或結(jié)塊的跡象。
若該懸浮液變紅及透明，則記錄為藥物誘導(dǎo)性溶血。若懸浮液中有紅棕色塊狀沉淀物生成，即為觀察到紅血細(xì)胞結(jié)塊。
如果(1)該塊狀沉淀物于攪拌時(shí)可再均勻分散或(2)將該塊狀沉淀物置于載玻片上并于顯微鏡下觀察時(shí)，可隨著加入2滴0.9％NaCl而再分散至蓋玻片的邊緣，則將結(jié)塊認(rèn)定為陰性(假結(jié)塊)。
結(jié)果表8.1接受濃度為0.5mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑的試管

表8.2-接受濃度為0.25mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑的試管

表8.3-接受濃度為0.5mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑的試管中的溶血觀察

表8.4-接受濃度為0.25mg/ml的太平洋紫杉醇乳劑的試管中的溶血觀察


注(+)表示溶血或紅血細(xì)胞結(jié)塊(-)表示無溶血或紅血細(xì)胞結(jié)塊觀察7號(hào)試管紅色及透明溶液，有觀察到溶血。
6號(hào)試管4小時(shí)后無溶血/結(jié)塊的跡象。
1-5號(hào)試管未觀察到溶血的跡象，無紅色或紅棕色凝塊，與6號(hào)試管無顯著差異。
將根據(jù)上述方法進(jìn)行的研究重復(fù)一次，并觀察到相同的結(jié)果。
結(jié)論此結(jié)果表明低油太平洋紫杉醇乳劑在0.5mg/ml或0.25mg/ml的試驗(yàn)濃度的下并不造成溶血或結(jié)塊。
實(shí)施例9重復(fù)供劑后的毒性摘要進(jìn)行此研究以測(cè)定重復(fù)每日供劑后的小鼠對(duì)低油太平洋紫杉醇乳劑的耐受性。所測(cè)定的健康影響包括死亡率、體重和食欲(食物和水消耗量)。作為對(duì)照，TaxolTM制劑(Bedford Labs的TaxolTM類產(chǎn)品)中的太平洋紫杉醇產(chǎn)品亦使用相同的供劑方案。此研究表明低油太平洋紫杉醇乳劑的毒性顯著低于TaxolTM制劑。
材料和方法動(dòng)物使用5-6周大的BALB/c小鼠。
試驗(yàn)物質(zhì)使用實(shí)例1中制備的低油太平洋紫杉醇乳劑。將該乳劑和TaxolTM類藥以生理食鹽水加以稀釋至使所有試驗(yàn)組均接受同樣注射體積的濃度。以生理食鹽水作為陰性對(duì)照組。
處理將50只5-6周大的BALB/c型小鼠分成5組，每組均有5只雄鼠與5只雌鼠并接受下列處理第1組鹽水注射第2組TaxolTM類藥，20mg/kg第3組低油太平洋紫杉醇乳劑，20mg/kg第4組低油太平洋紫杉醇乳劑，26mg/kg第5組低油太平洋紫杉醇乳劑，35mg/kg經(jīng)由尾部血管每天一次共給藥7天。每周測(cè)定體重、食物和水消耗量?jī)纱?，共?jì)兩周。每天至少對(duì)動(dòng)物觀察一次。
結(jié)果在雄性小鼠中，TaxolTM制劑中的20mg/kg太平洋紫杉醇會(huì)造成40％死亡率(圖2)，而20或26mg/kg的低油太平洋紫杉醇乳劑在研究結(jié)束時(shí)亦無死亡率，表明乳劑制劑的毒性明顯低于TaxolTM。在雌性小鼠中，20mg/kg TaxolTM制劑或26mg/kg太平洋紫杉醇乳劑均未觀察到死亡率(圖3)。此似乎暗示太平洋紫杉醇對(duì)雌小鼠的毒性低于對(duì)雄小鼠者。
如同其它細(xì)胞毒性藥物，太平洋紫杉醇在重復(fù)供劑后會(huì)造成小鼠的體重減輕。兩種制劑均導(dǎo)致類似的體重減輕趨勢(shì)(圖4和5)。然而，在雄小鼠(圖4)和雌小鼠(圖5)二者中，TaxolTM制劑內(nèi)的20mg/kg太平洋紫杉醇所造成的體重減輕相當(dāng)于26mg/kg乳劑。體重的變化對(duì)應(yīng)于動(dòng)物對(duì)食物和水的消耗減少。
根據(jù)死亡率和體重變化，可在重復(fù)供劑后估算出太平洋紫杉醇的最大耐受劑量(MTD)，其在乳劑制劑中為≥26mg/kg，而在TaxolTM制劑中為≤20mg/kg。
