專利名稱：具有可生物降解區(qū)和不可生物降解區(qū)的外科手術(shù)假體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及修補(bǔ)腹疝的外科手術(shù)假體。
背景技術(shù)：
疝被定義為腹壁強(qiáng)度層(strong layer)或筋膜層的缺損，它使得腹部器官(如小腸和/或網(wǎng)膜)突起。一旦這些器官偏離其正常位置，它們就會(huì)收縮或纏繞。最常見的疝癥狀是腹痛、惡心、嘔吐和可來回移動(dòng)的腹部團(tuán)塊或腫決(abdominal mass or lump)。疝通常是由于先前的外科手術(shù)切除所引起，但是之前沒有進(jìn)行過外科手術(shù)也可出現(xiàn)。
疝的治療方法為外科修補(bǔ)。尚未有任何可使組織強(qiáng)度增加的專門運(yùn)動(dòng)或任何可服用的藥物。疝的修補(bǔ)可通過封閉腹壁的強(qiáng)度層或筋膜層的缺損實(shí)現(xiàn)。一種稱為網(wǎng)面(mesh)的特殊合成材料通常被用來修補(bǔ)缺損，以增加額外的強(qiáng)度。
修補(bǔ)疝的常規(guī)方法包括在疝的位點(diǎn)上切口、將內(nèi)臟放回腹腔、并通過將一側(cè)與另一側(cè)緊緊縫合在一起封閉開口。另一種方法包括切口、將一張針織網(wǎng)面材料放在疝開口處、將該網(wǎng)面材料固定或縫合在合適位置、并封閉切口。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的修補(bǔ)疝的假體包含抗粘連可生物降解區(qū)域和相對(duì)的的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)域(tissue-ingrowth biodegradableregion)。當(dāng)所述假體被植入患者時(shí)，所述抗粘連可生物降解區(qū)域覆蓋所述疝的筋膜缺損，并且所述組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)域被置于所述抗粘連的可生物降解區(qū)域之上，但基本僅暴露于該宿主的皮下組織(如脂肪)層。這種位置使得所述組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)牢固摻入所述宿主的機(jī)體組織內(nèi)。所述抗粘連可生物降解區(qū)朝向內(nèi)部器官并且減少了粘連和/或腸梗阻的出現(xiàn)率。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述抗粘連可生物降解區(qū)域包含的生物降解速率顯著大于所述組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)的生物降解速率。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述抗粘連可生物降解區(qū)包含的可再吸收聚合物組合物不同于所述組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)的可再吸收聚合物組合物。
還提供了一種修補(bǔ)患者的軟組織缺損的方法，這是通過外科手術(shù)將本發(fā)明的任何假體植入相鄰軟組織缺損處來實(shí)現(xiàn)的。在所述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗粘連可生物降解區(qū)和所述組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)均通過外科手術(shù)附著于筋膜，而在另一實(shí)施方案中，所述組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)通過外科手術(shù)附著于筋膜，而所述抗粘連可生物降解區(qū)被附著于所述組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)，以及可選地，所述筋膜上。
附圖簡述

圖1是根據(jù)本發(fā)明的可生物降解外科手術(shù)假體的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖。
圖2為腹壁的橫截面圖，該腹壁已用本發(fā)明的可生物降解外科手術(shù)假體的一個(gè)實(shí)施方案修補(bǔ)；和圖3為腹壁的橫截面圖，該腹壁已用本發(fā)明的可生物降解外科手術(shù)假體的另一個(gè)實(shí)施方案修補(bǔ)。
實(shí)現(xiàn)發(fā)明的最佳方式本申請(qǐng)所描述的任何特征或其組合均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，前提是正如從上下文、本說明書和本領(lǐng)域的技術(shù)人員的知識(shí)顯而易見的那樣，包含在任何這種組合中的特征并不相互矛盾。另外，任何特征或其組合可被專門排除在本發(fā)明的任何實(shí)施方案外。為了總結(jié)本發(fā)明，本發(fā)明的某些方面、優(yōu)點(diǎn)和新特征在本申請(qǐng)中得以描述。當(dāng)然，應(yīng)該理解，不必在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中具體描述所有這些方面、優(yōu)點(diǎn)或特征。
應(yīng)該注意的是，附圖為簡化形式，并非精確比例。僅為方便簡潔，本申請(qǐng)的公開文本中所使用的方向術(shù)語如頂部、底部、左、右、上、下、上部、上面、下部、下面、后面和前面用于附圖中。這些方向術(shù)語不應(yīng)該被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。盡管本申請(qǐng)的公開參考了某些示例性實(shí)施方案，但是，應(yīng)該理解，提供這些實(shí)施方案是為了舉例說明而非限定。盡管下文的詳細(xì)描述討論了示例性實(shí)施方案，但是其目的被解釋為囊括了將落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的實(shí)施方案的全部改進(jìn)方案、備選方案和等價(jià)方案。
更具體地參照附圖，可生物降解外科手術(shù)假體10示于圖1，它包括組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和相對(duì)的抗粘連可生物降解區(qū)14。構(gòu)建了用于修補(bǔ)軟組織缺損(如切口疝和其它疝引起的軟組織缺損和腫瘤切除手術(shù)引起的軟組織缺損)的可生物降解外科手術(shù)假體?？缮锝到馔饪剖中g(shù)假體10還可用于癌癥外科手術(shù)中，如涉及四肢肉瘤的、目的在于保全肢體的外科手術(shù)。本發(fā)明的可生物降解外科手術(shù)假體10的其它應(yīng)用可包括在腹股溝區(qū)的腹腔鏡疝修補(bǔ)或標(biāo)準(zhǔn)疝修補(bǔ)、臍疝修補(bǔ)、結(jié)腸造口旁疝修補(bǔ)、股疝修補(bǔ)、腰疝修補(bǔ)和其它腹壁缺損、胸壁缺損和隔疝和缺損的修補(bǔ)。
組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14中每種均可包含例如可生物降解的、更優(yōu)選可生物再吸收的(bioresorbable)聚羥酸物質(zhì)。根據(jù)某些嚴(yán)格定義，可用于本發(fā)明的可生物降解聚合物需要用于水解降解或氧化降解的微生物酶，而本發(fā)明所優(yōu)選的可生物再吸收聚合物可在生理環(huán)境下發(fā)生降解，并且副產(chǎn)物被清除或完全被生物吸收。一般而言，一段時(shí)間內(nèi)在活體中重量減少的聚合物被當(dāng)作可吸收的、可再吸收的、可生物吸收的或甚至可生物降解的聚合物。
不管是哪種降解模式，換句話說，不管是酶解還是非酶解，均使用該術(shù)語。包括可再吸收聚合物在內(nèi)的可生物降解聚合物可基于其來源分為天然存在型或合成型。用于植入物的合成型可再吸收聚合物中，聚羥酸占主要位置。這些聚合物(其中的每一種可單獨(dú)或組合起來用于形成整個(gè)或部分可生物降解假體)的非限定例子包括聚(L-丙交酯)、聚(乙交酯)和基于如下物質(zhì)的聚合物或共聚物L(fēng)-丙交酯、L/DL-丙交酯、DL-丙交酯、乙交酯、碳酸三甲酯、ε-己內(nèi)酯、對(duì)二氧雜環(huán)己酮(dioxanone)，以及它們的物理和化學(xué)組合。可生物降解聚合物裝置在完成其預(yù)定目的后，通過水解降解和隨后的代謝從機(jī)體清除。在改良的實(shí)施方案中，組織向內(nèi)生長區(qū)12的部分或整個(gè)，或任何組合可包含不可生物降解聚合物或由其組成，所述不可生物降解聚合物例如(a)為例如丙烯的聚合物的不同熱塑樹脂、(b)聚甲基丙烯酸酯、(c)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或(d)其組合中的一種或多種。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14在(A)表面形態(tài)(surface appearance)和(B)表面功能上均有所不同。例如，可將組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12構(gòu)建為具有至少一種下述表面形貌(形態(tài))和表面組合物(surfacecomposition)(功能)，相對(duì)于例如抗粘連可生物降解區(qū)14，兩者中任何一種都對(duì)強(qiáng)度、壽命和/或宿主組織中顯著的成纖維反應(yīng)(substantialfibroblastic reaction)有幫助。另一方面，可將抗粘連可生物降解區(qū)14構(gòu)建為具有至少一種下述表面形貌和表面組合物，相對(duì)于組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12，兩者中任何一種都有助于可生物降解手術(shù)植入物10和宿主組織之間的抗粘連效應(yīng)。
