專利名稱：用于制備醫(yī)用混合溶液的柔性多腔室容器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備尤其是將在胃腸外施用的醫(yī)用混合溶液的柔性多腔容器。
背景技術(shù)：
多年來，一直使用多腔醫(yī)用袋來制備混合溶液。已知的多腔袋具有不同的裝置以作為腔室之間的隔離結(jié)構(gòu)。
這些容器中的一種采用由剛性的易破碎材料制成的易破碎隔離部件。這些部件的優(yōu)點(diǎn)是具有很高的通用性，但缺點(diǎn)是混合口的橫截面有限以及在隔離結(jié)構(gòu)破碎后會(huì)形成不期望的顆粒。其它容器利用可脫開的熱封接焊合來隔離流體。這些容器是由聚合物膜制成的柔性袋。
WO 98/10733描述了一種具有三個(gè)腔室的容器，所述腔室用于儲(chǔ)存將混合在一起以形成成品醫(yī)用溶液的醫(yī)用組分。這種容器包括具有用于懸掛容器的裝置的上圓周區(qū)域和具有用于引入更多醫(yī)用流體并分送成品醫(yī)用溶液的端口系統(tǒng)的下圓周區(qū)域。第一腔室設(shè)置在容器的左側(cè)部分，第二腔室設(shè)置在容器的中間側(cè)部分而第三腔室設(shè)置在容器的右側(cè)部分。將第一腔室和第二腔室隔離的第一可脫開密封部以及將第二腔室和第三腔室隔離的第二可脫開密封部沿垂直方向設(shè)置。這種三腔袋中充有用于制備胃腸外營(yíng)養(yǎng)的組分。為了施用胃腸外營(yíng)養(yǎng)，抓緊該容器的側(cè)部并且用力擠壓該容器。持續(xù)擠壓直到可脫開的密封部完全打開。在醫(yī)用組分混合之后便可以使用該容器。一種作為替代方案的方法包括以下步驟將容器放在平整的桌面上，從容器頂部開始用手卷動(dòng)袋，直至可脫開的密封部完全打開。這兩種打開方法都會(huì)使醫(yī)用組分同時(shí)快速混合。這兩種打開方法都不能在第一步中將第一腔室的組分與第二腔室的組分混合，而在第二步中將第一腔室和第二腔室的組合物與第三腔室的組分混合。
WO 98/16183公開了另一種具有三個(gè)腔室的柔性容器，所述腔室用于獨(dú)立儲(chǔ)存用于胃腸外使用的配制品的成分，即，第一腔室中的碳水化合物、第二腔室中的類脂和第三腔室中的氨基酸。所述腔室由可從外部無菌打開的可脫開密封部隔離。所述腔室設(shè)置成通過簡(jiǎn)單地打開連接裝置就能迅速、充分地混合所有成分。從外包裝袋中取出醫(yī)用袋后，用手?jǐn)D壓上部腔室以使葡萄糖和氨基酸溶液混合。在混合這些成分后，擠壓類脂腔以便打開下一個(gè)可脫開的密封部。輕輕搖動(dòng)醫(yī)用袋數(shù)次以使內(nèi)容物完全混合。組分混合的順序取決于擠壓腔室的順序。因此，使用者需要注意以正確的順序擠壓腔室。
EP 0 893 982 B1描述了一種用于儲(chǔ)存對(duì)氧敏感的胃腸外施用藥劑的容器，該容器包括一個(gè)封裝在隔氧封包中的主容器。該容器由兩個(gè)水平的可脫開密封部分隔為上腔室、中腔室和下腔室。所述密封部可通過不同的處理技術(shù)打開。所述腔室和密封部設(shè)置成使得該容器允許以受控順序混合組分，也就是說，先混合上腔室和中腔室的組分然后混合中腔室和下腔室的組分。對(duì)營(yíng)養(yǎng)物腔室的指定必須在仔細(xì)考慮方便性和安全性之后做出。為此，優(yōu)選將氨基酸溶液或者類脂溶液容納在底部腔室中，因?yàn)槿绻褂谜哂捎谀撤N原因不能成功地正確執(zhí)行混合程序，那么純的氨基酸溶液或者類脂溶液的注入不會(huì)影響患者，而相比之下純葡萄糖溶液的意外注入則可能導(dǎo)致有害的副作用，例如在病人患有與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥時(shí)。
使用由聚合物薄膜制成的柔性多腔袋的消費(fèi)者最常抱怨的問題是當(dāng)脆弱的密封部被打開時(shí)薄膜會(huì)被撕破。撕破薄膜的危險(xiǎn)取決于打開技術(shù)、薄膜的性能以及填充、消毒和運(yùn)輸過程。
US 6,017,598建議用于隔離腔室的可脫開密封部應(yīng)當(dāng)可在5-20N的力的作用下分離。如果接縫可在小于5N的力的作用下分離，則不能保證腔室間的可靠隔離，因?yàn)榻雍峡捎捎诶邕\(yùn)輸過程中的向一個(gè)或多個(gè)腔室施加壓力的輕微震動(dòng)而自行脫開。在力達(dá)到20N時(shí)，接縫的分離會(huì)很困難。與接縫不同的另一種危險(xiǎn)是薄膜會(huì)破損從而使袋發(fā)生泄露。
對(duì)于帶有可脫開密封部的醫(yī)用容器的最普遍的兩個(gè)抱怨是(1)可脫開密封部在到達(dá)消費(fèi)者時(shí)已經(jīng)打開以及(2)當(dāng)打開密封部時(shí)薄膜破損。
由于帶有密封強(qiáng)度較小—例如5-10N—的可脫開密封部的柔性容器在制造和運(yùn)輸過程中可能損壞，所以通常通過折疊醫(yī)用袋來保護(hù)脆弱的密封部。一般來說，可脫開密封部的強(qiáng)度應(yīng)當(dāng)高到足以進(jìn)行生產(chǎn)和運(yùn)輸，并且還應(yīng)當(dāng)?shù)偷阶阋匀菀椎卮蜷_醫(yī)用袋。
為了簡(jiǎn)化可脫開密封部的打開，這種密封部已具有所謂的破裂區(qū)域，由此局部減小打開力，并且有利于可脫開密封部的手動(dòng)打開。這種密封部可通過不同的處理技術(shù)容易地打開。
EP 0 700 280提出一種V形破裂區(qū)域。在這種情況下，密封部首先在V形的頂點(diǎn)處打開，這是因?yàn)樵诖颂幃a(chǎn)生密封部上的最大力。
