專利名稱：嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作11b-HSD1抑制劑(T2D)的新型嘧啶衍生物。
本發(fā)明具體涉及式I化合物及其藥用鹽和酯， 其中R1是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷氧基，烷氧基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，氨基或氨基烷基；R2是氫，烷基或芳基；R3是氫，烷基或芳基；R4是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，嗎啉基(morpholyl)或硫代嗎啉基(thiomorpholyl)，其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，嗎啉基和硫代嗎啉基任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代烷基，環(huán)烷基，鹵素，烷氧基，氰基，三氟甲基，芳基，芳基烷基，芳氧基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基和噻唑基；R5是氫，烷基，芳烷基，環(huán)烷基烷基或氨基羰基烷基；并且其中不包括N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；2-氯-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-對甲苯磺酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-6-甲基-5-丙基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；和2，4，5-三氯-N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺。
糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇，小鼠和大鼠的皮質(zhì)甾酮)是一類重要的腎上腺類固醇，其調(diào)節(jié)許多代謝和體內(nèi)平衡過程，并且形成響應(yīng)應(yīng)激的關(guān)鍵成分。糖皮質(zhì)激素激活細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體和某些組織中的鹽皮質(zhì)激素受體；所述兩類受體都是核轉(zhuǎn)錄因子。糖皮質(zhì)激素對靶組織的作用不僅依賴于循環(huán)類固醇濃度和受體的細胞表達，而且依賴于決定糖皮質(zhì)激素與活化形式的受體的接近程度的細胞內(nèi)的酶。11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD′s)催化主要的活潑的11-羥基-糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇)和它們的不活潑11-酮代謝物(人的可的松)的相互轉(zhuǎn)化。
酶11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)使不活潑和活潑糖皮質(zhì)激素互變，從而在細胞激動劑濃度的局部調(diào)節(jié)中起主要作用，并且因此在靶組織中激活皮質(zhì)類固醇受體。在F.Hoffmann-La Roche的最新研究中，使用基因陣列技術(shù)分析了瘦和肥胖人的基因表達的差異，以確定可能與胰島素抗性或變化的代謝有關(guān)的基因表達的特殊變化。該研究揭示，肥胖個體中脂肪組織中的11β-HSD1的mRNA被上調(diào)了大約2倍。此外，小鼠脂肪細胞中11β-HSD1的過表達導(dǎo)致內(nèi)臟肥大和綜合癥-X狀表型(Masuzaki H.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)2166-70.)?？傊?，這些數(shù)據(jù)非常強烈地表明了11β-HSD1在肥胖的誘導(dǎo)和葡萄糖體內(nèi)平衡的削弱及脂類參數(shù)中的重要作用。因此，這種酶的選擇性抑制能夠降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂類參數(shù)正常和/或降低肥胖受試者的體重。
對人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一個藥理學(xué)指示是通過使用生胃酮獲得的，生胃酮是同時抑制11β-HSD1和相關(guān)酶11β-HSD2的抗?jié)兯?。生胃酮治療?dǎo)致胰島素靈敏度的提高，這表明抑制11β-HSD1可以降低細胞皮質(zhì)醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。
11β-HSD1在許多組織中，包括肝、脂肪組織、血管平滑肌、胰和腦中表達。其活性取決于NADP(H)，并且與其底物的親合力較低(與11β-HSD2比較)。組織中的11β-HSD1是均勻的，并且在純化時是雙向的，同時表現(xiàn)出11β-脫氫酶和11β-還原酶反應(yīng)，其中脫氫酶活性穩(wěn)定性較高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324頁)。然而，當(dāng)在完整細胞中測試酶活性時，11β-還原酶活性是主要的，其從惰性的11-酮形式再生活性糖皮質(zhì)激素。這種糖皮質(zhì)激素再生將有效增加細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平，從而放大糖皮質(zhì)激素活性。正是這種升高的細胞皮質(zhì)醇濃度可能導(dǎo)致肝葡萄糖生成增加、脂肪細胞分化和胰島素抗性。
11β-HSD1的抑制應(yīng)當(dāng)不僅減輕典型的綜合癥-X/糖尿病相關(guān)癥狀，而且還減少和沒有主要的副作用。非特異性抑制劑生胃酮的研究突出了開發(fā)特異性11β-HSD1抑制劑的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很難容忍的，并且導(dǎo)致血壓升高。相反，11β-HSD1的抑制應(yīng)當(dāng)具有相當(dāng)?shù)娜萑绦?，因?1β-HSD敲除小鼠被證明是健康的，并且對肥胖或應(yīng)激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94(26)14924-9)。類似地，通過饑餓，這些小鼠削弱了涉及糖異生的關(guān)鍵性肝臟酶的激活。另外，這些小鼠具有改善的脂類和脂蛋白分布曲線，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSD1抑制劑可能對于降低高血壓(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)481-90)、提高認知(Sandeep TC.等，ProcNatl Acad Sci U S A.2004 Apr.27；101(17)6734-9)、或改善早老性癡呆相關(guān)的缺陷也是有利的?？傊?，11β-HSD1抑制可能是治療糖尿病、肥胖和其它疾病癥狀的安全有效方法。
式I化合物及其藥用鹽和酯是新型的，并且具有有價值的藥理學(xué)性能。特別是，它們是11b-HSD1抑制劑(T2D)并且對相關(guān)的11β-HSD2酶具有選擇性。因此，這種化合物是特異性11β-HSD1抑制劑(T2D)，代表一種通過調(diào)節(jié)靶組織(肝、脂肪組織)中活性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的局部濃度，以例如降低血糖水平和使2型糖尿病患者脂類參數(shù)正常的方法。