A.表面形貌(形態(tài))可將組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12制成為具有開口、非光滑和/或有特征的表面(featured surface)，包含例如規(guī)則或無規(guī)則分布的泡(alveoli)和/或孔?；蛘撸谄渌鼘?shí)施方案中，可將組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12制成為具有凹凸不平的(有裂縫的、破裂的、粗糙的或片狀剝落的)表面，如具有前述表面一樣，該表面可在宿主組織和組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12之間引起組織紊亂(tissue turbulence)(如可能的組織炎癥和/或瘢痕形成)。
一段時(shí)間里，就組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12而言，患者的纖維和膠原組織可基本完全通過生長而覆蓋(overgrow)組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12，在組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12上生長并將其固定在組織上。在一個(gè)實(shí)施方式中，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12包含多個(gè)肉眼可見的泡或孔，宿主組織可經(jīng)過其或在其上生長并實(shí)現(xiàn)基本固定。
舉例而言，可通過打孔或其它機(jī)械方式、或通過使用激光能量，在組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)中形成孔。非平滑表面可通過例如用相對(duì)粗糙的表面(如具有40或優(yōu)選較高粗砂砂紙樣表面)摩擦組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12形成，或者，非平滑表面可通過將組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12加熱到軟化溫度或熔化溫度，并將其用模板烙印(imprinting)(采用同樣的實(shí)例，砂紙樣表面)形成。烙印可出現(xiàn)在例如形成過程之初或隨后的時(shí)間里。
另一方面，可將抗粘連可生物降解區(qū)14制成為具有封閉的、連續(xù)的、平滑的和/或非多孔的(nonporous)表面。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，至少部分抗粘連可生物降解區(qū)14是光滑的，不含突起、泡或可穿透血管的孔，以減少組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和宿主組織之間粘連的出現(xiàn)率。
在一個(gè)鑄型實(shí)施方案中，可形成吐絲器(press)的一側(cè)用以形成上述任何組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)表面，可形成該吐絲器的另一側(cè)用以形成上述抗粘連可生物降解區(qū)表面。隨后可添加其它特征(如打毛或形成孔)以進(jìn)一步限定表面例如組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)的表面。在一個(gè)擠壓實(shí)施方案中，可形成(如肋塑(ribbed))輸出口的一側(cè)用以形成組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)(其中隨后的加工過程可通過如添加橫紋/特征(feature)和/或泡進(jìn)一步限定此表面)，可形成輸出口的另一側(cè)用以形成抗粘連可生物降解區(qū)表面。在一個(gè)實(shí)施方案中，將抗粘連可生物降解區(qū)擠壓為具有平滑表面，在另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗粘連可生物降解區(qū)在被擠壓之后被進(jìn)一步加工(如使其平滑)。
B.表面組合物(功能)如本申請(qǐng)所具體描述，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12包含第一種材料，抗粘連可生物降解區(qū)14包含不同于第一種材料的第二種材料。在改進(jìn)的實(shí)施方案中，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)1 2和抗粘連可生物降解區(qū)14可含有相同或基本相同的材料。在其它實(shí)施方案中，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14可包含不同材料，這種不同是由于例如一種添加劑已被引入組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14的至少一種中。
可將抗粘連可生物降解區(qū)14制成為具有在題為“BIODEGRADABLE BARRIER MICRO-MEMBRANES FORATTENUATION OF SCAR TISSUE DURING HEALING”的美國專利No.6,673,362中所公開的任何結(jié)構(gòu)或尺寸，該專利的全部內(nèi)容通過引用并入本申請(qǐng)，并且/或者，抗粘連可生物降解區(qū)14可由本申請(qǐng)所描述的任何一種材料、優(yōu)選由有助于組織分離、弱化(如消除)粘連的材料形成，或者與這些材料結(jié)合而形成。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，將抗粘連可生物降解區(qū)14構(gòu)建成使得宿主組織(如機(jī)體內(nèi)臟)粘連到可生物降解外科手術(shù)假體10上的出現(xiàn)率最小。在抗粘連可生物降解區(qū)14被形成可吸收的時(shí)，它應(yīng)該在被吸收的同時(shí)不足以引起炎癥，這樣才不會(huì)引起其自身的粘連。例如，相信抗粘連可生物降解區(qū)14過快地被吸收到機(jī)體內(nèi)可能會(huì)引起所不希望的局部pH水平的下降，由此可能引起/提高例如局部炎癥、不適和/或外源抗體應(yīng)答。與組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的功能不同，抗粘連可生物降解區(qū)14的目的在于減少組織紊亂和任何與之相伴的炎癥(如腫脹)。
在改進(jìn)的實(shí)施方案中，可生物降解外科手術(shù)假體10的抗粘連可生物降解區(qū)14和組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可由從功能上來講相同的材料或相對(duì)差別更小的材料形成，并且抗粘連可生物降解區(qū)14在植入可生物降解外科手術(shù)假體10時(shí)可與所使用的消炎凝膠藥劑一起使用，例如與施用到抗粘連可生物降解區(qū)14上的消炎凝膠藥劑一起使用。根據(jù)其它主要的實(shí)施方案，抗粘連可生物降解區(qū)14和組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可由本申請(qǐng)(包括其中這兩個(gè)區(qū)域共享同一層材料的實(shí)施方案)所公開的任何材料或其組合或其基本等價(jià)物形成，并且抗粘連可生物降解區(qū)14在植入可生物降解外科手術(shù)假體10時(shí)可與所施用的消炎凝膠藥劑一起使用，例如與施用到抗粘連可生物降解區(qū)14上的消炎凝膠藥劑一起使用。