如EP 0 893 982中所公開的容器包括具有破裂區(qū)域的可脫開密封部。所述可脫開密封部的破裂區(qū)域是V形的，因而具有由兩條直的接縫以一角度相交而成的點(diǎn)。較小的角或銳角可由使用者輕易地弄破裂，但是同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生當(dāng)操作容器時(shí)被無意打開的風(fēng)險(xiǎn)。相反，太大的角度將產(chǎn)生難以打開的接縫。因此，EP 0 893 982建議破裂區(qū)域中的密封部的角度為120°至140°。
在EP 0 893 982中提及的第一優(yōu)選打開程序是從上側(cè)輕輕卷動(dòng)容器，從而利用最大腔室的容積施加足夠大的壓力以使密封部的在最薄弱處破裂，并且使接縫向容器的側(cè)面脫開。這種技術(shù)被稱為卷動(dòng)法。另一打開密封部的優(yōu)選方法是通過小心的拉拽動(dòng)作將內(nèi)部容器的前壁和后壁彼此拉開，由此在密封部的最薄弱處破裂，從而可輕松地使密封部脫開。這種技術(shù)被稱為拉開法。
將袋從上部向下部卷動(dòng)是更安全的打開方法，然而，大多數(shù)帶有可脫開密封部的柔性容器都很難通過卷動(dòng)技術(shù)打開。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種允許以受控的連續(xù)/相繼順序混合醫(yī)用流體的容器，該容器可以容易地打開而沒有損壞容器的危險(xiǎn)。
本發(fā)明的另一目的是提供一種帶有可脫開密封部的容器，該密封部可以容易地打開而沒有損壞容器的危險(xiǎn)。具體地，本發(fā)明的目的是提供一種具有工作良好的可脫開密封部的柔性容器，其中-當(dāng)密封強(qiáng)度小于或等于40N時(shí)，密封部應(yīng)當(dāng)容易打開；-在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中作用在袋上的輕微壓力應(yīng)當(dāng)不會(huì)使密封部打開；-密封部不應(yīng)當(dāng)快速地在一個(gè)步驟中打開，期望密封部分兩步打開，首先是破裂區(qū)域(打開)，然后是其余部分(打開)；-只要密封部是可脫開的，就應(yīng)當(dāng)可通過卷動(dòng)(卷起)來打開密封部。在這種情況下，密封部應(yīng)能在40N/30mm以內(nèi)的密封強(qiáng)度下被容易地打開。
根據(jù)本發(fā)明，用于制備醫(yī)用混合溶液的柔性多腔室容器包括至少三個(gè)由密封接縫相互隔離的腔室。被指定充填第一溶液的第一腔室通過第一密封(防漏)接縫與第二腔室隔離，被指定充填第二溶液的第二腔室通過第二密封接縫與被指定充填第三溶液的第三腔室隔離，并且第一腔室通過第三密封接縫與第三腔室隔離。
第一密封接縫的至少一部分具有隔離(分離)區(qū)域以便為流體從第一腔室傳輸進(jìn)入第二腔室而打開，并且第二密封接縫的至少一部分具有隔離區(qū)域以便為流體從第二腔室傳輸進(jìn)入第三腔室而打開。整個(gè)密封接縫也可以形成為隔離區(qū)域。
根據(jù)本發(fā)明，密封接縫設(shè)置為以及隔離區(qū)域形成為，使得在使用容器制備醫(yī)用混合溶液時(shí)，第一隔離區(qū)域和第二隔離區(qū)域以相繼順序打開。由于第一區(qū)域在第二隔離區(qū)域打開之前打開，所以預(yù)定組分依次混合。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于三腔室容器，密封部的布置包括三個(gè)隔離腔室的密封接縫，但僅使用兩個(gè)帶有隔離區(qū)域的密封接縫也是允許的。第三個(gè)密封接縫無需具有隔離區(qū)域。然而如果第三接縫具有隔離區(qū)域，則該隔離區(qū)域必須具有分別比第一和第二接縫的隔離區(qū)域大的打開強(qiáng)度。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，密封接縫設(shè)置成以及隔離區(qū)域形成為，使得在使用容器制備醫(yī)用混合溶液時(shí)，通過從容器上部開始向下直到容器下部地在容器上施加壓力而打開第一隔離區(qū)域和第二隔離區(qū)域。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施例，第一隔離區(qū)域和第二隔離區(qū)域是可脫開密封部，以便通過卷動(dòng)容器打開。
通過從上部向下部卷動(dòng)容器，流體壓力在容器底部增大。當(dāng)壓力足夠大時(shí)，可脫開密封部依次打開，從而流體混合。根據(jù)本發(fā)明的可脫開密封部的布置允許受控混合并減小容器損壞的問題。
在另一優(yōu)選實(shí)施例中，第一密封部基本上沿水平和垂直方向延伸，而第二密封部基本上沿垂直方向延伸，第三密封部基本上沿水平方向延伸。此外，在該優(yōu)選實(shí)施例中，第一腔室裝有包含碳水化合物的水溶液，第二腔室裝有包含氨基酸和/或電解質(zhì)的水溶液，而第三腔室裝有類脂乳液。但是，根據(jù)本發(fā)明也可以改變所述成分對(duì)所述腔室的指派。也就是說，任意一種成分都可以裝入任意一個(gè)腔室中。此外，電解質(zhì)也可以包含在含有碳水化合物的水溶液中而不是包含在含有氨基酸的水溶液中。
一般來說，水平密封部和垂直密封部的位置是可以改變的。然而在一優(yōu)選實(shí)施例中，對(duì)于所有袋的規(guī)格，垂直的第一密封部的位置都是相同的。相同的位置是指垂直的第一密封部和與最接近所述垂直密封部的邊界區(qū)域(側(cè)邊緣)之間的距離總是相同的。
應(yīng)當(dāng)將尺寸設(shè)置為在打開袋時(shí)能獲得良好功能并且能獲得葡萄糖腔室的平衡高度。垂直的第二密封部的位置設(shè)置為可獲得脂類乳液的盡可能高的填充等級(jí)。水平的第三密封部的位置可以設(shè)置成使全部三個(gè)腔室達(dá)到良好的平衡。
