專利名稱：作為趨化因子受體ccr5調(diào)節(jié)劑的哌啶衍生物的制作方法
專利說明作為趨化因子受體CCR5調(diào)節(jié)劑的哌啶衍生物 本發(fā)明涉及具有藥物活性的雜環(huán)衍生物、制備這類衍生物的方法、含有這類衍生物的藥物組合物以及這類衍生物作為活性治療劑的用途。
具有藥物活性的哌啶衍生物公開于WO01/87839、WO01/66525、WO00/08013、WO99/38514和WO99/04794中。
趨化因子是趨化細(xì)胞因子，其由多種細(xì)胞釋放，以將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞吸引到炎癥部位，并且還在免疫系統(tǒng)細(xì)胞的成熟中發(fā)揮作用。趨化因子在多種疾病和失調(diào)的免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮中重要作用，這些疾病和失調(diào)包括哮喘和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。這些小的分泌分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個半光氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結(jié)構(gòu)基序的兩類主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根據(jù)NH-附近的半光氨酸殘基對之間插入的單個氨基酸和序列相似性來區(qū)分這兩個家族。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞的幾種強(qiáng)效的化學(xué)引誘物和活化劑，如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(但不包括嗜中性粒細(xì)胞)的強(qiáng)效化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T表達(dá)和分泌)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明，趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯(lián)受體亞族介導(dǎo)的，其中這些受體被稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和失調(diào)，因此這些受體表現(xiàn)了較好的藥物開發(fā)目標(biāo)。
CCR5受體表達(dá)在T-淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和其它類型的細(xì)胞中。這些細(xì)胞檢測和響應(yīng)幾種趨化因子，主要為“調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的”(RANTES)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及單核細(xì)胞趨化蛋白-2(MCP-2)。
這將導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的細(xì)胞募集至疾病部位。在很多疾病中，正是這些表達(dá)CCR5的細(xì)胞直接或間接地對組織造成損傷。因此，抑制這些細(xì)胞的募集對于很多疾病都是有益的。
CCR5還是HIV-1和其它病毒的共同受體，使得這些病毒得以進(jìn)入細(xì)胞中。采用CCR5拮抗劑阻斷這些受體或用CCR5激動劑誘導(dǎo)這些受體內(nèi)攝作用(internalisation)，可以保護(hù)這些細(xì)胞不受病毒感染。
本發(fā)明提供了式(I)的哌啶或莨菪烷(tropane)化合物或其可藥用鹽
其中 A不存在或者是(CH2)2； L是CH或N； M是NR1、O、S、S(O)或S(O)2； R1是氫，C1-6烷基[任選被以下基團(tuán)取代苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}]，苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}，雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}，S(O)2R5，S(O)2NR6R7，C(O)R8，C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)，C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如芐氧羰基)或C(O)NHR11； R2是苯基(任選被鹵素、CN或C1-4鹵代烷基取代)、噻吩基或鹵代噻吩基； R3是氫或甲基； Rb是氫或C1-3烷基； R4是含有至少1個碳原子、1-4個氮原子以及任選的1個氧或硫原子的5或6元雜環(huán)， -所述雜環(huán)R4的環(huán)碳任選被以下基團(tuán)取代氧代；C1-6烷基[其任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或雜環(huán)基{其自身任選被以下基團(tuán)取代C1-6烷基[其任選被氧代，鹵素，OH，C1-4烷氧基，OCF3，C(O)(C1-4烷氧基)，CN，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2，NH2，NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中烷基任選被C1-4烷氧基或氟取代]、芐基[其任選被鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，氰基，硝基，S(C1-4烷基)，S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基)[其中烷基任選被氟取代]}]；C2-6烯基；C3-6環(huán)烷基；CN；C(O)NH2；C(O)NH(苯基C1-2烷基)；苯基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]或者芐基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]； -如果可能的話，所述雜環(huán)R4的環(huán)氮任選被以下基團(tuán)取代C1-6烷基[任選被以下基團(tuán)取代氧代，鹵素，OH，C1-4烷氧基，OCF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，S(C1-4烷基)，S(O)(C1-4烷基)，S(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷氧基)，CONH2，CONH(C1-4烷基)，CON(C1-4烷基)2，氰基，芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}，雜芳基{任選被氧代、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}，雜環(huán)基{任選被以下基團(tuán)取代C1-4烷基、芳基[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]}]；C3-6環(huán)烷基；CO(C1-4烷基)[任選被鹵素取代]；CO(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2(C1-4烷基)[任選被氟取代]；COO(C1-6烷基)；芳基[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；雜芳基[任選被氧代、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；CONH(C1-4烷基)；CONH(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2NH(C1-4烷基)或者SO2N(C1-4烷基)2； -條件是，當(dāng)所述雜環(huán)R4的環(huán)氮被烷基取代時，所述烷基在與所述雜環(huán)R4的環(huán)氮相連的碳上不攜帶有氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代基； 所述5或6元雜環(huán)R4任選與環(huán)己烷、哌啶、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)稠合；所述稠合的環(huán)己烷、哌啶、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)中的環(huán)碳原子任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；所述稠合的哌啶環(huán)中的氮任選被C1-4烷基[其任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)(C1-4烷氧基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中烷基任選被C1-4烷氧基或鹵素取代]、芐基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基)[其中烷基任選被氟取代]取代； R5是C1-6烷基[任選被以下基團(tuán)取代鹵素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}]；C3-7環(huán)烷基(任選被鹵素或C1-6烷基取代)；吡喃基；苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；或者5-或6-元含氮雜環(huán){任選被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}； R8和R11獨(dú)立地是氫；C1-6烷基[任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]；C3-7環(huán)烷基(任選被鹵素或C1-6烷基取代)；吡喃基；苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；或者5-或6-元含氮雜環(huán){任選被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}； R6和R7獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或者R6和R7一起連接形成5-或6-元環(huán)，其任選被C1-4烷基或苯基(其中所述苯環(huán)任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或者OCF3取代)取代； R9和R10獨(dú)立地是氫或C1-6烷基。
本發(fā)明的某些化合物可以以不同的異構(gòu)形式存在(比如對映體，非對映體，幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)。本發(fā)明包括所有這類異構(gòu)體和其按各種比例的混合物。
合適的鹽包括酸加成鹽，比如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸酯，檸檬酸鹽，草酸鹽，甲磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽或甲酸鹽。酸加成鹽為例如，鹽酸鹽或甲酸鹽。
本發(fā)明的化合物可以以溶劑化物(比如水合物)的形式存在，并且本發(fā)明包括所有這類溶劑化物。
鹵素為例如氟、氯或溴；例如氯或氟。
烷基基團(tuán)及部分為直鏈或支鏈，例如是甲基(有時縮寫為Me)、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
被鹵素取代的烷基為例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或C2F5。
環(huán)烷基為例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
N-連接的雜環(huán)基為任選含有一個其它雜原子(選自氮、氧和硫)的氮-連接的非芳香性3、4、5或6元環(huán)。其例如是氮雜環(huán)丙烷基(aziridinyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。
5-或6-元含氮雜環(huán)含有例如僅僅1個氮原子，所有其它環(huán)原子為碳。其例如是吡咯烷基或哌啶基。
雜芳基(heterocyclyl)為芳香性5或6元環(huán)，其任選與一個或多個含有至少一個選自氮、氧和硫中的雜原子的其它環(huán)稠合；或其N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基例如是呋喃基、噻吩基(也稱為thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、唑基、異唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也稱為苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也稱為苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并二唑基(也稱為苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也稱為2，1，3-苯并二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基(例如[1，6]二氮雜萘基或[1，8]二氮雜萘基)、苯并噻嗪基或者二苯并噻吩基(也稱為二苯并苯硫基)；或其N-氧化物、或S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基例如是吡啶基、嘧啶基、吲哚基或苯并咪唑基。
R4中的5元雜環(huán)例如是吡唑基、咪唑基、1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮、咪唑啉-2-酮、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、唑基、異唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基或噻唑基(例如吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、唑基、異唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基或噻唑基)。R4中的六元雜環(huán)例如是哌啶基或哌嗪基。當(dāng)R4中的5或6元雜環(huán)與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合時，所得到的二環(huán)例如是苯并咪唑基、1，3-二氫-2H-苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)[例如苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)]。當(dāng)R4中的5或6元雜環(huán)(例如當(dāng)R4中的5元雜環(huán))與飽和環(huán)烷基或哌啶稠合時，所得到的二環(huán)例如是4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑、4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶或4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。此外，當(dāng)R4中的5或6元雜環(huán)(例如R4中的5元雜環(huán))與飽和環(huán)烷基或哌啶稠合時，所得到的二環(huán)例如是1，4，6，7-四氫-5H-咪唑并[4，5c]吡啶基。
(C1-4烷基)苯基例如是芐基、2-苯基乙基或1-苯基乙-1-基。(C1-4烷基)雜芳基例如是吡啶基甲基或嘧啶基甲基。NHC(O)雜芳基例如是NHC(O)吡啶基。NHC(O)(C1-4烷基)苯基例如是NHC(O)芐基。NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基例如是NHC(O)CH2吡啶基。NHS(O)2雜芳基例如是NHS(O)2吡啶基。NHS(O)2(C1-4烷基)苯基例如是NHS(O)2芐基。NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基例如是NHS(O)2CH2吡啶基。NHC(O)NH雜芳基例如是NHC(O)NH吡啶基。NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基例如是NHC(O)NH芐基。NHC(O)NH(C1-4烷基)雜芳基例如是NHC(O)NHCH2吡啶基。
在一具體方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中Rb是氫；以及R4是含有至少一個碳原子、1-4個氮原子以及任選的1個氧或硫原子的5元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或芐基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)]取代；所述5元雜環(huán)任選與環(huán)己烷、哌啶、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)稠合；所述稠合的環(huán)己烷、哌啶、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)中的環(huán)碳原子任選被鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；以及所述稠合的哌啶環(huán)中的氮任選被C1-4烷基{其任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任選被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任選被氟取代}取代；以及A、M、L、R2、R3、R9和R10定義同上。
在另一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中R4是含有至少一個碳原子、1-4個氮原子以及任選的1個氧或硫原子的5或6元雜環(huán)， -所述雜環(huán)R4中的環(huán)碳任選被以下基團(tuán)取代氧代、C1-6烷基[其任選被鹵素、CN、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或雜環(huán)基{其自身任選被C1-6烷基[其任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)(C1-4烷氧基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中所述烷基任選被C1-4烷氧基或氟取代]、芐基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基)[其中所述烷基任選被氟取代]取代}取代]、C2-6烯基、CN、C(O)NH2、C(O)NH(苯基C1-2烷基)、苯基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]或者芐基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]； -如果可能的話，所述雜環(huán)R4中的環(huán)氮任選被以下基團(tuán)取代C1-6烷基[任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷氧基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、氰基、芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被氧代、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜環(huán)基{任選被C1-4烷基、芳基[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]取代}取代]、CO(C1-4烷基)[任選被鹵素取代]、CO(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(C1-4烷基)[任選被氟取代]、COO(C1-6烷基)、芳基[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、雜芳基[任選被氧代、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、CONH(C1-4烷基)、CONH(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2NH(C1-4烷基)或者SO2N(C1-4烷基)2； -條件是，當(dāng)所述雜環(huán)R4中的環(huán)氮被烷基取代時，所述烷基在與所述雜環(huán)R4的環(huán)氮相連的碳上不攜帶有氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代基； 所述5或6元雜環(huán)R4任選與環(huán)己烷、哌啶、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)稠合；所述稠合的環(huán)己烷、哌啶、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)中的環(huán)碳原子任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；以及所述稠合的哌啶環(huán)中的氮任選被以下基團(tuán)取代C1-4烷基[其任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)(C1-4烷氧基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中所述烷基任選被C1-4烷氧基或鹵素取代]、芐基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基)[其中所述烷基任選被氟取代]；以及A、M、L、Rb、R2、R3、R9和R10定義同上。
在又一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中L是CH。
在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中M是O。
在再一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中M是NR1。
在另一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中A不存在。
在又一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中A是CH2CH2。
在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中R1是C1-6烷基、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2R5或者C(O)R8；其中R5和R8是C1-6烷基、CF3、C3-7環(huán)烷基(任選被鹵素或C1-6烷基取代)、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或者5-或6-元含氮雜環(huán){任選被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}。
在另一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中R1是S(O)2R5或C(O)R8；其中R5和R8是C1-6烷基、CF3、C3-7環(huán)烷基(任選被鹵素或C1-6烷基取代)、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或者5-或6-元含氮雜環(huán){任選被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}。
在又一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中R1是S(O)2R5；其中R5是C1-6烷基、CF3、C3-7環(huán)烷基(任選被鹵素或C1-6烷基取代)、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或者5-或6-元含氮雜環(huán){任選被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}。
在再一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中R2是任選被氯、氟或CF3取代的苯基(例如苯基、單-氯苯基、單-氟苯基或二-氟苯基；例如苯基、3-氟苯基或3，5-二氟苯基)、噻吩基或鹵代噻吩基(例如單-氯噻吩基；例如4-氯噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基)。在另一方面，R2是苯基、單-氯苯基、單-氟苯基或二-氟苯基(例如苯基、3-氟苯基或3，5-二氟苯基)或噻吩基。在又一方面，R2是3-氟苯基或3，5-二氟苯基。
在另一方面，R3是氫。
在本發(fā)明又一方面，R9和R10都是氫。
在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中Rb是氫。
在又一方面，R4是按照上述方式被取代的1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基、1，3-二氫-2H-咪唑基、1，2，3-三唑基或哌啶基。在進(jìn)一方面，R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、哌啶基、苯并咪唑基、1，3-二氫-2H-苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基、1，4，6，7-四氫-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基或4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)，其中的每個未被取代或者被1或2個相同或不同的下述基團(tuán)取代C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6環(huán)烷基、CF3、OH(其可以互變異構(gòu)為酮形式)、氧代(其可以互變?yōu)榱u基形式)、被雜環(huán)基取代的C1-4烷基(所述雜環(huán)基自身任選被S(O)2(C1-4烷基)取代)、S(O)2(C1-4烷基)、(C1-4烷基)C(O)、(C1-4鹵代烷基)C(O)、(C1-4烷氧基)C(O)、C(O)NH2、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基團(tuán)中的苯基任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
在進(jìn)一方面，R4是按照上述方式被取代的1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基或1，2，3-三唑基。在進(jìn)一方面，R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)，其中的每個未被取代或者被1或2個相同或不同的下述基團(tuán)取代C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6環(huán)烷基、CF3、OH(其可以互變異構(gòu)為酮形式)，S(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基團(tuán)中的苯基任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
在再一方面，R4是按照上述方式被取代的1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基、1，3-二氫-2H-咪唑基、1，2，3-三唑基或哌啶基。在進(jìn)一方面，R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、哌啶基、苯并咪唑基、1，3-二氫-2H-苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基、1，4，6，7-四氫-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基或4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)，其中的每個未被取代或者被1或2個相同或不同的下述基團(tuán)取代C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6環(huán)烷基、C1-4鹵代烷基(例如CF3或CHF2)、OH(其可以互變異構(gòu)為酮形式)、氧代(其可以互變異構(gòu)為羥基形式)、被雜環(huán)基(其自身任選被S(O)2(C1-4烷基)取代)的C1-4烷基、S(O)2(C1-4烷基)、(C1-4烷基)C(O)、(C1-4鹵代烷基)C(O)、(C1-4烷氧基)C(O)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基團(tuán)中的苯基任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
在另一方面，R4是按照上述方式被取代的1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基或1，2，3-三唑基。在進(jìn)一方面，R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)，其中的每個未被取代或者被1或2個相同或不同的下述基團(tuán)取代C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6環(huán)烷基、C1-4鹵代烷基(例如CF3或CHF2)、OH(其可以互變異構(gòu)為酮形式)、氧代(其可以互變異構(gòu)為羥基形式)、S(O)2(C1-4烷基)、(C1-4烷基)C(O)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基團(tuán)中的苯基任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了式(Ia)化合物
其中L、R1和R4定義同上；同時R2*是0、1或2個相同或不同的選自 鹵素(例如氯或氟)或C1-4鹵代烷基(例如CF3)中的基團(tuán)。
在再一方面，本發(fā)明提供了式(Ib)化合物
其中L、R1、R2*和R4定義同上。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(Ic)化合物
其中M、R2*、R4、R9和R10定義同上。
在進(jìn)一方面，M是氧。
在又一方面，本發(fā)明提供了式(Id)化合物
其中M、R2*和R9定義同上。
在另一方面，R9是氫。
在又一方面，本發(fā)明提供了式(Ie)化合物
其中R2*定義同上；Rc是C1-6烷基[其任選被鹵素、CN、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或雜環(huán)基(其自身任選被C1-6烷基或S(O)2(C1-4烷基)取代)取代]取代；以及J-K是CH2-CH2、CH＝CH或CH＝C(C1-4烷基)；條件是，當(dāng)Rc是被鹵素、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代基取代的烷基時，所述取代基不與所述烷基上另外與(Ie)中的環(huán)氮相連的碳相連。當(dāng)Rc是雜環(huán)基時，其例如是哌啶基。
在又一方面，本發(fā)明提供了式(If)化合物
其中R2*、R4和R9定義同上。
在又一方面，本發(fā)明提供了式(Ig)化合物
其中Rd是C1-4烷基{其任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、苯基(其自身任選被S(O)2(C1-4烷基)取代)、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任選被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任選被氟取代}；條件是當(dāng)Rd是被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代基取代的烷基時，所述取代基不與所述烷基上另外與(Ig)中的環(huán)氮相連的碳相連。
在本發(fā)明進(jìn)一方面，Rd是C1-4烷基{其任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任選被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任選被氟取代}；條件是當(dāng)Rd是被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代基取代的烷基時，所述取代基不與所述烷基上另外與(Ig)中的環(huán)氮相連的碳相連。
在又一方面，本發(fā)明提供了式(Ih)化合物
其中Re是C1-4烷基{其任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任選被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任選被氟取代}；條件是當(dāng)Re是被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代基取代的烷基時，所述取代基不與所述烷基上另外與(Ih)中的環(huán)氮相連的碳相連。
在又一方面，本發(fā)明提供了式(Ii)化合物
其中R3和R4定義同上。
在又一方面，本發(fā)明提供了式(Ii)化合物
其中R2*、Rb和R4定義同上。
在又一方面，本發(fā)明提供了式(Ik)化合物
其中Rf是C1-4烷基{其任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任選被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任選被氟取代}；條件是當(dāng)Rf是被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代基取代的烷基時，所述取代基不與所述烷基上另外與(Ik)中的環(huán)氮相連的碳相連。
在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中R4是三唑基(例如1，2，4-三唑基)，其任選被C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)或被鹵素取代的C1-4烷基(例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或C2F5)取代。
在再一方面，本發(fā)明提供了這樣的化合物其中R4是
其中Rd定義同上。例如，Rd是C1-4烷基、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任選被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任選被氟取代}。
在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了這樣的式(I)化合物其中A不存在或者是(CH2)2；L是CH或N；M是NR1、O或S(O)2；R1是苯基(任選被鹵素取代)、S(O)2R5或C(O)R8；R2是苯基(任選被鹵素取代或CF3)；R3是氫或C1-4烷基；R4是1，2，4-三唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，3-二氫-2H-咪唑基、咪唑烷基或哌啶基環(huán){任選被下述基團(tuán)取代氧代、C1-6烷基[其自身任選被任選被S(O)2(C1-4烷基)取代的哌啶基取代]、CF3、H2NC(O)、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4氟代烷基)、C(O)(C1-4烷氧基)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)、芐基[其任選被S(O)2(C1-4烷基)取代]或苯基[其任選被S(O)2(C1-4烷基)取代]}，其任選與苯、吡啶或哌啶環(huán)稠合{所述稠合環(huán)中的任何一個任選被C1-4烷基、CF3或S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、C(O)(C1-4氟代烷基)、C(O)(C1-4烷氧基)或芐基[其任選被S(O)2(C1-4烷基)取代]取代}；R5和R8是C1-4烷基、苯基(任選被鹵素取代)、C1-4氟代烷基、C3-6環(huán)烷基(任選被鹵素取代)或哌啶基(任選被S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)或芐氧羰基取代)；以及R9和R10獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；Rb是氫或C1-4烷基。
在再一方面，本發(fā)明提供了這樣的式(I)化合物其中A不存在或者是(CH2)2；L是CH或N；M是NR1或O；R1是苯基(任選被鹵素取代)、S(O)2R5或C(O)R8；R2是苯基(任選被鹵素或CF3取代)；R3是氫；R4是1，2，4-三唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基或1，3-二氫-2H-咪唑基環(huán){任選被氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或芐基[其任選被S(O)2(C1-4烷基)取代]取代}，其任選與苯或吡啶環(huán){它們中的任何一個任選被CF3或S(O)2(C1-4烷基)取代}稠合；R5和R8是C1-4烷基、苯基(任選被鹵素取代)、CF3、C3-6環(huán)烷基(任選被鹵素取代)或哌啶基(任選被S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)或芐氧羰基取代)；同時R9和R10獨(dú)立地是氫或C1-4烷基。
表I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI中列舉的化合物對本發(fā)明進(jìn)行了示例性說明。在另一方面，本發(fā)明提供了表I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI中引用的每一個單獨(dú)的化合物。
表I 表I包括式(Ia)的化合物
表II 表II包括式(Ib)化合物
表III 表III包括式(Ic)化合物
表IV 表IV包括式(Id)化合物
表V 表V包括式(Ie)化合物
表VI 表VI包括式(If)化合物
表VII 表VII包括式(Ig)化合物
表VIII 表VIII包括式(Ih)化合物
表IX 表IX包括式(Ii)化合物
表X 表X包括式(Ij)化合物
表XI 表XI包括式(Ik)化合物
本發(fā)明化合物可以通過將式(II)化合物
與式(III)化合物
在NaBH(OAc)3(其中Ac是C(O)CH3)和乙酸存在下，在適宜溶劑(例如C1-6脂肪醇如乙醇)中和室溫(例如10-30℃)下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)制備得到。其中L是CH的式(II)化合物可以按照下面方案1制備(在方案1中，Ac是乙?；?；Et是乙基；LD是二異丙基氨基鋰)。其中L是N的式(II)化合物可以按照下面方案2制備。
式(III)化合物可以通過除去式(IV)化合物中的保護(hù)基團(tuán)(PG)制備得到
例如，當(dāng)PG是芐氧羰基或芐基時，式(III)化合物可以通過氫化反應(yīng)除去(例如在鈀碳催化劑存在下氫化)；當(dāng)PG是叔丁氧羰基時，式(III)化合物可以通過用酸處理除去(例如鹽酸或三氟乙酸)。
式(IVa)化合物
其中PG是保護(hù)基團(tuán)；X是N，N-氧化物、CH或被鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代的碳；R是氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)；可以通過首先將式(Va)化合物還原；
然后再環(huán)化所形成的產(chǎn)物(例如在原甲酸三甲酯(trimethyl orthoformate)和對甲苯磺酸一水合物存在下環(huán)化)而制備得到。
其中基團(tuán)X占據(jù)芳香環(huán)中其它位置的其它式(IVa)和(Va)化合物可以按照類似方式制備。
式(Va)化合物可以通過將式(VIa)化合物
其中LG是離去基團(tuán)(例如氟)，與式(VII)化合物
在堿存在下偶聯(lián)制備得到。式(VIa)化合物可以通過硝化相應(yīng)的氯代雜芳基或相應(yīng)的氯代雜芳基N-氧化物(然后再還原除去N-氧化物)；或者通過氯化氧代-硝基-雜芳基(例如3-硝基吡啶-4-酮)制備得到。
式(IVb)化合物
其中PG是保護(hù)基團(tuán)；同時R′和R″獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或芐基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；可以由式(Vb)化合物
使用“一鍋法”、經(jīng)兩步通過將所述酰胺用例如磷酰氯在堿(例如吡啶)存在下活化，所形成的產(chǎn)物與酰肼反應(yīng)后，再在酸存在和高溫下(例如在對甲苯磺酸存在和回流甲苯中)環(huán)化制備得到。
式(Vb)化合物可以由式(VII)化合物通過與活化的羧酸或與碳酰氯在堿存在下反應(yīng)制備得到。
其中PG和R′定義同上的式(IVc)化合物可以通過首先將式(Vc)化合物的酸活化并與N-羥基-脒RC(NOH)NH2反應(yīng)后，再在高溫下和適宜的溶劑(例如二英)中環(huán)化制備得到。