組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可由與上述相似和/或不同的材料形成，這對(duì)強(qiáng)度、壽命和/或直接術(shù)后細(xì)胞建群(colonization)有幫助，這是通過例如借助于宿主組織中顯著的成纖維反應(yīng)的激發(fā)來實(shí)現(xiàn)的。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，將組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12構(gòu)建為可被基本摻入宿主組織中和/或顯著提高可生物降解外科手術(shù)假體10的結(jié)構(gòu)完整性。植入可生物降解外科手術(shù)假體10后，機(jī)體組織(如皮下組織和/或外筋膜)開始將其摻入組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12中。盡管不希望受到限制，但是認(rèn)為機(jī)體一旦感覺到本發(fā)明的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的存在，它就會(huì)長出纖維組織，該纖維組織會(huì)在組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12中、在其周圍和/或穿過其中生長，并且至少部分與組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12纏結(jié)在一起。通過這種方式，可生物降解外科手術(shù)假體10可牢固地粘連于宿主機(jī)體組織上。
關(guān)于不同的材料，根據(jù)本發(fā)明的一方面，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可包含可生物降解(如可再吸收)聚合物組合物，該聚合物組合物具有不同于抗粘連可生物降解區(qū)14的可生物降解(如可再吸收)聚合物組合物的一個(gè)或多個(gè)特征。這些不同特征可包括(1a)受添加劑影響的生物降解時(shí)間或速率，(1b)受聚合物結(jié)構(gòu)/組成影響的生物降解時(shí)間或速率，(2)影響強(qiáng)度或結(jié)構(gòu)完整性的聚合物組合物，以及(3)有助于成纖維反應(yīng)的能力。
1.生物降解時(shí)間或速率抗粘連可生物降解區(qū)14的生物降解時(shí)間或速率可能顯著高于組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的生物降解速率。該速率差異可能是由于例如使用(a)添加劑和/或(b)聚合物結(jié)構(gòu)/組合引起的。
a.影響生物降解時(shí)間或速率的添加劑根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，特征在于受到添加劑向組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14中至少一個(gè)的摻入影響的生物降解時(shí)間或速率。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，抗粘連可生物降解區(qū)14的生物降解速率顯著高于組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的生物降解速率。為調(diào)整生物降解速率，可在一個(gè)或多個(gè)組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14中提供加速劑或緩速劑(retardant)。
在典型的實(shí)施方案中，添加劑可包含一種或多種(i)加至聚合物時(shí)減慢聚合物的生物降解速率的緩速劑以及(ii)加至聚合物時(shí)加快聚合物的生物降解速率的加速劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，可將緩速劑加入(如摻入)組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和/或加速劑加入(如摻入)抗粘連可生物降解區(qū)14。
本發(fā)明的緩速劑可包括降低生物降解速率的疏水化合物(即防止與水結(jié)合、趨于不與水結(jié)合或不能溶于水)。可用作為根據(jù)本發(fā)明的緩速劑的試劑包括非水溶性聚合物(如高分子量的甲基纖維素和乙基纖維素等)，以及水溶性較差的有機(jī)化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的示例性疏水劑可包含室溫下水溶性小于約100μg/ml的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)主要方面，緩速劑可包括任何疏水物質(zhì)，其中一個(gè)實(shí)施方式包括至少部分由疏水聚合物組成的顆粒，例如粉末或細(xì)粒。
本發(fā)明的加速劑可包括加快生物降解速率的親水化合物(即對(duì)水具有親和力、容易吸收水或溶于水)。本發(fā)明的加速劑可為生理學(xué)上惰性、水溶性聚合物，如低分子量的甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素；糖(例如單糖，如果糖和葡萄糖)、二糖(如乳糖、蔗糖)或多糖(如纖維素、直鏈淀粉、葡聚糖)等。本發(fā)明的示例性親水化合物可包含室溫下水溶性至少約為100μg/ml的組分。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的主要方面，加速劑可包括任何親水物質(zhì)，其中一個(gè)實(shí)施方式包括包含親水聚合物的顆粒，如粉末或細(xì)粒。
在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14均包含可再吸收組合物，并且在組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12中提供了延緩吸收的藥劑(緩速劑)，因此組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可以以相對(duì)較緩慢的速率生物降解。在一個(gè)改進(jìn)的實(shí)施方案中，還可在抗粘連可生物降解區(qū)14提供相同或較低濃度的緩速劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12以相對(duì)緩慢的速率生物降解，以提供宿主組織充足的時(shí)間在組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12所占據(jù)的空間之上和之中形成。例如，根據(jù)一方面，從植入物植入哺乳動(dòng)物機(jī)體內(nèi)之初，可生物降解外科手術(shù)假體10在約24個(gè)月或更長的一段時(shí)間內(nèi)生物降解(如再吸收)到該哺乳動(dòng)物機(jī)體內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可生物降解外科手術(shù)假體10在從植入時(shí)間開始的18個(gè)月內(nèi)，優(yōu)選24個(gè)月內(nèi)，并且更優(yōu)選超過36或48個(gè)月的更長一段時(shí)間內(nèi)失去機(jī)械強(qiáng)度。
b.影響生物降解時(shí)間或速率的聚合物結(jié)構(gòu)/組合物根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，特征是組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14中的至少一個(gè)的聚合物組合物。組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的生物降解速率可相對(duì)較低和/或低于抗粘連可生物降解區(qū)14的生物降解速率。為獲得這樣的生物降解速率，組織向內(nèi)生長生物降解區(qū)12可由例如合成型聚合物形成，相對(duì)于快速生物降解的聚合物的鍵和/或抗粘連可生物降解區(qū)14的鍵，該合成型聚合物在主鏈上具有水解穩(wěn)定的鍵。除了上文所描述的官能團(tuán)外，適合形成組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的常用化學(xué)官能團(tuán)可包括酯、酐、原酸酯和酰胺。根據(jù)聚合物主鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)，降解可通過表面蝕解或主體蝕解出現(xiàn)。當(dāng)蝕解速率超過水滲入組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12或抗粘連可生物降解區(qū)14的聚合物的主體中時(shí)可出現(xiàn)表面蝕解。這種類型的降解可在例如聚(酐)和聚(原酸酯)中獲得。本文所述的主體降解可生物再吸收聚合物的水解可典型通過下述過程進(jìn)行首先分子量減少，然后在第二階段質(zhì)量減少。