優(yōu)選地，為施用所述混合的醫(yī)用流體，第三腔室設(shè)有端口。為根據(jù)病人的個(gè)人需求而加入補(bǔ)充藥劑，第一腔室和第二腔室優(yōu)選設(shè)有附加端口。
為改善接縫的受控打開，本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施例的第一和/或第二可脫開密封部分別具有至少一個(gè)破裂(裂開)區(qū)域。所述可脫開密封部的破裂區(qū)域在其位于可脫開密封部的直區(qū)段之間的整個(gè)長(zhǎng)度上彎曲。
可脫開密封部的一個(gè)或多個(gè)破裂區(qū)域與可脫開密封部的大體上直的區(qū)段相連接。大體上直是指所述部分可以是完全直的也可以相對(duì)于容器的尺寸最小程度地彎曲。優(yōu)選地，通過彎曲的破裂區(qū)域連接的區(qū)段是完全直的。
根據(jù)本發(fā)明的可脫開密封部可以包含一個(gè)以上的破裂區(qū)域和兩個(gè)以上的直區(qū)段。然而，優(yōu)選該密封部包含通過一個(gè)破裂區(qū)域相連的兩個(gè)直區(qū)段。在后一種情況中，破裂區(qū)域在具體的優(yōu)選實(shí)施例中位于可脫開密封部長(zhǎng)度的一半處，從而形成長(zhǎng)度相同的兩個(gè)直區(qū)段。
可脫開密封部的破裂區(qū)域沿其位于所述直區(qū)段之間的整個(gè)長(zhǎng)度彎曲。術(shù)語“彎曲”是指在破裂區(qū)域內(nèi)既沒有直區(qū)段也沒有任何扭結(jié)或角度。根據(jù)本發(fā)明的彎曲形狀包括圓形、S形、橢圓形和不規(guī)則彎曲形狀，其中圓形和橢圓形是指彎曲的破裂區(qū)域形成為圓弧或橢圓弧。應(yīng)當(dāng)理解，就此而論，術(shù)語“圓弧”或“橢圓弧”等同于圓的一部分或橢圓的一部分。
在一優(yōu)選實(shí)施例中，密封部的彎曲破裂區(qū)域形成為圓弧，其半徑為5至75mm，更優(yōu)選為10至30mm，最優(yōu)選為20至25mm，其中半徑是從圓心到密封部外邊緣上的一點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量的，其中外邊緣是比內(nèi)邊緣更遠(yuǎn)離圓心的邊緣。
當(dāng)彎曲的破裂區(qū)域形成為圓弧時(shí)，所述圓弧優(yōu)選具有至少為60°的圓心角，更優(yōu)選為60°至180°，尤其是90°至150°。
破裂區(qū)域呈S形也是有利的，其中優(yōu)選的S形由兩個(gè)相連的半圓組成，所述半圓的半徑為5至75mm，更優(yōu)選為10至30mm，最優(yōu)選為20至25mm。該半徑也是從圓心到密封部外邊緣進(jìn)行測(cè)量的。
可脫開密封部的直區(qū)段可以圍成一角度，或者直區(qū)段可以相互平行或相互對(duì)齊(成一直線)。當(dāng)直區(qū)段形成一角度時(shí)，這個(gè)角度優(yōu)選為120°至180°，更優(yōu)選為150°至180°。
當(dāng)直區(qū)段相互平行時(shí)，平行的直區(qū)段之間的距離(位置錯(cuò)開)優(yōu)選為10至60mm，更優(yōu)選為15至40mm，最優(yōu)選為20至35mm。
在一具體的優(yōu)選實(shí)施例中，彎曲的破裂區(qū)域形成為圓心角為90°的圓弧并且直區(qū)段相互平行。
密封部的寬度在直區(qū)段和破裂區(qū)域之間是可變的。從絕對(duì)值來說，直區(qū)段的密封部寬度優(yōu)選為2至10mm，更優(yōu)選為5至8mm，而破裂區(qū)域的密封部寬度為2至10mm，優(yōu)選為5至8mm。原則上，直區(qū)段的寬度可以與破裂區(qū)域的寬度不同。然而，直區(qū)段的密封部寬度與破裂區(qū)域的密封部寬度優(yōu)選是相同的。
破裂區(qū)域優(yōu)選位于密封部的中部，因此它可以從中間向側(cè)部相繼打開，因?yàn)檫@可使使用者從袋的外部頻繁地重復(fù)打開過程。通常，破裂區(qū)域具有小于整個(gè)密封部長(zhǎng)度一半的長(zhǎng)度，優(yōu)選小于或者等于密封部長(zhǎng)度的大約40％，更優(yōu)選小于密封部長(zhǎng)度的大約30％。在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，破裂區(qū)域的長(zhǎng)度等于可脫開密封部長(zhǎng)度的3％至10％，更優(yōu)選為5％至7％。但是當(dāng)破裂區(qū)域的長(zhǎng)度為7％至13％時(shí)也是有利的。破裂區(qū)域的長(zhǎng)度絕對(duì)值優(yōu)選為20至40mm。
在另一優(yōu)選實(shí)施例中，容器由柔性聚合物薄膜制成，該薄膜具有高熔點(diǎn)區(qū)域作為其外部，并具有低熔點(diǎn)區(qū)域作為其密封內(nèi)部，該區(qū)域可以通過常規(guī)的熔接工具封接在一起從而形成永久的或可脫開的密封部。應(yīng)當(dāng)理解，內(nèi)部區(qū)域用來面對(duì)所儲(chǔ)存的藥劑，并且在不同的熔接條件或操作下可以形成永久密封部和不同的可脫開密封部。
薄膜優(yōu)選由至少兩種不同的聚合物層制成，其中內(nèi)層為當(dāng)以不同溫度熔接時(shí)能形成永久密封部和可脫開密封部的密封(膠)層。
EP 0 739 713中描述了用于制造本發(fā)明容器的最優(yōu)選的多層聚合物材料，已知其商標(biāo)為BiofineTM。
