專(zhuān)利名稱：作為5－羥色胺受體調(diào)節(jié)劑的取代的氮雜環(huán)庚烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及一系列化合物，涉及包含所述化合物的藥物組合物，涉及所述化合物和組合物作為治療劑的用途。更具體的說(shuō)，本發(fā)明的化合物是六氫噻吩并氮雜環(huán)庚烯和八氫噻吩并氮雜環(huán)庚烯化合物。這些化合物是5-羥色胺受體(5-HT)配體，可用于治療需要調(diào)節(jié)5-羥色胺受體(5-HT)活性的疾病、病癥和情況(例如成癮癥、焦慮癥、抑郁癥和肥胖癥)。
背景技術(shù)：
已指出5-羥色胺牽涉到許多起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、病癥和情況，包括例如與睡眠、飲食、疼痛感知、體溫控制、血壓控制、抑郁、焦慮、成癮和精神分裂有關(guān)的疾病、病癥和情況。5-羥色胺在外周系統(tǒng)如胃腸系統(tǒng)中也起到重要的作用，已發(fā)現(xiàn)它在這些系統(tǒng)中能介導(dǎo)收縮、分泌和電生理等多種作用。
由于5-羥色胺在體內(nèi)分布廣泛，需要影響5-羥色胺能系統(tǒng)的藥物。具體的說(shuō)，5-羥色胺能系統(tǒng)的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)各種各樣的病癥的治療具有重要意義，所述病癥包括焦慮癥、抑郁癥、過(guò)度緊張、偏頭痛、肥胖癥、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥、孤獨(dú)癥、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茲海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病)和化療引起的嘔吐。
5-羥色胺受體的主要類(lèi)別(5-HT1-7)包含1-7類(lèi)單獨(dú)的受體，它們已被正式分類(lèi)。參見(jiàn)Glennon等，Neuroscience and Behavioral Reviews，1990，14，35和D.Hoyer等，Pharmacol Rev.1994，46，157-203。
例如，5-HT2受體家族包括5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c亞型，它們根據(jù)一級(jí)結(jié)構(gòu)、二級(jí)信使系統(tǒng)和作用性質(zhì)分類(lèi)。所有這三種5-HT2亞型都是G蛋白偶聯(lián)受體，激活作為主要轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的磷脂酶C，含有七跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)。三種5-HT2亞型在哺乳動(dòng)物中的分布有明顯的差異。5-HT2b受體和5-HT2a受體廣泛分布在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中，5-HT2a在大腦中也有發(fā)現(xiàn)。5-HT2c受體只發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在人類(lèi)大腦的許多區(qū)域中高度表達(dá)。參見(jiàn)G.Baxter等，Trends in Pharmacol.Sci1995，16，105-110。
已將5-HT2a亞型與一些作用關(guān)聯(lián)起來(lái)，包括血管收縮、血小板聚集、支氣管縮小以及某些CNS作用，已將5-HT2c亞型關(guān)聯(lián)至一些疾病，包括抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、成癮癥、恐慌癥、恐怖癥、精神病綜合征和肥胖癥。對(duì)5-HT2b受體的藥理學(xué)作用則知之甚少。參見(jiàn)F.Jenck等，Exp.Opin.Invest.Drugs，1998，7，1587-1599；M.Bos等，J.Med.Client.，1997，40，2762-2769；J.R.Martin等，The Journal ofPharmacology和Experimental Therapeutics，1998，286，913-924；S.M.Bromidge等，1.Med.Chem.，1998，41，1598-1612；G.A.Kennett，Drugs，1998，1，4，456-470；和A.Dekeyne等，Neurophannacology，1999，38，415-423。
WO 93/13105公開(kāi)了噻吩衍生物，美國(guó)專(zhuān)利第4414225號(hào)公開(kāi)了噻吩衍生物、呋喃衍生物和吡咯衍生物，WO 96/12201公開(kāi)了呋喃衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物
其中X是S、O或NR5；R1和R2獨(dú)立選自H、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烯基、全鹵烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被最多三個(gè)選自烷基、鹵素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元環(huán)；R3選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元環(huán)；R4選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、芳基、雜芳基和全鹵烷基，或者R5與其所連接的原子一起形成雜芳環(huán)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽及藥物可接受載體的藥物組合物。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案提供治療哺乳動(dòng)物(例如動(dòng)物或人類(lèi))中的疾病、病癥和/或情況的方法，其中牽涉到5-HT2c受體，需要調(diào)節(jié)5-HT2c的功能。所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽。
本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案包括用有效量的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽調(diào)節(jié)5-HT受體功能的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案提供治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、病癥和/或情況的方法。所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽。
式(I)化合物對(duì)其可具有活性的具體疾病、病癥和/或情況包括肥胖癥、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、成癮癥、恐慌癥、睡眠障礙、偏頭痛、II型糖尿病、癲癇癥、恐怖癥和精神病綜合征。
發(fā)明詳述本發(fā)明使用了以下定義，除非另作描述本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括含指定數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈烴基，通常是甲基、乙基及直鏈和支鏈的丙基和丁基。術(shù)語(yǔ)“烷基”也包括環(huán)烷基，即環(huán)狀C3-C8烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。所指的單個(gè)基團(tuán)或部分，例如“丙基”，只包括直鏈基團(tuán)或部分。對(duì)支鏈異構(gòu)體如“異丙基”作具體指明。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”單獨(dú)或在組合中指含2-10個(gè)碳原子的取代或未取代的直鏈烯基或者取代或未取代的支鏈烯基。這種基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”單獨(dú)或在組合中指烷基醚基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)“烷基”同上定義。合適的烷基醚基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵代”在本文中定義為包括氟、氯、溴或碘。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“鹵素”在本文中定義為包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“氨基”單獨(dú)或在組合中包括-NH2或-NRaRb基團(tuán)，其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、烷基、烷基芳基或芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”在本文中單獨(dú)或在組合中定義為單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)(例如苯基或萘基)，其可未被取代，或者被例如一個(gè)或多個(gè)、特別是一至三個(gè)選自以下的取代基取代H、鹵素、CN、NO2、CF3、N3、C1-6烷基、OH、NRaRb、OC1-6烷基、ORa、C(＝O)NRaRb、C(＝S)NRaRb、四唑基(tetrazoyl)、三唑基(triazoyl)、脒基、胍基、硫代胍基、氰基胍基和芳基。一般來(lái)說(shuō)，“芳基”表示苯基或者具有九至十個(gè)環(huán)原子、其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)的單邊稠雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)(如萘基或四氫萘基)。
術(shù)語(yǔ)“芳基”在各種化學(xué)結(jié)構(gòu)中還簡(jiǎn)寫(xiě)為“Ar”。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”在本文中定義為含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳環(huán)且在芳環(huán)中含有至少一個(gè)氮、氧或硫原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其可未被取代，或者被例如一個(gè)或多個(gè)、特別是一至三個(gè)如下取代基取代鹵素、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、?；被?、烷硫基、烷基磺?；屯榛酋；ｋs芳基的實(shí)例包括但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4nH-咔唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、13-咔啉基、咔唑基、苯并吡喃基、噌啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b，d]呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、imidizolyl、吲唑基、吲嗪基(indolisinyl)、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、萘吡啶基、萘并[2，3-b]、_唑基、嘧啶基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、夾氧硫蒽(phenoxathiinyl)、吩_嗪基、2，3-二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三唑基和呫噸基。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示含有五個(gè)或六個(gè)環(huán)原子，包括碳和1、2、3或4個(gè)雜原子的單環(huán)芳環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自非過(guò)氧化氧、硫和N(Z)，其中Z不存在或?yàn)镠、O、C1-4烷基、苯基或芐基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基表示其衍生的約八個(gè)至十個(gè)環(huán)原子的單邊稠雙環(huán)雜環(huán)，特別是苯并衍生物或者通過(guò)稠合亞丙基或四亞甲基雙基衍生的衍生物。
術(shù)語(yǔ)“Het”一般代表飽和的或部分飽和的、含有至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子、任選被C1-6烷基或C(＝O)OR6取代的雜環(huán)基。通常，“Het”是含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。“Het”基團(tuán)還可含有連接到環(huán)上的氧基(＝O)。Het基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括1，3-二氫苯并呋喃、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，4-二噻烷、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、嗎啉、哌嗪基、哌啶、哌啶基、吡唑烷、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷、吡咯啉、奎寧環(huán)和硫代嗎啉。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括實(shí)施方案1 其中R1和R2獨(dú)立選自H、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烯基、全鹵烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被最多三個(gè)選自烷基、鹵素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元環(huán)；R3選自H、C1-8烷基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元環(huán)；R4選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、雜芳基和全鹵烷基，或者R5與其所連接的原子一起形成雜芳環(huán)。
實(shí)施方案2
其中R1和R2獨(dú)立選自H、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烯基、全鹵烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被最多三個(gè)選自烷基、鹵素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元環(huán)；R3選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元環(huán)；R4選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、芳基、C1-8烷基雜芳基、雜芳基和全鹵烷基，或者R5與其所連接的原子一起形成雜芳環(huán)。
實(shí)施方案3
其中R1和R2獨(dú)立選自H、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烯基、全鹵烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被最多三個(gè)選自烷基、鹵素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元環(huán)；R3選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元環(huán)；R4選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5選自H、C1-8烷基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烷基芳基、芳基、雜芳基和全鹵烷基，或者R5與其所連接的原子一起形成雜芳環(huán)。
優(yōu)選X是S；R1選自鹵素、C1-8烷基、OR5、SO2N(R5)2和全鹵烷基；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基和OR5，或者與R3一起形成5元環(huán)；R3是氫或C1-8烷基；R3是氫；R4是氫或C1-8烷基；R4是氫；R5是氫或C1-8烷基，或者與其所連接的原子一起形成雜芳環(huán)。
目前優(yōu)選的化合物包括1)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；2)2-溴-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；3)2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；4)2，3-二溴-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；
5)2，3-二氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；6)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；7)(R，S)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-4-醇；8)2-氯-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；9)2-氯-4-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；10)2，3-二氯4-甲基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；11)2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；12)2-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；13)2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；14)2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；15)2-(2，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；16)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；17)2-(2，5-二氯苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；18)2-(5-氟2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；19)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；20)2-(4-乙氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；21)2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；22)2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；23)2-苯基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；24)2-(3-氟聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；25)2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；26)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；27)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；28)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；29)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；
30)2-(吡咯烷-1-磺?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；31)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺；32)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺；33)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁；34)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁；35)三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；36)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；37)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；38)2-萘-1-基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；39)2-萘-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；40)2-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；41)3-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；42)2-(2-氯-6-氟芐基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；43)3-溴-2-(2-氯-6-氟芐基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；44)2-氨基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-3-甲酸乙酯；45)2-氨基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-c]氮雜環(huán)庚烯-3-甲酸乙酯；46)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-3-甲酸乙酯；47)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-c]氮雜環(huán)庚烯-3-甲酸乙酯。特別優(yōu)選的化合物包括1)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；2)2，3-二氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；3)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；4)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；5)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；6)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；