本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療代謝疾病、肥胖、異常脂肪血癥、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。
本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防和/或治療高眼壓、認知、早老性癡呆和/或神經(jīng)退化。
本發(fā)明的目的是式I化合物和它們的上述鹽和酯本身，以及它們作為治療活性物質(zhì)的用途，制備該化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物的藥物，它們的藥用鹽和酯，所述化合物、酯和鹽用于預(yù)防和/或治療疾病的用途，尤其是在攝食障礙、肥胖、異常脂肪血癥、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病的預(yù)防和/或治療中的用途，所述化合物、酯和鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血癥、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。
本發(fā)明的化合物還可以與PPAR(α、γ、δ)激動劑、DHEA(脫氫表雄甾酮)、DPPIV抑制劑、胰島素和/或脂酶抑制劑特別是orlistat組合。
在本發(fā)明的說明書中，單獨或組合的術(shù)語″烷基″表示含有1到8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈的C1-C8烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、異己基、異庚基和異辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
單獨或組合的術(shù)語″環(huán)烷基″表示含有3到8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選含有3到6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基-環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基-環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基-環(huán)己基、二甲基-環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
單獨或組合的術(shù)語″烷氧基″表示式“烷基-O”的基團，其中術(shù)語″烷基″具有先前給出的含義，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
單獨或組合的術(shù)語″芳基″表示苯基或萘基，優(yōu)選任選帶有一個或多個、優(yōu)選1到3個取代基的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲?；喖谆趸?、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、硝基、烷基-SO2-、氨基-SO2-、環(huán)烷基等。優(yōu)選苯基或萘基，特別是任選被1到3個、優(yōu)選1或2個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、三氟甲氧基、硝基和三氟甲基。特別優(yōu)選苯基。
單獨或組合的術(shù)語"芳氧基″表示芳基-O-基團，其中術(shù)語″芳基″具有先前給出的含義。
單獨或組合的術(shù)語″芳烷基″表示芳基烷基，其中術(shù)語″芳基″和″烷基″具有先前給出的含義。
單獨或組合的術(shù)語″雜環(huán)基″表示含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、部分不飽和或芳族5元到10元雜環(huán)。如果需要，其可以被取代，在一個或多個碳原子上被例如鹵素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷?；?、苯基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧取代，其中優(yōu)選鹵素、烷基、環(huán)烷基和烷氧基。這種雜環(huán)基的實例為吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-芐氧基羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氫-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，異喹啉基(例如1-異喹啉基和3-異喹啉基)，四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基)和喹喔啉基。優(yōu)選實例是噻吩基、喹啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基和噻唑基。
單獨或組合的術(shù)語″氨基″表示通過氮原子結(jié)合的伯、仲、叔氨基，其中仲氨基帶有烷基或環(huán)烷基取代基，叔氨基帶有兩個相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基，或者兩個氮取代基一起形成環(huán)，如例如-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選伯氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，特別是二甲基氨基。
單獨或組合的術(shù)語″鹵素″表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。
單獨或組合的術(shù)語″羰基″表示-C(O)-基團。
單獨或組合的術(shù)語″氧基″表示-O-基團。
單獨或組合的術(shù)語″硝基″表示-NO2基團。
單獨或組合的術(shù)語″氰基″表示基團-CN。
術(shù)語″藥用鹽″是指保持游離堿或游離酸的生物學(xué)功效和性質(zhì)的那些鹽，其在生物學(xué)或其它方面不是不適宜的。所述鹽使用無機酸和有機酸形成，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，所述有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以由將無機堿或有機堿加入游離酸來制備。衍生于無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生于有機堿的鹽包括但不限于以下的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。式I化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I化合物也可以被溶劑化，例如被水合。溶劑化可以在制備工藝過程中進行，或者可以例如由于最初無水的式I化合物的吸濕性質(zhì)而發(fā)生(水合)。術(shù)語藥用鹽同樣包括生理學(xué)上可接受的溶劑化物。