其中PG和R′定義同上的式(IVd)化合物可以通過將疊氮化物加合至式(Vd)化合物，然后所得產(chǎn)物烷基化后，再分離出所形成的N1和N2異構(gòu)體(示出了N2異構(gòu)體)制備得到。

其中PG、R′和R″定義同上的式(IVe)和(IVf)化合物可以通過將式(Ve)化合物與烷基肼R’NHNH2反應(yīng)制備得到。式(Ve)化合物可以通過將式(VIe)化合物與酯R″C(O)2R*(其中R*是C1-6烷基)縮合制得。

其中PG、R′和R″定義同上的式(IVg)化合物可以通過將式(Vg)化合物與1，3-二-酮R″C(O)CH2C(O)R’反應(yīng)制備得到。

本發(fā)明化合物可以通過將式(VIII)或(VIIIa)化合物
其中LG是離去基團(tuán)；與式(III)化合物
在適宜堿(例如碳酸鉀或三乙胺)存在下、在適宜溶劑(例如乙腈或THF)中在室溫(例如10-30℃)下進(jìn)行烷基化反應(yīng)制備得到。
用于上述制備方法的起始原料既可以商購得到，也可以通過文獻(xiàn)方法、改進(jìn)后的文獻(xiàn)方法或者按照下面的實(shí)施例制備得到，或者通過本文所述的方法或通過對其進(jìn)行改進(jìn)后的方法制備得到。
在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明化合物的方法。這些方法中的很多中間體都是新的，在此作為本發(fā)明的進(jìn)一步特征給以提供。
本發(fā)明化合物具有作為藥物的活性，特別是作為趨化因子受體(例如CCR5)活性的調(diào)節(jié)劑(例如激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑)，因而可用于治療自身免疫、炎性、增殖性或過度增殖性疾病或免疫介導(dǎo)的疾病(包括移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。
本發(fā)明化合物還可用于抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))進(jìn)入靶細(xì)胞，因而可用于預(yù)防病毒(例如HIV)感染、治療病毒(例如HIV)感染以及預(yù)防和/或治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的特征，提供了通過治療(包括預(yù)防)用于治療溫血動物(例如人)的方法中的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的特征，提供了調(diào)節(jié)有該治療需要的溫血動物例如人中的趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性)的方法，所述方法包括向所述動物給藥有效量的本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽作為藥物的用途，例如用于治療移植排斥、呼吸系統(tǒng)疾病、牛皮癬或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的藥物。[呼吸系統(tǒng)疾病例如是COPD、哮喘{如支氣管、過敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或頑固性哮喘(如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)}或鼻炎{急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)或血管運(yùn)動性鼻炎}；尤其是哮喘或鼻炎]。
在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽在制備用于治療(例如調(diào)節(jié)溫血動物例如人中的趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)))中的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了，例如用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽用作藥物。
在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽在制備用于治療(例如調(diào)節(jié)溫血動物例如人中的趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)))的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽在制備用于治療溫血動物例如人的下述疾病的藥物中的用途 (1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或頑固性哮喘(如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；支氣管炎{如嗜酸性支氣管炎)；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)或血管運(yùn)動性鼻炎；肉樣瘤??；農(nóng)夫肺以及相關(guān)疾?。槐窍⑷獠?；纖維化肺或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎； (2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性關(guān)節(jié)炎，血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(如強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特氏病)，貝切特(氏)病，斯耶格倫(氏)綜合征以及全身性硬化癥； (3)(由于損傷[例如運(yùn)動創(chuàng)傷]或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌骨胳病癥)，關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)或結(jié)晶性關(guān)節(jié)病)，其它關(guān)節(jié)病(例如椎間盤退化或顳下頜關(guān)節(jié)退化)，骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松癥，變形性骨炎或骨壞死)，多軟骨炎，硬皮病，混合性結(jié)締組織病癥，脊椎關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)； (4)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎紅斑、皮膚酸性細(xì)胞過多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎； (5)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細(xì)胞增多癥、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過敏性腸疾病或具有遠(yuǎn)離腸的效應(yīng)的食物相關(guān)的過敏癥(例如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹)； (6)(同種異體移植物排斥)下列臟器移植后的慢性和急性疾病，例如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植；或慢性移植物抗宿主??；和/或 (7)(其他組織和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜酸性細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻風(fēng)病(如瘤型麻風(fēng))、牙周病、塞澤里綜合征、先天性血小板減少紫癜或月經(jīng)周期失調(diào)。
本發(fā)明還提供了治療溫血動物例如人中趨化因子介導(dǎo)的疾病狀態(tài)(例如CCR5介導(dǎo)的疾病狀態(tài))的方法，所述方法包括向需要該治療的哺乳動物給藥有效量的本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽。
為了將本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽用于治療溫血動物例如人，特別是調(diào)節(jié)趨化因子受體(例如CCR5受體)活性，一般可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐將所述成分配制成藥物組合物的形式。
因此在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述藥物組合物中含有本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽(活性成分)、和可藥用佐劑、稀釋劑或載體。在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了制備所述組合物的方法，所述方法包括將活性成分與可藥用佐劑、稀釋劑或載體進(jìn)行混合。根據(jù)給藥方式，所述藥物組合物可以含有例如0.05-99％w(重量百分比)、如0.05-80％w、如0.10-70％w(如0.10-50％w)的活性成分，所有的重量百分比基于總的組成而言。
本發(fā)明藥物組合物可按標(biāo)準(zhǔn)方式對需要治療的疾病進(jìn)行給藥，例如通過局部{如到肺和/或氣道或到皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了達(dá)到這種目的，本發(fā)明化合物可按照本技術(shù)領(lǐng)域公知的方式配制成例如氣霧劑、干粉制劑、片劑、膠囊、糖漿劑、散劑、顆粒劑、水性或者油性溶液或者懸浮液、(脂質(zhì))乳劑、可分散散劑、栓劑、軟膏劑、乳膏劑、滴劑以及無菌注射水性或者油性溶液或者混懸劑的形式。
本發(fā)明適宜的藥物組合物是一種適合口服給藥的單位劑型，例如其中含有0.1mg至1g活性成分的片劑或膠囊劑。
在另一方面本發(fā)明的藥物組合物為適于靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)給藥的形式。
每位患者可以通過靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)接受0.01mgkg-1至100mgkg-1的化合物，例如0.1mgkg-1-20mgkg-1的本發(fā)明化合物，該組合物每天給藥1-4次。靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)劑量可以通過快速濃注方式(bolus injection)給予?；蛘?，靜脈內(nèi)劑量可以通過在一段時間內(nèi)連續(xù)進(jìn)行輸注給予?；蛘撸课换颊邔⒔邮艽蠹s相當(dāng)于腸胃外日劑量的口服日劑量，該組合物每天給藥1-4次。
下面示例說明了用于人體治療或預(yù)防用途的含有本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物(下文中稱作化合物X)的代表性藥物劑型 (a) (b) (c) (d) (e) 各種緩沖劑、可藥用助溶劑例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或者絡(luò)合劑如羥丙基β-環(huán)糊精可用于幫助制劑。
上述制劑可以通過藥物領(lǐng)域所熟知的常規(guī)步驟制備。片劑(a)-(c)可采用常規(guī)方式進(jìn)行腸包衣，從而例如提供醋酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及聯(lián)合療法或組合物，其中將本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽、或者含有本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽的藥物組合物與用于治療上述任何一種疾病狀態(tài)的藥物同時(也可以在同一組合物中)或連續(xù)給藥。
具體地，為了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、COPD、哮喘和過敏性鼻炎等炎性疾病，可以將本發(fā)明的化合物可與下列藥劑聯(lián)用TNF-α抑制劑(例如抗-TNF的單克隆抗體(如Remicade、CDP-870和D2E7)，或TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel.reg.))，非選擇性COX-1/COX-2抑制劑((例如吡羅昔康或雙氯芬酸；丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬或布洛芬；滅酸類例如甲滅酸、消炎痛、舒林酸或阿扎丙宗；吡唑啉酮例如保泰松；或水楊酸類例如阿司匹林)，COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和艾托考昔)，低劑量甲氨蝶呤，來氟米特(lefunomide)，環(huán)索奈德，羥氯喹，d-青霉胺，或金諾芬，或者腸胃外或口服金制劑(parenteral or oral gold)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與下述藥物的聯(lián)合 ●白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙類；甲氧基四氫吡喃例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005； ●白細(xì)胞三烯LTB4、LTC4、LTD4或LTE4的受體拮抗劑，其選自吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)類例如昂唑司特；苯甲酰亞胺酰胺(benzenecarboximidamide)例如BIIL284/260；或者化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)、或BAYx7195； ●PDE4抑制劑，包括異形體PDE4D的抑制劑； ●抗組胺H1受體拮抗劑，例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀或撲爾敏； ●胃保護(hù)性H2受體拮抗劑； ●α1-和α2-腎上腺素受體激動劑、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)劑，例如丙己君(propylhexedrine)、苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑林、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑林、鹽酸木甲唑啉、或鹽酸乙基去甲腎上腺素； ●抗膽堿能劑，例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平； ●β1-至β4腎上腺素受體激動劑，例如間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、喘息定(isoprenaline)、沙丁胺醇、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)、或吡布特羅；或者甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿；色甘酸鈉；或蕈毒堿性受體(M1、M2、和M3)拮抗劑； ●胰島素類生長因子I型(IGF-1)模擬物； ●降低全身性副作用的吸入糖皮質(zhì)激素，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松以及糠酸莫美松； ●基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，例如溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶、或蛋白聚糖酶(aggrecanase)；例如膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)、和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)或MMP-12； ●趨化因子受體例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(對C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對C-X-C家族)以及CX3CR1(對C-X3-C家族)的功能調(diào)節(jié)劑； ●骨質(zhì)疏松癥藥物，例如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax； ●免疫抑制劑，例如FK-506、雷帕霉素、環(huán)孢霉素(cyclosporine)、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤； ●可用于治療AIDS和/或HIV感染的化合物，例如預(yù)防或抑制病毒蛋白gp120結(jié)合宿主細(xì)胞CD4的試劑{如可溶的CD4(重組的)；抗-CD4抗體(或修飾的/重組的抗體)例如PRO542；抗組120抗體(或修飾的/重組的抗體)；或干擾組120結(jié)合CD4的另一種試劑例如BMS806}；防止被HIV病毒利用結(jié)合除CCR5之外的趨化因子受體的試劑{如CXCR4激動劑或拮抗劑或抗-CXCR4抗體}；干擾HIV病毒包膜和細(xì)胞膜之間融合的化合物{如抗組41抗體；enfuvirtide(T-20)或T-1249}；DC-SIGN(還已知為CD209)抑制劑{如抗-DC-SIGN抗體或DC-SIGN結(jié)合的抑制劑}；核苷/核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑{例如齊多夫定(AZT)、奈韋拉平、地達(dá)諾新(ddI)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋、阿德福韋或替諾福韋(例如為游離堿或?yàn)閐isoproxil fumarate)}；非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑{例如奈韋拉平、地拉韋啶或依法韋侖}；蛋白酶抑制劑{例如利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋(例如游離堿或甲磺酸鹽)、那非那韋(例如游離堿或甲磺酸鹽)、安潑那韋、洛匹那韋或atazanavir(例如游離堿或硫酸鹽)}；核糖核苷酸還原酶抑制劑{例如羥基脲}；或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物{例如恩曲他濱}；或者 ●治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療藥物，例如非甾體消炎劑(以下稱為NSAID′s)如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸如甲滅酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑啉酮如保泰松，水楊酸酯如乙酰水楊酸，COX-2抑制劑如美洛昔康、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、艾托考昔，止痛劑和關(guān)節(jié)內(nèi)治療藥物如皮質(zhì)激素和透明質(zhì)酸如海爾根(hyalgan)和synvisc，或P2X7受體拮抗劑 本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與下述藥物的聯(lián)用(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)細(xì)胞分裂素-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風(fēng)試劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如，丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如，堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)、和D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑) 下面通過下述非限制性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行示例性說明，其中除非另有說明 (i)所給出的溫度為攝氏度(℃)；在室溫或環(huán)境溫度下的操作是指在18-25℃的溫度下進(jìn)行操作； (ii)有機(jī)溶液用無水硫酸鎂干燥；溶劑的蒸發(fā)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴溫高達(dá)60℃下進(jìn)行； (iii)除非另有說明，色譜法是指在硅膠上進(jìn)行的快速色譜法；薄層色譜法(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；其中“Bond Elut”柱是指由Varian，Harbor City，Califomia，USA獲得的、名稱為“Mega Bond Elut SI”的柱，所述柱含有10g或20g粒徑為40微米的二氧化硅，其中所述二氧化硅包裝在60mL的一次性注射器中，并由多孔板支撐。其中″IsoluteTM SCX柱″是指由InternationalSorbent Technology Ltd.，lst House，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK獲得含有苯磺酸的柱子(末端沒有封閉)。其中″ArgonautTM PS-三-胺清除劑樹脂″是指由Argonaut Technologies Inc.，887Industrial Road，Suite G，San Carlos，California，USA獲得的三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯樹脂； (iv)反應(yīng)過程通常由TLC進(jìn)行監(jiān)測，反應(yīng)時間僅僅作為示例給出； (v)如果給出的話，則收率僅僅作為示例給出，并且不一定是經(jīng)過努力提高獲得的產(chǎn)量；如果需要更多的物質(zhì)，可以重復(fù)進(jìn)行制備； (vi)當(dāng)給出時，引用1HNMR數(shù)據(jù)，并且以主要特征質(zhì)子的δ值形式，以相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)的形式表示，使用全氘DMSO(CD3SOCD3)作為溶劑，在300MHz測定，除非另有說明；耦合常數(shù)(J)的單位是Hz； (vii)所用化學(xué)符號具有其常見含義；使用SI單位和符號； (viii)溶劑比例為體積百分?jǐn)?shù)； (ix)使用直接暴露的探針以化學(xué)電離(APCI)的方式用70電子伏特的電子能量運(yùn)行質(zhì)譜(MS)；其中所表示的電離是通過電噴射(ES)實(shí)現(xiàn)的；如果給出m/z值，通常只報(bào)道表示母體質(zhì)量的離子，且除非另有說明，引用的質(zhì)量離子是帶正電質(zhì)量離子-(M+H)+； (x)LCMS表征使用一對Gilson306泵以及Gilson233XL取樣機(jī)和Waters ZMD4000質(zhì)譜儀進(jìn)行。LC包括水對稱4.6×50柱C18，具有5微米粒徑。洗脫劑是A，水和0.05％甲酸，以及B，乙腈和0.05％甲酸。洗脫劑梯度在6分鐘內(nèi)由95％A變?yōu)?5％B。其中所述電離通過電噴射(ES)進(jìn)行；其中m/z值僅僅以離子的形式給出，并且以分子離子報(bào)道，除非另有說明，所述的分子離子以代正電質(zhì)量離子-(M+H)+給出； (xi)實(shí)施例和方法中的化合物采用Advanced Chemistry DevelopmentInc，第6.00版中的IUPAC命名法進(jìn)行命名；以及 (xii)使用下述縮寫 DMSO二甲亞砜 DMF N-二甲基甲酰胺 DCM 二氯甲烷 THF 四氫呋喃 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DIBAL 二異丁基氫化鋁 NMP N-甲基吡咯烷酮 HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽 HBTUO-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽 Boc 叔丁氧羰基 MeOH甲醇 TFA 三氟乙酸 TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺 PS 聚合物承載的 MP 大孔 HPLC高效液相色譜法 EtOH乙醇；以及 EtOAc 乙酸乙酯。
實(shí)施例1 本實(shí)施例示例性說明了1-(1-{3-[4-(乙磺?；?哌嗪-1-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(表I化合物1)的制備。