另一優(yōu)選的多層聚合物材料可具有下列結(jié)構(gòu)內(nèi)部密封層優(yōu)選基于聚烯烴，例如各種特性的聚乙烯或聚丙烯，它們對(duì)所儲(chǔ)存的流體有化學(xué)惰性，可高壓消毒、可熔接并且可以循環(huán)使用。除非另有說明，術(shù)語“聚乙烯”和“聚丙烯”是指包括具有上述特性的同聚物和共聚物。優(yōu)選地，密封層基于聚乙烯同聚物、聚乙烯共聚物、聚丙烯同聚物、聚丙烯共聚物、聚乙烯-聚丙烯-共聚物和/或聚丙烯與聚乙烯的混合物。
為了利用對(duì)所儲(chǔ)存的流體的惰性能力以及便于用不同熔接技術(shù)來制造容器，內(nèi)部密封層優(yōu)選包括大量聚烯烴，特別是聚丙烯。特別優(yōu)選的是，該層在預(yù)定溫度下可形成密封但能可控破裂的可脫開密封部，以及當(dāng)在不同條件例如不同的熔接溫度或熔接壓力下將其熔接在一起時(shí)，可形成永久的非常堅(jiān)固的密封部。
然而，由于許多常規(guī)聚烯烴—特別是聚丙烯—經(jīng)常柔性不足并且具有一定的脆性，所以需要將它們與有彈性性質(zhì)的聚合物結(jié)合。因此在根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例中，優(yōu)選將密封層的聚烯烴與輔助的彈性體結(jié)合，以便增強(qiáng)其柔性和彈性。
可與內(nèi)部密封層中的聚烯烴化合的熱塑性彈性體優(yōu)選地選自包括下列物質(zhì)的組苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯-三嵌段共聚物(SEBS)、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯-三嵌段共聚物(SEPS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-三嵌段共聚物(SBS)和/或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯-三嵌段共聚物(SIS)。
外層優(yōu)選包括高熔點(diǎn)柔性聚合體材料，高熔點(diǎn)提高材料在熔接期間在局部高溫下的穩(wěn)定性。在某些聚酯及其共聚物(共聚酯)中，特別是在環(huán)脂族聚酯中可以找到合適的材料。
在外層和內(nèi)部密封層之間至少有一個(gè)包括熱塑性彈性體的內(nèi)層。
另一種已被證明特別適合于根據(jù)本發(fā)明的容器類型的材料是McGawInc.的ExcelTM，一種大約200微米厚的多層聚合物材料，該材料在歐洲專利0 228 819中有所說明。ExcelTM具有多層結(jié)構(gòu)，該多層結(jié)構(gòu)基本上包括a)內(nèi)部密封層，該層面對(duì)包括聚乙烯/聚丙烯共聚物(FINA Dypro Z9450)和來自Shell的KratonB G1652(苯乙烯/乙烯/丁二烯/苯乙烯(SEBS)共聚物)的混合物的醫(yī)用流體；b)中間結(jié)合層，由純KratonB G1652組成；以及c)外部釋放層，由Eastman Chemical Co的EcdelTMB 9965(或9566或9967)組成，所述EcdelTMB 9965為環(huán)脂族熱塑性共聚酯(共聚(酯/醚)、1，4-環(huán)己烷二甲酸二甲酯的反式異構(gòu)體的濃縮產(chǎn)品以及環(huán)己烷二甲醇和以羥基封端的聚1，4-丁二醇的縮合產(chǎn)物)。
在本發(fā)明中，也可以采用如上所述的其它類型的多層聚合物薄膜。這些其它類型的薄膜由至少兩種不同的聚合物層形成，其中內(nèi)層為能夠形成永久密封部或可脫開密封部的密封層，在EP 0 893 982、EP 0 700 280和WO 01/42009中描述了這些密封部以及它們的制造方法和用于熔接可脫開密封部的方法。
上述帶有可脫開密封部的容器或袋可封裝在高度隔氧的外包裝中。所述外包裝的薄膜優(yōu)選為包括PET、薄玻璃涂層和聚丙烯的多層結(jié)構(gòu)。在例如EP 0 893 982中描述了合適的外包裝。在容器和外包裝之間可放置一氧吸收器。
一般來說，可使用熱桿(hot bar)熱封或者脈沖熱封方法來制造根據(jù)本發(fā)明的永久的和可脫開的密封部。
用于上述BiofineTM薄膜的可脫開密封部的合適的熔接溫度在122℃至130℃的范圍內(nèi)。在經(jīng)過常規(guī)的機(jī)械封裝測(cè)試后，這種密封部顯示出適當(dāng)?shù)拿芊庑?，并且在容器?jīng)過蒸汽滅菌后仍然容易打開。用于采用BofineTM薄膜來形成永久密封部的合適的熔接溫度為130℃至160℃。
當(dāng)使用ExcelTM作為制造容器的多層薄膜材料時(shí)，用于熔接可脫開密封部的溫度為113℃至120℃，用于熔接永久密封部的溫度為130℃至160℃。


下面參考附圖更詳細(xì)地說明用于制備醫(yī)用混合溶液的柔性多腔室容器的例示性實(shí)施例，其中圖1示意性地示出根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例的容器的平面圖；圖2示出通過卷動(dòng)容器來打開可脫開密封部；圖3示出裝有混合的醫(yī)用流體的容器；圖4示出根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的直的密封部；圖5示出根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的帶有V形破裂區(qū)域的密封部；圖6分別示出第一和第二密封部的破裂區(qū)域的第一優(yōu)選實(shí)施例；圖7分別示出第一和第二密封部的破裂區(qū)域的第二優(yōu)選實(shí)施例；