7)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；8)2-(吡咯烷-1-磺?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；9)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺；10)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺；11)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁；12)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁；13)三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；14)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；和15)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯。
本發(fā)明的某些化合物可以以不同的異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)形式存在。本發(fā)明設(shè)想了所有這種異構(gòu)體的純化形式和混合形式，包括外消旋混合物。烯醇形式也包括在內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以以非溶劑合物和溶劑合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于本發(fā)明的目的，與藥物可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當(dāng)。
本發(fā)明的某些化合物還可形成藥物可接受的鹽，例如酸加成鹽。例如，氮原子可與酸成鹽。用于成鹽的合適酸的實(shí)例包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他礦物酸和羧酸。這些鹽是通過(guò)以常規(guī)方式使游離堿形式與足量的所需酸相接觸而產(chǎn)生鹽來(lái)制備的。用合適的稀堿水溶液如稀氫氧化鉀水溶液、碳酸鉀水溶液、稀氨水和稀碳酸氫鈉水溶液處理所得的鹽，可使游離堿形式再生。各游離堿形式與它們各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)(如在極性溶劑中的溶解度)上稍有不同，但對(duì)于本發(fā)明目的，各酸式鹽與它們各自的游離堿形式相當(dāng)。(參見(jiàn)例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci，661-19(1977)，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明的化合物可以以衍生自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的藥物可接受鹽的形式使用。詞語(yǔ)“藥物可接受的鹽”指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類(lèi)和低等動(dòng)物的組織接觸而不出現(xiàn)過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，且與合理的效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的鹽。藥物可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661(及下)中對(duì)藥物可接受的鹽進(jìn)行了詳細(xì)描述。所述鹽可通過(guò)使本發(fā)明化合物的游離堿官能度與合適的有機(jī)酸反應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備或者單獨(dú)制備。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。同樣，堿性含氮基團(tuán)可用以下物質(zhì)季銨化低級(jí)烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；芳基烷基鹵如芐基溴和苯乙基溴及其他芳基烷基鹵。因此得到可溶于或分散于水或油的產(chǎn)品?？捎脕?lái)形成藥物可接受的酸加成鹽的酸實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，有機(jī)酸如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸。
堿加成鹽可通過(guò)使本發(fā)明化合物的含羧酸部分與合適的堿反應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備，堿如藥物可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，或者氨或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺。藥物可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及無(wú)毒的季銨和胺陽(yáng)離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨和乙基銨等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其他代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
供局部給予本發(fā)明化合物的劑量形式包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無(wú)菌條件下將活性化合物與藥物可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用制劑、眼軟膏劑、散劑和溶液劑也被設(shè)想在本發(fā)明范圍內(nèi)。
可改變本發(fā)明藥物組合物中各活性成分的實(shí)際劑量水平，以便所得的活性化合物量能有效針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應(yīng)。劑量水平須根據(jù)具體化合物的活性、給藥途徑、所治療疾病的嚴(yán)重程度以及待治療患者的病情和既往病史來(lái)選定。但是，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開(kāi)始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
當(dāng)用于上述治療或其他治療時(shí)，治療有效量的一種本發(fā)明化合物可以以純形式應(yīng)用，或者以藥物可接受的鹽、酯或前藥形式(在存在這些形式的情況下)應(yīng)用?；蛘撸龌衔锟梢砸院性撃康幕衔锱c一種或多種藥物可接受賦形劑的藥物組合物給藥。詞語(yǔ)“治療有效量”的本發(fā)明化合物指以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理效果/風(fēng)險(xiǎn)比治療病癥的足夠量的化合物。但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧宽氂芍髟\醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對(duì)于任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，包括所治療的病癥和該病癥的嚴(yán)重程度；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率；治療持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物組合使用或同時(shí)使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類(lèi)似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開(kāi)始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
給予人或低等動(dòng)物的本發(fā)明化合物總?cè)談┝靠稍诩s0.0001至約1000mg/kg/天的范圍內(nèi)。對(duì)于口服給藥的目的，更優(yōu)選劑量可在約0.001至約5mg/kg/天的范圍。如果需要，有效的日劑量可出于給藥目的分成多劑量；因此，單劑量組合物可含有這種數(shù)量或其分劑量，以構(gòu)成日劑量。
本發(fā)明還提供包含與一種或多種無(wú)毒藥物可接受載體配制在一起的本發(fā)明化合物的藥物組合物。所述藥物組合物可特別專(zhuān)門(mén)配制成以固體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過(guò)散劑、軟膏劑或滴劑)、口頰給予人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物，或者作為口腔噴霧劑或鼻腔噴霧劑給予。本文所用術(shù)語(yǔ)“胃腸外”指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液的給藥方式。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明成分和生理可耐受稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明包括一種或多種上述化合物，其與一種或多種無(wú)毒生理可耐受或可接受的稀釋劑、載體、輔料或媒介物(本文將它們統(tǒng)稱為稀釋劑)一起配制成組合物，以供胃腸外注射、鼻內(nèi)傳遞、以固體或液體形式口服給藥、直腸或局部給藥等等。
本發(fā)明組合物也可通過(guò)在靶部位經(jīng)導(dǎo)管局部傳遞、通過(guò)冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架(由細(xì)密金屬絲網(wǎng)組成的管狀裝置)或者通過(guò)生物可降解聚合物來(lái)傳遞。本發(fā)明化合物也可與配體如抗體復(fù)合，以供定向傳遞。
適合于胃腸外注射的組合物可包括生理上可接受的無(wú)菌含水或非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，及供重構(gòu)成無(wú)菌可注射溶液劑或分散劑的無(wú)菌散劑。合適的含水或非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄欖油)、可注射有機(jī)酯如油酸乙酯及它們的合適混合物。
這些組合物也可含有輔料，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。通過(guò)各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類(lèi)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可確保防止微生物的作用。還宜包括等滲劑，例如糖類(lèi)、氯化鈉等。通過(guò)使用能延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，可達(dá)成可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。
混懸劑中除活性化合物外還可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠或者這些物質(zhì)的混合物等。
在一些情況下，為延長(zhǎng)藥物的作用，宜減慢皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可通過(guò)使用水溶性差的晶體或無(wú)定形物質(zhì)的液體混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速度決定于其溶解速度，而溶解速度又可決定于晶體大小和晶型。或者，胃腸外給藥的藥物形式的延遲吸收通過(guò)將該藥物溶解于或懸浮于油媒介物中來(lái)實(shí)現(xiàn)。
可注射貯庫(kù)制劑形式可通過(guò)在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成藥物的微膠囊基質(zhì)來(lái)制備?？筛鶕?jù)藥物與聚合物之比和所采用的具體聚合物的性質(zhì)，對(duì)藥物釋放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚原酸酯和聚酐?？勺⑸滟A庫(kù)制劑也可通過(guò)將藥物包埋于能與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來(lái)制備。
可注射制劑可例如通過(guò)用濾菌器過(guò)濾或通過(guò)摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑來(lái)滅菌，所述固體組合物可在臨用前溶解或分散于無(wú)菌水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)。
供口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這種固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性的藥物可接受賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠；c)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收加速劑如季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑如高嶺土和膨潤(rùn)土及i)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型中也可包含緩沖劑。
相似類(lèi)型的固體組合物使用賦形劑例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作軟膠囊和硬膠囊中的填充物。
片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可與包衣和殼料如腸溶衣和醫(yī)藥制劑領(lǐng)域公知的其他包衣一起制備。這些固體劑型可任選含有遮光劑，且其組成還可使其只是或優(yōu)先地在腸道的某個(gè)部位任選以延遲方式釋放活性成分。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括高分子物質(zhì)和蠟。
如適合，活性化合物也可與一種或多種上述賦形劑配成微囊形式。
供口服給藥的液體劑型包括藥物可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型除含有活性化合物外還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(lèi)(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及它們的混合物。
口服組合物除包含惰性稀釋劑外還可包含輔料，如濕潤(rùn)劑、乳化懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。
供直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑。栓劑可通過(guò)將本發(fā)明化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來(lái)制備，它在室溫下為固體，但在體溫下則為液體，因此可在直腸腔或陰道腔內(nèi)熔化而釋放出活性化合物。
本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域所公知，脂質(zhì)體通常用磷脂或其他脂類(lèi)物質(zhì)制得。脂質(zhì)體由分散于含水介質(zhì)中的單層或多層水化液晶所形成。任何能夠形成脂質(zhì)體的無(wú)毒、生理上可接受和可代謝的脂質(zhì)均可使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除含有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類(lèi)是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，它們可單獨(dú)或者一起使用。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。參見(jiàn)例如Prescott(編輯)，Methods in Cell Biology.XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33(及下)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物可接受前藥”代表本發(fā)明化合物的前藥，其在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與人類(lèi)和低等動(dòng)物的組織接觸而不出現(xiàn)過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，與合理的效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱且對(duì)其預(yù)定用途有效，在可能的情況下還代表本發(fā)明化合物的兩性離子形式。本發(fā)明的前藥可例如通過(guò)在血液中水解而在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化成上式的母體化合物。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems.A.C.S.Symposium Series第14卷及Edward B.Roche(編輯)，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)中對(duì)此提供了全面的討論，上述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明化合物可按下文流程中提出的方法制備。所有的實(shí)施例均采用以下提出的一般分析條件。
一般分析條件HPLC分析和純化用Waters 2525二元梯度泵、Waters 2767樣品管理器、Waters 2487 UV監(jiān)測(cè)器(220和254 nM)和Waters MicromassZQ電噴霧質(zhì)譜監(jiān)測(cè)器進(jìn)行。Micromass ZQ同時(shí)設(shè)定了正負(fù)電離方式(錐電壓分別等于25和50)。按以下條件進(jìn)行分析型HPLCWaters XTerra MS C18 50×4.6mm 3.5μm柱流動(dòng)相10mM乙酸銨緩沖液(pH 5.75)和乙腈乙腈10-75％(至3.5分鐘)，75-99％(至3.9分鐘)，99％保持4.2分鐘，99-10％(至4.5分鐘)，重新平衡。
按以下條件進(jìn)行分析型HPLCWaters XTerra Prep MS C18 50×19mm 5μm柱流動(dòng)相10mM乙酸銨緩沖液(pH 5.75)和乙腈乙腈10-99％(至8分鐘)，99％保持9分鐘，99-10％(至9.5分鐘)，重新平衡。
NMR分析用Bruker BioSpin UltraShield NMR(300MHz)進(jìn)行。
流程1a三氟甲基和一鹵代噻吩基氮雜環(huán)庚烯的合成
流程1b二鹵代和3-溴-2-三氟甲基噻吩基氮雜環(huán)庚烯的合成 流程2聯(lián)芳基噻吩基氮雜環(huán)庚烯的合成 流程3烷基和芐基噻吩基氮雜環(huán)庚烯類(lèi)似物的合成
流程4.2-溴-3-甲基噻吩基氮雜環(huán)庚烯和2，3-二氯噻吩基氮雜環(huán)庚烯及相關(guān)類(lèi)似物的合成
流程5.3-甲氧基噻吩基氮雜環(huán)庚烯的合成
流程6.鹵代的4-甲基噻吩基氮雜環(huán)庚烯及相關(guān)化合物的合成*表示分離到對(duì)映異構(gòu)純的物質(zhì)
流程7.鹵代的8-甲基噻吩基氮雜環(huán)庚烯及相關(guān)化合物的合成*表示分離到對(duì)映異構(gòu)純的物質(zhì) 流程8.2-磺酰氨基和2-酰氨基噻吩基氮雜環(huán)庚烯的合成
流程93-烷基噻吩基氮雜環(huán)庚烯和相關(guān)類(lèi)似物的合成*表示分離到對(duì)映異構(gòu)純的物質(zhì) 流程10三環(huán)噻吩氮雜環(huán)庚烯衍生物的合成*表示分離到對(duì)映異構(gòu)純的物質(zhì)
流程11呋喃基氮雜環(huán)庚烯的合成實(shí)施例1.
2-溴-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程1a) a.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基]乙酸乙酯將2-噻吩-2-基乙胺(21g，165mmol)在1L DCM中攪拌。加入乙醛酸乙酯(165mmol，50％甲苯溶液)，然后加入50μL HOAc。攪拌反應(yīng)10分鐘，然后慢慢加入NaBH(OAc)3(214mmol，45g)。15分鐘后加入HOAc(214mmol)，攪拌反應(yīng)20分鐘。將反應(yīng)物濃縮，粗物料分別溶于各為500mL的THF和水中。加入NaHCO3(42g，500mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(21mL，214mmol)。向反應(yīng)物中慢慢加入飽和NaHCO3，直到氣體釋放達(dá)到最低。反應(yīng)物攪拌過(guò)夜后，用EtOAc(400mL)稀釋。將產(chǎn)物萃取(2x)到EtOAc中，用MgSO4干燥，濃縮，得到副標(biāo)題產(chǎn)物，為深色油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-2-基乙基)-氨基]-乙酸
將步驟a)所得的粗物料(～165mmol)溶于EtOH(700mL)中，用600mL的1M NaOH處理。反應(yīng)物攪拌過(guò)夜后，用濃HCl酸化至pH～1。將粗反應(yīng)物用EtOAc(400mL)稀釋?zhuān)盟礈?。將水用EtOAc反萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(2x)洗滌，用MgSO4干燥。從甲苯(2x)濃縮和蒸發(fā)，得到副標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
c.)4-氧代-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟b)產(chǎn)物(～165mmol)溶于IL DCM中。加入DMF(100μL)，然后慢慢加入草酰氯(21.7mL，247mmol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮至干，粗物料再溶于DCE(IL)中。小心加入AlCl3(55g，410mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)1/2小時(shí)。將粗反應(yīng)物用冰猝滅，用EtOH(300mL)稀釋?zhuān)盟?3x)洗滌，用MgSO4干燥。標(biāo)題產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析(30％EtOAc/己烷)純化，得到10.5g副標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS:ESI(正離子):240(M+H)。
d.)4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將AlCl3(3.95g，29.7mmol)加入到0℃的50mL DCM中。加入硼烷-叔丁胺絡(luò)合物(5.2g，59.5mmol)，然后加入溶于DCM(50mL)中的步驟c)產(chǎn)物(2.37g，9.9mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后再加入3.95g(29.7mmol)AlCl3。攪拌反應(yīng)10分鐘后，用0.1M HCl(～50mL)小心猝滅。濃縮有機(jī)溶劑后，將粗反應(yīng)混合物在1M HCl和EtOAc(各70mL)之間分配。將水層用EtOAc反萃取(1x)。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮。通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化后得到副標(biāo)題產(chǎn)物(1.45g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)6.96(d，J＝5Hz，1H)，6.76(d，J＝5Hz，1H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，3.52-3.78(m，4H)，2.78-3.08(m，4H)，1.28(t，J＝7Hz，3H).MS:ESI(正離子):226(M+H).