公知太平洋紫杉醇對(duì)CNS有毒，其在重復(fù)供劑后會(huì)發(fā)展出臨床上的嚴(yán)重神經(jīng)變性征狀。在本研究中，觀察到第2組的小鼠(20mg/kg的TaxolTM)在第8天時(shí)后腳發(fā)展出不協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)并失去平衡，并在第11天時(shí)后腳變成完全癱瘓。相比之下，第3組(20mg/kg的乳劑)和第4組(26mg/kg的乳劑)在第14天時(shí)觀察到其后腳僅有極輕微的不協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)征兆。至于第5組(35mg/kg的乳劑)，在第8天后腳開始完全癱瘓。此觀察結(jié)果似乎表明該乳劑制劑可降低太平洋紫杉醇的神經(jīng)毒性。
結(jié)論本發(fā)明的太平洋紫杉醇的低油乳劑的毒性顯著低于TaxolTM制劑。通過使用該乳劑，可增加30％以上的太平洋紫杉醇供劑而不增加毒性。這部分容許的額外劑量對(duì)癌癥患者增添了顯著的效果，此外還可能減少神經(jīng)毒性。
所有本說明書中提到和/或列于申請(qǐng)數(shù)據(jù)表中的上述美國專利、美國專利申請(qǐng)公開、美國專利申請(qǐng)、外國專利、外國專利申請(qǐng)和非專利公開文獻(xiàn)，均在本文中全文引入作為參考。
由前述可知，雖然為說明目的，本文描述了本發(fā)明的特定實(shí)施方案，但在不脫離本發(fā)明的精神及范圍的前提下可對(duì)其作出各種修飾。因此，本發(fā)明并不受除所附權(quán)利要求書以外的任何限制。
權(quán)利要求
1.水包油型可注射乳劑，其包含(a)紫杉烷藥物，其濃度至少為約0.03％重量比，(b)油成分，其濃度至多為約6％重量比，其中該油成分包含植物油，(c)磷脂成分，其濃度為約1.2％至約5％重量比，以及(d)水。
2.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其進(jìn)一步包含中鏈三酸甘油酯，其中(i)所述油成分進(jìn)一步包含中鏈三酸甘油酯，及(ii)所述植物油與所述中鏈三酸甘油酯的重量比為約9∶1至約1∶1。
3.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其中該紫杉烷藥物為具有以下結(jié)構(gòu)的多西紫杉醇 或具有以下結(jié)構(gòu)的太平洋紫杉醇
4.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其中所述紫杉烷藥物的濃度為約0.05％重量比。
5.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其中所述植物油為豆油、杏仁油、琉璃苣油、黑醋栗種子油、蓖麻油、玉米油、紅花油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄欖油、油菜籽油、可可油、棕櫚油或芥花籽油。
6.如權(quán)利要求2所述的可注射乳劑，其中所述中鏈三酸甘油酯為Miglyol 210、Miglyol 812、Crodamol GTCC-PN或Neobees M-5油。
7.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其中所述磷脂成分包含大豆卵磷脂或蛋卵磷脂。
8.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。
9.如權(quán)利要求8所述的可注射乳劑，其中所述穩(wěn)定劑是甘氨酸，且所述甘氨酸的濃度為約0.1％至約2.5％重量比。
10.如權(quán)利要求8所述的可注射乳劑，其中所述穩(wěn)定劑為乙二胺-四乙酸(EDTA)，且所述EDTA的濃度為約0.001％至約0.01％重量比。
11.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其進(jìn)一步包含滲透性改性劑。
12.如權(quán)利要求11所述的可注射乳劑，其中所述滲透性改性劑為甘油，且所述甘油的濃度為約0.5％至約2.5％重量比。
13.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其中所述乳劑內(nèi)的油滴的平均直徑小于約200nm。
14.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其中在約2-8℃下貯存6個(gè)月后，所述乳劑內(nèi)的油滴的平均直徑增加不超過25％。
15.如權(quán)利要求1所述的可注射乳劑，其中所述紫杉烷藥物為太平洋紫杉醇，且在約2-8℃的下貯存6個(gè)月后，所述乳劑內(nèi)的太平洋紫杉醇濃度減少不超過10％。