將三乙胺(72μl)加入至5-(甲磺酰基)-1-[1-(3-苯基-3-哌嗪-1-基丙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑(100mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，接著再加入乙磺酰氯(20μl)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌并干燥。除去溶劑后得到的殘余物通過10g二氧化硅結(jié)合的洗脫柱(silicaBond elut column)，用梯度溶劑(乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率50mg，M+H560。
5-(甲磺?；?-1-[1-(3-苯基-3-哌嗪-1-基丙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑
將Boc-哌嗪(393mg)加入至三乙胺(0.59ml)、1-[1-(3-氯-3-苯基丙基)哌啶-4-基]-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(910mg)和碘化鈉(250mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中，混合物在室溫下攪拌8天，用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過20g二氧化硅結(jié)合的洗脫柱，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)混合物洗脫，得到N-Boc保護(hù)的標(biāo)題化合物，收率761mg，M+H482。
將產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(3ml)?；旌衔镌谑覝叵路胖?小時，蒸發(fā)至干。殘余物溶解于2M NaOH(10ml)中，用二氯甲烷(2×15ml)萃取，干燥并蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物，收率450mg，M+H482。
1-[1-(3-氯-3-苯基丙基)哌啶-4-基]-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將硼氫化鈉(189mg)加入至3-{4-[5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基丙-1-酮(2.07g)的乙醇(40ml)溶液中，混合物溫?zé)嶂潦覝睾?，攪?6小時。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物再次溶解于二氯甲烷中，用水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌并干燥。除去溶劑后得到3-{4-[5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基丙-1-醇，2.1g，M+H414。
在0℃下，將甲磺酰氯(0.46ml)加入至3-{4-[5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基丙-1-醇(2.1g)和三乙胺(0.9ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中?；旌衔餃?zé)嶂潦覝睾?，繼續(xù)攪拌16小時。反應(yīng)混合物用水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌并干燥。除去溶劑后得到為橙色泡沫的標(biāo)題化合物，收率1.85g，M+H432。
3-{4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基丙-1-酮
將3-氯苯丙酮(860mg)加入至5-(甲磺?；?-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(1.395g)和碳酸鉀(1.38g)在DMF(30ml)中的混合物中，攪拌2天。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物溶解于二氯甲烷(20ml)中，用水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物，收率2.07g，M+H412，NMR(CDCl3)2.2(m，4H)2.3-2.4(m，2H)2.9(m，2H)3.1(s，3H)3.2-3.3(m，4H)4.3(m，1H)7.5(m，2H)7.6(m，2H)7.9(m，2H)8.0(m，1H)8.2(s，1H)8.4(s，1H)。
實(shí)施例2 本實(shí)施例示例性說明了1-{(1S)-3-[4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-噻唑-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基丙基}-4-(苯磺?；?哌嗪(表II化合物1)的制備。

將三乙胺(195μl)和苯磺?；哙?190mg)加入至1-[(3R)-3-氯-3-苯基丙基]-4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-噻唑-4-基)哌啶(252mg)[方法G]的二氯甲烷(7ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌9天。加入PS-NCO(700mg)，繼續(xù)攪拌16小時。反應(yīng)混合物過濾后，濾餅用10％甲醇的二氯甲烷溶液(2×20ml)洗滌。合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)至干，殘余物通過二氧化硅柱(Biotage 40g)，用梯度為1％7M氨水甲醇的二氯甲烷溶液至3％7M氨水甲醇的二氯甲烷溶液的溶劑洗脫，收率90mg，(M+H)551，NMR(CDCl3)1.34(6H，d)，1.67-2.27(17H，m)，2.47(3H，s)，2.80-3.01(4H，m)，3.32(1H，m)，3.78(1H，m)，7.15(2H，d)，7.28(3H，s)，7.51(1H，t)，7.58(1H，m)，7.72(2H，d)。
實(shí)施例3 本實(shí)施例示例說明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑(表II化合物5)的制備。

將三乙酰氧基硼氫化鈉(2.5g)加入至5-(甲磺?；?-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(1.6g)[方法A]和(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙醛(1.98g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用2M NaOH(2×100ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物溶解于二氯甲烷(20ml)中，傾倒在50g SCX2筒上，用甲醇(6×50ml)和1M氨水的甲醇溶液(7×50ml)洗滌。合并的甲醇氨水洗滌液蒸發(fā)至干，殘余物用二乙醚(75ml)研磨，得到為白色粉末的產(chǎn)物，收率2.7g，Mpt161℃，M+H595，NMR(CDCl3)1.2-1.8(m，5H)2-2.3(m，10H)2.4-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.9-3.1(m，2H)3.15(s，3H)3.7-3.9(m，2H)4.2(m，1H)6.7(m，3H)7.55(d，2H)7.9(d，1H)8.15(s，1H)8.4(s，1H)。
實(shí)施例4 本實(shí)施例示例性說明了4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-噻唑-4-基)-1-{3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶(表I化合物5)的制備。

在0℃下，將甲磺酰氯(61μl)加入至4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-噻唑-4-基)-1-(3-苯基-3-哌啶-4-基丙基)哌啶(263mg)[方法J]和三乙胺(178μl)的二氯甲烷(3ml)溶液中?；旌衔餃?zé)嶂潦覝睾?，繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)混合物傾倒在10g SCX柱上，用甲醇洗脫，再用1M氨水的甲醇溶液洗脫。所得甲醇氨水洗滌液蒸發(fā)至干，殘余物在二氧化硅結(jié)合洗脫柱上色譜純化，用3％1M氨水的甲醇溶液和二氯甲烷的混合物洗脫，收率204mg，(M+H)488，NMR(CDCl3)1.18-1.58(4H，m)，1.36(6H，d)，1.64-2.22(14H，m)，2.38(1H，m)2.48(1H，m)，2.48(3H，s)，2.60(1H，m)，2.74(3H，s)，2.98(3H，m)，3.70(1H，m)，3.82(2H，m)，7.10(2H，d)，7.26(3H，m)。
實(shí)施例5 本實(shí)施例示例性說明了2-(1-{(3S)-3-苯基-3-[4-(苯磺?；?哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(表II化合物16)的制備。

將2-(1-{(3S)-3-苯基-3-[4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(152mg)的35％氨水(5ml)和THF(3ml)溶液攪拌24小時，然后蒸發(fā)至干。殘余物在20g Isolute二氧化硅柱上純化，用1-2％氨水甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。收率101mg，M+H554。
用作起始原料的2-(1-{(3S)-3-苯基-3-[4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯按照方法G制備，但是使用2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(方法K)作為胺組分。
實(shí)施例6 本實(shí)施例示例性說明了N-芐基-2-(1-{3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(表I化合物9)的制備。

將HATU(153mg)、二異丙基乙基胺(139μl)和芐胺(44μl)加入至2-(1-{3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸(192mg)的二氯甲烷溶液中，混合物攪拌48小時。加入二氯甲烷(50ml)，溶液用飽和氯化銨(2×25ml)、水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌并干燥。除去溶劑后得到的殘余物在20g Isolute柱上純化，用梯度為10％甲醇的乙酸乙酯溶液至20％甲醇的乙酸乙酯溶液的溶劑洗脫。收率182mg。
制備2-(1-{3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸
將氫氧化鋰(118mg)加入至2-(1-{3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(290mg)在水(1ml)和THF(3ml)混合物中的溶液中，混合物攪拌24小時。再加入水(1ml)，混合物用2M HCl酸化至pH4，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的萃取液干燥后除去溶劑，得到酸，收率196mg。
用作起始原料的2-(1-{3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯通過將3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-苯基丙醛(按照方法I制備，使用4-苯甲?；?N-甲磺?；哙ぷ鳛槠鹗荚?用作為胺組分的2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(方法K)還原胺化制備得到。
實(shí)施例7 本實(shí)施例示例性說明了1-{1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基]哌啶-4-基}-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑(表III化合物2)的制備。

向5-(甲磺?；?-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(140mg)[方法A]和(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醛(127mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入聚合物承載的PS-三乙酰氧基硼氫化物(604mg，2.07mmol/g)，混合物攪拌18小時。反應(yīng)混合物過濾后，蒸發(fā)至干。殘余物在20g二氧化硅結(jié)合的洗脫柱上純化，使用梯度為乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯的溶劑洗脫，得到標(biāo)題化合物。收率150mg，M+H518，NMR(CDCl3)1.3(m，2H)1.4(m，1H)1.8(m，3H)1.9(m，1H)2.2-2.3(m，8H)2.5(m，1H)3.0-3.2(m，5H)3.4(m，1H)3.5(m，1H)4.0(m，1H)4.1(m，1H)4.3(m，1H)6.8(m，3H)7.6(d，1H)8.0(d，1H)8.2(s，1H)8.5(s，1H)。
實(shí)施例8 本實(shí)施例描述了1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-噻唑-4-基]哌啶(表II化合物25)的制備。

將(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙醛(165mg)的二氯甲烷(4m1)溶液加入至4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-噻唑-4-基]哌啶(117mg)(方法P)的二氯甲烷(4ml)溶液中，再加入MP-三乙酰氧基硼氫化物(800mg)，混合物攪拌5小時。加入PS-異氰酸酯(200mg)，繼續(xù)攪拌3小時。過濾樹脂，用10％甲醇的二氯甲烷溶液(10ml)洗滌，濾液蒸發(fā)至干。殘余物在二氧化硅(Isolute 20g)上色譜純化，用梯度為5％甲醇/乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯的溶劑洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物，收率146mg。LC-MSM+H550，NMR(CDCl3)1.20-1.72(7H，m)，1.94-2.28(7H，m)，2.44(1H，t)，2.52(1H，t)，2.64(1H)，2.66(3H，s)，2.76(3H，s)，2.92(1H，d)，3.04(1H，d)，3.72(1H，d)，3.84(1H，d)，4.10(2H，m)，6.68(3H，m)。
按照類似的方法，使用3-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-噻唑-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷作為起始原料，得到8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-噻唑-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表V化合物5)。
實(shí)施例9 本實(shí)施例描述了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(表V化合物5)的制備。

將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.26g)加入至1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(1g)(方法Q)和(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙醛(1.95g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，混合物攪拌15小時，用2M NaOH(3×50ml)洗滌并干燥。除去溶劑后得到的殘余物在二氧化硅柱上純化，用梯度為乙酸乙酯-40％甲醇/乙酸乙酯的溶劑洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率1.1g，M+H483，NMRCDCl31.2-2.2(m，15H)2.4-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.9-3(m，2H)3.7-3.9(m，2H)3.95-4.05(m，1H)6.3(m，2H)6.7(m，3H)9.8(s，1H)。
按照類似的方法，使用1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮作為起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(表V化合物1)，M+H485，NMR CDCl3 1.05-1.8(m，8H)1.9-2.2(m，7H)2.35-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.8-3(m，2H)3.4(s，4H)3.6-3.75(m，2H)3.8-3.9(m，1H)4.4(s，1H)6.7(m，3H)。
按照類似的方法，使用4-甲基-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮作為起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4-甲基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(表V化合物9)，M+H 497，NMR CDCl31.2-2.2(m，18H)2.4-2.7(m，4H)2.75(s，3H)2.8-3(m，2H)3.7-4(m，2H)5.9(s，1H)6.7(m，3H)8.8(s，1H)。
實(shí)施例10 本實(shí)施例描述了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺酰基)芐基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(表V化合物6)的制備。

在0℃下，將氫化鈉(24mg，60％礦物油分散體)加入至1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(0.25g)(實(shí)施例9)的DMF(10ml)溶液中，混合物攪拌30分鐘。加入4-甲磺?；S基氯(105mg)；反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾?，繼續(xù)攪拌2小時。溶劑蒸發(fā)后，殘余物溶解于二氯甲烷(30ml)中，用水(2×30ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用梯度為乙酸乙酯至30％甲醇/乙酸乙酯的溶劑洗脫，收率55mg，M+H651，NMR CDCl3 1.1-2.2(m，16H)2.4-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.8-3(m，2H)3.05(s，3H)3.7-4(m，2H)4.9(s，2H)6.15(d，1H)6.25(d，1H)6.7(m，3H)7.4(d，2H)7.9(d，2H)。
實(shí)施例11 本實(shí)施例描述了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(表V化合物7)的制備。