e.)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟d)產(chǎn)物(200mg，0.89mmol)溶于15mL CHCl3中，用TMSI(4.5mmol，600μL)處理。加熱至70℃過(guò)夜后，用MeOH(10mL)和1MNaOH(20mL)小心將反應(yīng)猝滅。將副標(biāo)題化合物萃取到DCM(3×20mL)中。萃取物用MgSO4干燥，濃縮，得到178mg副標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)7.20(d，J＝5Hz，1H)，6.85(d，J＝5Hz，1H)，3.42-3.61(m，4H)，2.71-3.03(m，4H).MS:ESI(正離子):154(M+H).
f.)4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯將溶于50∶50丙酮/水混合物(8mL)的步驟e)產(chǎn)物(296mg，1.93mmol)用0℃的NaHCO3(340.5mg，4.03mmol)處理，攪拌30分鐘。向所得的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(463mg，2.12mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(75ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為油。通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化得到副標(biāo)題化合物，為清亮的油；產(chǎn)率(93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝5Hz，1H)，6.76(d，J＝5Hz，1H)，3.44-3.68(m，4H)，2.76-3.06(m，4H)，1.50(s，9H).MS:ESI(正離子):254(M+H).
g.) 2-溴-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯將溶于50∶50氯仿/乙酸混合物(1ml)的步驟f)產(chǎn)物(10mg，0.039mmol)用N-溴代琥珀酰亞胺(7mg，0.041mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水(5ml)中，用CHCl3(3×5ml)萃取。合并的有機(jī)相用10％KOH溶液(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到粗產(chǎn)物，為油。通過(guò)HPLC純化得到副標(biāo)題化合物，為油。
MS:ESI(正離子):332,334(M+H)。
h.)2-溴-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將溶于乙醚(1ml)的步驟g)產(chǎn)物(0.39mmol)用4M HCl/二氧雜環(huán)已烷(1ml)處理。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。過(guò)濾所得的沉淀物，用無(wú)水二乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的HCl鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，7.05(s，1H)，3.14-3.33(m，4H)，2.94-3.23(m，2H)，2.76-3.06(m，2H).MS:ESI(正離子):232,234(M+H).
實(shí)施例2.
2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程1a) a.)2-氯-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯將溶于CHCl3(1ml)和HOAc(1mL)的實(shí)施例1步驟f)產(chǎn)物(10mg，0.039mmol，實(shí)施例1)用N-氯代琥珀酰亞胺(6mg，0.041mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(5ml)中，用CHCl3(3×5ml)萃取。合并的有機(jī)相用10％KOH溶液(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到粗產(chǎn)物，為油。通過(guò)HPLC純化得到副標(biāo)題化合物，為清亮的油。MS:ESI(正離子):288(M+H)。
b.)2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.72(s，2H)，2.78-2.85(m，2H)，2.72-2.79(m，4H)，2.51-2.70(m，2H).MS:ESI(正離子):188(M+H).
實(shí)施例3.
2，3-二溴-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程1b)
a.)2，3-二溴-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例1步驟d)產(chǎn)物(95mg，0.42mmol)溶于CHCl3(1ml)和HOAc(1mL)中，用NBS(66.7mg，0.42mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。向此混合物中加入乙酸鈉(138mg，1.68mmol)和額外的NBS(133.4mg，0.84mmol)。在60℃下攪拌反應(yīng)混合物，直到經(jīng)LC/MS測(cè)出已完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用飽和碳酸氫鈉(2ml)稀釋?zhuān)肅HCl3(3×2ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到產(chǎn)物，為粗油。通過(guò)快速色譜(EtOAc/己烷梯度)純化得到副標(biāo)題化合物，為油。MS:ESI(正離子):384(M+H)。
b.)2，3-二溴-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟b)產(chǎn)物(0.42mmol)溶于DCM(2ml)中，用碘代三甲硅烷(0.46mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉(10ml)中，用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到油。經(jīng)制備型HPLC純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94-3.05(m，4H)，2.85-2.92(m，4H)，1.92(s，1H).MS:ESI(正離子):312(M+H).
實(shí)施例4.
2，3-二氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程4)
a.)(4，5-二氯噻吩-2-基)-氧代-乙酸乙酯在5-10℃下，將氯-氧代-乙酸乙酯(5.43ml，48.7mmol)加入到2，3-二氯噻吩(5g，32.6mmol)中。慢慢滴加AlCl3(6.49g，48.7mmol)的硝基甲烷溶液(13ml)，使得內(nèi)部反應(yīng)溫度不升高至10℃以上。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。有機(jī)層用10％NaHCO3(2×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。干燥(Na2SO4)，濃縮，得到淺橙色固體，通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化得到6.8g(82％)副標(biāo)題化合物。
b.)(4，5-二氯噻吩-2-基)-羥基-乙酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(23.0g，90.9mmol)的THF(500ml)溶液用NaBH(OAc)3(23.1g，109mmol)和AcOH(250μl)在60℃下處理1小時(shí)。將反應(yīng)用AcOH(8ml)猝滅，濃縮至～250ml。將反應(yīng)物用H2O(400ml)稀釋?zhuān)肅H2Cl2(1×400ml；1×100ml)萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮，得到23g副標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)；5.25(dd，J1＝6Hz，J2＝1Hz，1H)；4.22-4.40(m，2H)；3.52-3.60(br m，1H)；1.33(t，J＝7Hz，3H).
c.)(4，5-二氯-3-甲氧基羰基甲基噻吩-2-基)-乙酸乙酯將步驟b)產(chǎn)物(12.2g，48.0mmol)的萘烷(145ml)溶液用原乙酸三甲酯(24.5ml，192mmol)和己酸(0.61ml)處理。燒瓶裝有維格羅分餾柱，且被加熱到180℃。在6小時(shí)內(nèi)定時(shí)加入額外的己酸(3ml)，加熱反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)物在rotavap上濃縮，殘余物用MeOH(100ml×2)萃取。將MeOH萃取物濃縮，通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化，得到4.36g(29％)副標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):311,313(M+H)。
d.)(3-羧甲基-4，5-二氯噻吩-2-基)乙酸0℃下將步驟c)產(chǎn)物(1.14g，3.66mmol)的MeOH(7ml)溶液通過(guò)滴加2M NaOH(3.8ml)進(jìn)行處理。將反應(yīng)物升溫至22℃，攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于2M NaOH(50ml)中，用乙醚(2×50ml)萃取。將堿性層冷卻至0℃，用6M HCl酸化至pH 1。將酸性層用EtOAc(4×100ml)反萃取，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮。將粗固體用己烷研磨，過(guò)濾，得到2.75g(73％)的副標(biāo)題化合物。
MS:ESI(負(fù)離子):267,269(M-H)。
e.)2-[4，5-二氯-3-(2-羥乙基)-噻吩-2-基]乙醇將步驟d)產(chǎn)物(2.5g，9.33mmol)的THF(85ml)溶液冷卻至0℃，在10分鐘內(nèi)滴加1M BH3-THF(46.6ml，46.6mmol)溶液，滴加完畢后再攪拌20分鐘。將反應(yīng)物升溫至22℃，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物倒入冰冷的飽和NaHCO3(150ml)中，用EtOAc萃取。使粗品通過(guò)硅膠塞，用EtOAc洗滌。濃縮洗脫液，得到1.99g(88％)的副標(biāo)題化合物。
f.)甲磺酸2-[4，5-二氯-2-(2-甲磺酰氧基乙基)-噻吩-3-基]乙酯將步驟e)產(chǎn)物(1.99g，8.25mmol)的CH2Cl2(41ml)溶液冷卻至0℃，用三乙胺(3.4ml，24.7mmol)處理，然后在10分鐘內(nèi)滴加甲磺酰氯(1.4ml，18.1mmol)。45分鐘后，將粗反應(yīng)物用CH2Cl2(100ml)稀釋?zhuān)帽?25ml)、10％檸檬酸(2×25ml)、飽和NaHCO3(2×25ml)和鹽水(1×25ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(mgSO4)，濃縮至20ml，用無(wú)水二氧雜環(huán)已烷(76ml)稀釋。將此混合物濃縮，除去剩余的CH2Cl2，所得的二氧雜環(huán)已烷溶液轉(zhuǎn)入下一反應(yīng)。
g.)6-芐基-2，3-二氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟f)產(chǎn)生的二氧雜環(huán)已烷二甲磺酸鹽溶液轉(zhuǎn)移到裝有滴液漏斗和冷凝器的3頸反應(yīng)燒瓶中。加入無(wú)水碳酸鉀(4.93g，35.7mmol)，將內(nèi)容物加熱至回流。接著，在45分鐘內(nèi)滴加芐胺(2.71g，25.3mmol)的無(wú)水二氧雜環(huán)已烷(27ml)溶液，繼續(xù)加熱16小時(shí)。將鹽濾出，濃縮溶劑。粗品通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化，得到1.43g(62％)的副標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.40(m，5H)；3.73(s，2H)；2.68-2.89(m，8H)；MS:ESI(正離子):312,314(M+H).
h.) 2，3-二氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氯雜環(huán)庚烯鹽酸鹽將步驟g)產(chǎn)物(727mg，2.33mmol)的無(wú)水二氯乙烷(11.6ml)溶液冷卻至0℃，用氯甲酸1-氯乙酯(1.27ml，11.65mmol)處理，將反應(yīng)物升溫至22℃保持1小時(shí)。將反應(yīng)物用CH2Cl2(50ml)稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3(25ml)洗滌。將飽和NaHCO3用CH2Cl2反萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到油狀殘余物，用無(wú)水MeOH(75ml)吸收并回流1小時(shí)。蒸發(fā)MeOH，粗殘余物用乙醚研磨，過(guò)濾，得到323mg(54％)的副標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(br s，2H)；3.14-3.28(m，6H)；2.97-3.50(m，2H)；MS:ESI(正離子):222,224(M+H).
實(shí)施例5.
2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程1b) a.)2-溴-3-氯-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯將實(shí)施例1步驟f)產(chǎn)物(54mg，0.21mmol)溶于CHCl3(1ml)和HOAc(1mL)中，用氫醌(2mg，0.02mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(38mg，0.21mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘后，加入N-氯代琥珀酰亞胺(28mg，0.21mmol)，繼續(xù)在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉(10ml)中，用氯仿(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到粗油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)2-溴-3-氯-5.6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯鹽酸鹽使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.12(bs，2H)；3.22-3.31(m，4H)；3.13-3.20(m，2H)；2.98-3.05(m，2H).MS:ESI(正離子):266,268(M+H).
實(shí)施例6.
2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程2) a.)2-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯將實(shí)施例1步驟g)產(chǎn)物(20mg，0.06mmol)溶于DME(5mL)中，用乙酸鈀(1mg，0.004mmol)、三苯基膦(4.7mg，0.018mmol)和1M碳酸鈉(Na2CO3；0.45mL)處理。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘，然后用4-三氟甲氧基苯基硼酸(28.4mg，0.138mmol)處理。在85℃下加熱5小時(shí)后，加入額外的4-三氟甲氧基苯基硼酸(6.2mg，0.03mmol)，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，使其通過(guò)干celite墊，濾過(guò)二氧化硅塞，以DCM(5ml)和EtOAc(5mL)洗脫。蒸發(fā)濾液，得到副標(biāo)題化合物，為粗油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.36(s，1H)，2.77-3.06(m，8H)，2.0(s，1H).). MS:ESI(正離子):314(M+H).
實(shí)施例7.