16.水包油型可注射乳劑，其包含(a)濃度為約0.03％重量比或以上的紫杉烷藥物，(b)濃度為約1％至約3％重量比的中鏈三酸甘油酯，(c)濃度為約1％至約3％重量比的豆油，(d)濃度為約1％至約5％重量比的大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，(e)濃度為約0.5-1％重量比的甘氨酸，(f)濃度為約1.5-2.5％重量比的甘油，(g)可選包含濃度為約0.005％重量比的EDTA，以及(h)水。
17.水包油型可注射乳劑，其包含(a)濃度為約0.05％重量比的多西紫杉醇，(b)濃度為約1％至約3％重量比的中鏈三酸甘油酯，(c)濃度為約1％至約3％重量比的豆油，(d)濃度為約1％至約5％重量比的大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，(e)濃度為約0.5-1％重量比的甘氨酸，(f)濃度為約1.5-2.5％重量比的甘油，(g)可選包含濃度為約0.005％重量比的EDTA，(h)將pH調(diào)至約3.5和7.0的氫氧化鈉和/或鹽酸，以及(i)水。
18.水包油型可注射乳劑，其包含(a)濃度為約0.05％重量比的太平洋紫杉醇，(b)濃度為約1％至約3％重量比的中鏈三酸甘油酯，(c)濃度為約1％至約3％重量比的豆油，(d)濃度為約1％至約5％重量比的大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，(e)濃度為約0.5-1％重量比的甘氨酸，(f)濃度為約1.5-2.5％重量比的甘油，(g)可選包含濃度為約0.005％重量比的EDTA，(h)將pH調(diào)至約6和7的氫氧化鈉和/或鹽酸，以及(i)水。
19.水包油型可注射乳劑，其包含(a)濃度為約0.05％重量比的多西紫杉醇，(b)濃度為約1％至約6％重量比的豆油，(c)濃度為約1％至約5％重量比的大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，(d)濃度為約0.5-1％重量比的甘氨酸，(e)濃度為約1.5-2.5％重量比的甘油，(f)可選包含濃度為約0.005％重量比的EDTA，(g)將pH調(diào)至約3.5和7.0的氫氧化鈉和/或鹽酸，以及(h)水。
20.水包油型可注射乳劑，其包含(a)濃度為約0.05％重量比的太平洋紫杉醇，(b)濃度為約1％至約6％重量比的豆油，(c)濃度為約1％至約5％重量比的大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，(d)濃度為約0.5-1％重量比的甘氨酸，(e)濃度為約1.5-2.5％重量比的甘油，(f)可選包含濃度為約0.005％重量比的EDTA，(g)將pH調(diào)至約6和7的氫氧化鈉和/或鹽酸，以及(h)水。
21.水包油型可注射乳劑，其包含(a)治療劑量至多為500mg的水不溶性藥物，其濃度為約0.03％重量比或以上，(b)濃度為約1％至約3％重量比的中鏈三酸甘油酯，(c)濃度為約1％至約3％重量比的豆油，(d)濃度為約1％至約5％重量比的大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，(e)濃度為約0.5-1％重量比的甘氨酸，(f)濃度為約1.5-2.5％重量比的甘油，(g)可選包含濃度為約0.005％重量比的的EDTA，以及(h)水。
22.如權(quán)利要求1所述的水包油型可注射乳劑，其中所述乳劑可不經(jīng)稀釋直接注射，或于注射前先在水、葡萄糖溶液、生理鹽水稀釋劑或其它靜脈內(nèi)稀釋劑中稀釋。
23.如權(quán)利要求1所述的水包油型可注射乳劑，其中所述乳劑中藥物以外的所有獨(dú)立成分一般是經(jīng)藥物管理機(jī)構(gòu)認(rèn)定可安全使用于靜脈內(nèi)注射的成分。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的可注射乳劑，其中所述乳劑不含足以使乳劑中的油滴于凍干期間穩(wěn)定的量的抗凍劑，并且不經(jīng)冷凍干燥。
25.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的可注射乳劑，其中所述乳劑不包含一種或任一種選自如下的組份脂肪族或芳香族酸類、胺類、蛋白質(zhì)類、聚乙二醇連結(jié)的脂類、丙二醇、正甲基吡咯烷酮、聚乙二醇類、非離子性表面活性劑、聚乙二醇改性的磷脂酰乙醇胺類、環(huán)糊精、生育酚類、生育三烯酚類，和生育酚類及生育三烯酚類的衍生物。