圖8分別示出第一和第二密封部的破裂區(qū)域的第三優(yōu)選實(shí)施例；圖9分別示出第一和第二密封部的破裂區(qū)域的另一實(shí)施例；圖10為采樣示圖，示出用于對(duì)圖1的容器進(jìn)行張力試驗(yàn)的可脫開密封部的位置S1、S2、S3和S4(參見示例)；圖11為袋的尺寸及尺寸標(biāo)識(shí)的總視圖。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)在參考圖1，其示出本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例。容器包括第一腔室20、第二腔室21和第三腔室22。這三個(gè)腔室中填充有三種不同的流體形式的胃腸外施用的營(yíng)養(yǎng)物，在即將向病人施用之前，應(yīng)當(dāng)將這些營(yíng)養(yǎng)物均勻混合在一起以形成全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)溶液。在該具體實(shí)施例中，第一腔室20中裝有包含碳水化合物的水溶液—也就是葡萄糖，第二腔室21中裝有包含電解質(zhì)和/或氨基酸的水溶液，而第三腔室22中裝有類脂乳液—也就是脂肪成分。參考標(biāo)號(hào)34示出溶液的液位。應(yīng)當(dāng)注意，雖然本實(shí)施例中存在三個(gè)腔室，但是也可以使用更多的腔室。還應(yīng)當(dāng)注意，三個(gè)腔室中的內(nèi)含物可以改變，也可以是其它的可替換的內(nèi)含物。根據(jù)本發(fā)明，可以改變所述成分對(duì)所述腔室的指派。也就是說，可將任意一種成分裝入任意一個(gè)腔室。在另一實(shí)施例中，腔室22中包含氨基酸溶液，而腔室21中包含類脂乳液。此外，在包含碳水化合物的水溶液中也可含有電解質(zhì)。
在一優(yōu)選實(shí)施例中，柔性容器由寬度為280或320mm的吹塑薄膜形成，使得只有上邊界區(qū)域和下邊界區(qū)域被封接在一起。上邊界區(qū)域23具有呈開口形式的懸掛裝置24，因此容器可以懸掛以在床邊施用成分的混合物。下邊界區(qū)域25具有施用端口系統(tǒng)26，以用于分送醫(yī)用混合流體并根據(jù)病人的需要引入補(bǔ)充藥劑。
施用端口系統(tǒng)26包括三個(gè)插入容器的下邊界區(qū)域25中的端口。所有端口都可用來充填腔室。此外，端口26a還用作添加劑注入端口，以用于在無菌條件下使用針頭或注射器向腔室中直接注入相容的添加劑。端口26b還用作用于向病人施用制劑的注射端口。在該優(yōu)選實(shí)施例中，端口26c在充填腔室后用蓋子封閉。
與不同腔室應(yīng)當(dāng)連接的端口的類型取決于各腔室部分的布置。在該具體實(shí)施例中，端口26a插入第二腔室21下面的下邊界區(qū)域中，端口26b在第一腔室20下面，端口26c在第三腔室22下面。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，添加劑端口26a在第三腔室22下面。端口屬于現(xiàn)有技術(shù)并且在例如EP-A-0811 560中有所描述。
容器由例如在EP-A-0 228 819或EP-A-0 739 713中所述的多層聚丙烯基薄膜制成，所述薄膜可通過使用熱桿熱封或脈沖熱封方法形成可脫開密封部和永久密封部。
將該容器作為主袋封裝在高度隔氧的外包裝中。外包裝的薄膜為包括PET、薄玻璃涂層和聚丙烯的多層結(jié)構(gòu)。薄玻璃涂層提供隔氧性能。在主袋和副袋之間設(shè)有氧吸收器。
第一腔室20具有分別比第二腔室21和第三腔室22更大的容積。第一腔室20設(shè)置在容器的水平上部和垂直右側(cè)部，該上部延伸占據(jù)上邊界區(qū)域和下邊界區(qū)域之間總長(zhǎng)度的大約1/3，而該右側(cè)部延伸占據(jù)容器的左邊界區(qū)域和右邊界區(qū)域之間的容器總寬度的大約1/3。第二腔室21設(shè)置在位于第一腔室的上部下方的容器垂直中間部，該中間部延伸占據(jù)容器總寬度的大約1/3。第三腔室22位于第一腔室的上部下方的容器垂直左側(cè)部，該左側(cè)部延伸占據(jù)容器總寬度的大約1/3。
容器的三個(gè)腔室由三個(gè)高度密封的熔接接縫分隔。第一腔室20通過第一密封接縫27(“密封部1”)與第二腔室21分隔，第二腔室21通過第二密封接縫28(“密封部2”)與第三腔室22分隔，而第一腔室20通過第三密封接縫29與第三腔室22分隔。
第一接縫27具有水平延伸部分27a和垂直延伸部分27b，而第二接縫28只具有垂直延伸部分，以及第三接縫29只具有水平延伸部分。第一接縫、第二接縫和第三接縫具有共同的上端30。
在該具體實(shí)施例中，水平的第三接縫29從左邊界區(qū)域31開始，在第一腔室和第三腔室之間的容器長(zhǎng)度的大約1/3處，延伸占據(jù)容器寬度的大約1/3。第二接縫28從第三接縫29的末端開始，沿垂直方向延伸到容器的下邊界區(qū)域25，從而將第二腔室和第三腔室分隔。第一接縫27的水平部分27a同樣從第三接縫29的末端開始，在容器長(zhǎng)度的大約1/3處，延伸占據(jù)容器寬度的大約1/3，而第一接縫的垂直部分27b從水平部分的末端開始沿垂直方向延伸到下邊界區(qū)域25，從而將第一腔室和第二腔室分隔。
第一接縫和第二接縫形成為具有破裂區(qū)域32和33的可脫開密封部。第三接縫29也優(yōu)選形成為可脫開密封部，其中該第三接縫的打開強(qiáng)度分別等于或者大于第一密封部和第二密封部的打開強(qiáng)度。然而，接縫29也可形成為永久密封部。
參考圖4至9對(duì)可脫開密封部的破裂區(qū)域進(jìn)行詳細(xì)說明。
在該具體實(shí)施例中，第一可脫開密封部27具有第一破裂區(qū)域32并且第二可脫開密封部28具有第二破裂區(qū)域33以避免打開密封部時(shí)撕裂薄膜。所述彎曲的打開區(qū)域形成為使得密封部可分為兩步緩慢地打開，也就是說，第一步在打開區(qū)域(打開)，第二步在其它部分(打開)。