2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程2) a.)2-(2-三氟甲基苯基)-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯使用2-三氟甲基苯基硼酸，通過(guò)實(shí)施例6步驟a)的方法制備副標(biāo)題化合物。
b.)2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):298(M+H)。
實(shí)施例8.
2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程2) a.)2-(4-氟苯基)-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯使用4-氟苯基硼酸，通過(guò)實(shí)施例6步驟a)的方法制備副標(biāo)題化合物。
b.)2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):248(M+H)。
實(shí)施例9.
2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程2) a.)2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯使用3-氯-4-氟苯基硼酸，通過(guò)實(shí)施例6步驟a)的方法制備副標(biāo)題化合物。
b.)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):282(M+H)。
實(shí)施例10.
2-(2，5-二-氯苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程2) a.)2-(2，5-二氯苯基)-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯使用2，4-二氯苯基硼酸，通過(guò)實(shí)施例6步驟a)方法制備副標(biāo)題化合物。
b.)2-(2，5-二氯苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯
使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):298(M+H)。
實(shí)施例11.
2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程2) a.)2-(4-乙基苯基)-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯使用4-乙基苯基硼酸，通過(guò)實(shí)施例6步驟a)的方法制備副標(biāo)題化合物。
b.)2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。例外的是將反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):258(M+H)。
實(shí)施例12.
2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程2) a.)2-(3-甲氧基苯基)-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯使用3-甲氧基苯基硼酸，通過(guò)實(shí)施例6步驟a)的方法制備副標(biāo)題化合物。
b.)2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。例外的是將反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):260(M+H)。
實(shí)施例13.
2-苯基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程2) a.)2-苯基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯使用苯基硼酸，通過(guò)實(shí)施例6步驟a)的方法制備副標(biāo)題化合物。
b.)2-苯基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例1步驟h)的方法制備標(biāo)題化合物。例外的是將反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):230(M+H)。
實(shí)施例14.
2-(2-氯-6-氟芐基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程3) a.)2-溴-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例1步驟d)產(chǎn)物(300mg，1.33mmol)溶于氯仿(3ml)和乙酸(3ml)中，用N-溴代琥珀酰亞胺(248mg，1.40mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物通過(guò)用飽和碳酸氫鈉(20ml)稀釋小心猝滅，用氯仿(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，得到粗油。經(jīng)制備型TLC(己烷/乙酸乙酯)純化得到副標(biāo)題化合物，為油。MS:ESI(負(fù)離子):302(M-H)。
b.)2-(2-氯-6-氟芐基)-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(144mg，0.48mmol)的2ml無(wú)水二乙醚溶液用NiCl2(dppp)(3-5mol％)處理，然后在環(huán)境溫度下30分鐘內(nèi)滴加2-氯-6-氟芐基溴化鎂(0.25M溶液，1.2mmol，4.8ml)。將反應(yīng)混合物加熱至回流，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用1M HCl(10ml)猝滅，用二乙醚(3×10ml)萃取。將合并的醚萃取物用水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到粗油。通過(guò)HPLC純化得到副標(biāo)題化合物。C18H19ClFNO2S+H的MS計(jì)算值369，實(shí)測(cè)值369。
c.) 2-(2-氯-6-氟芐基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟b)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例3步驟b)的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，C6D6)δ6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.52-6.70(m，2H)，6.49(s，1H)，4.17(s，2H)，2.47-2.78(m，8H)，2.03(s，1H).MS:ESI(正離子):296(M+H).
實(shí)施例15.
3-溴-2-(2-氯-6-氟芐基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程3) a.)3-溴-2-(2-氯-6-氟芐基)-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯
將實(shí)施例14步驟b)產(chǎn)物(49mg，0.13mmol)溶于CHCl3/HOAc的1∶1混合物(1mL)中，用乙酸鈉(43mg，0.52mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(27mg，0.15mmol)處理。將反應(yīng)混合物在60℃下加熱，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水(5ml)稀釋?zhuān)寐确?3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用10％KOH洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物，為油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)3-溴-2-(2-氯-6-氟芐基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例3步驟b)的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，C6D6)δ6.33-6.78(m，3H)，4.09(s，2H)，2.18-3.20(m，8H)，1.62(s，1H)。C15H14BrClFNS+H的MS計(jì)算值374，實(shí)測(cè)值374。
實(shí)施例16.
2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程4) a.)(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)-羥基-乙酸乙酯將2-溴-3-甲基噻吩(13.2mL，113mmol)在0℃的1L DCM中攪拌。加入草酸氯乙酯(ethylchloro oxalate)(13.9mL，124mmol)，然后加入AlCl3(16.5g，124mmol)。攪拌10分鐘后，將反應(yīng)物小心到在冰(～500mL)和EtOH(～300mL)上。待升溫至室溫時(shí)，將產(chǎn)物萃取到DCM(2x)中，用MgSO4干燥。濃縮得到37.5g橙色固體，將其溶于THF(1L)中，用NaBH(OAc)3(36g，170mmol)處理。加熱至60℃保持1小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，用HOAc(13.6mL，226mmol)猝滅。將反應(yīng)物濃縮，殘余物在DCM/EtOH(5∶1)和水之間分配。將水層用DCM萃取(1x)，合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，濃縮，得到副標(biāo)題化合物(35g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)(5-溴-3-乙氧基羰基甲基-4-甲基噻吩-2-基)-乙酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(～113mmol)用300mL萘烷、103mL原乙酸三乙酯(565mmol)和己酸(6.2mL，50mmol)處理。將反應(yīng)物加熱至180℃保持10分鐘，然后再加入50mmol己酸。加熱10分鐘后，加入額外的己酸(50mmol)，將反應(yīng)物再次加熱，保持10分鐘。將反應(yīng)物冷卻，在真空下加熱濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
c.)2-[5-溴-3-(2-羥乙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙醇將步驟b)產(chǎn)物(～113mmol)溶于EtOH(1L)中，冷卻至0℃，然后用170mL 2M NaOH處理。攪拌24小時(shí)后，將所得的沉淀物過(guò)濾，用乙醇洗滌，得到15g二鈉鹽。將此物料一部分(3g，8.9mmol)溶于90mL THF中，用4M HCl的二氧雜環(huán)已烷(4mL，16mmol)溶液處理。劇烈攪拌1/2小時(shí)后，加入BH3-THF(44.4mL，1M)，將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NaHCO3小心猝滅，濃縮。將粗殘余物在EtOAc和水(各150mL)之間分配。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到1.94g副標(biāo)題化合物。
d.)6-芐基-2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟c)產(chǎn)物(1.94g，7.3mmol)溶于75mL DCM中，冷卻至0℃，用Et3N(29.3mmol，4.1mL)處理，然后用MsCl(22mmol，1.71mL)處理。1小時(shí)后，加入額外的Et3N和MsCl(分別為2eq和1.5eq)，再攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將粗反應(yīng)物倒在5％檸檬酸上，萃取到DCM中，用飽和NaHCO3洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥并濃縮后，將粗產(chǎn)物溶于二氧雜環(huán)已烷(200mL)中，用K2CO3(36.6mmol，5.0g)處理。加熱至回流后，加入BnNH2(22mmol，2.4mL)，回流反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻，過(guò)濾，濃縮。副標(biāo)題化合物通過(guò)硅膠層析(10％EtOAc的己烷溶液)純化，得到419mg副標(biāo)題化合物。
e.)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟d)產(chǎn)物(80mg，0.24mmol)溶于2mL DCE中。加入氯甲酸-2-氯乙酯(103μL，0.95mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)15分鐘。將反應(yīng)用3mL MeOH猝滅，粗反應(yīng)物略為加熱至回流，然后濃縮至干。將粗殘余物溶于1/2mL MeOH中，用乙醚研磨，得到47mg標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ3.36-3.30(m，4H)，3.12(t，J＝5.2Hz，2H)，3.00(t，J＝5.1Hz，2H)，2.11(s，3H)；MS:ESI(正離子):246,248(M+H).
實(shí)施例173-甲氧基-2-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程5) a.)5-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1，4-二甲酸二乙酯將4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(20g，117mmol)溶于120mL Et2O中，冷卻至-30℃。在30分鐘內(nèi)同時(shí)加入BF3-OEt2(14.8mL)和重氮乙酸乙酯(16mL，152mmol)(各自溶于15mL Et2O中)，內(nèi)部溫度維持在大約-20℃。將反應(yīng)物升溫至室溫，攪拌3小時(shí)，然后將反應(yīng)用30％K2CO3(60mL)小心猝滅。有機(jī)層用K2CO3干燥，濃縮，得到30.4g副標(biāo)題化合物。
b.)3-羥基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2，6-二甲酸二乙酯將步驟a)產(chǎn)物(20g，77.8mmol)溶于300mL EtOH中。將溶液冷卻至0℃，向反應(yīng)中吹入HCl氣10分鐘。加入硫代乙酸乙酯(7.8mL，77.8mmol)，再向溶液中吹入HCl氣3分鐘。在室溫下攪拌4天后，將反應(yīng)物濃縮，用飽和NaHCO3中和，萃取到乙醚(200mL)中。萃取物用MgSO4干燥并濃縮后，將殘余物溶于EtOH(100mL)中，用NaOEt(100mL 21％NaOEt的EtOH溶液)處理。攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)物用500mL水稀釋?zhuān)?00mL DCM洗滌。將DCM用150mL水萃取，然后反復(fù)用5％KOH(～10×75mL)萃取。將合并的水萃取物用濃HCl酸化，萃取到DCM(4×200mL)中。將DCM萃取物用MgSO4干燥，濃縮，得到7.5g副標(biāo)題化合物，為油。
c.)3-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2，6-二甲酸二乙酯將步驟b)產(chǎn)物(2.3g，7.3mmol)溶于60mL的1∶1 MeOH∶THF中。加入二異丙基乙胺(1.9mL，10.9mmol)，然后加入TMSCHN2(10.9mL，2M)。在室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，然后用0.4mL HOAc小心將反應(yīng)猝滅。攪拌1/2小時(shí)后，將反應(yīng)物在DCM和1M HCl(各100mL)之間分配。將有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到2.75g副標(biāo)題化合物。
d.) 2-羥甲基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟c)產(chǎn)物(2.5g，7.8mmol)溶于125mL無(wú)水THF中，用LiCl(0.65g，15.3mmol)處理，然后用LiBH4(15.3mL，2M)處理。攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，用EtOH和HOAc小心將反應(yīng)猝滅，直到不再觀察到有氣體釋放。將粗反應(yīng)混合物在水和DCM之間分配。將有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，濃縮，得到2.3g清亮的油，其通過(guò)硅膠層析(30％EtOAc/己烷)純化，得到1.03g副標(biāo)題化合物。
e.)3-甲氫基-2-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟d)產(chǎn)物(70mg，0.25mmol)溶于10mL EtOAc中，用35mg10％Pd/C(濕，Degussa E101型)處理，在H2氣氛下快速攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物過(guò)濾，濃縮。將粗殘余物溶于1mL EtOH中，用1mL 40％KOH水溶液處理。將反應(yīng)物加熱至80℃保持過(guò)夜后，用水稀釋?zhuān)瑢a(chǎn)物萃取(2x)到DCM中。經(jīng)制備型HPLC-MS純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.69(s，3H)，3.21-3.14(m，4H)，3.00(t；J＝5.2Hz，2H)，2.88(t，J＝5.1Hz，2H)，2.29(s，3H)；MS:ESI(正離子):198(M+H).
實(shí)施例18.
2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程5) a.)3-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2，6-二甲酸6-乙酯將實(shí)施例17步驟c)產(chǎn)物(1.0g，3.19mmol)在80℃下與1M NaOH(6.38mL，6.38mmol)一起在乙醇(20mL)中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，10％HCl溶液用酸化，用5％EtOH的DCM溶液萃取(x2)。將有機(jī)萃取物合并，用水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到912mg副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):300(M+H)。
b.)2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(790mg，3.01mmol)在80℃下與二苯基磷酰疊氮(647μL，3.01mmol)和三乙胺(418μL，3.01mmol)一起在叔丁醇(20mL)中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入飽和NaHCO3水溶液中。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化得到852mg副標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):370(M+H)。
c.) 3-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟b)產(chǎn)物(256mg，0.69mmol)在TFA(2mL)中攪拌30分鐘。將反應(yīng)物濃縮，溶于EtOH(5mL)中。向溶液中加入亞硝酸異戊酯(140μL，1.04mmol)和Cu(OAc)2(188mg，1.04mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)物濾過(guò)二氧化硅塞，通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化得到17mg副標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):271(M+H)。
d.) 2-溴-3-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟c)產(chǎn)物(17mg，0.067mmol)溶于1mL 1∶1乙酸CHCl3中，用N-溴代琥珀酰亞胺(12mg，0.068mmol)處理。30分鐘后，將反應(yīng)溶液滴加到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
e.)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將40％KOH的水(1mL)溶液加入到步驟d)產(chǎn)物(～0.067mmol)的乙醇(1mL)溶液中。加熱至80℃保持過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，在水和DCM之間分配。將有機(jī)萃取物濃縮，經(jīng)制備型LCMS純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.83(s，3H)，3.22-3.28(m，4H)，3.05(t，J＝5.1Hz，2H)，2.93(t，J＝5.1Hz，2H)；MS:ESI(正離子):262(M+H).