將氬氣鼓泡通入1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(400mg，實(shí)施例9)、4-甲磺?；灞?193mg)、磷酸鉀(350mg)和碘化亞銅(314mg)的二烷(25ml)懸浮液中，持續(xù)10分鐘，然后加入N，N′-二甲基乙二胺(290mg)。攪拌后的混合物通入氮?dú)?0分鐘，混合物然后在氬氣氛和100℃下加熱6小時。溶劑蒸發(fā)后，殘余物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用20％氯化銨溶液(2×50ml)洗滌。乙酸乙酯溶液干燥后，蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物，收率171mg，M+H637，NMR DMSO D6 1.1-2.2(m，16H)2.6-2.75(m，3H)2.8(s，3H)2.9(m，1H)3.2(s，3H)3.4-3.6(m，2H)6.9-7.1(m，4H)7.2(m，1H)7.9-8.1(q，4H)。
按照類似的方法，使用1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4.-基]丙基}哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(部分2實(shí)施例9)作為起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]咪唑烷-2-酮(表V化合物3)，M+H639，NMR DMSOD6 1.1-2.2(m，16H)2.6-2.75(m，2H)2.8(s，3H)2.9(m，1H)3.1(s，3H)3.4-6(m，3H)3.8-3.9(m，1H)6.9-7.1(m，3H)7.8(q，4H)。
按照類似的方法，使用1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4-甲基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮作為起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4-甲基-3-[4-(甲磺?；?苯基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(表V化合物11)，NMR CDCl31.2-2.2(m，19H)2.4-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.8-3(m，2H)3.1(s，3H)3.7-4(m，2H)6.1(s，1H)6.7(m，3H)7.6-8.05(q，4H)。
實(shí)施例12 本實(shí)施例描述了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(表V化合物8)的制備。

步驟1制備1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮
將4-{[3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg)(實(shí)施例10部分2)溶解于TFA(10ml)中，在室溫下放置2小時。蒸發(fā)除去TFA，殘余物直接用于步驟2中。
步驟2.制備標(biāo)題化合物 將甲磺酰氯(49mg)加入至1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮三氟乙酸鹽(300mg)和三乙胺(132mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，混合物攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水洗滌(2×50ml)，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用梯度為乙酸乙酯-40％甲醇/乙酸乙酯的溶劑洗脫。收率28mg，M+H658。
按照與步驟1和2類似的方法，使用4-{[3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-氧代咪唑烷-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯作為起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}咪唑烷-2-酮(表V化合物4)，M+H660。
實(shí)施例13 本實(shí)施例描述了1′-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4，4′-聯(lián)哌啶-1-羧酸叔丁酯(表VIII化合物1)的制備。

將三乙酰氧基硼氫化鈉(631mg)加入至(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙醛(990mg)和4，4′-聯(lián)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中?；旌衔飻嚢?小時后，用2M NaOH(2×50ml)洗滌并干燥。蒸發(fā)除去溶劑后得到的殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用梯度為乙酸乙酯40％甲醇/乙酸乙酯的溶劑洗脫，收率360mg，M+H583，NMR CDCl3 1-1.4(m，9H)1.45(s，9H)1.5-2.2(m，14H)2.35-2.65(m，3H)2.7(s，3H)2.8-3(m，2H)3.7-3.8(m，2H)4.1m，2H)6.6(m，3H)。
實(shí)施例14 本實(shí)施例描述了1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-1′-(甲磺?；?-4，4′-聯(lián)哌啶(表VIII化合物3)的制備。

將甲磺酰氯(49mg)加入至攪拌后的1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4，4′-聯(lián)哌啶三氟乙酸酯(260mg)[由實(shí)施例13的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例12步驟1中描述的方法制備]和三乙胺(88mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用2M NaOH(2×20ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用梯度為乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯的溶劑洗脫，收率100mg，M+H562，NMR CDCl3 1-2.2(m，22H)2.3-2.7(m，5H)2.75(s，6H)2.8-2.9(m，1H)3.6-3.9(m，4H)6.7(m，3H)。
按照類似的方法，使用三氟乙酰氯作為反應(yīng)物，得到1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}-1′-(三氟乙?；?-4，4′-聯(lián)哌啶(表VIII化合物2)，M+H 580，NMR CDCl3 1-2.2(m，21H)2.3-2.7(m，4H)2.75(s，3H)2.8-3.05(m，3H)3.7-4.1(m，3H)4.6(m，1H)6.6(m，3H)。
實(shí)施例15 本實(shí)施例示例性說明了8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-3-外-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表IV化合物3)的制備。

向(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙醛(169mg)(方法H)和3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(120mg)(方法N)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入MP-三乙酰氧基硼氫化物樹脂(620mg，2.07mmol/g)。所得到的混合物在室溫下攪拌18小時?；旌衔镞^濾后，用更多的二氯甲烷洗滌。有機(jī)相蒸發(fā)得到油狀物，將其通過二氧化硅色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物(280mg)。NMRCDCl3 1.2-1.5(m，2H)，1.4(d，6H)，1.5-1.7(m，8H)，1.9-2.05(m，4H)，2.1-2.25(m，4H)，2.45(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.75(s，3H)，3.0(m，1H)，3.3(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，4.25(m，1H)，6.7(m，3H)。MS 550(M+H)。
實(shí)施例16 本實(shí)施例示例性說明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VII化合物1)的制備。

向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(化合物23，表II；0.60g)的三氟乙酸(50ml)溶液中加入PtO2(75mg)，反應(yīng)混合物在氫氣(65psi)下攪拌加熱至70℃，持續(xù)48小時。反應(yīng)混合物過濾后，減壓蒸發(fā)除去溶劑得到褐色膠質(zhì)物，將其懸浮于二氯甲烷(75ml)中。向其中加入濃HCl(4ml)，所得到的褐色固體沉淀抽濾后，溶解于甲醇中，通過SCX離子交換色譜法純化，用甲醇氨水的甲醇溶液梯度洗脫，再進(jìn)一步通過二氧化硅色譜法純化，用甲醇氨水的二氯甲烷梯度洗脫，得到為淺黃色泡沫的標(biāo)題化合物(0.37g)。MS(ES)522(M+H)+，NMR(CDCl3)1.17-1.29(m，1H)，1.30-1.58(m，3H)，1.60-1.71(m，1H)，1.85-2.20(m，13H)，2.40-2.46(t，1H)，2.48-2.66(m，4H)，2.75(s，3H)，2.85-2.91(d，1H)，2.93-2.99(d，1H)，3.14(t，1H)，3.64-3.76(m，2H)，3.82-3.89(m，2H)，6.62-6.72(m，3H)，7.40(s，1H)。
實(shí)施例17 本實(shí)施例示例性說明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，4，6，7-四氫-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯(表VII化合物5)的制備。

向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.150g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯代甲酸甲酯(0.036g，0.03ml)，再加入三乙胺(0.044g，0.061ml)。所得到的溶液在室溫下放置攪拌48小時，然后直接傾倒在二氧化硅筒上，通過柱色譜法純化，用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.112g)。
MS(ES)580(M+H)+ NMR(CDCl3)1.20-1.28(m，1H)，1.30-1.55(m，3H)，1.63-1.69(m，1H)，1.88-2.20(m，10H)，2.43(t，1H)，2.52(td，1H)，2.58-2.66(m，3H)，2.74(s，3H)，2.87(d，1H)，2.96(d，1H)，3.63-3.81(m，7H)，3.86(d，1H)，4.50(s，2H)，6.62-6.72(m，3H)，7.43(s，1H)。
按照類似的方法，但是使用氯代甲酸異丙酯替代氯代甲酸甲酯，制備得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，4，6，7-四氫-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸異丙酯(表VII化合物8)。
MS(ES)608(M+H) NMR(CDCl3)1.3(d，6H)，1.4-1.8(m，4H)，2.0-2.3(m，12H)，2.4-2.75(m，5H)，2.8(s，3H)，2.9(d，1H)，3.0(m，1H)，3.7-3.8(m，4H)，3.9(d，2H)，4.6(s，2H)，5.0(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)，7.5(s，1H)。
實(shí)施例18 本實(shí)施例示例性說明了5-乙?；?1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VII化合物4)的制備。

向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.150g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酰氯(0.025g，0.023ml)，再加入三乙胺(0.033g，0.045ml)。所得到的溶液在室溫下攪拌48小時，然后直接傾倒在二氧化硅筒上，通過柱色譜法純化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.095g)。
MS(ES)564(M+H)+ NMR(CDCl3)1.17-1.27(m，1H)，1.30-1.71(m，4H)，1.88-2.10(m，11H)，2.16(s，3H)，2.42(t，1H)，2.52(td，1H)，2.58-2.70(m，3H)，2.74(s，3H)，2.88(d，1H)，2.97(d，1H)，3.65-3.76(m，2H)，3.82-3.93(m，2H)，4.48(s，2H)，6.62-6.72(m，3H)，7.44(s，1H)。
實(shí)施例19 本實(shí)施例示例性說明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-異丙基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶三氟乙酸酯(表VII化合物6)的制備。

向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.150g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入丙酮(0.170g，0.02ml)，再加入大孔聚合物承載的三乙酰氧基硼氫化物樹脂(裝填0.232g@2.5mmol/g)。所得到的溶液在室溫下攪拌48小時，然后直接傾倒在二氧化硅筒上，首先通過柱色譜法純化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，再進(jìn)一步通過反相HPLC純化，使用(0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)/(0.1％三氟乙酸的水溶液)溶液梯度洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.105g)。
MS(ES)564(M+H)+ NMR(DMSOd6)1.03-1.38(m，4H)，1.31(d，6H)，1.55-1.66(m，1H)，1.86-2.25(m，11H)，2.52-2.68(m，1H)，2.81(s，3H)，2.88-3.12(m，5H)，3.27-3.76(m，5H)，4.22(s，2H)，6.94-7.03(m，2H)，7.06-7.16(t，1H)，7.94(s，1H)，9.77(s br，1H)。
實(shí)施例20 本實(shí)施例示例性說明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-[4-(甲磺酰基)芐基]-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶三氟乙酸酯(表VII化合物7)的制備。

向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.150g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-(甲磺?；?芐基氯(0.060g)，再加入三乙胺(0.029g，0.040ml)。所得到的溶液在室溫下攪拌48小時，然后直接傾倒在二氧化硅筒上，首先通過柱色譜法純化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，再進(jìn)一步通過反相HPLC純化，使用(0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)/(0.1％三氟乙酸的水溶液)梯度洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.065g)。
MS(ES)690(M+H)+ NMR(DMSOd6)1.01-1.26(m，3H)，1.36(d，1H)，1.57-1.68(m，1H)，1.95(d，1H)，2.00-2.30(m，9H)，2.53-2.69(m，3H)，2.83(s，3H)，2.87(s br，1H)，2.94-3.16(m br，3H)，3.24(s，3H)，3.49(d，1H)，3.56-3.70(m，2H)，3.86(s br，2H)，4.22(s br，2H)，4.32-4.43(m，1H)，7.02(d，2H)，7.11(t，1H)，7.72(d，2H)，7.99(d，2H)，8.57(s br，1H)，9.97(s br，1H)。
實(shí)施例21 本實(shí)施例示例性說明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-(3，3，3-三氟丙?；?-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VII化合物3)的制備。

向1，1’-羰基二咪唑(0.039g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3，3，3-三氟丙酸(0.031g，0.021ml)，所得到的溶液攪拌30分鐘。然后向其中加入1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.125g)的二氯甲烷(10ml)溶液。所得到的溶液在室溫下攪拌18小時，然后直接傾入水中，分離各層。水部分進(jìn)一步用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)部分隨后干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑后，通過柱色譜法純化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.077g)。
MS(ES)632(M+H)+ NMR(CDCl3)1.18-1.70(m，8H)，1.87-2.20(m，8H)，2.43(t，1H)，2.52(td，1H)，2.59-2.69(m，3H)，2.74(s，3H)，2.88(d，1H)，2.97(d，1H)，3.24-3.36(m，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.86(d，1H)，3.96(t，1H)，4.48(s，＞1H主要自旋)，4.67(s，＜1H次要自旋)，6.63-6.72(m，3H)，7.45(s，1H)。
實(shí)施例22 本實(shí)施例示例性說明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-(甲磺酰基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VII化合物2)的制備。

向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.120g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.026g，0.018ml)，再加入三乙胺(0.026g，0.036ml)。所得到的溶液在室溫下攪拌18小時，然后用飽和鹽水猝滅，分離各層。水部分進(jìn)一步用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)部分用鹽水洗滌，合并后的有機(jī)部分隨后干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在SCX離子交換筒上純化，先后使用二氯甲烷、甲醇、甲醇氨水作為洗脫劑，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.102g)。
MS(ES)600(M+H)+ NMR(CDCl3)1.18-1.28(qd，1H)，1.30-1.41(qd，1H)，1.42-1.58(m，2H)，1.61-1.72(m，1H)，1.87-2.20(m，12H)，2.43(t，1H)，2.52(td，1H)，2.62(td，1H)，2.73(s，3H)，2.84(s，3H)，2.89(s，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.63(t，2H)，3.66-3.75(m，2H)，3.85(d，1H)，4.35(s，2H)，6.61-6.73(m，3H)，7.47(s，1H)。
實(shí)施例23 本實(shí)施例示例性說明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氫-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酰胺(表VII化合物9)的制備。

在0℃下，向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.156g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入異氰酸甲酯(0.1ml)。所得到的溶液在室溫下攪拌24小時，然后直接傾倒在二氧化硅筒上，通過柱色譜法純化，使用甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.102g)。
MS(ES)579(M+H)+ NMR(CDCl3)1.4-1.8(m，4H)，1.95-2.2(m，12H)，2.4-2.75(m，5H)，2.8(s，3H)，2.9(d，3H)，3.0(m，1H)，3.7-3.95(m，4H)，4.4(s，2H)，4.7(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)，7.5(s，1H)。
實(shí)施例24 本實(shí)施例示例性說明了3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-(甲磺?；?-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表XI化合物1)的制備。

步驟1制備3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
將3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(化合物19，表II；0.50g)溶解于三氟乙酸(50ml)中，加入PtO2(75mg)，反應(yīng)混合物在氫氣氛(65psi)下攪拌加熱至70℃，持續(xù)48小時。反應(yīng)混合物過濾后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到褐色膠質(zhì)物，將其通過SCX離子交換色譜法純化，先后用甲醇、甲醇氨水的甲醇溶液洗脫，得到為淺黃色泡沫的標(biāo)題化合物(0.34g)。
MS(ES)522(M+H)+ NMR(DMSOd6)0.98-1.23(m，3H)，1.27-1.38(m，1H)，1.51-2.15(m，12H)，2.56-2.64(m，2H)，2.68-2.74(m，2H)，2.80(s，3H)，2.85-2.94(m，1H)，3.21-3.61(m，6H)，3.72-3.83(m，1H)，4.04(s br，2H)，6.95(d，2H)，7.03(t，1H)。
步驟2向冷卻至0℃的3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.155g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.035g，0.024ml)，再加入三乙胺(0.034g，0.0476ml)。所得到的溶液在室溫下攪拌18小時后，用飽和鹽水猝滅，加入乙酸乙酯并分離各層。水部分進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)部分用鹽水洗滌，然后有機(jī)部分干燥(MgSO4)后減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過柱色譜法純化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.066g)。
MS(ES)600(M+H)+ NMR(CDCl3)1.23(qd，1H)，1.30-1.71(m，6H)，1.86-2.20(m，9H)，2.43(t，1H)，2.52(t，1H)，2.63(t，1H)，2.75(s，3H)，2.81(t，2H)，2.85(s，3H)，2.89(d，1H)，2.97(d，1H)，3.57-3.68(m，2H)，3.73(d，1H)，3.86(d，1H)，4.37(s，2H)，6.62-6.73(m，3H)，7.47(s，1H)。
實(shí)施例25 本實(shí)施例描述了4-{(1R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-l-基]丁基}-1-(甲磺?；?哌啶(表IX化合物1)的制備。

非對映體的1∶1混合物 向(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙醛(0.45g)和苯并三唑(160mg)的無水甲苯(40ml)溶液中加入4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(281mg)混合物用迪安-斯塔克圈(Dean-Stark trap)回流過夜。待反應(yīng)混合物冷卻后，加入甲基溴化鎂的二乙醚溶液(3M，2.25ml)。所得到的混合物在60℃下加熱3小時?；旌衔飪A入氯化銨水溶液(40ml)中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓濃縮得到為非對映異構(gòu)體的1∶1混合物的粗產(chǎn)物。將該油狀物經(jīng)過制備型HPLC(Merck 50mm10μm Kromasil C8，DT0267柱。用A＝H2O/TFA 99.9/0.1，B＝MeOH/TFA99.9/0.1洗脫)處理。將從該柱上洗脫出來的第一異構(gòu)體溶解于二氯甲烷中，加入乙醚HCl(2M)。減壓濃縮得到為單個非對映異構(gòu)體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(44mg)。MH+538.3，NMR(CD3OD)1.0-1.4(m，12H)，1.6(m，1H)，2.05(m，2H)，2.2(m，2H)，2.4(t，1H)，2.5(t，2H)，2.6-3.0(9H，m)，3.3-3.5(m，4H)，3.5(m，2H)，3.7(d，1H)，4.8(m，1H)，6.8(t，1H)，6.9(d，2H)。
將由該柱洗脫出來的第二異構(gòu)體溶解于二氯甲烷中，加入乙醚HCl(2M)。減壓濃縮得到相應(yīng)非對映異構(gòu)體的鹽酸鹽(51mg)(表IX化合物2)。MH+538.3，NMR(CD3OD)1.0(d，3H)，1.1(m，1H)，1.4(d，6H)，1.45(d，1H)，1.6(m，1H)，1.8(m，1H)，2.0(d，2H)，2.6(m，4H)，2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，2.9(m，3H)，3.2(s，1H)，3.4(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(d，2H)，3.7(m，2H)，4.9(m，1H)，6.8(t，1H)，6.9(d，2H)。
實(shí)施例26 本實(shí)施例示例性說明了1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VI化合物11)的制備。