“藥用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能團處衍生以提供能夠在體內(nèi)反轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。這些化合物的實例包括生理學(xué)上可接受的和在代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，通式(I)化合物的任何生理上可接受的等價物，類似于在代謝上不穩(wěn)定的酯，能夠在體內(nèi)生成通式(I)的母體化合物，屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I化合物可以含有數(shù)個不對稱碳中心，并且其存在形式可以是光學(xué)純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，如例如外消旋體，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體混合物，非對映異構(gòu)體的外消旋體或非對映異構(gòu)體的外消旋體的混合物。
優(yōu)選式I化合物及其藥用鹽，特別是式I化合物。
優(yōu)選這些式I化合物，其中R1是烷基，環(huán)烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，氨基或氨基烷基；R2是氫或烷基；R3是氫或烷基；R4是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基，其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，嗎啉基和硫代嗎啉基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，烷氧基，氰基，三氟甲基，芳基，芳基烷基，芳氧基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基和噻唑基；
R5是氫或烷基；及其藥用鹽和酯；并且其中不包括N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；2-氯-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-對甲苯磺酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-6-甲基-5-丙基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；和2，4，5-三氯-N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺。
還優(yōu)選根據(jù)式I的化合物，其中R1是烷基，環(huán)烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基或芳基。
特別優(yōu)選根據(jù)式I的化合物，其中R1是甲基，乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，異丙基，叔丁基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基甲基，2-甲基-噻唑基，嗎啉基甲基或苯基。
還優(yōu)選式I化合物，其中R2是氫。
本發(fā)明的另一優(yōu)選目的是根據(jù)式I的化合物，其中R2是甲基。
優(yōu)選式I化合物，其中R3是氫。
本發(fā)明的另一優(yōu)選方面是根據(jù)式I的化合物，其中R5是氫。
更優(yōu)選根據(jù)式I的化合物，其中R5是甲基。
還優(yōu)選式I化合物，其中R4是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基或哌啶基，其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基和哌啶基任選被一個或多個、優(yōu)選1到3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，芳基，噁唑基和吡啶基。
更優(yōu)選式I化合物，其中R4是被一個或多個、優(yōu)選1到3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，苯基和噁唑基。
優(yōu)選式I化合物，其中R4是苯基，萘基，喹啉基或哌啶基。
還優(yōu)選式I化合物，其中R4是噻吩基，嗎啉基或硫代嗎啉基，其中噻吩基，嗎啉基和硫代嗎啉基任選被一個或多個、優(yōu)選1到3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，烷氧基，氰基，三氟甲基，芳基，芳基烷基，芳氧基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基和噻唑基。
優(yōu)選的式(I)化合物的實例為1.3-氯-2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；2.3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3.N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；4.萘-2-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；5.聯(lián)苯基-4-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；6.喹啉-8-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；7.N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；8.N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；9.N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺；10.N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺；11.3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；12.5-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺；13.5-氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；14.3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；15.N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺；16.2，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；17.2，3-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；18.4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；19.5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；20.3-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；21.N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；22.N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；23.5-氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；24.N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺；25.哌啶-1-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；26.萘-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；27.聯(lián)苯基-4-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；28.2，5-二氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；