實(shí)施例19.
2-氯-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程5)
a.)2-氯-3-甲氫基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例18步驟c)產(chǎn)物和N-氯代琥珀酰亞胺，通過(guò)實(shí)施例18步驟d)的方法制備副標(biāo)題化合物.
b.)2-氯-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟e)所描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.86(s，3H)，3.19-3.26(m，4H)，3.01(t，J＝5.4Hz，2H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H).MS:ESI(正離子):218(M+H).
實(shí)施例20.
2-異丙烯基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程5) a.)2-異丙烯基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例17步驟c)產(chǎn)物(59mg，0.19mmol)溶于5mL THF中，冷卻至0℃。加入MeMgBr(0.54mL，1.4M)，在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)用水和HOAc(～3mL，10∶1)猝滅，萃取到DCM(2×5mL)中。將有機(jī)萃取物濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)2-異丙烯基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟a)產(chǎn)物(～0.19mmol)用各為2mL的EtOH和40％KOH水溶液處理。加熱至100℃保持16小時(shí)后，將反應(yīng)物用水稀釋?zhuān)a(chǎn)物萃取到DCM(2×4mL)中。將有機(jī)萃取物濃縮，經(jīng)制備型HPLC-MS純化標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ5.41(s，1H)，5.02(t，J＝1.6Hz，1H)，3.14-3.08(m，4H)，2.96(t，J＝5.1Hz，2H)，2.82(t，J＝5.1Hz，2H)，2.09(s，3H)；MS:ESI(正離子):224(M+H).
實(shí)施例21.
2-叔丁基-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程9) a.)3-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氛雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例16步驟e)產(chǎn)物(475mg，1.68mmol)溶于50mL DCM中，用Et3N(585μL，4.2mmol)和氯甲酸乙酯(210μL，2.18mmol)處理。在室溫下攪拌3天后，將反應(yīng)物濃縮到硅膠上，通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化得到380mg氨基甲酸乙酯。將氨基甲酸乙酯(60mg，0.19mmol)溶于4mL EtOH中，用～10mg的10％Pd/C(濕，DegussaE101等級(jí))處理，在氫氣氛下攪拌12小時(shí)。過(guò)濾，濃縮，得到副標(biāo)題化合物。
b.)2-叔丁基-3-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(37mg，0.16mmol)在1.5mL DCE中攪拌。加入叔丁醇(19uL，0.20mmol)，然后加入BF3-OEt2(20μL，0.16mmol)。將反應(yīng)物加熱至60℃保持1小時(shí)。濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
c.)2-叔丁基-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟b)產(chǎn)物用各為2mL的EtOH和40％KOH水溶液處理。加熱至100℃保持12小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻，用水稀釋?zhuān)腿?2x)到DCM中。標(biāo)題產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC-MS純化。MS:ESI(正離子):224(M+H)。
實(shí)施例22.
2-異丙基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程5) a.)2-異丙基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例20步驟a)產(chǎn)物(35mg，0.13mmol)溶于2mL EtOH中，用50mg的10％Pd/C(濕，Degussa E101等級(jí))處理。在室溫和氫氣氛下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)物過(guò)濾，濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為油。
b.)2-異丙基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2J-d]氮雜環(huán)庚烯按照實(shí)施例20步驟b)所描述的方法，將步驟a)產(chǎn)物去保護(hù)。經(jīng)制備型HPLC-MS純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.69(s，3H)，3.29-3.21(m，5H)，3.03(t，J＝5.2Hz，2H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)；MS:ESI(正離子):226(M+H).
實(shí)施例23.
2-溴4-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程6)
a.)4-亞甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將溴化甲基三苯基_(6.3g，17.6mmol)溶于150mL THF中，冷卻至0℃。分批加入KHMDS(3.2g，16.2mmol)，攪拌反應(yīng)1/2小時(shí)。將實(shí)施例1步驟c)產(chǎn)物(3.0g，12.5mmol)以25mL THF溶液的形式加入。將反應(yīng)物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮，標(biāo)題產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化，得到2.6g副標(biāo)題化合物。
b.)4-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(2.6g，10.8mmol)溶于100mL EtOH中，用0.5g的10％Pd/C(濕，Degussa E101型)處理。在氫氣氛下快速攪拌14小時(shí)后，將反應(yīng)物濾過(guò)celite，濃縮，得到2.3g副標(biāo)題化合，為清亮的油。MS:ESI(正離子):240(M+H)。
c.)2，3-二溴-4-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟b)產(chǎn)物(5.6g，23.4mmol)溶于250mL環(huán)己烷中，用NaHCO3(11.8g，140mmol)處理。慢慢加入溴(3.6mL，70.3mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)1/2小時(shí)，然后用Na2SO3(180mL，5％水溶液)猝滅反應(yīng)?？焖贁嚢?5分鐘后，加入EtOAc(～100mL)，移出有機(jī)層，用MgSO4干燥，得到9.1g副標(biāo)題化合物。將外消旋的物料用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/min MeOH流動(dòng)相)分離，得到副標(biāo)題化合物的對(duì)映異構(gòu)體1(rt＝9.8分鐘)和對(duì)映異構(gòu)體2(rt＝11.4分鐘)。
d)4-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氧雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟c)產(chǎn)物(800mg，2.0mmol)溶于150mL EtOH中，用800mg的10％Pd/C(濕，Degussa E101等級(jí))處理。攪拌過(guò)夜后，再加入300mg的Pd，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物濾過(guò)celite，用DCM(300mL)稀釋?zhuān)盟?1×300mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到475mg副標(biāo)題化合物。
e.)2-溴-4-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟d)產(chǎn)物(80mg，0.35mmol)溶于2mL的1∶1 CHCl3/HOAc中。加入N-溴代琥珀酰亞胺(62mg，0.35mmol)，攪拌反應(yīng)15分鐘。濃縮，通過(guò)硅膠層析純化，得到副標(biāo)題化合物，為黃色油。
f.)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯按照實(shí)施例20步驟b)所描述的方法，將步驟e)產(chǎn)物去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ6.97(s，1H)，3.46-3.11(m，7H)，1.39(d，J＝7.2Hz，3H)；MS:ESI(正離子):246,248(M+H).
實(shí)施例24.
2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程7) a.)2-噻吩-3-基-乙胺將噻吩-3-基-乙腈(5.0g，40.6mmol)溶于50mL THF中。慢慢加入BH3-THF(61mL，1M THF溶液)。將反應(yīng)物加熱至60℃保持過(guò)夜，然后用4％HCl水溶液小心猝滅，直到?jīng)]有觀察到冒泡現(xiàn)象。然后將粗反應(yīng)混合物在EtOAc和水(各為300mL)之間分配。將水層用30％NaOH酸化至pH～12，產(chǎn)物萃取到DCM/EtOH(4∶1，3x)中。將有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，濃縮，得到2.9g副標(biāo)題化合物，為油。
b.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-3-基-乙基)-氨基]-乙酸乙酯使用實(shí)施例1步驟a)所描述的方法，從步驟a)產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
c.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-3-基-乙基)-氨基]-乙酸使用實(shí)施例1步驟b)所描述的方法，從步驟b)產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
d.)8-氧代-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例1步驟c)所描述的方法，從步驟c)產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
e.)8-亞甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將MePPh3Br(785mg，2.2mmol)溶于7mL THF中，用KHMDS(408mg，2.04mmol)處理。攪拌30分鐘后，將步驟d)產(chǎn)物(350mg，1.5mmol)以3mL THF溶液的形式加入。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)物用EtOAc稀釋?zhuān)盟礈?。將有機(jī)層濃縮，產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化，得到188mg副標(biāo)題化合物。
f.)8-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(59mg，0.25mmol)溶于5mL EtOH中，用75mg的10％Pd/C(濕，Degussa E101等級(jí))處理。在氫氣氛下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)物過(guò)濾，濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
g.)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟f)產(chǎn)物溶于2mL的1∶1 CHCl3/HOAc中，用NBS(62mg，0.35mmol)處理。攪拌10分鐘后，將反應(yīng)物濃縮至干，濾過(guò)硅膠墊，用EtOAc洗脫。將洗脫液濃縮，殘余物用各為2mL的EtOH和40％KOH水溶液處理。在100℃下加熱14小時(shí)后，將反應(yīng)物用水稀釋?zhuān)腿?2x)到DCM中。標(biāo)題化合物經(jīng)制備型HPLC-MS進(jìn)行純化。用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/minMeOH流動(dòng)相)分離出兩種對(duì)映異構(gòu)體，即得到標(biāo)題化合物的對(duì)映異構(gòu)體1(rt＝11.6分鐘)和對(duì)映異構(gòu)體2(rt＝13.6分鐘)。
1H NMR(CD3OD)δ6.92(s，1H)，3.48-3.34(m，3H)，3.17-2.99(m，4H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)；MS:ESI(正離子):246,248(M+H).
實(shí)施例25.
2-溴-8-螺環(huán)丙基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程7) a.)8-螺環(huán)丙基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將ZnCl2(2.49mL，1M己烷溶液)和CH2I2(100μL，1.24mmol)在0℃下在DCM中攪拌30分鐘。將實(shí)施例24步驟e)產(chǎn)物(59mg，0.25mmol)以DCM溶液(1mL)的形式加入，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)48小時(shí)。將反應(yīng)物用水稀釋?zhuān)腿〉紻CM中。將有機(jī)層用飽和NH4Cl、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):252(M+H)。
b.)2-溴-8-螺環(huán)丙基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟d)所描述的方法制備副標(biāo)題化合物，其不用純化而以粗品形式加以使用。MS:ESI(正離子):330(M+H)。
c.)2-溴-8-螺環(huán)丙基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟b)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟e)所描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ6.84(s，1H)，3.20(t，J＝5.1Hz，2H)，3.02(t，J＝5.1Hz，2H)，3.06(s，2H)，1.08(d，J＝9.6Hz，2H)，1.05(d，J＝9.6Hz，2H). MS:ESI(正離子):258(M+H).
實(shí)施例26.
2-(吡咯烷-1-磺?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程8) a.)2-氯磺?；?4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例1步驟d)產(chǎn)物(400mg，1.8mmol)溶于10mL CHCl3中，用氯磺酸(355μL，1.8mmol)處理。5分鐘后，將反應(yīng)在冰上猝滅，立即萃取到DCM(2×10mL)中。有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，濃縮，得到200mg副標(biāo)題化合物，為固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)2-(吡咯烷-1-磺?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟a)產(chǎn)物(45mg，0.14mmol)在2mL CHCl3中攪拌，用吡咯烷(46μL，0.55mmol)處理。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)物濃縮至干，殘余物溶于各為2mL的EtOH和40％KOH水溶液中。將反應(yīng)物在密閉容器中加熱至100℃保持過(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)物用水稀釋?zhuān)a(chǎn)物萃取到DCM(4×3mL)中。將有機(jī)萃取物濃縮，標(biāo)題化合物經(jīng)制備型HPLC-MS進(jìn)行純化。
1H NMR(CD3OD)δ7.42(s，1H)，3.43-3.34(m，4H)，3.31-3.24(m，6H)，3.13(t，J＝5.2Hz，2H)，1.81-1.76(m，4H)；MS:ESI(正離子):287(M+H).
實(shí)施例27.
N，N-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺(流程8) 使用鹽酸二甲胺和Et3N，按照實(shí)施例26步驟b)所描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.38(s，1H)，3.44-3.27(m，4H)，3.32-3.26(m，2H)，3.17-3.14(m，2H)，2.72(s，6H)；MS:ESI(正離子):261(M+H).
實(shí)施例28.