第一接縫27的水平部分27a和垂直部分27b之間的過渡區(qū)域34也形成為破裂區(qū)域34，但該過渡破裂區(qū)域的曲率半徑優(yōu)選大于第一可脫開密封部27的另一破裂區(qū)域32的曲率半徑。一般來說，較大的半徑將導(dǎo)致可脫開密封部的較大的打開力，因此破裂區(qū)域32一般在破裂區(qū)域34之前打開。然而，只要密封部27b在破裂區(qū)域33打開之前可打開直通到袋的底部，則即使破裂區(qū)域34在破裂區(qū)域32之前打開，袋的功能也不會(huì)受到影響。
兩個(gè)密封部的破裂區(qū)域都可以設(shè)置在從下邊界區(qū)域到液位之間的任意位置。優(yōu)選設(shè)置在邊界區(qū)域25(底部密封部)以上至少50mm處和混合袋的液位以下至少50mm處。然而，破裂區(qū)域最優(yōu)地設(shè)置在下邊界區(qū)域和液位之間的大約中間位置處。
根據(jù)本發(fā)明的柔性容器易于以受控的方式操作。為了將溶液混合以制備胃腸外流體，將該容器從上邊界區(qū)域向下邊界區(qū)域卷動(dòng)。
通過卷動(dòng)容器，腔室內(nèi)的流體壓力增大。當(dāng)壓力足夠大時(shí)，第一可脫開密封部在彎曲的破裂區(qū)域—即具有最小半徑的區(qū)域—打開。當(dāng)進(jìn)一步卷動(dòng)容器時(shí)，流體壓力進(jìn)一步增大，第一可脫開密封部的其它部分從彎曲的破裂區(qū)域開始沿兩個(gè)方向繼續(xù)打開。該密封部向下打開至下邊界區(qū)域，向上打開至液位。當(dāng)?shù)竭_(dá)液位時(shí)，在密封部上不再有壓力，從而密封部不會(huì)進(jìn)一步打開。當(dāng)打開第一密封部后，第二密封部在彎曲的破裂區(qū)域打開。按照與第一密封部相同的方式，第二密封部的打開也向上和向下擴(kuò)散。因此，在第一步中，分別在第一腔室和第二腔室內(nèi)的第一溶液和第二溶液混合，而在第二步中，第一溶液和第二溶液的混合物與第三溶液混合。這通過使第三密封部分別相對(duì)于第一密封部和第二密封部具有較弱的密封強(qiáng)度來保證。然而，如果第三密封部和第一密封部具有相同的密封強(qiáng)度，則第一密封部的彎曲破裂區(qū)域也可保證第一密封部先于第二密封部打開。
即使密封部的水平部分具有比垂直部分小的密封強(qiáng)度，第一密封部的過渡破裂區(qū)域34也能夠保證第一密封部27先于第二密封部28打開。
圖6至9示出具有破裂區(qū)域的可脫開密封部的優(yōu)選形狀，這些形狀的密封部可用在圖1的容器中作為可脫開密封部27和28。原則上，也可以使用圖4和5所示的現(xiàn)有技術(shù)的可脫開密封部，但是不如圖6至9的密封部有利。實(shí)踐表明，直的可脫開密封部(圖4-形狀A(yù))的局限是密封強(qiáng)度較低從而容易打開。密封部B(圖5，根據(jù)EP 0 893 982的現(xiàn)有技術(shù)的參考示例)和密封部C(圖6)在較高的密封強(qiáng)度下才輕易打開，而具有創(chuàng)造性的密封部形狀D和E(圖7和8)甚至在很高的密封強(qiáng)度下才能輕易打開。從制造的角度說，優(yōu)選采用在高密封強(qiáng)度下才能輕易打開的密封部，因?yàn)楦呙芊鈴?qiáng)度提高了可加工性和運(yùn)輸性能。具有與參考示例A一樣低的密封強(qiáng)度的注射袋在運(yùn)輸過程中需要密封部的某種支持，即沿密封線的折疊部。密封部C和密封部D的對(duì)比表明，通過減小破裂區(qū)域的半徑并同時(shí)將可脫開密封部的直區(qū)段之一調(diào)節(jié)成與另一直區(qū)段平行并具有間距，可以打開強(qiáng)度更高的密封部。
圖4示出根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的、沒有破裂區(qū)域的直的可脫開密封部(密封部類型A)。該密封部的寬度14為20mm。
圖5示出根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的、具有兩個(gè)直區(qū)段7和8以及V形破裂區(qū)域5的可脫開密封部(密封部類型B)。該密封部的寬度14為5mm，破裂區(qū)域的寬度17為150mm，破裂區(qū)域的高度9為30mm。參考標(biāo)號(hào)13代表密封部的總長(zhǎng)度。
圖6詳細(xì)示出根據(jù)本發(fā)明的具有兩個(gè)直區(qū)段7和8以及破裂區(qū)域5的可脫開密封部的優(yōu)選形狀(密封部類型C)。該密封部的寬度14為7mm，半徑15為90mm。破裂區(qū)域的寬度17是145mm，破裂區(qū)域的高度9為43mm。
圖7示出可脫開密封部的另一優(yōu)選形狀(密封部類型D)，其中破裂區(qū)域5形成為圓心角18為145°的圓弧。該圓弧的半徑15為20mm。直區(qū)段7和8相互平行設(shè)置，它們的位置間距16為15mm。該密封部的寬度14為7mm。參考標(biāo)號(hào)13代表密封部的總長(zhǎng)度。
圖8示出根據(jù)本發(fā)明的可脫開密封部的另一優(yōu)選形狀(密封部類型E)，該密封部帶有位于端點(diǎn)6a和6b之間的呈S形的破裂區(qū)域5。該S形破裂區(qū)域由半徑15為15mm的兩個(gè)半圓形成。該密封部的直區(qū)段7和8相互平行設(shè)置，它們的位置間距16為60mm。該密封部的寬度14為7mm。參考標(biāo)號(hào)13代表密封部的總長(zhǎng)度。
圖9示出可脫開密封部的另一優(yōu)選形狀(密封部類型F)，其中破裂區(qū)域5形成為圓心角18為90°的圓弧。該圓弧的半徑15為20mm。直區(qū)段7和8相互平行設(shè)置，它們的位置間距16為20mm。該密封部的寬度14為7mm。參考標(biāo)號(hào)13代表密封部的總長(zhǎng)度。