29.N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；30.N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺；31.N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；32.萘-2-磺酸(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；33.N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；34.N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺；35.3-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；36.2，4-二氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；37.4-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；38.3-氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；39.萘-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；40.5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；4 1.2，4-二氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；42.3，4-二氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；43.3-氯-N-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；44.3-氯-2-甲基-N-(2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；45.萘-2-磺酸(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；46.3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺；47.3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺；48.3-氯-2-甲基-N-(2-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；和49.3-氯-2-甲基-N-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。
優(yōu)選的化合物的更多實例為50.3-氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；51.萘-2-磺酸(2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；52.4，5-二氯-2-氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；53.2，4-二氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；54.2-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；55.4-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；56.3-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；57.2，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；
58.2，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-5-甲基-苯磺酰胺；59.2，5-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；60.3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；61.2，4-二氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；62.4-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；63.N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺；64.3-氯-N-(2-環(huán)戊基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；65.5-苯基-噻吩-2-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；66.3-氯-N-(2-環(huán)丙基甲氧基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；67.2-[(3，4-二氯-苯磺?；?-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺；68.N-芐基-3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；69.3-氯-N-環(huán)丙基甲基-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺，和70.3-氯-2-甲基-N-(6-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺。
特別優(yōu)選的式(I)化合物的實例是3-氯-2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；5-氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；2，3-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；3-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；5-氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；