一般而言，水解(包括酶介導(dǎo)水解)為雜鏈聚合物在體內(nèi)的優(yōu)選降解機(jī)制。舉例而言，聚(ε-己內(nèi)酯)和相關(guān)聚酯如聚(丙交酯)及其共聚物的降解首先包括酯鍵的非酶水解(由羧酸末端基團(tuán)的形成自動(dòng)催化)，然后質(zhì)量減少。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，延長生物可再吸收聚合物的在體清除時(shí)間可由一種或多種如下性質(zhì)決定聚合物化學(xué)鍵、降解產(chǎn)品的溶解度、大小(如厚度)、區(qū)域或假體的形狀和密度、藥物或添加劑含量、聚合物的分子量、聚合物交聯(lián)程度以及植入位點(diǎn)。舉例而言，區(qū)域或假體的大小和形式可用于調(diào)控生物降解時(shí)間和速率中的至少一種。例如，可實(shí)施較小的表面質(zhì)量比，以延緩組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的生物降解速率。與相同材料的較薄假體的吸收時(shí)間或速率相比，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的相對(duì)較厚的結(jié)構(gòu)被認(rèn)為可減緩吸收時(shí)間或其速率。
本發(fā)明的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可具有大于約500微米或大于約1000微米、甚至大于約1500或3000微米的均一厚度?？稍谕饪剖中g(shù)時(shí)通過使用熱鐵、熱氣、熱海綿或熱水浴方法將材料加熱到玻璃轉(zhuǎn)化溫度，使可生物降解外科手術(shù)假體10的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12成形。在某些實(shí)施方案中，厚度較大時(shí)會(huì)有點(diǎn)硬或脆的聚交酯(poly lactides)可通過與另一種聚合物或共聚物如聚-ε-己內(nèi)酯形成而得以軟化。在改進(jìn)的實(shí)施方案中，或者，聚交酯(或其它形成部分、大部分或幾乎整個(gè)的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的材料)可與一種或多種不可生物降解聚合物聯(lián)合，例如一種或多種(a)為例如丙烯的聚合物的不同熱塑樹脂、(b)聚甲基丙烯酸酯、(c)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，或(d)其組合。更具體而言，在其中組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12由衍生自一種或多種環(huán)酯如丙交酯(即L、D、DL或其組合物)、ε-己內(nèi)酯和乙交酯的聚合物(如均聚物和/或共聚物)形成的實(shí)例中，組合物含有約1到99％ε-己內(nèi)酯或20到40％的ε-己內(nèi)酯，剩余部分的聚合物包含丙交酯如聚(L-丙交酯)。在其中組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12由衍生自一種或多種環(huán)酯和/或其它材料的聚合物(如均聚物和/或共聚物)形成的改進(jìn)實(shí)施方案中，部分或整個(gè)組織向內(nèi)生長區(qū)12可包含一種或多種不可生物降解聚合物或由其組成，例如一種或多種(a)為例如丙烯的聚合物的不同熱塑樹脂、(b)聚甲基丙烯酸酯、(c)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，或(d)其組合。
在另外一些實(shí)施方案中，其它軟化聚合物(如具有較低玻璃轉(zhuǎn)化溫度的軟化聚合物)如其它內(nèi)酯可與ε-己內(nèi)酯一起使用，或用作為ε-己內(nèi)酯的置換物。在還有另外一些實(shí)施方案中，一種或多種不可生物降解聚合物，例如一種或多種(a)為例如丙烯的聚合物的不同熱塑樹脂、(b)聚甲基丙烯酸酯、(c)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、或(d)其組合，可與ε-己內(nèi)酯和/或其它軟化聚合物或內(nèi)酯一起使用，或用作為它們的置換物。
用于組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的聚合物的一種優(yōu)選形式為半晶質(zhì)聚(L-丙交酯)，與在12到16個(gè)月內(nèi)降解的聚(DL-丙交酯)相比較，該聚(L-丙交酯)的降解時(shí)間為3到5年。聚羥酸降解成單體酸，隨后降解成為二氧化碳和水。這些物質(zhì)通過呼吸道和腎臟(Krebs循環(huán))被排出機(jī)體。所研究聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、羥乙酸的聚合物、聚己內(nèi)酯及其共聚物/組合物。在改進(jìn)的實(shí)施方案中，部分或全部任意組合形式的一種或多種聚合物(如聚酯)可包含不可生物降解聚合物或由其組成，例如(a)為例如丙烯的聚合物的不同熱塑樹脂、(b)聚甲基丙烯酸酯、(c)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、或(d)其組合中的一種或多種。通過采用L-乳酸酯或D-乳酸酯，例如，對(duì)組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12而言，可獲得的緩慢生物降解的聚合物，而對(duì)于抗粘連可生物降解區(qū)14而言，用外消旋化合物可顯著提高降解。
乳酸和羥乙酸的共聚物(聚(乳交酯-共-乙交酯))受到特別關(guān)注，其中生物降解速率受控于羥乙酸與乳酸的比率。生物介質(zhì)中的乳酸和/或羥乙酸聚合物的降解的出現(xiàn)由于非特異性水解的化學(xué)機(jī)制排他性地導(dǎo)致。該水解的產(chǎn)物被代謝，然后被人體清除。聚合物的化學(xué)水解是完全的，因此，其無定形特征越顯著，分子量越低，水解出現(xiàn)越快。因此，可例如使用至少一種無定形特征不太明顯和/或分子量較高的聚合物或共聚物形成組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12。盡管降解最快的共聚物具有基本等量的羥乙酸和乳酸，但是任何一種更能對(duì)抗降解的均聚物使得其更合適形成組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12。因此，生物降解速率或時(shí)間可在例如形成組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12時(shí)通過影響混合物的組合物和/或影響聚合物的分子量得以降低。聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的生物相容性使得它們成為依據(jù)本發(fā)明的細(xì)胞生長和組織再生的合適支持物。應(yīng)該考慮到的是在其它情況相同時(shí)，羥乙酸與乳酸的比率還可影響到所得到的可生物降解外科手術(shù)假體的脆性。
2.影響強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)完整性的聚合物組合物另外，特征可為強(qiáng)度、結(jié)構(gòu)完整性或相關(guān)參數(shù)，其中，例如可生物降解外科手術(shù)假體10的膨出、皺折和/或卷曲的影響可被弱化。由于本發(fā)明旨在將顯著較高比率的可生物降解外科手術(shù)假體的強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)完整性分配給組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12，因此，將強(qiáng)度或結(jié)構(gòu)完整性加入可生物降解外科手術(shù)假體10的焦點(diǎn)針對(duì)組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12。
可根據(jù)本發(fā)明被調(diào)節(jié)以增強(qiáng)組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的機(jī)械性能的性質(zhì)為單體選擇、聚合和加工條件以及添加劑(如填充劑)的存在。反過來，可調(diào)節(jié)這些性質(zhì)以影響一個(gè)或多個(gè)如下性質(zhì)親水性、結(jié)晶性、熔點(diǎn)和玻璃轉(zhuǎn)化溫度、分子量、分子量分布、末端基團(tuán)、序列分布(隨機(jī)對(duì)嵌段)以及組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12中的殘留單體或添加劑的存在。另外，組合起來的部分或全部這些性質(zhì)可影響組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的生物降解速率。