示例下面通過示例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，其中應(yīng)當(dāng)理解，這些示例不用于限制本發(fā)明的范圍和思想。
A)用于形成根據(jù)圖1的容器的一般程序如圖1所示的容器由基于聚烯烴的吹塑管薄膜(Biofine)制成。在從122℃至128℃的不同溫度下熔接可脫開密封部以獲得不同的熔接強(qiáng)度，其中使用熱桿技術(shù)，時(shí)間為3秒并且壓力為4巴。從底部熔接，破裂區(qū)域(頂點(diǎn))位于40mm、100mm和160mm處?？偟拇L(zhǎng)度為400mm，袋寬為280mm(圖11)并且可脫開密封部的總長(zhǎng)度為260mm。袋中流體的總體積為1500ml。
采用脈沖法熔接永久密封部。
B)進(jìn)行試驗(yàn)按照上述程序已經(jīng)制造出具有不同頂點(diǎn)的根據(jù)圖1的袋。在122℃、124℃、126℃和128℃的溫度下熔接可脫開密封部。每個(gè)試樣組包含10個(gè)袋。不對(duì)這些袋進(jìn)行高壓滅菌。對(duì)每個(gè)試樣組都進(jìn)行以下的試驗(yàn)。
張力/拉力試驗(yàn)使用Instron張力試驗(yàn)機(jī)在30mm寬的條帶上進(jìn)行張力試驗(yàn)。在位置S1、S2、S3和S4(位置如圖10所示)上截取試驗(yàn)條帶。初始夾具間隔設(shè)置為50mm。試驗(yàn)速度設(shè)置為500mm/min。測(cè)量最大力。
在3個(gè)袋上測(cè)量密封強(qiáng)度。
爆裂試驗(yàn)不使用限制板。使用壓力傳感器在袋的內(nèi)部直接記錄壓力。輸入壓力設(shè)置為0.3巴。薄弱的密封部沿頂點(diǎn)方向打開，即密封部1在密封部2之前打開。
在3個(gè)袋上進(jìn)行爆裂試驗(yàn)。
手動(dòng)打開袋使用卷動(dòng)法手動(dòng)打開可脫開密封部。根據(jù)下面的定義將打開的難易程度分為1-5個(gè)等級(jí)。
1＝很容易2＝容易3＝有些阻力但還是可以打開4＝阻力較高但可用較大的力打開5＝無法打開在4個(gè)袋上進(jìn)行手動(dòng)打開。
C)不同頂點(diǎn)位置的試驗(yàn)結(jié)果頂點(diǎn)位置40mm下表中示出在不同熔接溫度下的可脫開密封部的強(qiáng)度、爆裂值以及手動(dòng)打開的難度等級(jí)。

頂點(diǎn)位置100mm下表中示出在不同熔接溫度下的可脫開密封部的強(qiáng)度、爆裂值以及手動(dòng)打開的難度等級(jí)。

頂點(diǎn)位置160mm下表中示出在不同熔接溫度下的可脫開密封部的強(qiáng)度、爆裂值以及手動(dòng)打開的難度等級(jí)。

比較和討論下表中示出對(duì)頂點(diǎn)位置40mm、100mm和160mm的總結(jié)。其中列出了在不同密封強(qiáng)度下手動(dòng)打開袋的難易程度。

結(jié)果表明具有較高頂點(diǎn)位置的可脫開密封部比具有較低頂點(diǎn)位置的可脫開密封部更容易打開。當(dāng)頂點(diǎn)過高，接近混合袋的液位時(shí)—如頂點(diǎn)位置為160mm的密封部2，密封部變得更難以打開。對(duì)在該示例中評(píng)價(jià)的頂點(diǎn)位置的比較表明100mm的頂點(diǎn)位置是優(yōu)選位置。
D)另一優(yōu)選袋的尺寸下表中列出根據(jù)圖11的另一優(yōu)選袋的尺寸

在上述優(yōu)選實(shí)施例中，寬度1—即垂直的第一密封部和與其最接近的邊界區(qū)域(側(cè)邊)之間的距離—總是相同的。
權(quán)利要求
1.一種用于制備醫(yī)用混合溶液的柔性多腔室容器，包括至少三個(gè)由密封接縫(27，28，29)相互隔離的腔室(20，21，22)，第一腔室被指定裝入第一溶液，第二腔室被指定裝入第二溶液并且第三腔室被指定裝入第三溶液，第一腔室(20)通過第一密封接縫(27)與第二腔室(21)隔離，第二腔室(21)通過第二密封接縫(28)與第三腔室(22)隔離，以及第一腔室通過第三密封接縫(29)與第三腔室隔離，其特征在于，第一密封接縫(27)的至少一部分設(shè)有隔離區(qū)域以便為流體從第一腔室傳輸進(jìn)入第二腔室而打開，第二密封接縫(28)的至少一部分設(shè)有隔離區(qū)域以便為流體從第二腔室傳輸進(jìn)入第三腔室而打開，密封接縫(27，28)設(shè)置為以及隔離區(qū)域形成為，使得在使用容器制備醫(yī)用混合溶液時(shí)，第一隔離區(qū)域在第二隔離區(qū)域打開之前打開。
2.如權(quán)利要求1所述的多腔室容器，其特征在于，密封接縫(27，28)設(shè)置為以及隔離區(qū)域形成為，使得在使用容器制備醫(yī)用混合溶液時(shí)，通過從容器上部開始向下朝容器下部地在容器上施加壓力而打開第一隔離區(qū)域和第二隔離區(qū)域。