向(3R)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-苯基丙-1-醇(0.643g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入戴斯-馬丁高碘劑(Dess-Martin periodinane)(0.900g)。反應(yīng)混合物攪拌90分鐘后，加入NaOH溶液(1M，50ml)。反應(yīng)攪拌10分鐘，然后用二氯甲烷(50ml)萃取。有機(jī)部分隨后再次用NaOH溶液(1M，50ml)萃取，用MgSO4干燥并過濾。所得到的溶液隨后用1-[(3-外)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.400g)和聚合物承載的三乙酰氧基硼氫化物樹脂(1.750g@2.57mmol/g)處理，攪拌18小時。然后將產(chǎn)物直接傾倒在SCX-2離子交換筒上純化，先后使用二氯甲烷、甲醇和甲醇氨水作為洗脫劑，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.709g)。
MS(ES)544(M+H)+ 1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.91-1.79(m，6H)，1.79-2.36(m，11H)，2.36-2.85(m，7H)，3.25-3.38(m，2H)，3.74(d，1H)，3.86(d，1H)，4.52(t，1H)，6.63-6.79(m，2H)，7.34(d，1H)，7.95(s，1H)，8.37(s，1H)，9.07(s，1H)。
1-[(3-外)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照類似于制備1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的方法(方法O)制備，但是用(3-外)-8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺替代步驟2中的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ES)229(M+H)+ 1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.74-1.92(m，4H)，2.07-2.13(m，2H)，3.18(s，2H)，3.55(s，2H)，3.99-4.22(m，1H)，4.63-4.86(m，1H)，7.82(d，1H)，8.31(d，1H)，8.43(s，1H)，8.93(s，1H)。
實(shí)施例27 本實(shí)施例示例性說明了1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，4，6，7-四氫-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯(表VI化合物12)的制備。

向1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氫-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯(0.150g)的甲醇溶液中加入20％Pd(OH)2(75mg)。反應(yīng)器凈化至真空，直到溶劑開始沸騰，然后從氣球中引入H2氣體。重復(fù)上述步驟3次，然后反應(yīng)在H2氣氛下攪拌2小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊抽濾，濾液減壓蒸發(fā)后得到白色泡沫，首先將其通過反相HPLC純化，使用(0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)/(0.1％三氟乙酸的水溶液)梯度洗脫，得到白色泡沫，然后通過SCX-2離子交換筒，先后使用二氯甲烷、甲醇和甲醇氨水作為洗脫劑，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.031g)。
MS(ES)606(M+H)+ 1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.19-2.03(m，17H)，2.10-2.21(m，2H)，2.46-2.66(m，4H)，2.75(s，3H)，3.24(s，2H)，3.64-3.90(m，6H)，3.99-4.08(m，1H)，4.48(s，2H)，6.62-6.74(m，3H)，7.40(s，1H)。
前面使用的1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氫-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯按照下述方法制備 向冷卻至-78℃的1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.140g)的乙醇(10ml)溶液中加入氯代甲酸甲酯(0.030g，0.025ml)。所得到的溶液攪拌40分鐘，然后加入硼氫化鋰溶液(2M THF溶液，0.20ml)，隨后攪拌2小時，之后溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)通過加入飽和氯化銨溶液(5ml)猝滅，然后用二氯甲烷(25ml)稀釋。所得到的白色懸浮液抽濾后，濾液進(jìn)一步用飽和氯化銨溶液(10ml)洗滌，然后用MgSO4干燥并過濾。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，得到為透明玻璃狀物的產(chǎn)物(0.153g)。
MS(ES)604(M+H)+ 實(shí)施例28 本實(shí)施例示例性說明了1-((3-內(nèi))-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表V化合物28)的制備。

向(3R)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-苯基丙-1-醇(0.247g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入戴斯-馬丁高碘劑(0.343g)。反應(yīng)混合物攪拌90分鐘后，加入NaOH溶液(1M，50ml)。反應(yīng)攪拌10分鐘，然后用二氯甲烷(50ml)萃取。有機(jī)部分隨后再次用NaOH溶液(1M，50ml)萃取，MgSO4干燥并過濾。所得到的溶液然后用1-[(3-內(nèi))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.090g)和聚合物承載的三乙酰氧基硼氫化物樹脂(0.377g@2.57mmol/g)處理，攪拌18小時。產(chǎn)物然后直接傾倒在SCX-2離子交換筒上并純化，先后使用二氯甲烷、甲醇和甲醇氨水作為洗脫劑，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物(0.103g)。
MS(ES)544(M+H)+ 1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.26-1.60(m，6H)，1.65-1.84(m，3H)，1.95-2.12(m，6H)，2.46-2.68(m，5H)，2.75(s，3H)，3.26-3.33(m，2H)，3.76(d，1H)，3.89(d，1H)，4.62-4.71(m，1H)，6.65-6.72(m，3H)，7.34(d，1H)，8.04(s，1H)，8.43(d，1H)，9.11(s，1H)。
1-[(3-內(nèi))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照類似于制備1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的方法(方法O)制備，只是用(3-內(nèi))-3-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替代步驟2中的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
方法A 5-(甲磺?；?-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑
步驟1在20分鐘內(nèi)，將4-氨基-1-芐基哌啶(87g)緩慢加入至攪拌后的2-氟-5-甲磺?；?硝基苯(100g)和無水碳酸鈉(35g)在500mL DMSO中的混合物中，內(nèi)部溫度由20℃升至50℃?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時，然后傾入冰/水中，濾出黃色固體，再次溶解于二氯甲烷中，干燥并蒸發(fā)得到175gN-(1-芐基哌啶-4-基)-2-硝基-4-甲磺酰基苯胺。
步驟2在壓力容器中，將來自步驟1的粗產(chǎn)物(170g)溶解于3升甲醇中，加入20g濕5％Pd/C催化劑，在3bar的氫氣氛和50℃下攪拌1小時。反應(yīng)冷卻后，過濾并蒸發(fā)得到133g為褐色固體的N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-氨基-4-甲磺?；桨贰?br> 步驟3在90℃下，將來自步驟2的粗產(chǎn)物(130g)在含有4-甲苯磺酸(8g)的300mL原甲酸三甲酯中攪拌1小時，收集甲醇蒸餾物。反應(yīng)冷卻后，過濾得到108g為褐色固體的1-(1-芐基哌啶-4-基)-5-甲磺?；?1H-苯并咪唑。
步驟4在壓力容器中，將來自步驟3的粗產(chǎn)物(100g)溶解于1升甲醇中，加入20g濕的10％Pd/C催化劑和100mL乙酸，在5bar的氫氣氛和50℃下攪拌8小時。反應(yīng)冷卻后，過濾并蒸發(fā)。殘余物溶解于水中，用氫氧化鈉溶液堿化，二氯甲烷萃取，干燥并蒸發(fā)。褐色固體用異丙醇研磨，過濾后，用乙醚洗滌，得到為淺灰色固體的標(biāo)題化合物(60g)；NMR2.00(m，4H)，2.75(m，2H)，3.15(m，2H)，3.20(s，3H)，4.60(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.20(d，1H)，8.56(s，1H)。
方法B 4-(3-異丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-哌啶
步驟1在0℃下，在氬氣氛中向2-甲基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-丙酰胺(5.89g)的吡啶(11.2mL)和氯仿(15mL)溶液中加入磷酰氯(6.33mL)。混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度后，攪拌24小時并蒸發(fā)。殘余物溶解于氯仿(30mL)中，加入乙酰肼(3.36g)，混合物回流加熱5小時，用飽和碳酸氫鈉洗滌，二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物溶解于6M HCl(30mL)中，回流加熱21小時后蒸發(fā)。加入飽和碳酸鉀(300mL)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。所得到的黃色油狀物在二氧化硅(90g)上純化，使用2％的7M氨水甲醇/98％二氯甲烷溶液洗脫，得到黃色固體(3.04g)；NMR(CDCl3)1.40(d，6H)，1.80(m，2H)，2.0-2.3(m，5H)，2.55(s，3H)，3.0-3.1(m，3H)，3.55(s，2H)，3.85(m，1H)，7.25-7.35(m，5H)。
步驟2將N-芐基哌啶三唑(3.03g)溶解于乙醇(50mL)中，加入20％氫氧化鈀(0.70g)和甲酸銨(3.22g)，混合物回流加熱150分鐘。懸浮液通過硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)得到為黃色固體的產(chǎn)物(2.20g)。NMR(CDCl3)1.2(d，6H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.1(br s，1H)，2.4(s，3H)，2.6(t，2H)，3.0(m，2H)，3.1(m，1H)，4.0(m，1H)。
方法C 制備2-甲基-5-(甲磺?；?-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑
步驟1制備4-{[4-(甲磺?；?-3-硝基苯基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.36g)的二甲亞砜(30ml)溶液中加入2-氟-5-甲磺?；趸?1.5g)，再加入無水碳酸鉀(4g)，所得到的混合物加熱至90℃，持續(xù)18小時?；旌衔锢鋮s后，用水(100ml)猝滅，乙酸乙酯(x3)萃取。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物，其直接使用不再純化。收率2.72g。
NMR(d6 DMSO)1.4(s，9H)，1.55(m，2H)，1.95(m，2H)，2.5(m，2H)，3.9(m，1H)，7.4(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.3(d，1H)，8.5(d，1H)。
步驟2制備4-[2-甲基-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-{[4-(甲磺?；?-3-硝基苯基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g)的甲醇/乙酸(100ml)溶液中加入原乙酸三甲酯(0.7ml)，再加入催化用量的10％鈀-碳。所得到的混合物放置于氫氣氛(3bar)下，加熱至80℃，持續(xù)16小時?；旌衔锢鋮s后，過濾并蒸發(fā)至干。所得到的固體通過二氧化硅色譜法純化，使用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物。收率1.32g。
NMR(d6 DMSO)1.5(s，9H)，1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，2.7(s，3H)，3.0(m，2H)，3.2(s，3H)，4.15(m，2H)，4.65(m，1H)，7.7(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
步驟3制備2-甲基-5-(甲磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑 標(biāo)題化合物按照與方法O步驟5類似的方法制備。
NMR(d6 DMSO)2.2(m，2H)，2.85(m，2H)，2.9(s，3H)，3.15(m，2H)，3.3(s，3H)，3.5(m，2H)，5.0(m，1H)，8.0(dd，1H)，8.3 9s，1H)，8.7(d，1H)，9.2(d，1H)，9.9(m，1H)。
方法D 4-(3-芐基-[1，2，4]二唑基-5-基)-哌啶鹽酸鹽
該化合物由N′-羥基-2-苯乙脒(N′-hydroxy-2-phenylethanimidamide)和1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸、使用類似于制備4-{3-[4-(甲硫基)芐基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶鹽酸鹽(方法E步驟1、2)的方法制備得到；NMR1.96(2H，m)，2.15(2H，dd)，3.01(2H，t)，3.24(2H，dd)，3.40(1H，m)，4.09(2H，s)，7.25(5H，m)，9.31(2H，br s)；MS244(MH+)。
方法E 4-{3-[4-(甲硫基)芐基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶鹽酸鹽
在氬氣氛下，將1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(1.00g，4.36mmol)、1-羥基苯并三唑(589mg，4.36mmol)和N-甲基嗎啉(0.97mL，8.72mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(921mg，8.72mmol)和N′-羥基-2-[4-(甲硫基)苯基]乙脒(855mg，4.36mmol)。混合物在室溫下攪拌92小時。有機(jī)相用氫氧化鈉(0.1N)和檸檬酸(0.5M)洗滌，干燥(相分離過濾器)后，蒸發(fā)除去溶劑得到黃色油狀物，將其再次溶解于1，4-二烷(100mL)中，加熱回流5小時，冷卻后蒸發(fā)除去溶劑，色譜處理(50g Silica Isolute，洗脫劑為20％乙酸乙酯/異己烷)得到黃色油狀物4-{3-[4-(甲硫基)芐基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(920mg，54％)；NMR(CDCl3)1.46(9H，s)，1.71-1.87(2H，m)，2.03(2H，m)，2.48(3H，m)，2.92(2H，t)，3.05(1H，m)，4.00(2H，s)，4.07(2H，m)，7.24(4H，m)。
步驟2將乙酰氯(86μL，1.21mmol)逐滴加入至甲醇(0.5mL)中攪拌10分鐘，然后加入至4-{3-[4-(甲硫基)芐基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(237mg，0.61mmol)的MeOH(5mL)溶液中，混合物加熱至60℃，持續(xù)1小時，蒸發(fā)除去溶劑得到為黃色粉末的標(biāo)題化合物(199mg，100％)；MS290(MH+)。
方法F 4-{3-[4-(甲磺?；?芐基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶
步驟1在室溫和氬氣氛下，將4-{3-[4-(甲硫基)芐基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.10g，7.96mmol)(方法E，步驟1)溶解于二氯甲烷(100mL)中。分批加入3-氯過苯甲酸(60％wt，6.87g，23.88mmol)后，攪拌1小時。加入焦亞硫酸鈉(1M，250mL)，攪拌后，分離有機(jī)相，用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑得到透明油狀物，加入二乙醚(50mL)后其結(jié)晶析出。固體過濾后，用微量二乙醚洗滌并干燥，得到為白色松散固體的4-{3-[4-(甲磺?；?芐基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.61g，78％收率)；NMR(CDCl3)1.46(9H，s)，1.61(3H，s)，1.79(2H，m)，2.04(2H，m)，2.93(2H，m)，3.04(3H，s)，4.15(2H，s)，7.53(2H，d)，7.90(2H，d)。
步驟2將乙酰氯(0.97mL .11.86mmol)逐滴加入至甲醇(10mL)中，攪拌10分鐘后加入4-{3-[4-(甲磺?；?芐基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.50g，5.93mmol)，混合物加熱回流2小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用二乙醚研磨，過濾并干燥得到為細(xì)白色粉末的標(biāo)題化合物(2.05g，97％)；NMR1.97(2H，m)，2.17(2H，dd)，3.02(2H，m)，3.31(2H，m)，3.41(1H，m)，4.25(2H，s)，7.59(2H，d)，7.89(2H，d)，9.27(1H，br s)，9.35(1H，br s)；MS322(MH+)。
方法G 1-[(3R)-3-氯-3-苯基丙基]-4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶
步驟1將碳酸鉀(276mg)加入至(3S)-3-羥基-3-苯基丙基4-甲基苯磺酸酯(306mg)和4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(208mg)的二烷(5ml)溶液中，混合物加熱并在100℃下攪拌11小時。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，將殘余物分配在二氯甲烷和水之間(各為20ml)。有機(jī)層收集后，用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌并干燥。粗產(chǎn)物通過二氧化硅色譜法純化，用梯度為(乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯)溶劑洗脫，得到(1S)-3-[4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基丙-1-醇，收率104mg，M+H343，NMR(CDCl3)1.37(6H，d)，1.92(4H，m)，2.03(1H，m)，2.22(3H，m)，2.52(3H，s)，2.61(1H，m)，2.73(1H，m)，3.01(1H，d)，3.21(1H，m)，3.32(1H，d)，3.91(1H，m)，4.92(1H，dd)，7.22(1H，m)，7.36(4H，m)。
步驟2在0℃下，將三乙胺(127μl)加入至(1S)-3-[4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基丙-1-醇(238mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，再加入甲磺酰氯(61μl)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾?，攪?8小時。反應(yīng)混合物用等體積的二氯甲烷稀釋，用飽和氯化銨(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌并干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，收率252mg，M+H361。
方法H 制備(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙醛
步驟1制備(2E)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙烯酰氯
將草酰氯(5.1g)加入至含有2-3滴DMF的(2E)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙烯酸(9.4g)的二氯甲烷溶液中，混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，所得到的殘余物直接用于接下來的步驟中。
步驟2制備(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙-2-烯酰基}-4-苯基咪唑烷-2-酮
在氬氣和-10℃下，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(8ml 1M THF溶液)逐滴加入至(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(1.52g)的THF(20ml)溶液中。反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌10分鐘，溫?zé)嶂?℃，在該溫度下保持10分鐘，然后再次冷卻至-10℃。逐滴加入步驟1中制備的?；?2g溶解于10ml二氯甲烷中)，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾螅盟?100ml)洗滌。水萃取物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，乙酸乙酯萃取物干燥后，殘余物通過90g Biotage柱，用梯度為(50％乙酸乙酯/異己烷-70％乙酸乙酯/異己烷)的溶劑洗脫。收率1.89g。LC-MS MH+406，NMR(CDCl3)0.8(d，3H)，1.5-1.6(m，3H)，1.9(m，2H)，2.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.75(s，3H)，2.8(s，3H)，3.75(m，2H)，3.9(m，1H)，5.3(d，1H)，6.85(d-d，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.45(d，1H)。
步驟3制備(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙?；鶀-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮。