丙交酯為乳酸的環(huán)狀二聚體，以三種立體異構(gòu)形式存在L-丙交酯(天然存在的異構(gòu)體)、D-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯(mesolactide)，其在環(huán)中含有L-乳酰基單位和D-乳?；鶈挝?。另外，DL-丙交酯為L-丙交酯和D-丙交酯的等摩爾混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12包含聚(L-丙交酯)，已發(fā)現(xiàn)其展現(xiàn)出高抗拉強(qiáng)度和低伸長度，并且隨后還發(fā)現(xiàn)它具有高模數(shù)，這使得它比許多無定形聚合物更適于承重應(yīng)用如疝修補(bǔ)和疝縫合。聚(L-丙交酯)的熔點(diǎn)約為170℃，玻璃轉(zhuǎn)化溫度介于55-60℃之間。聚(DL-丙交酯)為無定形聚合物(Tg 45-55℃)，其具有兩種異構(gòu)形式的乳酸隨機(jī)分布，缺乏排列為晶體有序結(jié)構(gòu)的能力。聚(DL-丙交酯)抗拉強(qiáng)度較低，伸長度稍高，并且降解時(shí)間顯著更快，這使得它在用于例如構(gòu)建抗粘連可生物降解區(qū)14上更具有吸引力。聚(ε-己內(nèi)酯)為延性半晶體聚合物，熔點(diǎn)介于54-64℃。玻璃轉(zhuǎn)化溫度-60℃可通過與丙交酯共聚得以升高，該共聚還增強(qiáng)了該聚合物的生物降解。在改進(jìn)的實(shí)施方案中，一種或多種不可生物降解聚合物，例如一種或多種(a)為例如丙烯的聚合物的不同熱塑樹脂、(b)聚甲基丙烯酸酯、(c)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、或(d)其組合可與聚(ε-己內(nèi)酯)混合。
可通過使用一種聚合物或聚合物混合物(alloy)由可生物降解聚合物來制備根據(jù)本發(fā)明的一方面的可生物降解外科手術(shù)假體10的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12。可生物降解外科手術(shù)假體10可通過用由可再吸收聚合物或聚合物混合物制備的纖維加固材料得以強(qiáng)化，或用在如公開文本EP146398(其全部公開通過引用并入本申請(qǐng))中描述的可生物降解玻璃纖維如β-三磷酸鈣纖維、生物玻璃纖維或CaM纖維加固材料得以強(qiáng)化。在改進(jìn)的實(shí)施方案中，外科手術(shù)假體10可通過引入(如為了加固)纖維或其它部分或完全由不可生物降解聚合物例如一種或多種(a)為例如丙烯的聚合物的不同熱塑樹脂、(b)聚甲基丙烯酸酯、(c)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、或(d)其組合制備或與之共同制備的元件得以改進(jìn)(如強(qiáng)化)。
根據(jù)本發(fā)明另一方面的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可進(jìn)一步，或或者，包含一層外層或由其組成，該外層為提高植入物的韌性和/或用作水解屏障的表面層。另外，可生物降解外科手術(shù)假體10的內(nèi)部或者可額外或或者包含更硬和/或更堅(jiān)固的層或核心，或由其組成。為制備此類實(shí)施方案中的實(shí)例，可生物降解外科手術(shù)假體可由化學(xué)和機(jī)械性質(zhì)(如水解和/或強(qiáng)度保留)不同于所述區(qū)域或假體的核心的外層所包被(如刷拭、噴霧、粘結(jié)或浸渡(dip coated))。在這種情況下，可使用較可生物降解外科手術(shù)假體的強(qiáng)度增強(qiáng)核心更能對(duì)抗水解的外層，這使得該外科手術(shù)假體(在插入患者中后)能維持其強(qiáng)度，并能在比沒有該外層或改進(jìn)內(nèi)部時(shí)更長一段時(shí)間里生物降解。
3.有助于成纖維反應(yīng)的能力根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，特征可包含有助于宿主組織中顯著的成纖維反應(yīng)?？蓪⒔M織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12構(gòu)建成有助于成纖維反應(yīng)，而抗粘連可生物降解區(qū)14優(yōu)選不引起成纖維反應(yīng)。組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12對(duì)成纖維反應(yīng)的輔助作用可基于一個(gè)或多個(gè)上述特征(如受添加劑影響的生物降解時(shí)間或速率、受聚合物結(jié)構(gòu)/組合物影響的生物降解時(shí)間或速率、以及影響強(qiáng)度或結(jié)構(gòu)完整性的聚合物組合物)，因?yàn)榭缮锝到馔饪剖中g(shù)假體10需要將其結(jié)構(gòu)維持足夠長時(shí)間以使組織牢固固定。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可包含至少一層外層或由其組成，該外層為組織向內(nèi)生長促進(jìn)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，除了抗粘連可生物降解區(qū)14外，整個(gè)或基本整個(gè)可生物降解外科手術(shù)假體10包含組織向內(nèi)生長促進(jìn)劑。
當(dāng)用于包含例如至少一個(gè)突起、泡和孔的粗糙組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12時(shí)，該可生物降解外科植入物10可為宿主機(jī)體組織提供向內(nèi)生長進(jìn)入的細(xì)胞間隙。組織向內(nèi)生長促進(jìn)劑通過提供化學(xué)上和/或物理上有所改進(jìn)的表面特征，可提供有助于機(jī)體組織在此向內(nèi)生長的細(xì)胞間隙。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可包含用于細(xì)胞調(diào)控的物質(zhì)，如影響細(xì)胞遷移的趨化物質(zhì)、影響細(xì)胞遷移的抑制物質(zhì)、影響細(xì)胞增殖的促有絲分裂生長因子、影響細(xì)胞分化的生長因子和促進(jìn)新血管形成(新的血管的形成)的因子中的至少一種。
在某些
具體實(shí)施例方式
中，可將一種或幾種生長促進(jìn)因子引入組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12內(nèi)部或表面，如成纖維細(xì)胞生長因子、上皮細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、巨噬細(xì)胞衍生生長因子、肺泡衍生生長因子、單核細(xì)胞衍生生長因子、爪蟾抗菌肽等。
另外，可將一種或多種具有醫(yī)學(xué)外科用途的物質(zhì)摻入組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的內(nèi)部或表面，如那些可以加快或有利于改進(jìn)生長或愈合過程的物質(zhì)。例如，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可攜帶(如通過在形成時(shí)混合、植入或包被)一種或多種治療劑，這是針對(duì)抗微生物性質(zhì)、促進(jìn)修補(bǔ)或重新構(gòu)造和/或新組織生長的能力和/或針對(duì)特定適應(yīng)癥等方面中的一種或多種來選擇的。
可攜帶(如通過在形成時(shí)混合、植入或包被)抗微生物劑如廣譜抗生素(硫酸慶大霉素、紅霉素或衍生的糖肽)，以幫助對(duì)抗組織修補(bǔ)位點(diǎn)的臨床感染和亞臨床感染，由此促進(jìn)宿主組織向內(nèi)生長到組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的表面和/或內(nèi)部。舉例而言，可將上述添加劑中的一種或多種摻入組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12自身的聚合物之中，然后形成作為可生物降解外科手術(shù)假體10一部分的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12，例如通過將適當(dāng)?shù)牧考尤刖酆衔镏?，這樣在聚合顆粒加工過程結(jié)束時(shí)，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12的材料將含有預(yù)定量的一種或多種這些物質(zhì)，它們將隨聚合物被生物降解而逐漸被釋放。