3.如權(quán)利要求2所述的多腔室容器，其特征在于，密封接縫(27，28)設(shè)置為以及隔離區(qū)域形成為，使得在使用容器制備醫(yī)用混合溶液時(shí)，通過卷動(dòng)容器而打開第一隔離區(qū)域和第二隔離區(qū)域。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，密封接縫的隔離區(qū)域?yàn)榭擅撻_密封部(27，28)。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第一密封接縫(27)基本上沿水平和垂直方向延伸。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第二密封接縫(28)基本上沿垂直方向延伸。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第三密封接縫(29)基本上沿水平方向延伸。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，密封接縫(27，28，29)具有共同的上端(30)。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第一腔室(20)設(shè)置在容器的上部和容器的右側(cè)部。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第二腔室(21)設(shè)置在容器的位于第一腔室之下的中間部。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第三腔室(22)設(shè)置在容器的位于第一腔室之下的左側(cè)部。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第一腔室(20)具有分別比第二腔室(21)和第三腔室(22)更大的容積。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第一腔室(20)中裝有包含碳水化合物和/或電解質(zhì)的水溶液。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第二腔室(21)中裝有包含氨基酸的水溶液。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第三腔室(22)中裝有類脂乳液。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第一腔室、第二腔室和第三腔室設(shè)有端口系統(tǒng)(26)，以用于分送由第一流體、第二流體和第三流體配制成的醫(yī)用混合流體和/或用于引入補(bǔ)充藥劑。
17.如權(quán)利要求4-16中任一項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，第一密封接縫和/或第二密封接縫的可脫開密封部分別具有至少一個(gè)彎曲的破裂區(qū)域(5)，該破裂區(qū)域在其位于可脫開密封部的直區(qū)段之間的整個(gè)長(zhǎng)度上彎曲。
18.如權(quán)利要求17所述的多腔室容器，其特征在于，密封部的彎曲的破裂區(qū)域(5)形成為半徑為5-75mm的圓弧，其中該半徑是從圓心到密封部外邊緣上的一點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量的，其中外邊緣是比內(nèi)邊緣更遠(yuǎn)離圓心的邊緣。
19.如權(quán)利要求17所述的多腔室容器，其特征在于，所述彎曲的破裂區(qū)域(5)是半徑為10-30mm的圓弧。
20.如權(quán)利要求17所述的多腔室容器，其特征在于，所述彎曲的破裂區(qū)域(5)是半徑為20-25mm的圓弧。
21.如權(quán)利要求17所述的多腔室容器，其特征在于，圓弧具有至少為60°的圓心角。
22.如權(quán)利要求17所述的多腔室容器，其特征在于，圓弧具有60°至180°的圓心角。
23.如權(quán)利要求17所述的多腔室容器，其特征在于，所述彎曲的破裂區(qū)域(5)呈S形。
24.如權(quán)利要求17所述的多腔室容器，其特征在于，可脫開密封部的直區(qū)段(7，8)相互平行，所述平行的直區(qū)段之間的距離為5-75mm。
25.如權(quán)利要求17所述的多腔室容器，其特征在于，可脫開密封部的直區(qū)段(7，8)相互對(duì)齊。
26.如權(quán)利要求17所述的多腔室容器，其特征在于，破裂區(qū)域的直區(qū)段(7，8)的密封部寬度為2-10mm。
27.如前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，該容器由聚合物薄膜制成，其中容器的作為其外部的第一區(qū)域具有比作為其密封內(nèi)部的第二區(qū)域更高的熔點(diǎn)，所述具有較低熔點(diǎn)的內(nèi)部區(qū)域在不同的熔接條件下能形成永久密封部和可脫開密封部。
28.如前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的多腔室容器，其特征在于，容器由聚合物薄膜制成，所述薄膜包括至少兩層，其中內(nèi)層是在不同的溫度下進(jìn)行熔接時(shí)能夠形成永久密封部和可脫開密封部的密封層。
全文摘要
一種用于制備醫(yī)用混合溶液的柔性多腔室容器，包括至少三個(gè)由密封接縫(27，28，29)相互隔離的腔室(20，21，22)。這些被指定裝入不同溶液的腔室通過密封接縫相互隔離。第一密封接縫的至少一部分設(shè)有隔離區(qū)域以便為流體從第一腔室傳輸進(jìn)入第二腔室而打開，第二密封接縫的至少一部分設(shè)有隔離區(qū)域以便為流體從第二腔室傳輸進(jìn)入第三腔室而打開。密封部設(shè)置為以及隔離區(qū)域形成為，使得在使用容器制被醫(yī)用混合溶液時(shí)，第一隔離區(qū)域和第二隔離區(qū)域以相繼的順序打開。因?yàn)榈谝桓綦x區(qū)域在第二隔離區(qū)域打開之前打開，所以組分以預(yù)定的相繼順序依次混合。
文檔編號(hào)A61J1/00GK1976668SQ200580021949
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月29日
發(fā)明者O·帕爾伯格, J·恩格霍姆, M·奧登內(nèi)爾, T·布蘭登布格爾, G·維根納爾 申請(qǐng)人:費(fèi)森尤斯卡比德國(guó)有限公司