N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；2，5-二氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-噁唑-5-基-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；2，4-二氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺；和3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺。
用于制備式I化合物的方法是本發(fā)明的一個目的。
本發(fā)明式I化合物的制備可以以順序或會聚合成路線進行。本發(fā)明的合成在下列反應(yīng)方案中顯示。進行反應(yīng)和純化所獲產(chǎn)物的技術(shù)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。在下列方法描述中所用的取代基和符號具有以上給出的含義，除非有另外相反指示。
通常，通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件下，用磺酰氯將適當(dāng)取代的4-氨基-嘧啶磺?；?，易于得到I型化合物。這種條件的實例為-如在下面方案中指出的-例如，在堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺等存在下，處于升高溫度的吡啶或者回流條件下的THF。

以這種方式獲得的R5＝H的化合物I可以任選通過以下方法在磺酰胺氮處進一步被取代在溶劑如DMF或THF中，用堿如氫化鈉、碳酸銫、碳酸鉀等進行處理，然后用烷基鹵如甲基碘、乙基碘、芐基溴等烷基化得到的陰離子，以引入所需的R5取代基。
適當(dāng)取代的4-氨基-嘧啶A可以是可商購的，文獻中已知的，也可以是從已知原料采用類似于文獻方法制得的。一個方便的合成路線使用脒或脒鹽B作為原料，如果用脒鹽作為原料，在用堿如三乙胺、乙醇鈉、碳酸鉀等處理以釋放游離脒后，在先前所述的條件下(例如J.Heterocyclic Chem.14，1977，1413-1414)用丙烯腈如2-氯-丙烯腈或3-乙氧基-丙烯腈進行處理。另外，從文獻中還可以獲得用于制備適當(dāng)取代的4-氨基-嘧啶的備選方法。
在4-氨基-嘧啶中間體A的2位存在適當(dāng)取代的側(cè)鏈時，例如在側(cè)鏈中存在離去基團如鹵代基的情況下，可以進行額外但是任選的改性。例如，如下面方案A所示，通過將合適的原料用a)醇和堿處理以得到芳基-或烷基醚。或者用b)胺處理以提供氨基烷基衍生物，可以改變離去基團。當(dāng)離去基團直接接在嘧啶核的2位時，可以以類似方式與醇反應(yīng)，得到O-取代的2-羥基-4-氨基嘧啶(方案B)。
式I化合物向藥用鹽的轉(zhuǎn)化可以通過用無機酸，例如氫鹵酸，如例如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有機酸，如例如乙酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)妆交撬崽幚韥磉M行。相應(yīng)的羧酸鹽也可以通過用生理上相容的堿處理由式I化合物制備。
式I化合物向藥用酯或酰胺的轉(zhuǎn)化可以例如通過用羧酸如乙酸，用縮合劑如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)處理分子中存在的適當(dāng)?shù)陌被蛄u基基團以生成羧酸酯或羧酸酰胺來進行。
制備如上定義的式I化合物的優(yōu)選方法包括式A化合物的反應(yīng) 反應(yīng)在下式化合物的存在下進行
其中R1到R5如前定義。特別優(yōu)選的是例如在吡啶或THF中，特別是在堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉或三乙胺存在下的上述方法。非常優(yōu)選的是在50℃到70℃的吡啶的存在下的上述反應(yīng)。更優(yōu)選的是在回流條件下的THF的存在下的上述方法。
優(yōu)選的中間體是2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺；2-異丙基-嘧啶-4-基胺；2-叔丁基-嘧啶-4-基胺；2-乙基-嘧啶-4-基胺；2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基胺；2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺；2-環(huán)丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺；2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基胺；2-苯基-嘧啶-4-基胺；和2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基胺。
本發(fā)明的另一目的是用作治療活性物質(zhì)的上述式I化合物。
用于制備藥物的上述化合物也是本發(fā)明的一個目的，所述藥物用于預(yù)防和治療由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1(11bHSD1)有關(guān)的紊亂造成的疾病。
同樣為本發(fā)明一個目的的是包含上述式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案是上述式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓。
特別優(yōu)選的是上述根據(jù)式I的化合物用于制備治療和預(yù)防II型糖尿病的藥物的用途。
本發(fā)明的另一目的包括根據(jù)上述方法中的任一種制備的上述根據(jù)式I的化合物。
治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的方法也是本發(fā)明的一個目的，該方法包括給藥有效量的上述式I化合物。
特別優(yōu)選的是用于治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括給藥有效量的上述根據(jù)式I的化合物。
試驗程序瞬時表達和部分純化將編碼人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表達載體pcDNA3(Stratagene)中。該構(gòu)造(詳見Alex Odermatt等；J Biol Chem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用于在使用lipofectamine的HEK293細胞(ATCC數(shù)CRL-1573，描述于Graham，F(xiàn).L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬時表達該蛋白。轉(zhuǎn)染48h后，用冰冷的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌細胞兩次。向1體積的細胞在PBS懸浮液中加入2體積的冰冷的溶胞緩沖液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20次振動)溶解細胞。將得到的勻漿用尖端超聲波儀(10％輸出；2×30秒)超聲，并且通過低速離心(10min×9000g；4℃)清除。通過高速離心(60min×110′000g)收集微粒體部分。將得到的球丸再懸浮在儲存緩沖液中(20mMTris pH7.5；1mMEDTA；10％甘油)，并且重復(fù)離心。將得到的含有微粒體部分的球丸再次置于儲存緩沖液，分成等份在液氮中冷凍保存直至使用。