如圖2所示，并根據(jù)本發(fā)明的方法，可生物降解外科手術(shù)假體10可用于幫助修補(bǔ)例如機(jī)體腹部區(qū)域的疝。圖3示出植入的可生物降解外科手術(shù)假體10，它具有部分置于可生物降解外科手術(shù)假體10一側(cè)的抗粘連可生物降解區(qū)14和組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12，以及置于該外科手術(shù)假體10另一側(cè)的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12。腹壁包含肌肉15，其被外筋膜16和內(nèi)筋膜19所圍繞并固定在適當(dāng)位置。稱為腹膜22的內(nèi)層覆蓋了內(nèi)筋膜19的內(nèi)側(cè)。腹膜22為更柔軟、更柔韌的一層組織，它形成小腸和其它內(nèi)臟的囊狀限內(nèi)區(qū)。一層皮膚25和一層皮下脂肪28包裹外筋膜16。
軟組織缺損(如疝)的外科修補(bǔ)可通過使用例如常規(guī)技術(shù)或高級(jí)腹腔鏡法進(jìn)行，以封閉幾乎所有的軟組織缺損。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，可經(jīng)皮膚25和皮下脂肪28進(jìn)行切割，之后將皮膚25和脂肪28復(fù)位(peel back)，然后將任何突出的內(nèi)臟(未示出)置于疝內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，可在腹膜28進(jìn)行切割，然后將可生物降解外科手術(shù)假體10插入疝內(nèi)，這樣可生物降解外科手術(shù)假體10就被置于疝開口中心。組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14中的一個(gè)或兩者可通過入縫合到同層腹壁如相對(duì)較為硬的外筋膜16得以附著。或者，可將抗粘連可生物降解區(qū)14附著于另一部件如內(nèi)筋膜19和/或腹膜22上。在圖3中，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12通過外科手術(shù)附著于外筋膜16，而使用如熱粘結(jié)、縫合和/或其他本文所公開的固定方法或其基本等價(jià)的方法將抗粘連可生物降解區(qū)附著在組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和/或視情況附著于外筋膜16。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，調(diào)整尺寸/改進(jìn)/定位/附著本發(fā)明的可生物降解外科手術(shù)假體10的其它方法可根據(jù)特定外科手術(shù)方法的具體情況實(shí)施。
可生物降解外科手術(shù)假體10的大小一般由缺損的大小確定?？缮锝到馔饪剖中g(shù)假體10在無張力閉合中的使用與疼痛減少和手術(shù)后液體累積幾率減少相關(guān)?？扇缢緦?shí)施示例性縫合31和34以將可生物降解外科手術(shù)假體至少部分固定在腹壁結(jié)構(gòu)上?？蓛?yōu)選實(shí)施縫合31和34，這樣在外筋膜16和/或肌肉15上就不會(huì)有橫向張力(lateraltension)。斷裂時(shí)，可將皮膚25和脂肪28返回其正常位置，并且使用合適的手段如皮下縫合將例如皮膚25和脂肪28的切口側(cè)彼此固定。
在本發(fā)明的改進(jìn)實(shí)施方案中，可生物降解外科手術(shù)假體10的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和可生物降解區(qū)14之一或兩者可被熱粘結(jié)(heat bonded)(或在改進(jìn)的事實(shí)方案中，通過其它方式如縫合附著)。熱粘結(jié)可由兩極電烙裝置、超聲焊接或相似的縫合術(shù)在組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14之間形成和/或直接在周圍組織形成?？墒褂迷撗b置在不同位置如邊緣和/或中部位點(diǎn)將可生物降解外科手術(shù)假體10加熱到至少高于其玻璃轉(zhuǎn)化溫度，并優(yōu)選高于其軟化點(diǎn)溫度。該材料與例如相鄰組織一起被加熱，這樣兩種組分就會(huì)在其界面粘結(jié)在一起。也可在最初使用熱粘結(jié)，例如以使組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12固定到抗粘連可生物降解區(qū)14上。由于組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12不僅起著承重作用，因此少量的典型實(shí)施方案可不將熱粘結(jié)作為將該區(qū)域固定在宿主組織上的主要手段。在其它實(shí)施方案中，將可生物降解外科手術(shù)假體10熱粘結(jié)到自身或機(jī)體組織的技術(shù)可與其它增強(qiáng)錨定的附著方法聯(lián)合。例如，可使用電烙裝置通過兩點(diǎn)或多點(diǎn)熱粘結(jié)將可生物降解外科手術(shù)假體10暫時(shí)固定在合適位置，隨后(或在其它實(shí)施方案，備選方案)加入縫線、肘釘或膠水以將可生物降解外科手術(shù)假體10固定到恰當(dāng)位置。
可將組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14排列形成多于一層或基本為一層，或這兩個(gè)區(qū)均屬于整體形成的單一層。例如，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和相對(duì)的抗粘連可生物降解區(qū)14可被排列為兩層，其中一個(gè)區(qū)域被置于另一個(gè)區(qū)域上面和對(duì)側(cè)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14可在例如基本一層的可生物降解外科手術(shù)假體10的一側(cè)聯(lián)合，其中這些區(qū)域在可生物降解外科手術(shù)假體10的一側(cè)彼此相鄰。作為微小差別，在其至少一側(cè)(并且優(yōu)選兩側(cè))具有組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)的可生物降解外科手術(shù)假體可使用本申請(qǐng)所描述的任何技術(shù)制備，隨后，抗粘連可生物降解區(qū)可通過使其平滑、填充或其它用本申請(qǐng)所公開的合適材料或技術(shù)(如用液體或可流動(dòng)的聚合物組合物包被或填充，以及/或者通過機(jī)械方式使其平滑)對(duì)組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)的某個(gè)區(qū)域進(jìn)行加工在例如一側(cè)形成，以由此形成相對(duì)于組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)具有抗粘連性質(zhì)的抗粘連可生物降解區(qū)。
類似地，如圖3所示，在植入時(shí)，一塊抗粘連可生物降解區(qū)14可被調(diào)整尺寸并直接固定到(例如與如兩極電烙裝置熱粘結(jié)、超聲焊接或相似固定)至少一個(gè)組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和周圍的宿主組織。在改進(jìn)的實(shí)施方案中，固定可使用例如吐絲器或粘連粘結(jié)或縫線完成。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少部分固定可出現(xiàn)在包裝前制備可生物降解外科手術(shù)假體時(shí)?；蛘?，這塊抗粘連可生物降解區(qū)14可部分固定(如使用在本段所列出的技術(shù))在例如組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12其某個(gè)區(qū)域(如非周徑區(qū)域或中心區(qū)域)的非周徑區(qū)域或中心區(qū)域，這樣外科醫(yī)生就可以在植入時(shí)修剪抗粘連可生物降解區(qū)14(和/或組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12)，而抗粘連可生物降解植入物14被固定于組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12。例如，組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可在可生物降解外科手術(shù)假體10的一側(cè)基本圍繞抗粘連可生物降解區(qū)14，并且只有組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12可在可生物降解外科手術(shù)假體10的另一側(cè)形成。在此類實(shí)施方式中，可生物降解外科手術(shù)假體10的抗粘連可生物降解區(qū)14可根據(jù)大小制造并對(duì)其定形，這樣可基本覆蓋由軟組織缺損所形成的開口，同時(shí)組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)14在可生物降解外科手術(shù)假體10的至少一側(cè)并優(yōu)選兩側(cè)有助于外科附著于和摻入到宿主組織內(nèi)。