步驟A在氬氣下，將TMEDA(11.6g)加入至碘化亞銅(19.4g)的THF(240ml)懸浮液中，混合物攪拌45分鐘后，冷卻至-70℃。在10分鐘內(nèi)加入3，5-二氟苯基溴化鎂的THF(201.1ml 0.5M THF溶液)溶液，混合物在-70℃下攪拌30分鐘。
步驟B將二正丁基硼三氟甲磺酸酯(100.7ml 1M二氯甲烷溶液)加入至保持在-40℃下的(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙-2-烯?；鶀-4-苯基咪唑烷-2-酮(20.41g；步驟2)的THF懸浮液中，繼續(xù)攪拌10分鐘，混合物冷卻至-70℃，通過導(dǎo)管加入至步驟A中制備的銅酸鹽懸浮液中。反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌1小時，溫?zé)嶂潦覝兀缓蠹尤腼柡吐然@溶液(200ml)。蒸發(fā)除去THF，加入乙酸乙酯(200ml)。向混合物中吹入空氣，持續(xù)1小時。收集乙酸乙酯層，水部分用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用飽和氯化銨溶液(2×100ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用梯度為乙酸乙酯-異己烷(1∶1)溶劑至純乙酸乙酯的溶劑洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物，收率25g，NMR(CDCl3)0.78(d，3H)1.2-1.6(m，6H)1.9(m，1H)2.4-2.65(m，2H)2.75(s，3H)2.85(s，3H)3-3.2(m，2H)3.7-3.9(m，4H)5.2(d，1H)6.6(m，3H)6.85(m，2H)7.2(m，3H)。
步驟4制備(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙-1-醇
將硼氫化鋰(48ml 2M THF溶液)加入至(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]丙?；鶀-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(25g)的THF(200ml)溶液中，混合物在70℃下加熱3小時，然后冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌16小時。小心加入乙醇(20ml)，反應(yīng)混合物通過加入2M HCl酸化至pH4。蒸發(fā)除去THF，殘余物溶解于二氯甲烷(100ml)中，將其用水(100ml)洗滌并干燥。除去溶劑后，產(chǎn)物通過色譜法在Biotage 65柱上純化，使用乙酸乙酯/異己烷的1∶1混合物洗脫。收率13g，NMR(CDCl3)1.2-1.8(m，5H)1.95-2.2(m，2H)2.5-2.7(m，3H)2.75(s，3H)3.3-3.6(m，2H)3.7-3.9(m，2H)6.65(m，3H)。
步驟5制備標(biāo)題化合物 將戴斯-馬丁高碘劑(1g)加入至(R)3-(N-甲磺?；?哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醇(0.8g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用2M NaOH(2×20ml)洗滌并干燥。標(biāo)題化合物的二氯甲烷溶液用于接下來的反應(yīng)中。
按照類似的方法，只是由步驟1中的(2E)-3-[1-(三氟甲磺?；?哌啶-4-基]丙烯酸出發(fā)，制備得到(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(三氟甲磺?；?哌啶-4-基]丙醛。
方法I 制備3-苯基-3-(1-叔丁氧羰基氧基哌啶-4-基)丙醛
步驟1制備1-叔丁基羰氧基-4-苯甲酰基哌啶
向4-苯甲?；哙?6g，26.5mmol)的2M氫氧化鈉水溶液(26.5mL)中加入二碳酸二叔丁酯(5.79g，26.5mmol)，所得到的混合物在室溫下攪拌18小時。固體產(chǎn)物通過過濾分離，在40℃下真空干燥得到副標(biāo)題化合物(7g)；NMR1.3-1.4(m，11H)1.7(m，2H)2.9(m，2H)3.6(m，1H)3.95(m，2H)7.5-7.6(m，3H)7.95(d，2H)。
步驟2制備3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯
在0℃下，向三乙基磷乙酸酯(6.2g，27mmol)的THF(100mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(32.5mL，1M，32.5mmol)。所得到的混合物在0℃下攪拌20分鐘。加入1-叔丁基羰氧基-4-苯甲?；哙?7g，25mmol)，所得到的混合物在室溫下攪拌48小時。混合物蒸發(fā)后，殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中。溶液用2M鹽酸(2×100mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物。
步驟3制備3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙酸乙酯
將3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯(～25mmol)溶解于乙醇(200mL)中，溶液用氬氣凈化。加入20％氫氧化鈀(2g)，所得到的混合物在室溫和氫氣氛(氣球)下攪拌72小時?；旌衔镉脷鍤鈨艋?，過濾后，濾液蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化(洗脫劑先后為異己烷、35％乙酸乙酯的異己烷溶液)，得到副標(biāo)題化合物(5.3g)。
步驟4制備3-苯基-3-(1-叔丁基羰氫基哌啶-4-基)丙-1-醇
向3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙酸乙酯(5.3g，14.6mmol)的THF(100mL)溶液中在20分鐘內(nèi)逐滴加入氫化鋁鋰(14.6mL，1M，14.6mmol)。所得到的混合物在0℃下攪拌1小時。逐滴加入2M氫氧化鈉水溶液(20mL)。混合物通過Celite過濾，用乙酸乙酯(3×25mL)洗滌。濾液和洗滌液合并后蒸發(fā)。殘余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，所得到的溶液用水(3×50mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物(4.6g)；NMR0.9-1(m，2H)1.25(m，1H)1.35(s，9H)1.5-2(m，5H)2.6(m，2H)3.1(m，2H)3.8-4(m，2H)4.2(t，1H)。
步驟5制備標(biāo)題化合物 向3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙-1-醇(4.6g，14.4mmol)的DCM(100mL)溶液中加入戴斯-馬丁高碘劑(6.1g，14.6mmol)，所得到的混合物在室溫下攪拌2小時?；旌衔镉?M氫氧化鈉水溶液(3×50mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
方法J 制備4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-(3-苯基-3-哌啶-4-基丙基)哌啶
步驟1制備4-{3-[4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，將乙酰氧基硼氫化鈉(874mg)加入至4-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(572mg)和3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙醛(800mg，通過方法I步驟5制備)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在逐滴加入5滴乙酸?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，同時攪拌2小時，然后用二氯甲烷(100ml)稀釋，2M NaOH(2×100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌并干燥。除去溶劑后得到的殘余物通過Biotage 40g二氧化硅柱，用2％甲醇氨水和二氯甲烷的混合物洗脫，收率790mg，NMR(CDCl3)0.97(1H，m)，1.14(1H，m)，1.30(1H，m)，1.33(6H，d)，1.40(9H，s)，1.56(1H，m)，1.67-2.10(10H，m)，2.33(1H，m)，2.48(3H，s)，2.50(1H，t)，2.67(1H，t)，2.96(3H，m)，3.80(1H，m)，3.93(1H，m)，4.09(1H，m)，7.08(2H，d)，7.19(1H，t)，7.27(2H，m)。MS510(M+H)。
步驟2制備標(biāo)題化合物 將來自步驟1的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(1.5ml)中，加入三氟乙酸(15ml)，混合物放置1小時。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物溶解于2M NaOH(50ml)中，上述溶液用二氯甲烷(2×50ml)萃取。有機(jī)相蒸發(fā)至干，得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物，收率578mg，NMR(CDCl3)1.11(1H，m)，1.29(1H，m)，1.31(6H，d)，1.55(1H，m)，1.66-2.20(10H，m)，2.33(1H，m)，2.48(1H，m)，2.49(3H，s)，2.62(1H，t)，2.98(4H，m)，3.18(1H，m)，3.60(2H，m)，3.80(2H，m)，7.08(2H，d)，7.19(1H，t)，7.28(2H，m)。
方法K 制備2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
步驟1制備4-[4-(乙氧羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸芐基酯
將溴代丙酮酸乙酯(1.61ml)加入至4-(氨基硫羰基)哌啶-1-羧酸芐基酯[CAS號167757-46-2](2.32g)的乙醇(25ml)懸浮液中，混合物攪拌6小時。除去溶劑后得到的殘余物直接用于步驟2中。
步驟2制備標(biāo)題化合物 將來自步驟1的產(chǎn)物加入至33％HBr的乙酸(35ml)溶液中，混合物攪拌1小時。加入另一等份的HBr的乙酸溶液，繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)混合物用二乙醚(100ml)稀釋，過濾固體。將固體溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(2ml)和MP-碳酸酯(10g)，混合物攪拌16小時，過濾，過濾后的樹脂用甲醇/二氯甲烷(1∶9)(2×50ml)混合物洗滌。除去溶劑后得到的殘余物經(jīng)凈化步驟處理再2次。除去溶劑后得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物，收率1.8g。
NMR(CDCl3)1.41(3H，t)，1.84(2H，m)，2.11(2H，d)，2.82(2H，t)，3.30(3H，m)，4.42(2H，quart)，8.05(1H，s)。MS241(M+H)。
方法L 制備(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醛
步驟1制備(2E)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯酸
將四氫-2H-吡喃-4-甲醛(2.47g)、丙二酸(2.26g)和哌啶(0.2ml)在吡啶(15ml)中的混合物加熱至100℃，持續(xù)4小時。反應(yīng)混合物濃縮后，在乙酸乙酯(100ml)和1N HCl之間分配。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，收率2.77g。NMR CDCl3 1.4-1.8(m，4H)，2.4(m，1H)，3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，5.8(d，1H)，7.0(dd，1H)。
步驟2制備(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-3-[(2E)-3-(四氯-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯?；鵠咪唑啉-2-酮
步驟A向(2E)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯酸(2.76g)的無水THF(25ml)溶液中加入1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺(2.31ml)，所得到的混合物攪拌3小時。
步驟B在氬氣下，向冷卻至5℃的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(3.32g)的THF(25ml)溶液中逐滴加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(19.2ml1M THF溶液)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后，加入來自步驟A的?；?。所得到的混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)用50％鹽水(100ml)猝滅，乙酸乙酯(3×100ml)萃取，乙酸乙酯萃取物干燥并蒸發(fā)。殘余物由乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，收率3.46g.NMR CDCl3 0.8(d，3H)，1.4-1.7(m，4H)，2.35(m，1H)，2.8(s，3H)，3.35(m，2H)，3.9(m，3H)，5.3(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，3H)，7.4(d，1H)。
步驟3制備(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙?；鵠-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮
在氬氣下，向碘化亞銅(931mg)的無水THF(60ml)懸浮液中加入MEDA(0.81ml)，所得到的混合物攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至-70℃后，逐滴加入3，5-二氟苯基溴化鎂(9.8ml 0.5M THF溶液)，混合物攪拌繼續(xù)攪拌1小時。向混合物中滴加(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-3-[(2E)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯酰基]咪唑啉-2-酮(800mg)和二丁基硼三氟甲磺酸酯(2.93ml 1M二氯甲烷溶液)的二氯甲烷(2ml)溶液。反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌1小時，溫?zé)嶂潦覝?，然后加入飽和氯化銨(100ml)和乙酸乙酯(200ml)。向混合物中吹入空氣，持續(xù)1小時。收集乙酸乙酯，水層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的乙酸乙酯層用水、飽和EDTA洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用梯度為異己烷至75％乙酸乙酯/異己烷的溶劑洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物。收率887mg。M+H 443.NMR CDCl3 0.8(d，3H)，1.2-1.5(m，3H)，1.7(m，2H)，2.85(s，3H)，3.0(m，1H)，3.15-3.4(m，3H)，3.8-4.0(m，4H)，5.2(d，1H)，6.6-6.7(m，3H)，6.85(m，2H)，7.2(m，3H)。
步驟4制備(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-1-醇
將硼氫化鋰(1.5ml 2M THF溶液)加入至(4T-S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(882mg)的無水THF (20ml)溶液，混合物加熱至60℃，持續(xù)2小時。反應(yīng)混合物冷卻后，用飽和氯化銨和乙酸乙酯猝滅，同時攪拌20分鐘。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯和異己烷(10∶90至50∶50)梯度洗脫，得到為油狀物的標(biāo)題化合物。收率345mg。NMR CDCl3 1.2-1.4(m，2H)，1.6-1.85(m，4H)，2.15(m，1H)，2.5(m，1H)，3.25-3.6(m，4H)，3.9(m，1H)，4.05(m，1H)，6.7(m，3H)。
步驟5制備標(biāo)題化合物 將戴斯-馬丁高碘劑(628mg)加入至(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-1-醇(345mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，混合物攪拌2小時。反應(yīng)混合物用1N NaOH(10ml)洗滌并干燥。標(biāo)題化合物的二氯甲烷溶液用于接下來的反應(yīng)中。
按照類似的方法，但是使用步驟3的3，5-二氯苯基溴化鎂，制備(3R)-3-(3，5-二氯苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醛。
方法M 制備(2E)-3-[(2S)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]丙烯酸 步驟1制備(2S，4E/Z)-4-(甲基亞甲基)-2-甲基四氫-2H-吡喃
向冷卻至-10℃的(甲氧甲基)三苯基氯化膦(32g)的無水THF(160ml)懸浮液中逐滴加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(46.7ml 2M THF溶液)。反應(yīng)混合物攪拌1小時后，在5分鐘內(nèi)加入(2S)-2-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(7.1g)的無水THF(20ml)溶液。所得到的混合物溫?zé)嶂潦覝?，同時3小時。反應(yīng)用水(50ml)猝滅，二乙醚(3×100ml)萃取。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)至干。所得到的膠質(zhì)物用二乙醚處理并過濾。有機(jī)相蒸發(fā)至干，所得到的殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶9)洗脫，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(～1∶1E/Z異構(gòu)體混合物)。收率6.22g。NMR CDCl3 1.1(dd，3H)，1.45-2.1(m，3H)，2.4-2.55(m，1H)，3.2(m，2H)，3.4(s，3H)，3.85(m，1H)5.7(m，1H)。
步驟2制備(2S)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醛
將(2S，4E/Z)-4-(甲基亞甲基)-2-甲基四氫-2H-吡喃(6.22g)和甲酸(40ml，88％)在水(20ml)中的混合物在氬氣下加熱至90℃，持續(xù)6小時。反應(yīng)混合物冷卻后，用6N氫氧化鈉中和，二乙醚(3×150ml)萃取。有機(jī)相干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(3∶7)洗脫，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(4∶1的順式/反式異構(gòu)體混合物)。收率4.065g。
NMR CDCl3 1.25-1.4(m，4H)，1.5-2.2(m，3H)，2.45-2.7(m，1H)，3.4 3.5(m，2H)，3.85-4.1(m，1H)，9.65(s，CHO順式)，9.8(s，CHO反式)。
步驟3制備標(biāo)題化合物
將(2S)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醛(4.0)、丙二酸(6.495g)和哌啶(0.1ml)在吡啶(10ml)中的混合物加熱至100℃，持續(xù)4小時。反應(yīng)混合物濃縮后，在乙酸乙酯(100ml)和1N HCl之間分配。有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并由甲苯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。收率2.48g。NMR CDCl3 1.2(m，4H)，1.5(m，1H)，1.7(m，2H)，2.45(m，1H)，3.5(m，2H)，4.05(m，1H)，5.8(d，1H)，7.0(dd，1H)。
按照類似的方法，只是由2，6-二甲基四氫-4H-吡喃-2-酮出發(fā)，制備(2E)-3-(2，6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯酸。NMRCDCl3 1.05(m，2H)，1.2(m，6H)，1.7(m，2H)，2.5(m，1H)，3.5(m，2H)，5.8(d，1H)，7.0(dd，1H)。