3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酸二乙酰胺(流程8) a.)2-氯磺酰基-3-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯使用實(shí)施例21步驟a)所得的中間體，按照實(shí)施例26步驟a)所描述的方法制備副標(biāo)題化合物。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺使用步驟a)產(chǎn)物及鹽酸二甲胺和Et3N，按照實(shí)施例26步驟b)所描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.41-3.35(m，4H)，3.24(dd，J＝5.1，6.6Hz，2H)，3.04(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(s，6H)，2.41(S，3H)；MS:ESI(正離子):275(M+H).
實(shí)施例29.
5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-甲酸環(huán)戊酰胺(流程8) a.)2-環(huán)戊基氨基甲酰基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例1步驟d)產(chǎn)物(50mg，0.222mmol)與異氰酸根絡(luò)環(huán)戊烷(25μL，0.222mmol)和AlCl3(35mg，0.266mmol)一起在環(huán)境溫度下在二氯乙烷(2mL)中攪拌4小時(shí)。再加入異氰酸根絡(luò)環(huán)戊烷(25μL，0.222mmol)和AlCl3(35mg，0.266mmol)，攪拌反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)物在水和DCM之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):337(M+H)。
b.)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-甲酸環(huán)戊酰胺將步驟b)產(chǎn)物(37mg，0.111mmol)用TMSI(50μL，0.333mmol)的DCM(2mL)溶液處理，在50℃下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)物用甲醇(1mL)處理，濃縮至干，經(jīng)制備型LC-MS純化，得到標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):265(M+H)。
實(shí)施例30.
N，N-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-甲酰胺(流程8)
a.)2-二甲基氨基甲?；?4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例1步驟d)產(chǎn)物(50mg，0.22mmol)在75℃下與二氯亞甲·二甲基氯化銨(84mg，0.518mmol)和AlCl3(35mg，0.266mmol)一起在二氯乙烷中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，用水(2mL)猝滅，萃取到DCM中。然后使有機(jī)層通過(guò)celite墊，濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):297(M+H)。
b.)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-甲酰胺使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例29步驟b)所描述的方法制備標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):225(M+H)。
實(shí)施例31.
(R，S)-2-氯-8-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程7) 使用實(shí)施例24步驟g)的方法，從實(shí)施例24步驟f)所描述的中間體和N-氯代琥珀酰亞胺制備標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):202,204(M+H)。
實(shí)施例32.
2，3-二溴-4-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程6)
通過(guò)實(shí)施例20步驟b)所描述的方法，將實(shí)施例23步驟c)產(chǎn)物去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.60-3.52(m，3H)，3.35-3.11(r，4H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)；MS:ESI(正離子):324,326,328(M+H).
實(shí)施例33.
(R，S)-2-溴-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程6) a.)(R，S)-4-羥基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將硼氫化鈉(154mg，4.18mmol)加入到實(shí)施例1步驟c)產(chǎn)物(200mg，0.837mmol)的乙醇(2mL)溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)用乙酸猝滅，反應(yīng)物在DCM和水之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):264(M+Na)。
b.)(R，S)-4-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(160mg，0.664mmol)的無(wú)水THF(2.0mL)溶液冷卻至-78℃。向該溶液加入1M LHMDS的THF(800μL，0.797mmol)溶液，將反應(yīng)物升溫至室溫。向反應(yīng)物中加入MeI(63μL，0.996mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配，濃縮有機(jī)層，得到得到副標(biāo)題化合物，其在以下各步驟中使用前先通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化。MS:ESI(正離子):278(M+Na)。
c.)(R，S)-2-溴-4-甲氧基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯
使用步驟b)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟d)的方法制備副標(biāo)題化合物。
d.)(R，S)-2-溴-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用步驟c)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟e)的方法制備標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):262(M+H)。
實(shí)施例34.
2-溴-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程7) a.)8，8-二甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將DCM(5mL)冷卻至-78℃，用TiCl4(274μL，2.5mmol)處理，然后用Me2Zn(1.3mL的2M甲苯溶液)處理。將該深紅色溶液在-78℃下攪拌15分鐘后，將實(shí)施例24步驟d)產(chǎn)物(100mg，0.42mmol)以5mLDCM溶液的形式慢慢加入。將反應(yīng)物升溫至0℃，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)在冰上猝滅，產(chǎn)物萃取到DCM(2x)中。將有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)2-溴-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟a)產(chǎn)物(45mg，0.18mmol)溶于4mL的1∶1 HOAc/CHCl3中，用NBS(44mg，0.25mmol)處理。攪拌1/2小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮至干，用各為2mL的EtOH和40％KOH水溶液處理。將混合物加熱至100℃保持過(guò)夜，冷卻，用水稀釋。將產(chǎn)物萃取(2x)到DCM(2×4mL)中，濃縮，經(jīng)制備型HPLC-MS純化。
1H(正離子)
NMR(CD3OD)δ7.19(s，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.28(s，2H)，3.21-3.17(m，2H)，1.41(s，6H)；MS:ESI:260,262(M+H).
實(shí)施例35.
(R，S)-2-溴-4-乙基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程9) a.)(E，Z)-4-亞乙基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將KHMDS(233mg，1.17mmol)加入到冷卻至0℃的溴化(乙基)三苯基_(466mg，1.26mmol)的THF(5mL)溶液中，所得溶液攪拌20分鐘。向反應(yīng)物中加入實(shí)施例1步驟c)產(chǎn)物(200mg，0.837mmol)的THF(5mL)溶液，在1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)物升溫至室溫。將反應(yīng)用水猝滅，反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層濃縮，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化，得到151mg副標(biāo)題化合物，為E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體的混合物。MS:ESI(正離子):252(M+H)。
b.)(R，S)-4-乙基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(151mg，0.602mmol)在H2(1atm)下與10％Pd/C(50mg)一起在乙醇(3mL)中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物濾過(guò)celite，濃縮至干，得到131mg副標(biāo)題化合物，為紫色油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):254(M+H)。
c.)(R，S)-2-溴-4-乙基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯使用步驟b)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟d)的方法制備副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化即以粗品形式加以使用。
d.)(R，S)-2-溴-4-乙基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯使用實(shí)施例步驟c)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟e)所描述的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ6.88(s，1H)，3.19-3.28(m，3H)，2.92-3.15(m，4H)，1.61-1.84(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H).MS:ESI(正離子):260(M+H).
實(shí)施例36.
2-溴-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程9) a.)3-溴-4-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例23步驟c)產(chǎn)物(對(duì)映異構(gòu)體2，0.75g，1.9mmol)和Zn(0.25g，3.8mmol)在各為20mL的水和HOAc中加熱至回流。1/2小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻，用EtOAc稀釋?zhuān)盟礈?2x)。將有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到490mg副標(biāo)題化合物，為油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)3，4-二甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(150mg，0.47mmol)溶于3mL二氧雜環(huán)已烷中，用Me2Zn(0.47mL的2M甲苯溶液)和Pd(ddf)2Cl2(11mg，0.014mmol)處理。加熱至100℃保持3小時(shí)后，將反應(yīng)用水猝滅，過(guò)濾。將濾液在之間EtOAc和水(各為7mL)分配。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到92mg副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
c.)2-溴-3，4-二甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟b)產(chǎn)物(92mg，0.36mmol)溶于4mL的1∶1 HOAc/CHCl3中，用NBS(67mg，0.38mmol)處理。攪拌1/2小時(shí)后，將反應(yīng)物用EtOAc(70mL)稀釋?zhuān)盟?3×30mL)和1M NaOH(2×30mL)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化，得到90mg副標(biāo)題化合物。
d.)2-溴-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟c)產(chǎn)物按實(shí)施例20步驟b)所述進(jìn)行去保護(hù)。經(jīng)制備型HPLC-MS純化后得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.59-3.08(m，7H)，2.13(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)；MS:ESI(正離子):260,262(M+H).
*對(duì)映異構(gòu)體1可按類(lèi)似方式制備。
實(shí)施例37.
2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁(流程10) a.)(E，Z)-4-乙氧基羰基亞甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯向膦酰乙酸三乙酯(4mL，16.74mmol)的無(wú)水THF(100mL)溶液中加入1.6M LHMDS的THF(15mL)溶液。將混合物攪拌15分鐘，然后加入實(shí)施例1步驟c)產(chǎn)物(2.0g，8.37mmol)。將反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后用額外的LHMDS溶液(3.2mL，1.6M)和膦酰乙酸三乙酯(800μL，3.3mmol)處理。攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)用水猝滅，用DCM稀釋。將有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):310(M+H)。
b.)(R，S)-4-乙氧基羰基甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(2.47g，8mmol)在H2(latm)下與2.0g 10％Pd/C(濕，Degussa E101等級(jí))一起在甲醇(8mL)中攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)物濾過(guò)celite，濃縮至干，得到副標(biāo)題化合物，為油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):312(M+H)。
c.)(R，S)-4-羧甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟b)產(chǎn)物(2.47g，8mmol)在環(huán)境溫度下與1M NaOH(30mL)一起在乙醇(60mL)中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用1M HCl酸化，在DCM和水之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮至干，得到2.13g副標(biāo)題化合物，為黃色油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):284(M+H)。
d.)(R，S)-3-氧代-3，4，4a，5，7，8-六氫-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁-6-甲酸乙酯將草酰氯(3mL，37.7mmol)和催化量的DMF加入到步驟c)產(chǎn)物(2.13g，7.54mmol)的DCM(40mL)溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮至干，重溶于二氯乙烷(100mL)中。將AlCl3(2.0g，15.1mmol)加入到溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)用冰猝滅，在DCM和水之間分配。將有機(jī)層濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其在以下各步驟中使用前先通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度，分離出1.02g)純化。MS:ESI(正離子):266(M+H)。
e.)(R，S)-3，4，4a，5，7，8-六氫-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁-6-甲酸乙酯將AlCl3(627mg，4.72mmol)加入到0℃的BH3tBuNH2(492mg，5.66mmol)的DCM(2mL)溶液中。將溶液攪拌10分鐘，然后用步驟d)產(chǎn)物(250mg，0.943mmol)以DCM(1mL)溶液的形式處理。升溫至室溫后，滴加0.1M HCl將反應(yīng)猝滅，將反應(yīng)物濃縮至干。將反應(yīng)物用1M HCl稀釋?zhuān)腿〉紼tOAc中。將有機(jī)層濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其在以下各步驟中使用前先通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化。MS:ESI(正離子):252(M+H)。
f.)(R，S)-2-溴-3，4，4a，5，7，8-六氫-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁-6-甲酸乙酯使用步驟e)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟d)的方法制備副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化即以粗品形式加以使用。
g.)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁使用步驟f)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟e)的方法制備標(biāo)題化合物，經(jīng)制備型HPLC-MS加以純化。用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/min MeOH流動(dòng)相)分離出兩種對(duì)映異構(gòu)體，即得到標(biāo)題化合物的對(duì)映異構(gòu)體1(rt＝8.6分鐘)和對(duì)映異構(gòu)體2(rt＝10.8分鐘)。
1H NMR(CD3OD)δ3.45-3.56(m，2H)，2.89-3.08(m，3H)，2.45-2.65(m，4H)，1.99-2.04(m，2H).MS:ESI(正離子):260(M+H).
實(shí)施例38.
(R，S)-2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁(流程10) a.)(R，S)-2-甲基-3，4，4a，5，7，8-六氫-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁-6-甲酸乙酯將2M Me2Zn的甲苯溶液(1.5mL)加入到實(shí)施例37步驟f)產(chǎn)物(50mg，0.150mmol)和Pd(dppf)2Cl2(4mg，0.0045mmol)的二氧雜環(huán)已烷(1mL)溶液中。加熱100℃至保持3小時(shí)后，將反應(yīng)用水猝滅，反應(yīng)物萃取到乙酸乙酯中。將有機(jī)層合并，濃縮，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化即以粗品形式加以使用。MS:ESI(正離子):266(M+H)。
b.)(R，S)-2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氫3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟e)所述的方法制備標(biāo)題化合物，經(jīng)制備型HPLC-MS加以純化。
1H NMR(CD3OD)δ3.52-3.64(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，2.86-3.10(m，4H)，2.46-2.73(m，4H)，2.23(s，3H).MS:ESI(正離子):194(M+H).
實(shí)施例39.