在改進(jìn)的實(shí)施方案中，在可生物降解外科手術(shù)假體10的一個(gè)或多個(gè)指定表面上的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和/或抗粘連可生物降解區(qū)14每一個(gè)均可為適合固定在特定軟組織缺損的任何大小或形狀。例如，可生物降解外科手術(shù)假體10的指定表面上的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和/或抗粘連可生物降解區(qū)14可具有橢圓形、矩形和不同復(fù)合形狀或其它形狀，其中，對(duì)這每個(gè)實(shí)施方式，這兩個(gè)區(qū)域相對(duì)于彼此可具有基本相同或不同的比例和/或大小。
一般而言，可采用多種技術(shù)生產(chǎn)可生物降解外科手術(shù)假體10，它典型地具有確定出組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14的一層或兩層。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，有用的技術(shù)包括溶劑蒸發(fā)法、相分離法、界面法、擠壓法、成型法、注射成型法、熱壓法等。組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14可包含不同的兩層或整體形成為一層。
制備具有抗粘連可生物降解區(qū)和具有添加劑的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)的本發(fā)明的可生物降解外科手術(shù)假體的示例性方法包括如下步驟(a)制成限定抗粘連可生物降解區(qū)的聚合層，如在美國專利No.6,673,362所述；(b)提供可水解的聚合物；(c)將可水解的聚合物制成可植入的固體部分；以及(d)將聚合物層附著到可植入固體部分，由此該固體部分確定了組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)。將可水解的聚合物形成可植入固體部分的步驟包括將延緩劑加入可水解聚合物中以形成混合物，然后由混合物形成一層，并隨后干燥和純化該層以形成可植入固體部分。組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)12和抗粘連可生物降解區(qū)14可部分或基本完全形成或連接在一起。連接可通過諸如縫合的方法或通過使用金屬卡子(如止血鉗)或通過其它方法如化學(xué)粘結(jié)或熱粘結(jié)實(shí)現(xiàn)。
上述實(shí)施方案通過示例方式提供，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。在不相互排斥的情況下，在考慮上述說明書之后，各種變化和改進(jìn)可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員想到。另外，其它的組合、省略、替換和改進(jìn)在參照本申請(qǐng)的公開文本之后對(duì)技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，本發(fā)明無意于由所公開的實(shí)施方案所限定。
權(quán)利要求
1.一種用于植入宿主的可生物降解外科植入物，包含可再吸收聚合物基質(zhì)材料的基本平坦的屏障膜，其具有組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和抗粘連可生物降解側(cè)，所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)在表面形態(tài)和表面功能上均有所不同。
2.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)均由基本相同的材料形成。
3.權(quán)利要求2所述的可生物降解外科植入物，其中所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)中之一含有添加劑。
4.權(quán)利要求3所述的可生物降解外科植入物，其中相對(duì)于所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)的生物降解速率，所述添加劑提高了所述抗粘連可生物降解側(cè)的生物降解速率。
5.權(quán)利要求3所述的可生物降解外科植入物，其中相對(duì)于所述抗粘連可生物降解側(cè)的生物降解速率，所述添加劑降低了所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)的生物降解速率。
6.權(quán)利要求2所述的可生物降解外科植入物，其中，所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)之一包含第一種組合物，相對(duì)于所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)中另一側(cè)的第二種組合物而言，所述第一種組合物影響所述側(cè)的強(qiáng)度或結(jié)構(gòu)完整性。
7.權(quán)利要求6所述的可生物降解外科植入物，其中所述第一種組合物包含第一種聚合物組合物，并且所述第二種組合物包含不同于所述第一種聚合物組合物的第二種聚合物組合物。
8.權(quán)利要求6所述的可生物降解外科植入物，其中所述第一種組合物向所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)提供較之當(dāng)由第二種組合物形成時(shí)所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)所具有的強(qiáng)度更大的強(qiáng)度。
9.權(quán)利要求8所述的可生物降解外科植入物，其中所述第一種組合物包含加強(qiáng)和強(qiáng)化纖維。
10.權(quán)利要求8所述的可生物降解外科植入物，其中所述第一種組合物包含第一種聚合物組合物，所述第二種組合物包含不同于所述第一種聚合物組合物的第二種聚合物組合物。
11.權(quán)利要求2所述的可生物降解外科植入物，其中所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)包含第一種組合物；所述抗粘連可生物降解側(cè)包含第二種組合物；并且所述抗粘連可生物降解側(cè)包含的粘連抗性高于當(dāng)由所述第一種組合物形成時(shí)所述抗粘連可生物降解側(cè)所提供的粘連抗性。
12.權(quán)利要求11所述的可生物降解外科植入物，其中所述第一種組合物包含第一種聚合物組合物，所述第二種組合物包含不同于所述第一種聚合物組合物的第二種聚合物組合物。
13.權(quán)利要求2所述的可生物降解外科植入物，其中所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)包含第一種組合物；所述抗粘連可生物降解側(cè)包含第二種組合物；并且所述抗粘連可生物降解側(cè)包含的粘連抗性高于當(dāng)由所述第一種組合物形成時(shí)所述抗粘連可生物降解側(cè)所提供的粘連抗性。
14.權(quán)利要求13所述的可生物降解外科植入物，其中所述第一種組合物包含第一種聚合物組合物，所述第二種組合物包含不同于所述第一種聚合物組合物的第二種聚合物組合物。
15.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解外科植入物含有具有基本均一組成的單層可再吸收聚合物基質(zhì)材料；以及所述單層可再吸收聚合物基質(zhì)材料的厚度大于約500微米。
16.權(quán)利要求15所述的可生物降解外科植入物，其中所述單層可再吸收聚合物基質(zhì)材料是非多孔的。
17.權(quán)利要求15所述的可生物降解外科植入物，其中所述單層可再吸收聚合物基質(zhì)材料包含選自聚丙交酯聚合物以及兩種或多種聚交酯的共聚物的材料。
18.權(quán)利要求15所述的可生物降解外科植入物，其中所述可再吸收聚合物基質(zhì)材料為聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)。
19.權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述單層可再吸收的聚合物基質(zhì)材料不是流體可穿透的。