方法N 制備3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷
步驟1制備8-芐基雙環(huán)[3.2.1.]辛-3-酮
將2，5-二甲氧基四氫呋喃(22.2ml)的0.1M HCl溶液回流1小時，然后冷卻至0℃。加入一部分1，3-丙酮二羧酸(25g)、芐胺(15.6ml)和10％醋酸鈉(95ml)，所得到的混合物在室溫下攪拌1小時，然后加熱至50℃，持續(xù)5小時。反應(yīng)混合物冷卻后，用2M氫氧化鈉堿化，水洗滌。有機(jī)相溶解于1M鹽酸中，用二氯甲烷洗滌。水層再次用2M氫氧化鈉堿化，乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)至干，得到為褐色油狀物的標(biāo)題化合物，其直接使用不再純化。收率13.66g，M+H216。
步驟2制備8-芐基雙環(huán)[3.2.1.]辛-3-酮-O-甲基肟
向8-芐基雙環(huán)[3.2.1.]辛-3-酮(13.66g)的乙醇(250ml)溶液中加入吡啶(5.69ml)，再加入鹽酸羥胺(4.85g)，所得到的混合物回流18小時。反應(yīng)混合物放冷至室溫后，在水和二氯甲烷之間分配。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得到為褐色固體的標(biāo)題化合物，其直接使用不再純化。收率10.79g.M+H231。
步驟3制備8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-胺
將8-芐基雙環(huán)[3.2.1.]辛-3-酮-O-甲基肟(27.78g)的戊醇(500ml)溶液加入至165℃。在6小時內(nèi)，分批加入鈉(10g)。反應(yīng)繼續(xù)加熱4小時，然后冷卻至5℃。反應(yīng)用6M鹽酸酸化，分離兩相。水萃取物用氫氧化鈉堿化，乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)至干，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物。收率20.21g。M+H217。
步驟4制備N-(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外)-2-甲基丙酰胺
向8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-胺(10g)的DMF(20ml)溶液中加入三乙胺(9.7ml)和異丁酸(6.43ml)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU，26.36g)，所得到的混合物攪拌18小時。反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機(jī)相用6M鹽酸萃取。酸萃取物用氫氧化鈉堿化，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)至干，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物。收率5.99g。M+H 287；NMR CDCl31.1(d，6H)，1.5(m，2H)，1.6-2.05(m，6H)，2.3(m，1H)，3.2(m，2H)，4.2(m，1H)，5.2(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步驟5制備8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷
在0℃下，將磷酰氯(13ml)緩慢加入至N-(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-外)-2-甲基丙酰胺(13.27g)的吡啶(25ml)和氯仿(50ml)溶液中。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，同時攪拌18小時。混合物蒸發(fā)后，與甲苯共沸。殘余物溶解于氯仿(50ml)和二異丙基乙基胺(24ml)和乙酸酐(5.15g)中，所得到的混合物回流18小時。加入飽和碳酸鈉水溶液(250ml)，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)。殘余物溶解于6M鹽酸中，回流18小時。反應(yīng)混合物放冷至室溫后，用6M氫氧化鈉堿化，二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅柱色譜法純化，用二氯甲烷至5％(7M NH3甲醇)的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物。收率2.31g。M+H325.NMR CDCl3 1.4(d，6H)，1.7(m，4H)，2.1-2.4(m，4H)，2.6(s，3H)，3.05(m，1H)，3.4(bs，2H)，3.6(s，2H)，4.3(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步驟6制備3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷
向8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(2.3g)的乙醇(70ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(230mg)，所得到的混合物在氫氣氛下攪拌18小時。反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物。收率1.88g。NMR CDCl3 1.4(d，6H)，1.7-1.8(m，4H)，1.95(m，2H)，2.1-2.3(m，4H)，2.55(s，3H)，3.05(m，1H)，4.35(m，1H)。
方法O 制備3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
步驟1制備3-氟-4-硝基吡啶-N-氧化物
向3-氟吡啶-N-氧化物(5.0g)中小心加入濃硫酸(8ml)，保持在5℃下，然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入發(fā)煙硝酸(5.5ml)在濃硫酸(8ml)中的混合物。所得到的混合物加熱至90℃，持續(xù)90分鐘?；旌衔锢鋮s后，傾入200g冰，用二氯甲烷(x3)萃取。合并的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物，收率3.64g，其直接使用不再純化。NMR(d6 DMSO)8.2(m，2H)，8.9(m，1H)。
步驟2制備4-[(4-硝基-1-氧化吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向3-氟-4-硝基吡啶-N-氧化物(3.46g)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.745g)的乙腈(150ml)混合物中加入無水碳酸鉀(2.74g)，所得到的混合物回流8小時?；旌衔镞^濾后，用二氯甲烷充分洗滌。有機(jī)相濃縮至干，殘余物通過柱色譜法純化，用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)的混合物洗脫，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物。收率3.25g。NMR(d6 DMSO)1.4(s，9H)，1.5(M，2H)，1.9(m，2H)，2.95(m，2H)，3.9(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)8.4(d，1H)。
步驟3制備4-[(4-氨基吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-[(4-硝基-1-氧化吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g)的甲醇(100ml)溶液中加入10％鈀-碳(50mg)，混合物在氫氣氛(60psi)下放置48小時?；旌衔锿ㄟ^Celite過濾并蒸發(fā)至干，得到為固體的標(biāo)題化合物，其直接使用不再純化。收率3.21g。MS 293(M+H)。
步驟4制備4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-[(4-硝基-1-氧化吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g)的甲苯(3ml)溶液中加入原甲酸三甲酯(3.6ml)，再加入對甲苯磺酸(105mg)，所得到的混合物加熱至105℃，持續(xù)4小時?；旌衔锢鋮s后，在乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到為固體的標(biāo)題化合物。收率1.18g。NMR(CDCL3)1.5(s，9H)，2.1(m，2H)，2.25(m，2H)，3.0(m，2H)，4.4(m，3H)，7.7(dd，1H)，8.1(s，1H)，8.5(d，1H)，8.9(s，1H)。
按照類似的方法，但是使用原乙酸三甲酯，制備得到4-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。NMR(CDCl3)1.55(s，9H)，1.95(m，2H)，2.4(m，2H)，2.7(s，3H)，2.9(m，2H)，4.4(m，3H)，7.6(d，1H)，8.4(d，1H)，8.85(s，1H)。
步驟5制備3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶 向4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.12g)的1，4-二烷(10ml)溶液中加入4M鹽酸的二烷(10ml)溶液，所得到的混合物攪拌3小時。加入二乙醚(30ml)，混合物過濾后用二乙醚(50ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物，其直接使用不再純化。收率1.1g。NMR(d6 DMSO)2.35(m，2H)，2.5(m，2H)，3.1(m，2H)，3.5(m，2H)，5.05(m，1H)，8.3(d，1H)，8.65(d，1H)，9.3(bd，2H)，9.9(s，1H)。
按照類似的方法，只是由4-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯出發(fā)，制備得到2-甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。NMR(d6 DMSO)2.15(m，2H)，2.75-2.8(m，2H)，2.8(s，3H)，3.15(m，2H)，3.5(m，2H)，5.05(m，1H)，8.15(d，1H)，8.55(d，1H)，9.4(bd，1H)，9.85(bd，1H)，10.0(s，1H)。
制備1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
按照與步驟2-5類似的方法，但是使用4-甲氧基-3-硝基吡啶鹽酸鹽，制備得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)2.1(m，4H)，2.85(m，2H)，3.3(M，2H)，4.3(m，1H)，7.4(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.45(d，1H)，9.1(s，1H)。
方法P 制備4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]哌啶
步驟1制備1-芐基-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]哌啶
在0℃和氬氣酚下，將磷酰氯(13.0ml)逐滴加入至含有吡啶(22.5ml)的N-(1-芐基哌啶-4-基)乙酰胺(10.75g)的氯仿(30ml)溶液的混合物中。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，繼續(xù)攪拌12小時。反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干，殘余物與甲苯(100ml)共沸。所得到的殘余物溶解于氯仿(30ml)中，加入三氟乙酸酰肼(8.89g)，混合物回流加熱4小時。反應(yīng)混合物放冷后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的萃取物干燥。除去溶劑后得到的殘余物與2M HCl(65ml)攪拌2小時。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物在飽和碳酸鉀水溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)之間分配。水部分用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)至干，得到褐色固體，收率2.97g，NMR(CDCl3)；1.90(2H，d)，2.08(4H，m)，2.64(3H，s)，3.04(2H，d)，3.58(2H，s)，4.16(1H，m)，7.30(5H，m)。
步驟2制備標(biāo)題化合物 將1-芐基-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]哌啶(2.97g)的乙醇(45ml)溶液在充滿氫氣的氣球中、使用20％氫氧化鈀-碳作為催化劑進(jìn)行氫化?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物，收率2.14g，LC-MSM+H 235，NMR(CDCl3)；1.90(2H，d)，2.16(2H，m)，2.42(1H，br N-H)，2.66(3H，s)，2.78(2H，t)，3.32(1H，d)，4.26(1H，m)。
按照類似的方法，使用N-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-(外)-基乙酰胺作為起始原料，得到3-(外)-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
NMR(CDCl3)1.4-1.8(m，9H)，2.0(m，4H)，2.2-2-3(m，4H)，2.6(m，2H)，2.7(s，3H)，2.75(m，1H)，2.8(s，3H)，3.35(m，2H)，3.8(m，1H)，3.9(m，1H)，4.6(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)。
MS(ES)576(M+H)+ 按照類似的方法，但是使用2，2-二氟乙酰肼(方法X)替代步驟1中的乙酸酰肼和N-(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-(外)-基)乙酰胺，制備得到3-(外)-[3-甲基-5-(二氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
NMR DMSO2.0(m，6H)，2.4(t，2H)，2.58(s，3H)，4.18(m，2H)，4.58(m，1H)，7.78(t，1H)。
M+H243。
按照類似的方法，但是使用乙酰肼替代步驟1中的三氟乙酸酰肼和N-(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-(外)-基)乙酰胺，制備得到3-(外)-[3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
NMR(DMSO)1.70(m，6H)，1.95(td，2H)，2.90(s，6H)，3.50(s，2H)，4.20(m，1H)。M+H207。
按照類似的方法，只是由N-(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-(外)-基)丙酰胺出發(fā)，使用乙酰肼替代步驟1中的三氟乙酸酰肼，制備得到3-(外)-(3-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。MS221(M+H) 按照類似的方法，只是由N-(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-(外)-基)環(huán)丙烷甲酰胺出發(fā)，使用乙酰肼替代步驟1中的三氟乙酸酰肼，制備得到3-(外)-(3-環(huán)丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
NMR(DMSO)1.1-1.3(m，4H)，1.8-2.1(m，6H)，2.3-2.5(m，4H)，2.6(s，3H)，3.8-3.9(m，2H)，4.6(m，1H)。
M+H233 方法Q 制備1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮
將氨基乙醛二甲基乙縮醛(1.2g)加入至4-異氰酰哌啶-1-羧酸芐基酯(3g)的THF(100ml)溶液中，混合物攪拌3小時。加入20％鈀-碳(500mg)，混合物在充滿氫氣的氣球中氫化。催化劑通過硅藻土過濾除去，殘余物蒸發(fā)至干后溶解于乙醇中，用現(xiàn)制鈀-碳催化劑(500mg)反復(fù)氫化。催化劑通過硅藻土過濾，殘余物蒸發(fā)至干后溶解于2M HCl(50ml)中，放置4小時。反應(yīng)混合物用2M NaOH(50ml)堿化，用甲苯(100ml)蒸發(fā)至干，共沸除去最后的微量溶劑。殘余物用甲醇(100ml)研磨并過濾。濾液蒸發(fā)至干，得到為白色固體的標(biāo)題化合物，收率2.2g，NMR DMSO D6(部分光譜觀察到不明顯的DMSOD6峰)1.3-1.8(m，5H)3(m，2H)3.9(m，1H)6.3(d，1H)6.4(d，1H)9.9(s，寬，1H)。
按照類似的方法，使用(2，2-二甲氧基-1-甲基乙基)胺作為起始原料，得到4-甲基-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮，NMR DMSO D6(部分光譜觀察到不明顯的DMSO D6峰)1.3-1.8(m，5H)3(m，2H)3.9(m，1H)6.3(d，1H)6.4(d，1H)9.9(s，寬，1H)。
方法R 制備1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮
步驟1制備4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯
將2-氯乙基異氰酸酯(2.23g)加入至4-氨基哌啶-1-羧酸芐基酯(5g)(CAS120278-07-1)的THF(100ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(21ml 1M THF溶液)，繼續(xù)攪拌16小時。將透明溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶解于二氯甲烷(50ml)中，溶液用2M HCl(2×50ml)洗滌并干燥。蒸發(fā)除去溶劑后得到的殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用梯度為30％乙酸乙酯/異己烷-乙酸乙酯的溶劑洗脫，收率3.2g。
步驟2制備標(biāo)題化合物 將4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(3.2g)的乙醇(200ml)溶液在充滿氫氣的氣球中、使用20％鈀-碳作為催化劑進(jìn)行氫化。過濾除去催化劑，濾液至干得到為白色固體的標(biāo)題化合物，收率1.6g。
方法S 制備1-[4-(甲磺?；?芐基]-3-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮
步驟1制備1-(1-芐基哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺?；?芐基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮
將三甲基甲硅烷基氯化物加入至碘化鉀(2.47g)的乙腈(40ml)懸浮液中，混合物攪拌1小時。加入4-{3-[4-(甲磺?；?芐基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸芐基酯(1.4g)的乙腈(10ml)溶液，繼續(xù)攪拌8小時。蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物懸浮于2M NaOH中，用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液干燥后，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物再次溶解于二氯甲烷(20ml)中，傾倒在20g SCX2筒上，用甲醇(5×20ml)和1M氨水的甲醇溶液(5×20ml)洗脫。合并的甲醇氨水洗滌液蒸發(fā)，收率1.2g，NMR CDCl3 1.6-2.2(m，7H)2.9(m，3H)3.1(s，3H)4.9(s，2H)6.1(d，1H)6.3(d，1H)7.3(m，5H)7.4(d，2H)7.9(d，2H)。
用作起始原料的4-{3-[4-(甲磺?；?芐基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸芐基酯通過將4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(通過將4-異氰基哌啶-1-羧酸芐基酯與氨基乙醛二甲基乙縮醛按照方法Q中描述的方法制得)按照實(shí)施例10中概述的方法烷基化制備得到。
步驟2制備標(biāo)題化合物 將1-(1-芐基哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺酰基)芐基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(1.2g)的乙醇溶液在充滿氫氣的氣球中氫化，使用20％鈀-碳作為催化劑。催化劑過濾后，濾液蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物，收率0.6g，NMR CDCl3 1.6-2(m，5H)2.8(m，1H)3.05(s，3H)3.2-4.5(m，7H)4.45(s，2H)7.5(d，2H)7.9(d，2H)。
方法T 制備1-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑
步驟1制備8-芐基雙環(huán)[3.2.1.]辛-3-酮
將2，5-二甲氧基四氫呋喃(22.2ml)的0.1M HCl溶液回流1小時，然后冷卻至0℃。加入一份1.3-丙酮二羧酸(25g)、芐基胺(15.6ml)和10％乙酸鈉(95ml)，所得到的混合物在室溫下攪拌1小時，然后加熱至50℃，持續(xù)5小時。反應(yīng)混合物冷卻后，用2M氫氧化鈉堿化，二氯甲烷萃取，水洗滌。有機(jī)相用1M鹽酸萃取，二氯甲烷洗滌。水層用2M氫氧化鈉堿化，乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有機(jī)萃取物干燥后蒸發(fā)至干，得到為褐色油狀物的標(biāo)題化合物，其直接使用不再純化。收率13.66g.MS 216MH+。
步驟2制備3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向8-芐基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(8.48g)的乙醇(100ml)溶液中加入30％鈀-碳(850mg)，再加入甲酸銨(8.5g)，所得到的混合物回流4小時?；旌衔锢鋮s后，過濾并蒸發(fā)至干。殘余物溶解于THF(50ml)和水(50ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(8.61g)。所得到的混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)混合物濃縮后，在二氯甲烷和1M檸檬酸之間分配。有機(jī)萃取物用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(20∶80)洗脫，得到為油狀物的標(biāo)題化合物，放置固化。收率4.43g。NMR CDCl31.5(s，9H)，1.7(m，2H)，2.1(m，2H)，2.35(m，2H)，2.7(m，2H)，4.59m，2H)。
步驟3制備3-內(nèi)-(芐氨基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.43g)的二氯甲烷(90ml)和乙酸(10ml)溶液中加入芐胺(2.37ml)，再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.3g)，所得到的混合物攪拌18小時。反應(yīng)混合物濃縮后，再次溶解于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷梯度洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物。收率2.84g.NMR CDCl31.5(s，9H)，1.6(m，2H)，1.9-2.2(m，5H)，3.0(m，1H)，3.759s，2H)，4.1(m，2H)，7.3(m，5H)。
步驟4制備3-內(nèi)-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向3-內(nèi)-(芐氨基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.84g)的乙醇(50ml)溶液中加入30％鈀-碳(286mg)，再加入甲酸銨(3g)，所得到的混合物回流2.5小時?；旌衔锢鋮s后，過濾并蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物，其直接使用不再純化。MS 227MH+。
步驟5制備3-{[4-(甲磺?；?-2-硝基苯基]氨基}-8-內(nèi)-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
按照與方法A步驟1類似的方法制備，但是使用3-內(nèi)-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.12g)，得到為泡沫的標(biāo)題化合物。收率3.24g。NMR CDCl31.5(s，9H)，1.8(m，2H)，2.0-2.2(m，6H)，3.1(3，3H)，4.0(m，1H)，4.3(m，2H)，6.85(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.8 9d，1H)，9.1(d，1H)。
步驟6制備1-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑
步驟A向3-{[4-(甲磺?；?-2-硝基苯基]氨基}-8-內(nèi)-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.25g)和原甲酸三甲酯(4.2ml)的乙醇(100ml)溶液中加入乙酸(1ml)和10％鈀-碳(100mg|)。混合物置于氫氣氛(5bar)下，加熱至80℃，持續(xù)18小時?；旌衔锢鋮s后，過濾得到膠質(zhì)物。
步驟B將來自步驟A的產(chǎn)物溶解于二烷(20ml)中，加入4M HCl(20ml)。所得到的混合物攪拌1小時。加入二乙醚(50ml)，混合物過濾后，用二乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物。MS 306MH+。
方法U 制備1-外-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑
步驟1制備8-芐基-N-[4-(甲磺?；?-2-硝基苯基]-8-外-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺
按照與方法A步驟1類似的方法制備，但是使用8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-外-胺(CAS登記號76272-36-1)，制備8-芐基-N-[4-(甲磺?；?-2-硝基苯基]-8-外-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺。NMR CDCl31.8(m，4H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.15(s，3H)，3.45(m，2H)，3.7(s，2H)，4.0(m，1H)，7.19d，1H)，7.4(m，4H)，7.95(dd，1H)，8.4(d，1H)，8.85(d，1H)。
步驟2制備1-(8-芐基-8-外-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