表達11β-HSD1的穩(wěn)定細胞系的產(chǎn)生將用于瞬時表達人11β-HSD1的相同構(gòu)造用于建立穩(wěn)定表達該蛋白的細胞系。簡言之，根據(jù)使用說明使用lipofectamine試劑(Gibco BRL)，用11β-HSD1構(gòu)造轉(zhuǎn)染(HEK293)細胞。轉(zhuǎn)染2天后，引發(fā)遺傳霉素選擇(0.8mg/ml)，分離數(shù)個穩(wěn)定克隆。將一個克隆進一步用于藥理學(xué)表征。
微粒體試驗瞬時表達人11β-HSD1的HEK293細胞分離微粒體(詳見上述)，將微粒體在試驗緩沖液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM MgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中與不同濃度的測試物質(zhì)一起溫育。在37℃溫育60min.后，加熱到80℃(5min.)并且加入抑制劑生胃酮(1μM)停止試驗。使用可商購的基于ELISA的皮質(zhì)醇檢測試劑盒(由Assay Design，Inc.銷售)測定該試驗中產(chǎn)生的皮質(zhì)醇的量。抑制劑用IC50值表征，即皮質(zhì)醇的生成減少50％時的濃度。
在該試驗中，優(yōu)選的上述化合物的IC50值小于1000nM；更優(yōu)選的化合物的IC50值小于100nM。最優(yōu)選的化合物的IC50值小于10nM。
細胞試驗為了測量抑制劑在完整細胞中的作用，在96孔板上將穩(wěn)定表達人11β-HSD1的HEK293細胞(見上)在DMEM中培養(yǎng)。向細胞加入第一抑制劑，60分鐘后加入可的松。在5％CO2氣氛中于37℃溫育60分鐘后，除去部分培養(yǎng)基，并且使用可商購的ELISA試劑盒(由Assay Design，Inc.銷售)測量可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化。
在使用本發(fā)明代表性化合物作為測試化合物的微粒體試驗中獲得的結(jié)果示于下表中
上述化合物的IC50值小于100uM；更優(yōu)選化合物的IC50值小于20uM，特別是小于5uM。最優(yōu)選化合物的IC50值小于0.5uM。這些結(jié)果是采用上述試驗獲得的。
式I化合物及它們的藥用鹽和藥用酯可以用作藥物(例如，以藥物制劑的形式)。藥物制劑可以內(nèi)服，如口服(例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式)，經(jīng)鼻給藥(例如以鼻腔噴霧劑的形式)或者直腸給藥(例如以栓劑的形式)。然而，還可以腸胃外實施給藥，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥(例如以注射液的形式)。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯可以與藥學(xué)上惰性的、無機或有機輔料一起加工，用于生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊?？梢詫⑷樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等例如用作片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的這些輔料。
軟明膠膠囊的合適輔料為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質(zhì)和液體多元醇等。
制造溶液和糖漿的合適輔料為，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
注射液的合適輔料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油等。
栓劑的合適輔料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、增加粘度的物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學(xué)上有價值的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及它們的藥用鹽可以用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，并且特別是攝食障礙和肥胖。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。通常，在口服給藥的情形中，約0.1mg至20mg/kg體重、優(yōu)選約0.5mg至4mg/kg體重(例如，約300mg/人)的日劑量應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)模撊談┝糠殖蓛?yōu)選1-3個單獨劑量，其可以例如由相同量組成。但是，當(dāng)顯示必須治療時，很清楚可以超過如上給出的上限。
以下通過實施例舉例說明本發(fā)明，這些實施例沒有限制特性。
實施例實施例13-氯-2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將2-甲基-嘧啶-4-基胺(91mg，Gabriel，Chem.Ber.37，1904，3641)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(179mg)溶解在吡啶(5mL)中，并且將得到的混合物在50到60℃攪拌48小時。然后將混合物真空蒸發(fā)并將殘余物溶解在乙酸乙酯中。將溶液用1M CuSO4溶液洗滌兩次，Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。殘余物用快速色譜(CH2Cl2/MeOH/NH390∶10∶0.5)純化得到所需的產(chǎn)物3-氯-2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為黃色粉末(22mg)。MS(ESI-)297.1([M-H]-)。
實施例23-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺將環(huán)丙基胍鹽酸鹽(3.0g)加入甲醇鈉溶液(5.4M，4.61mL)中，并且將混合物攪拌1小時。過濾懸浮液以除去沉淀的NaCl，將濾液真空蒸發(fā)得到淺棕色殘余物(2.86g)。加入3-乙氧基丙烯腈(2.55mL)，將混合物在135℃加熱3小時，然后在RT再攪拌12小時。將反應(yīng)混合物直接進行快速色譜(硅膠，乙酸乙酯)，分離出所需的產(chǎn)物2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺，為淺棕色泡沫(1.53g)。1H NMR(δ，CDCl3)8.09(d，1H)，6.18(d，1H)，4.68(br s，2H)，2.04-1.98(m，1H)，1.08-1.04(m，2H)，0.97-0.92(m，2H)。MS(ESI)136.2(MH+)。
步驟A]的備選制備方法將環(huán)丙基胍鹽酸鹽(7.61g)溶解在乙醇(125mL)中，并且加入三乙胺(19.35mL)和2-氯-丙烯腈(5.52mL)。將得到的橙黃色溶液回流30分鐘。冷卻混合物并置于冰箱中過夜。過濾除去固體，濾液真空濃縮。殘余物用快速色譜(乙酸乙酯/甲醇9∶1)純化，得到2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(4.2g)，為淺棕色固體。該固體仍有未確定的污染組分，但可以不經(jīng)進一步純化直接使用。1H NMR(δ，DMSO-d6，僅為產(chǎn)物信號)7.88(d，1H)，6.64(br s，2H)，6.16(d，1H)，1.89-1.82(m，1H)，0.87-0.81(m，4H)。