2-叔丁基-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁(流程10) a.)(R，S)-2-叔丁基-3，4，4a，5，7，8-六氫-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁-6-甲酸乙酯將實(shí)施例37步驟e)產(chǎn)物(100mg，0.398mmol)、BF3OEt(50μL，0.398mmol)和叔丁醇(56μL，0.597mmol)在二氯乙烷(1mL)中加熱至75℃保持2小時(shí)。將反應(yīng)用水猝滅，反應(yīng)物萃取到DCM中。將有機(jī)層合并，過(guò)夜?jié)饪s，得到副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化即以粗品形式加以使用。MS:ESI(正離子):308(M+H)。
b.)2-叔丁基-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁使用步驟a)產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例18步驟e)所述的方法制備標(biāo)題化合物。用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/min MeOH流動(dòng)相)分離出兩種對(duì)映異構(gòu)體，即得到標(biāo)題化合物的對(duì)映異構(gòu)體1(rt＝7.7分鐘)和對(duì)映異構(gòu)體2(rt＝10.2分鐘)。
1H NMR(CD3OD)δ3.20-3.34(m，2H)，2.91-3.01(m，1H)，2.56-2.91(m，5H)，2.27-2.39(m，2H)，1.74-1.88(m，1H)，1.30(s，9H).MS:ESI(正離子):236(M+H).
實(shí)施例40.
2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程1a) a.)2-碘-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例1步驟d)產(chǎn)物(470mg，2.09mmol)的CHCl3(5ml)和AcOH(5ml)溶液在22℃下用N-碘代琥珀酰亞胺(493mg，2.19mmol)處理。1小時(shí)后，將反應(yīng)物用CH2Cl2(20ml)稀釋?zhuān)谷腼柡蚇aHCO3(20ml)中。將有機(jī)層用鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到粗的副標(biāo)題化合物，為黃色油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)2-三氟甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a.)產(chǎn)物(75mg，0.21mmol)的DMF(0.5ml)和NMP(0.5ml)溶液用聯(lián)吡啶(43mg，0.27mmol)、CuI(44mg，0.23mmol)、KF(13mg，0.23mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷(2.1ml，1.05mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至80℃保持3天。將反應(yīng)物冷卻，濾過(guò)celite，用EtOAc(20ml)洗滌。將洗脫液用鹽水(2×3ml)先滌，干燥(MgSO4)，得到副標(biāo)題化合物，為棕色油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
c.)2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟b.)粗產(chǎn)物(26mg，0.089mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液在50℃下用碘代三甲硅烷(19μl，0.134mmol)處理12小時(shí)。加入MeOH將反應(yīng)猝滅，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)制備型LC/MS純化，得到標(biāo)題化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)；3.42-3.56(m，6H)；3.31-3.39(m，2H)，2.09(s，1H)；MS:ESI(正離子):222(M+H).
實(shí)施例41.
3-氯-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程1b) a.)2，3-二氯-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例4步驟H)產(chǎn)物(323mg，1.25mmol)的CH2Cl2(6.25ml)溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(522μl，3.75mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(144μl，1.5mmol)。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入水(25ml)中，用EtOAc(50ml)稀釋。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮，得到341mg(93％)副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):294,296(M+H)。
b.)3-氯-2-碘-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(129mg，0.44mmol)的無(wú)水THF(2.2ml)溶液冷卻至-78℃，用1.5當(dāng)量的n-BuLi(412μl，0.66mmol)處理。1小時(shí)后，將反應(yīng)用I2(167mg，0.66mmol)的THF溶液猝滅。將反應(yīng)物升溫至22℃，用EtOAc(15ml)稀釋。將有機(jī)層用飽和NaSO3(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，干燥(MgSO4)，得到98mg(58％)粗的副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):386(M+H)。
c.)3-氯-2-三氟甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟b)產(chǎn)物(140mg，0.363mmol)的NMP(0.9ml)和DMF(0.9ml)溶液用CuI(76mg，0.39mmol)、KF(46.4mg，0.79mmol)、聯(lián)吡啶(74mg，0.472mmol)和TMSCF3(267μl，1.81mmol)處理。將混合物加熱至80℃保持12小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋?zhuān)瑸V過(guò)celite。將有機(jī)相用H2O(2×1ml)、鹽水(1×1ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。粗產(chǎn)物用10∶1己烷/EtOAc經(jīng)制備型TLC純化，得到14.4mg(12.1％)副標(biāo)題化合物。
d.)3-氯-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟c)產(chǎn)物(14.4mg，0.044mmol)的CH2Cl2(220μl)溶液在60℃下用碘代三甲硅烷(19μl，0.13mmol)處理12小時(shí)。加入MeOH將反應(yīng)猝滅，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)制備型LC/MS純化，得到2.3mg(18％)標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):256(M+H)。
實(shí)施例42.
3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程1b) a.)3-溴-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例3步驟a)產(chǎn)物(148mg，0.39mmol)的AcOH(80μl)和H2O(1.92ml)溶液在105℃下用Zn(76mg，1.17mmol)處理4.5小時(shí)。接著，將內(nèi)容物冷卻至22℃，倒入飽和NaHCO3(25ml)中，用EtOAc(2×25ml)萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮，得到80mg(68％)副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)3-溴-2-碘-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a)產(chǎn)物(124mg，0.41mmol)的CHCl3(1.0ml)和AcOH(1.0ml)溶液用N-碘代琥珀酰亞胺(97mg，0.43mmol)處理30分鐘。接著，將粗反應(yīng)物倒入飽和NaHCO3(5ml)中，用CH2Cl2(2×4ml)萃取。將有機(jī)層用飽和NaHCO3(3ml)洗滌，干燥(extrelut柱)，濃縮，經(jīng)制備型TLC(80％己烷20％EtOAc)純化，得到134mg(76％)副標(biāo)題化合物。
c.)3-溴-2-三氟甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟b)產(chǎn)物(134mg，0.31mmol)的NMP(1ml)和DMF(1ml)溶液在50℃下用KF(20mg，0.34mmol)、CuI(65mg，0.34mmol)和聯(lián)吡啶(62mg，0.4mmol)處理15分鐘。接著，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷(3.1ml，1.55mmol)的0.5M溶液，將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至22℃，用CH2Cl2(5ml)稀釋?zhuān)名}水(10ml)洗滌。將水層用CH2Cl2(3×5ml)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(extrelut柱)，通過(guò)硅膠塞，濃縮，經(jīng)制備型LC/MS純化，得到26mg(23％)副標(biāo)題化合物。
d.)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟c)產(chǎn)物(51mg，0.137mmol)的CH2Cl2(685μl)溶液在50℃下用碘代三甲硅烷(59μl)處理16小時(shí)。加入MeOH將反應(yīng)猝滅，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)制備型LC/MS純化，得到16mg(39％)標(biāo)題化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ4.10-4.40(br s，·1H)；2.90-3.60(m，8H).MS:ESI(正離子):300,302(M+H).
實(shí)施例43.
3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程3)
a.)3-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例42步驟a)產(chǎn)物(122mg，0.40mmol)的無(wú)水THF(2ml)溶液用NiCl2(dppp)(2-3mg，0.004mmol)處理，接著在22℃下滴加1.4M溴化甲基鎂(0.71ml，1mmol)溶液，然后回流反應(yīng)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至22℃，用乙醚(5ml)稀釋?zhuān)?N HCl(2ml)猝滅。將水層用乙醚(3×5ml)反萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，得到粗副標(biāo)題化合物，為棕褐色油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。
b.)3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟a)產(chǎn)物的CH2Cl2(1ml)溶液在50℃下用碘代三甲硅烷處理16小時(shí)。加入MeOH將反應(yīng)猝滅，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)制備型LC/MS純化，得到1.6mg標(biāo)題化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ6.69(d，J＝1Hz，1H)；4.8-5.2(br s，1H)；3.20-3.40(m，6H)；3.00-3.1(m，2H)；2.14(d，J＝1Hz，3H)；MS:ESI(正離子):168(M+H).
實(shí)施例44.
2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程5) a.)2-叔丁基-3-甲基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯向攪拌下的實(shí)施例18步驟a)產(chǎn)物(20mg，0.078mmol)的0.5mLDCE溶液中加入叔丁醇(25μL，0.26mmol)，然后加入BF3-OEt2(10μL，0.078mmol)。將反應(yīng)物加熱至75℃保持2小時(shí)。讓反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮至干，殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:ESI(正離子):312(M+H)。
b.)2-叔丁基-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟a)產(chǎn)物用各為0.5mL的EtOH和40％KOH水溶液處理。加熱至100℃保持18小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻，用水稀釋?zhuān)腿〉紻CM(2×10ml)中。將有機(jī)層濃縮至干，殘余物經(jīng)制備型HPLC-MS純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.78(s，3H)；3.30-3.38(m，4H)；3.06-3.15(m，2H)；2.94-3.03(m，2H)；1.45(s，9H).MS:ESI(正離子):240(M+H).
實(shí)施例45.
2-叔丁基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程9) 向攪拌下的實(shí)施例1步驟d)產(chǎn)物(66mg，0.29mmol)的2.5mLDCE溶液中加入叔丁醇(36μL，0.38mmol)和BF3-OEt2(36μL，0.29mmol)。將反應(yīng)物加熱至60℃保持2小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮至干，用各為2mL的EtOH和40％KOH水溶液處理。將混合物加熱至100℃保持過(guò)夜，冷卻，用水稀釋。將產(chǎn)物萃取到DCM(2×10mL)中，濃縮，經(jīng)制備型HPLC-MS純化，得到標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):210(M+H)。
實(shí)施例46.
2-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程4)實(shí)施例47.
3-氯-2-(1，1，3，3-四甲基丁基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氯雜環(huán)庚烯(流程4)實(shí)施例48.
3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程4) 實(shí)施例46實(shí)施例47實(shí)施例48a.)3-氯-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將實(shí)施例41步驟a.)產(chǎn)物(382mg，1.3mmol)的THF(6.5ml)溶液冷卻至-78℃，用1.6M n-BuLi(2.26ml，1.36mmol)溶液處理。1小時(shí)后，將反應(yīng)用水猝滅，用EtOAc(2×30ml)萃取。將有機(jī)層用鹽水(1×15ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。粗黃色經(jīng)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化，得到156mg(46％)副標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)；4.19(q，J＝7Hz，2H)；3.57-3.72(m，4H)；2.92-3.03(m，2H)；2.81-2.92(m，2H)；1.29(t，J＝7Hz，3H).
b.)2-叔丁基-3-氯-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸乙酯將步驟a.)產(chǎn)物(156mg，0.6mmol)的二氯乙烷(3ml)溶液用t-BuOR(172μl，1.8mmol)和BF3-OEt2(113μl，0.9mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至85℃保持6小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，得到粗的副標(biāo)題化合物。
c.)2-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯，實(shí)施例44；3-氯-2-(1，1，3，3-四甲基丁基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯，實(shí)施例45；3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯，實(shí)施例46將步驟b.)粗產(chǎn)物于EtOH(4ml)和40％KOH水溶液(4ml)中的溶液用溴化四丁基銨(20mg)處理，并加熱至95℃保持2天。接著，將反應(yīng)物冷卻至22℃，用CH2Cl2(3×25ml)萃取。將有機(jī)層用鹽水(1×10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至干。殘余物經(jīng)制備型LC/MS純化，得到副標(biāo)題化合物。
(A)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50-6.80(br s，1H)；3.05-3.14(m，4H)；2.87-2.99(m，4H)；1.43(s，9H)；MS:ESI(正離子):244(M+H)；(B)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.58-3.70(br s，1H)；2.98-3.09(m，4H)；2.88-2.94(m，2H)；2.82-2.87(m，2H)；1.91(s，2H)；1.46(s，6H)；0.81(s，9H)；MS:ESI(正離子):300(M+H)；(C)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75(s，1H)；2.92-3.11(m，6H)；2.85-2.90(m，2H)；2.72-2.82(br s，1H)；MS:ESI(正離子):188(M+H).
實(shí)施例49.