26.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的可注射乳劑，其中所述乳劑不含結(jié)晶藥物顆粒或微脂體藥物顆粒。
27.制備權(quán)利要求1或2所述的水包油型可注射乳劑的方法，其包括(a)形成含有適量下列成分的混合物(i)紫杉烷藥物，(ii)植物油，(iii)可選包含的中鏈三酸甘油酯，和(iv)磷脂；以及(b)以步驟(a)的混合物和水性溶液生成水包油型乳劑。
28.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述紫杉烷藥物為多西紫杉醇或太平洋紫杉醇。
29.如權(quán)利要求30所述的方法，其進(jìn)一步包括將多西紫杉醇乳劑的pH調(diào)至約3.4至約7.0，或?qū)⑻窖笞仙即既閯┑膒H調(diào)至約6至約7。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述可注射乳劑中紫杉烷藥物的濃度約為0.05％重量比。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其進(jìn)一步包括以高剪切力將步驟(b)的乳劑均質(zhì)化，以提供平均滴徑小于約200nm的乳劑。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其進(jìn)一步包括通過過濾對(duì)平均滴徑小于約200nm的乳劑進(jìn)行除菌。
33.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述乳劑包含中鏈三酸甘油酯，且所述植物油與中鏈三酸甘油酯的比例為約9∶1至約1∶1。
34.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述水性溶液包含穩(wěn)定劑。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑為甘氨酸。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑為EDTA。
37.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述水性溶液包含滲透性改性劑。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述滲透性改性劑為甘油。
39.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述可注射乳劑并非高過敏性或血管刺激性。
40.如權(quán)利要求27所述的方法，其中在約2-8℃下貯存至少6個(gè)月后，所述乳劑內(nèi)的油滴平均直徑增加不超過25％。
41.如權(quán)利要求27所述的方法，其中在約2-8℃下貯存6個(gè)月后，所述乳劑內(nèi)的紫杉烷藥物濃度減少不超過10％。
42.如權(quán)利要求27所述的方法，其中步驟(a)通過如下方式進(jìn)行(i)以乙醇溶解所述紫杉烷藥物，(ii)將已溶解的紫杉烷藥物與包含下列成分的組合物混合(1)植物油，(2)可選包含的中鏈三酸甘油酯，和(3)磷脂，以及(iii)去除乙醇至其殘留量少于紫杉烷藥物、植物油、中鏈三酸甘油酯和磷脂總重的10％。
43.如權(quán)利要求27所述的方法，其中步驟(b)通過將水性溶液經(jīng)機(jī)械式均質(zhì)化加至步驟(a)的混合物中來進(jìn)行。
44.治療癌癥的方法，包括對(duì)需要治療的個(gè)體給予醫(yī)藥有效量的權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的乳劑。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述水包油型乳劑經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供可注射的紫杉烷藥物或其它水不溶性藥物的水包油型乳劑。本發(fā)明亦提供用以制備及使用該水包油型乳劑的方法。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101094646SQ200580032897
公開日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月28日
發(fā)明者陳獻(xiàn) 申請(qǐng)人:陳獻(xiàn)