按照與方法T步驟6、步驟A類似的方法，制備得到為油狀物的1-(8-芐基-8-外-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑，將其放置固化。NMR CDCl31.9(m，4H)，2.3(m，4H)，3.1(s，3H)，3.45(m，2H)，3.65(s，2H)，4.7(m，1H)，7.4(m，5H)，7.65(m，1H)，7.9(m，1H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H)。
步驟3制備1-外-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑 向1-(8-芐基-8-外-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑(1.1g)的乙醇(50ml)溶液中加入30％鈀-碳(110mg)，再加入甲酸銨(1.1g)，所得到的混合物加熱至90℃，持續(xù)5小時。加入再一份甲酸銨(1.1g)和30％鈀-碳(110mg)，混合物再加熱8小時?；旌衔锢鋮s后，過濾并蒸發(fā)得到膠質(zhì)物，將其在SCX柱上純化，得到為固體的標(biāo)題化合物。收率750mg。NMR CDCl31.8-2.3(m，8H)，3.1(s，3H)，3.8(m，2H)，4.7(m，1H)，7.69d，1H)，7.99dd，1H)，8.2(s，1H)，8.4 9s，1H)。MS 306MH+。
方法V 制備(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)丙醛
步驟1制備(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)丙?；鵠-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮
按照與方法L步驟1-3類似的方法制備，只是由四氫-2H-噻喃-4-甲醛(CAS登記號50675-19-9)而不是四氫-2H-吡喃-4-甲醛出發(fā)。NMR CDCl3 0.75(d，3H)，1.2-1.5(m，2H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.5-2.6(m，5H)，2.85(s，3H)，3.1(m，2H)，3.75-3.9(m，2H)，5.2(d，1H)，6.55-6.7(m，3H)，6.85(m，2H)，7.2(m，3H)。MS 459(M+H)。
步驟2制備(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)丙?；鵠-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮
向(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)丙?；鵠-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(712mg)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入一份間氯過氧苯甲酸(1.53g，70％強(qiáng)度)。所得到的混合物在室溫下攪拌18小時。混合物在2N NaOH和二氯甲烷之間分配。有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)后蒸發(fā)得到膠質(zhì)物，將其通過二氧化硅色譜法純化，用MeOH/二氯甲烷(0-2％)梯度洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物(622mg)。NMR CDCl3 0.8(d，3H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.15(m，1H)，2.85(s，3H)，2.8-3.2(m，6H)，3.75(m，1H)，3.9(m，1H)，5.2(d，1H)，6.6(m，3H)，6.9(m，2H)，7.2(m，3H)。MS 491(M+H)。
步驟3制備(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)丙-1-醇
向(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)丙?；鵠-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(618mg)的無水THF(15ml)溶液中加入硼氫化鋰(1.3ml 2M THF溶液)。所得到的混合物加熱至60℃，持續(xù)2小時?；旌衔锢鋮s后，用飽和氯化銨猝滅?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×50ml)萃取。有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至固體，得到標(biāo)題化合物，其直接使用不再純化。
步驟4制備(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)丙醛
向(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)丙-1-醇(1.26g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入一份戴斯-馬丁高碘劑(588mg)。所得到的混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在1N NaOH溶液和二氯甲烷之間分配。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得到為油狀物的標(biāo)題化合物，其直接使用不再純化。
方法W 制備1-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑
步驟1制備4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3.5g)的無水甲苯(50ml)溶液中加入二苯基磷?；B氮化物(3.72ml)，再加入三乙胺(2.4ml)，所得到的混合物加熱至100℃，持續(xù)90分鐘?；旌衔锢鋮s后，用飽和碳酸氫鈉(20ml)萃取。有機(jī)層分離后，干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物溶解于四氫呋喃(50ml)中，向其中加入三甲基硅烷酸鉀(4.1g)。所得到的混合物在室溫下攪拌48小時。反應(yīng)混合物過濾后，蒸發(fā)至10ml，直接傾倒在SCX-二氧化硅結(jié)合的洗脫柱上。產(chǎn)物用0.7M氨水溶液的甲醇溶液洗滌，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(2.83g)；M+H159(-叔丁基)；NMR(CDCl3)1.2(s，3H)，1.4(m，4H)1.5(s，9H)，3.4(m，4H)。
步驟2使用4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯作為起始原料，按照方法C步驟1中概述的步驟，得到4-甲基-4-{[4-(甲磺?；?-2-硝基苯基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，M-H412。
使用4-甲基-4-{[4-(甲磺?；?-2-硝基苯基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯作為起始原料，按照下速方法C步驟2中概述的步驟，只是將原乙酸三甲酯用原甲酸三甲酯基替代，得到4-甲基-4-[5-(甲磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
使用4-甲基-4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯作為起始原料，按照方法C步驟3中概述的步驟，得到標(biāo)題化合物，M+H294。
方法X 制備2，2-二氟乙酰肼
向肼水合物(5ml)的乙醇(10ml)溶液中逐滴加入二氟乙酸乙酯(2.62g)，混合物在室溫下攪拌3小時?；旌衔锶缓蠹訜嶂?0℃，持續(xù)1小時，然后放冷至室溫。混合物減壓濃縮，得到為無色油狀物的2，2-二氟乙酰肼(1.6g)。
NMR DMSO 5.9(dt，1H)，6.0-6.5(m，3H)。
M+110。
方法Y 制備{4-[(3-外)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}甲醇
步驟1制備2-(芐氧基)乙酰肼
在0℃下，在30分鐘內(nèi)向肼水合物(10ml)的乙醇(100ml)溶液中通過注射泵加入(芐氧基)乙酰氯(6.4ml)的THF(40ml)溶液。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?8小時。減壓除去乙醇，殘余的含水混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用K2CO3水溶液(100ml)洗滌，再用鹽水(100ml)洗滌并干燥(MgSO4)。減壓濃縮得到為無色油狀物的2-(芐氧基)乙酰肼，將其放置結(jié)晶(5.5g)。
NMR CDCl3 3.73(d，2H)，4.08(s，2H)，4.58(s，2H)，7.35(m，5H)，7.65(s，1H)。M+Na203。
步驟2制備(3-外)-8-芐基-3-{3-[(芐氧基)甲基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷
在0℃和氬氣氛下，向N-[(3-外)-8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(1.0g)的氯仿(30ml)溶液中先后逐滴加入無水吡啶(2ml)和POCl3(1.2ml)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，然后攪?小時?；旌衔餃p壓濃縮后，與甲苯共沸(x3)。所得到的油狀物溶解于氯仿(50ml)中，加入2-(芐氧基)乙酰肼(1.0g)。上述混合物回流18小時，冷卻后的反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。減壓濃縮得到油狀物，然后將其在THF/2M HCl(1∶1vol，30ml)混合物中攪拌18小時。混合物減壓濃縮后，加入碳酸鉀飽和溶液(50ml)。所得到的含水混合物用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到暗油狀物。經(jīng)過快速色譜法處理，先后用二氯甲烷和20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為油狀物的(3-外)-8-芐基-3-{3-[(芐氧基)甲基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(200mg)。
NMR CDCl31.65(m，4H)，2.12(m，2H)，2.30(t，2H)，3.30(m，2H)，3.59(s，2H)，4.55(s，2H)，4.6(m，1H)，4.75(s，2H)，7.35(m，10H)。
M+H403。
步驟3制備{4-[(3-外)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}甲醇
將(3-外)-8-芐基-3-{3-[(芐氧基)甲基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(80mg)、甲酸銨(120mg)和20％氫氧化鈀-碳(30mg)在乙醇(20ml)中的懸浮液回流5小時。冷卻后的反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾，濾液減壓濃縮得到為白色固體的{4-[(3-外)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-甲基-4H-1，2，4-t三唑-3-基}甲醇(33mg)。
NMR CD3OD1.9(m，6H)，2.25(td，2H)，2.55(s，3H)，3.70(m，2H)，4.75(s，2H)，4.77(m，1H)。
M+H 223.05。
方法Z 制備1-(4-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酮
步驟1制備1-芐基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶
向1-芐基哌啶-4-胺(1g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入N′-[(1E)-(二甲氨基)亞甲基]-N，N-二甲基肼叉甲酰胺二鹽酸鹽(N′-[(1E)-(dimethylamino)methylene]-N，N-dimethylhydrazonoformamide dihydrochloride)(1.24g)，混合物回流18小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮后，殘余物在乙酸乙酯和碳酸鉀水溶液之間分配。有機(jī)萃取物用水洗滌后干燥(MgSO4)。減壓濃縮得到為油狀物的粗產(chǎn)物。經(jīng)過快速色譜法處理，先后用二氯甲烷和10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為油狀物的1-芐基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(260mg)。
NMR CDCl32.1(m，8H)，3.05(d，2H)，3.55(s，2H)，4.05(m，1H)，7.30(m，5H)，8.25(s，2H)。
M+Na265。
步驟2制備1-[4-(1-芐基哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙酮
將1-芐基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(200mg)的乙酸酐(20ml)溶液回流18小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮得到粘稠油狀物。經(jīng)過快速色譜法處理，先后用二氯甲烷和5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為無色油狀物的1-[4-(1-芐基哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙酮(60mg)。
NMR(CDCl3)1.90(m，2H)，2.10(m，2H)，2.20(m，2H)，3.05(m，2H)，4.90(m，1H)，7.30(m，5H)，8.40(s，1H)。
M-H283。
步驟3制備1-(4-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酮
將三唑(60mg)、甲酸銨(120mg)和20％氫氧化鈀-碳(20mg)在乙醇(20ml)中的懸浮液回流2小時。反應(yīng)混合物通過Celite篩過濾，濾液減壓濃縮得到為透明油狀物的1-(4-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酮(30mg)。
NMR CDCl3 1.80(qd，2H)，2.05(m，2H)，2.15(m，2H)，2.80(s，3H)，3.30(d，2H)，5.0(m，1H)，8.42(s，1H)。
M+H195。
實(shí)施例29 化合物抑制MIP-1α結(jié)合的能力通過體外放射配體結(jié)合測定評價。膜由表達(dá)重組人CCR5受體的中國倉鼠卵巢細(xì)胞制備得到。將這些膜用0.1nM碘化后的MIP-1α、閃爍接近珠和各種濃度的本發(fā)明化合物在96-孔板中培養(yǎng)。與受體結(jié)合的碘化MIP-1α量由閃爍計(jì)數(shù)法測得。得到化合物的競爭曲線，計(jì)算置換50％結(jié)合碘化MIP-1α的化合物濃度(IC50)。部分式(I)化合物具有小于50μM的IC50。
由上述測試針對本發(fā)明某些化合物測得的結(jié)果顯示在表XII中。在表XII中，結(jié)果以Pic50值表示。Pic50值為IC50結(jié)果的負(fù)log(以10為底)，因此1μM的IC50(即1×10-6M)得到的Pic50為6。如果化合物測試不止一次，則下述數(shù)據(jù)為檢驗(yàn)測試結(jié)果的平均值。
表XII 方案1
條件 a)(i)(EtO)2P(＝O)CH2CO2Et，堿；(ii)氫化(例如Pd(OH)2，H2) b)(i)還原(例如LiAlH4)；(ii)氧化(例如戴斯-馬丁高碘劑) c)烯丙基溴，堿(例如LDA) d)O3然后Me2S e)(i)R3MgBr(ii)氧化 方案2
條件 a)R2CH(Cl)CH2CH2OH，堿 b)氧化(例如戴斯-馬丁高碘劑) c)(i)R3MgBr(ii)氧化
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽
其中
A不存在或者是(CH2)2；
L是CH或N；
M是NR1、O、S、S(O)或S(O)2；
R1是氫，C1-6烷基[任選被以下基團(tuán)取代苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}]，苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}，雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}，S(O)2R5，S(O)2NR6R7，C(O)R8，C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)，C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如芐氧羰基)或C(O)NHR11；
R2是苯基(任選被鹵素、CN或C1-4鹵代烷基取代)、噻吩基或鹵代噻吩基；
R3是氫或甲基；
Rb是氫或C1-3烷基；
R4是含有至少1個碳原子、1-4個氮原子以及任選的1個氧或硫原子的5或6元雜環(huán)，
-所述雜環(huán)R4的環(huán)碳任選被以下基團(tuán)取代氧代；C1-6烷基[其任選被
以下基團(tuán)取代鹵素、CN、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或雜環(huán)基{其自身任選被以下基團(tuán)取代C1-6烷基[其任選被氧代，鹵素，OH，C1-4烷氧基，OCF3，C(O)(C1-4烷氧基)，CN，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2，NH2，NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中烷基任選被C1-4烷氧基或氟取代]、芐基[其任選被鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，氰基，硝基，S(C1-4烷基)，S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基)[其中烷基任選被氟取代]}]；C2-6烯基；C3-6環(huán)烷基；CN；C(O)NH2；C(O)NH(苯基C1-2烷基)；苯基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]或者芐基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；
-如果可能的話，所述雜環(huán)R4的環(huán)氮任選被以下基團(tuán)取代C1-6烷基[任選被以下基團(tuán)取代氧代，鹵素，OH，C1-4烷氧基，OCF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，S(C1-4烷基)，S(O)(C1-4烷基)，S(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷氧基)，CONH2，CONH(C1-4烷基)，CON(C1-4烷基)2，氰基，芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}，雜芳基{任選被氧代、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}，雜環(huán)基{任選被以下基團(tuán)取代C1-4烷基、芳基[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]}]；C3-6環(huán)烷基；CO(C1-4烷基)[任選被鹵素取代]；CO(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2(C1-4烷基)[任選被氟取代]；COO(C1-6烷基)；芳基[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；雜芳基[任選被氧代、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；CONH(C1-4烷基)；CONH(芳基)[任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2NH(C1-4烷基)或者SO2N(C1-4烷基)2；
-條件是，當(dāng)所述雜環(huán)R4的環(huán)氮被烷基取代時，所述烷基在與所述雜環(huán)R4的環(huán)氮相連的碳上不攜帶有氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代基；
所述5或6元雜環(huán)R4任選與環(huán)己烷、哌啶、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)稠合；所述稠合的環(huán)己烷、哌啶、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)中的環(huán)碳原子任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；所述稠合的哌啶環(huán)中的氮任選被C1-4烷基[其任選被氧代、鹵素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)(C1-4烷氧基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中烷基任選被C1-4烷氧基或鹵素取代]、芐基[其任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基)[其中烷基任選被氟取代]取代；
R5是C1-6烷基[任選被以下基團(tuán)取代鹵素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}]；C3-7環(huán)烷基(任選被鹵素或C1-6烷基取代)；吡喃基；苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；或者5-或6-元含氮雜環(huán){任選被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}；
R8和R11獨(dú)立地是氫；C1-6烷基[任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]；C3-7環(huán)烷基(任選被鹵素或C1-6烷基取代)；吡喃基；苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；或者5-或6-元含氮雜環(huán){任選被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}；
R6和R7獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或者R6和R7一起連接形成5-或6-元環(huán)，其任選被C1-4烷基或苯基(其中所述苯環(huán)任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或者OCF3取代)取代；
R9和R10獨(dú)立地是氫或C1-6烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中L是CH。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中M是NR1。
4.如權(quán)利要求3所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1是C1-6烷基、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2R5或者C(O)R8；其中R5和R8是C1-6烷基、CF3、C3-7環(huán)烷基(任選被鹵素或C1-6烷基取代)、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或者5-或6-元含氮雜環(huán){任選被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}。
5.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2是任選被氯、氟或CF3取代的苯基。
6.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R3是氫。
7.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R9是氫。
8.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R10是氫。
9.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中Rb是氫。
10.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、哌啶基、苯并咪唑基、1，3-二氫-2H-苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基、1，4，6，7-四氫-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基或4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)，其中的每個是未取代的或者被1或2個相同或不同的下述基團(tuán)取代C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6環(huán)烷基、CF3、CHF2、OH(其可以互變異構(gòu)為酮形式)、氧代(其可以互變?yōu)榱u基形式)、被雜環(huán)基取代的C1-4烷基(所述雜環(huán)基自身任選被S(O)2(C1-4烷基)取代)、S(O)2(C1-4烷基)、(C1-4烷基)C(O)、(C1-4鹵代烷基)C(O)、(C1-4烷氧基)C(O)、C(O)NH2、C(O)NH((C1-4烷基)、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基團(tuán)中的苯基任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
11.制備如權(quán)利要求1所述化合物的方法，所述方法包括將式(II)化合物
與式(III)化合物
在NaBH(OAc)3(其中Ac是C(O)CH3)和乙酸存在下、在適宜溶劑和室溫下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)。
12.一種藥物組合物，其中含有如權(quán)利要求1所述的化合物、或其可藥用鹽以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其可藥用鹽，其用作藥物。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其可藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。
15.治療由CCR5介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括向有該需要的患者給藥有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明披露一種式(I)化合物、含有該化合物的組合物、其制備方法以及其在醫(yī)學(xué)治療中的用途(例如調(diào)節(jié)溫血動物中的CCR5受體活性)。
文檔編號A61P17/00GK1972923SQ20058002098
公開日2007年5月30日 申請日期2005年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月23日
發(fā)明者艾倫·福爾, 霍華德·塔克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司