2-溴-5，6，7，8-四氫-4H-呋喃并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯(流程11) a.)呋喃-2-基-氧代-乙酸乙酯將溶于CHCl3(420ml)的呋喃-2-基-氧代-乙酸(15g，107mmol)用EtOH(9.6ml，165mmol)和H2SO4(1ml)處理，并加熱至63℃保持12小時(shí)。接著，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用飽和NaHCO3(100ml)洗滌。將有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到16.9g(66％)上述副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即在以下步驟使用。
b.)呋喃-2-基-羥基-乙酸將步驟a.)產(chǎn)物(25g，135mmol)的EtOH(250ml)溶液冷卻至0℃，用NaBH4(2.5g，66mmol)的H2O(27ml)溶液處理5分鐘。接著，將反應(yīng)混合物用AcOH(17ml)和H2O(271ml)猝滅，濃縮至干。將粗油溶于CH2Cl2(300ml)中，用鹽水(2×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到17.5g(70％)上述副標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即在以下步驟使用。
c.)(3-羧甲基呋喃-2-基)-乙酸將步驟b.)產(chǎn)物(10.9g，64mmol)的萘烷(193ml)溶液用原乙酸三甲酯(48.2ml，384mmol)和己酸(2.0ml)處理。接著，將反應(yīng)混合物裝入維格羅分餾柱中，加熱至180℃保持18小時(shí)。在反應(yīng)時(shí)間的前6個(gè)小時(shí)，每隔2小時(shí)補(bǔ)加等份的己酸(3×1.5ml)。接著，將反應(yīng)物冷卻至22℃，用MeOH萃取，得到27g二酯和萘烷的粗混合物。將此混合物溶于MeOH(250ml)中，冷卻至0℃，用2M NaOH(150ml)處理。12小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物吸收到2N NaOH(100ml)中，用乙醚(2×150ml)洗滌。堿性層用4M HCl酸化至pH 1，用EtOAc(4×100ml)反萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到6.4g(54％)上述副標(biāo)題化合物。
d.)2-[3-(2-羥乙基)-呋喃-2-基]-乙醇將步驟c.)產(chǎn)物(6.4g，35mmol)的無(wú)水THF(400ml)溶液冷卻至0℃，在10分鐘內(nèi)滴加1.0M BH3的THF(174ml，174mmol)溶液。滴加完畢后，將混合物在0℃下再攪拌20分鐘，然后升溫至22℃保持2小時(shí)。接著，將混合物倒入冰冷的飽和NaHCO3(300ml)中，用EtOAc(2×200ml)萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮，得到3.58g(65％)副標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):157(M+H)。
e.)甲磺酸2-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)-呋喃-2-基]乙酯將步驟d.)產(chǎn)物(3.58g，22.9mmol)的CH2Cl2(114ml)溶液冷卻至0℃，用三乙胺(9.56ml，68.7mmol)處理，然后在10分鐘內(nèi)滴加甲磺酰氯(3.88ml，50.4mmol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用冰水(1×50ml)、10％檸檬酸(2×50ml)、飽和NaHCO3(2×50ml)和鹽水(1×50ml)萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮至20ml，用無(wú)水二氧雜環(huán)已烷(42ml)稀釋?zhuān)贊饪s以除去剩余的CH2Cl2。將所得的二甲磺酸鹽的二氧雜環(huán)己烷溶液立即用于步驟f)。
f)6-芐基-5，6，7，8-四氫-4H-呋呋喃并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟e)產(chǎn)生的二甲磺酸鹽的二氧雜環(huán)己烷溶液用無(wú)水二氧雜環(huán)已烷(168ml)稀釋后，轉(zhuǎn)移到裝有滴液漏斗和冷凝器的3頸反應(yīng)燒瓶中。加入無(wú)水K2Co3(46.5g，337mmol)，將混合物加熱至102℃。接著，在45分鐘內(nèi)滴加芐胺(7.5g，70.1mmOl)的二氧雜環(huán)己烷(74.4ml)溶液，繼續(xù)回流反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至22℃，將鹽濾出，蒸發(fā)溶劑。粗油通過(guò)硅膠層析(EtOAc/己烷梯度)純化，得到2.56g(49％)(步驟e)和f)的合并產(chǎn)率)副標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):228(M+H)。
g.)5，6，7，8-四氫-4H-呋喃并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯鹽酸鹽將步驟f)產(chǎn)物(2.56mg，11.3mmol)的無(wú)水二氯乙烷(56ml)溶液冷卻至0℃，用氯甲酸1-氯乙酯(6.11ml，56.4mmol)處理，然后將反應(yīng)物升溫至22℃保持1小時(shí)。將反應(yīng)物用CH2C12(100ml)稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3(50ml)洗滌。將飽和NaHCO3用CH2Cl2反萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到油狀殘余物，將其吸收到無(wú)水MeOH(150ml)中，回流1小時(shí)。蒸發(fā)MeOH，粗產(chǎn)物用乙醚研磨，過(guò)濾，得到1.71g(87％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.56(br s，2H)；7.43(d，J＝2Hz，1H)；6.34(d，J＝2Hz，1H)；3.18-3.30(br m，4H)；3.03-3.10(br m，2H)；2.74-2.82(br m，2H)；MS:ESI(正離子):138(M+H).h.)4，5，7，8-四氫-呋喃并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯將步驟g)產(chǎn)物(500mg，2.88mmol)的丙酮(7.2ml)和水(7.2ml)溶液用NaHCO3(484mg，5.76mmol)和二碳酸二叔丁酯(691mg，3.17mmol)在劇烈攪拌下處理1小時(shí)。將內(nèi)容物用H2O(10ml)稀釋?zhuān)肊tOAc(2×50ml)萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮，經(jīng)層析(EtOAc/己烷梯度)純化，得到643mg(94％)副標(biāo)題化合物。MS:ESI(正離子):238(M+H)。
i.)2-溴-5，6，7，8-四氫-4H-呋喃并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯將步驟h)產(chǎn)物(50mg，0.21mmol)的CHCl3(527μl)和AcOH(527μl)溶液在22℃下用N-溴代琥珀酰亞胺(38.1mg，0.21mmol)處理。1小時(shí)后，將內(nèi)容物倒入飽和NaHCO3中，用EtOAc(2×5ml)萃取。將有機(jī)層用鹽水(1×5ml)洗滌，干燥(MgSO4)，經(jīng)制備型TLC(80％己烷20％EtOAc)純化，得到2-溴-4，5，7，8-四氫-呋喃并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-6-甲酸叔丁酯，其用4M HCl的二氧雜環(huán)已烷(2ml)溶液直接處理。蒸發(fā)二氧雜環(huán)已烷，殘余物溶于MeOH中，經(jīng)制備型LC/MS純化，得到1.3mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)6.08(s，1H)；3.02-3.07(m，4H)；2.89-2.92(m，2H)；2.57-2.70(m，3H)；MS:ESI(正離子):216,218(M+H).
用以下方法評(píng)估作為5HT2c受體激動(dòng)劑的本發(fā)明代表性化合物。本試驗(yàn)的結(jié)果在表1中給出。
細(xì)胞培養(yǎng)VNV同種型將表達(dá)人5HT2c受體的HEK 293 EBNA(Burns等，NATURE 38730308，1997)在含有10％透析FBS、9μg/ml殺稻瘟素的DMEM中在37℃、5％CO2氣氛下培養(yǎng)。
鈣動(dòng)員將表達(dá)人5HT2c受體的HEK 293 EBNA細(xì)胞(2×104/孔)接種于黑色的384-孔膠原涂覆板上，在37℃、5％CO2/95％空氣下溫育過(guò)夜。除去培養(yǎng)基后，細(xì)胞用含有Calcium3染料(Molecular Device，CA)、2.5mM丙磺舒和0.08％pluronic acid的HBSS緩沖液(137mM NaCl，5.4mM KCl，5.5mM葡萄糖，20mM Hepes，pH 7.5，2.1mM MgCl2，0.3mM CaCl2，0.02mM MgSO4，3.0mM NaHCO3和0.64mM KH2PO4)按照廠商說(shuō)明書(shū)處理60分鐘。將化合物稀釋于CsCl Ringers緩沖液(58.3mM CsCl，5.4mM KCl，5.5mM葡萄糖，20mM Hepes，pH 7.5，2.1mMMgCl2，1.2mM CaCl2)中。5HT用作陽(yáng)性對(duì)照。在熒光成像讀板器(FLIPR，Molecular Device，CA)上測(cè)量配體誘導(dǎo)的鈣釋放和隨之發(fā)生的熒光。
數(shù)據(jù)分析所有的數(shù)據(jù)均用Prism 4.0軟件以非線性最小二乘曲線擬合進(jìn)行分析。用方程式Y(jié)＝底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)))，其中X是化合物濃度的對(duì)數(shù)，Y是熒光反應(yīng)，將FLIPR中激動(dòng)劑對(duì)鈣誘導(dǎo)熒光的刺激擬合為S形劑量反應(yīng)曲線。
表1
實(shí)施例號(hào) 分子 5-HT2cEC50(hVSV，μM)1＜ 0.012＜0.13＜0.014＜0.015＜0.016＞10
7 ＜ 108 ＜ 109 ＞ 101O＞ 1011＞ 1012＜ 10
13 ＜1014 ＜115 ＜1016 ＜0.0117 ＜0.0118 ＜0.01
19＜120＜0.0121＜0.122＜0.01 23.對(duì)映異構(gòu)體1 ＜0.123.對(duì)映異構(gòu)體2 ＜0.1 24.對(duì)映異構(gòu)體1 ＜0.124.對(duì)映異構(gòu)體2 ＜0.1
25 ＜126 ＜0.0127 ＜0.0128 ＜0.0129 ＜1030 ＜1
31 ＜0.1 32.對(duì)映異構(gòu)體1＜1032.對(duì)映異構(gòu)體2＜0.133 ＜134 ＜1035 ＜0.1 36.對(duì)映異構(gòu)體1＞1036.對(duì)映異構(gòu)體2＜1
37.對(duì)映異構(gòu)體 ＜1＜0.1137.對(duì)映異構(gòu)體238 ＜1 39.對(duì)映異構(gòu)體1 ＜0.139.對(duì)映異構(gòu)體2 ＜0.0140 ＜0.0141 ＜0.142 ＜0．01
43＜144＜0.0145＜0.146＜0.147＜1048＜1049＜權(quán)利要求
1.一種下式的化合物 其中X是S、O或NR5；R1和R2獨(dú)立選自H、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烯基、全鹵烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被最多三個(gè)選自烷基、鹵素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元環(huán)；R3選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元環(huán)；R4選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5選自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基雜芳基、芳基、雜芳基和全鹵烷基，或者R5與其所連接的原子一起形成雜芳環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是S；R1選自鹵素、C1-8烷基、OR5、SO2N(R5)2和全鹵烷基；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基和OR5，或者與R3一起形成5元環(huán)；R3是氫或C1-8烷基；R3是氫；R4是氫或C1-8烷基；R4是氫；R5是氫或C1-8烷基，或者與其所連接的原子一起形成雜芳環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；2)2-溴-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；3)2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；4)2，3-二溴-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；5)2，3-二氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；6)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；7)(R，S)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-4-醇；8)2-氯-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；9)2-氯-4-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；10)2，3-二氯-4-甲基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；11)2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；12)2-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；13)2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；14)2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；15)2-(2，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；16)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；17)2-(2，5-二氯苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；18)2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；19)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；20)2-(4-乙氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；21)2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；22)2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；23)2-苯基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；24)2-(3-氟聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；25)2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；26)2-萘-1-基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；27)2-萘-2-基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；28)2-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；29)3-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；30)2-(2-氯-6-氟芐基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；31)3-溴-2-(2-氯-6-氟芐基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；32)2-氨基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-3-甲酸乙酯；33)2-氨基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-c]氮雜環(huán)庚烯-3-甲酸乙酯；34)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-3-甲酸乙酯；35)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-c]氮雜環(huán)庚烯-3-甲酸乙酯。36)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；37)2，3-二氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；38)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；39)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；40)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；41)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；42)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；43)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；44)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺；45)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺；46)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁；47)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁；48)三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；49)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；和50)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯。
4.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；2)2，3-二氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；3)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；4)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；5)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；6)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；7)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；8)2-(吡咯烷-1-磺?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；9)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺；10)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯-2-磺酰胺；11)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁；12)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-1-硫雜-6-氮雜-環(huán)戊[cd]薁；13)三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；14)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯；和15)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]氮雜環(huán)庚烯。
5.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和藥物可接受的載體。
6.一種治療患者的疾病、病癥和/或情況的方法，所述患者中希望調(diào)節(jié)5-HT2c功能，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明主要涉及一系列化合物、包含所述化合物的藥物組合物和所述化合物和組合物作為治療藥物的用途。更具體的說(shuō)，本發(fā)明的化合物是六氫氮雜環(huán)庚烯并吲哚和八氫氮雜環(huán)庚烯并吲哚化合物。這些化合物是5－羥色胺受體(5－HT)配體，可用于治療需要調(diào)節(jié)5－羥色胺受體(5－HT)活性的疾病、病癥和情況(例如焦慮癥、抑郁癥和肥胖癥)。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1980710SQ200580020987
公開(kāi)日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者Y·L·本納尼, M·J·羅巴吉, D·C·博姆, N·瓦加, L·N·塔米 申請(qǐng)人:阿特西斯公司