20.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中只有所述可生物降解外科植入物的一側(cè)浸入如下物質(zhì)的至少一種中抗骨劑、影響細(xì)胞遷移的趨化物質(zhì)、影響細(xì)胞遷移的抑制物質(zhì)、影響細(xì)胞增殖的有絲分裂生長因子、影響細(xì)胞分化的生長因子和促進(jìn)新血管形成的因子。
21.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解的外科植入物被封閉在無菌包裝中。
22.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解外科植入物阻止瘢痕形成。
23.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解外科植入物阻止組織粘連。
24.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解的外科植入物包含聚丙交酯聚合物和至少兩種聚交酯的共聚物。
25.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解的外科植入物不能滲透液體。
26.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)由相同的材料形成。
27.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解外科植入物包含單層可再吸收的聚合物，該聚合物形成了所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)。
28.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解外科植入物含有單層可再吸收的聚合物基質(zhì)材料；所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)由所述可再吸收聚合物基質(zhì)材料整體形成；并且所述抗粘連可生物降解側(cè)由所述可再吸收聚合物基質(zhì)材料整體形成。
29.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述抗粘連可生物降解側(cè)包含第一層可生物降解材料；并且所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)包含第二層可生物降解材料。
30.權(quán)利要求29所述的可生物降解外科植入物，其中所述第一層和第二層是非多孔的。
31.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)被構(gòu)建為具有一種或多種(a)表面形貌形式的表面形態(tài)，和(2)表面組合物形式的表面功能，它不同于所述抗粘連可生物降解側(cè)的，并且相對(duì)于所述抗粘連可生物降解側(cè)，它對(duì)強(qiáng)度、壽命和宿主組織中顯著的成纖維反應(yīng)中的一種或多種有幫助。
32.權(quán)利要求31所述的可生物降解外科植入物，其中所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)被構(gòu)建為具有下述表面形貌，該表面形貌不同于所述抗粘連可生物降解側(cè)的表面形貌，并且相對(duì)于所述抗粘連可生物降解側(cè)，它對(duì)強(qiáng)度、壽命和宿主組織中顯著的成纖維反應(yīng)中的一種或多種有幫助。
33.權(quán)利要求32所述的可生物降解外科植入物，其中所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)由基本相同的材料形成。
34.權(quán)利要求32所述的可生物降解外科植入物，其中所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)由基本相同的材料形成。
35.權(quán)利要求32所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解的外科植入物包含單層可再吸收的聚合物，該聚合物形成了所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)和所述抗粘連可生物降解側(cè)。
36.權(quán)利要求32所述的可生物降解外科植入物，其中所述可生物降解外科植入物包含單層可再吸收聚合物基質(zhì)材料；所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)由所述可再吸收聚合物基質(zhì)材料整體形成；并且所述抗粘連可生物降解側(cè)由所述可再吸收聚合物基質(zhì)材料整體形成。
37.權(quán)利要求32所述的可生物降解外科植入物，其中將所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)形成為具有開口、非平滑和有特征的表面。
38.權(quán)利要求37所述的可生物降解的外科植入物，其中將所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)形成為具有一個(gè)或多個(gè)泡和孔。
39.權(quán)利要求38所述的可生物降解外科植入物，其中將所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)形成為具有一個(gè)或多個(gè)不規(guī)則分布于所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)上的泡和孔。
40.權(quán)利要求38所述的可生物降解外科植入物，其中將所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)形成為具有以不規(guī)則方式分布并且肉眼可見的孔。
41.權(quán)利要求37所述的可生物降解外科植入物，其中將所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)形成為具有一個(gè)或多個(gè)裂縫的、破裂的或片狀剝落的表面，該表面在所述宿主組織和所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)間引起組織紊亂和炎癥。
42.權(quán)利要求1所述的可生物降解外科植入物，其中將所述抗粘連可生物降解側(cè)構(gòu)建成具有一種或多種(a)表面形貌和(2)表面組合物，它與所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)的不同，并且相對(duì)于所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)，它有助于所述可生物降解外科植入物和所述宿主組織之間的抗粘連效應(yīng)。
43.權(quán)利要求42所述的可生物降解外科植入物，其中將所述抗粘連可生物降解側(cè)構(gòu)建成具有表面形貌，它與所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)的不同，并且相對(duì)于所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)，它有助于所述可生物降解外科植入物和所述宿主組織之間的抗粘連效應(yīng)。
44.權(quán)利要求42所述的可生物降解外科植入物，其中所述抗粘連可生物降解側(cè)包含基本平滑的表面。
45.權(quán)利要求42所述的可生物降解外科植入物，其中所述抗粘連可生物降解側(cè)包含第一層可生物降解材料；并且所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)包含第二層可生物降解材料。
46.權(quán)利要求42所述的可生物降解外科植入物，其中所述抗粘連可生物降解側(cè)包含第一層非多孔可生物降解材料；并且所述組織向內(nèi)生長可生物降解側(cè)包含第二層非多孔可生物降解材料。
全文摘要
修補(bǔ)疝的假體包括抗粘連可生物降解區(qū)和相對(duì)的組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)。將假體植入患者時(shí)，抗粘連可生物降解區(qū)覆蓋所述疝的筋膜缺損，并且所述組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)被置于所述抗粘連可生物降解區(qū)之上，但基本僅暴露于該宿主的皮下組織層。這種位置使得組織向內(nèi)生長可生物降解區(qū)牢固摻入宿主的機(jī)體組織內(nèi)。所述抗粘連可生物降解區(qū)朝向內(nèi)臟并且減少了粘連和/或腸梗阻的出現(xiàn)率。
文檔編號(hào)A61F2/02GK101018512SQ200580027482
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月13日
發(fā)明者K·多伊施, C·J·卡爾霍恩, K·R·穆林斯 申請(qǐng)人:馬斯特生物外科股份公司