步驟A]的制備方法參見Singh和Lesher，J.Heterocyclic Chem.1977，14(8)，1413-1414步驟B]3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.126g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.2g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色固體(0.067g)。MS(ESI-)322.2([M-H]-)。
實施例3N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.150g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.236g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(0.1g)。MS(ESI)312.1(MH+)。
實施例4萘-2-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和萘-2-磺酰氯(0.044g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(0.1g)。MS(ESI-)324.1([M-H]-1)。
實施例5聯(lián)苯基-4-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.18g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(0.032g)。MS(ESI-)350.2([M-H]-)。
實施例6喹啉-8-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和喹啉-8-磺酰氯(0.16g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(8mg)。MS(ESI-)325.1([M-H]-)。
實施例7N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和苯磺酰氯(0.125g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(36mg)。MS(ESI-)274.0([M-H]-)。
實施例8N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.1g)和苯磺酰氯(0.178g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(76mg)。MS(ESI-)306.2([M-H]-)。
實施例9N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和3-甲氧基-苯磺酰氯(0.2g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(108mg)。MS(ESI-)304.1([M-H]-)。
實施例10N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯(0.3g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(63mg)。MS(ESI-)318.0([M-H]-)。
實施例113-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和3-氯-4-甲氧基-苯磺酰氯(0.32g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(40mg)。MS(ESI)340.1(MH+)。
實施例125-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺類似于實施例2的步驟A]和B]，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.32g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(15mg)。MS(ESI-)338.1([M-H]-)。
實施例135-氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]2-異丙基-嘧啶-4-基胺類似于實施例2，步驟A]，從環(huán)丙基胍鹽酸鹽(3g)和3-乙氧基丙烯腈(2.5mL)制備該化合物，得到2-異丙基-嘧啶-4-基胺(1.36g)，為淺黃色泡沫。MS(ESI)138.1(MH+)。
步驟B]5-氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和5-氟-2-甲基苯磺酰氯(0.32g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(72mg)。MS(ESI-)308.1([M-H]-)。
實施例143，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.23g)和3，4-二氯-苯磺酰氯(0.41g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色固體(295mg)。MS(ESI-)343.9([M-H]-)。
實施例15N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.174g)和4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰氯(0.31g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(295mg)。MS(ESI-)343.0([M-H]-)。
實施例162，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.284g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色粉末(87mg)。MS(ESI-)358.0([M-H]-)。
實施例172，3-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和2，3-二氯-苯磺酰氯(0.268g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色粉末(110mg)。MS(ESI-)343.9([M-H]-)。
實施例184，5-二氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和4，5-二氯-噻吩-2-磺酰氯(0.275g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(28mg)。MS(ESI-)350.0([M-H]-)。
實施例195-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(0.379g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(24mg)。MS(ESI-)359.0([M-H]-)。
實施例203-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.2g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(72mg)。MS(ESI-)324.1([M-H]-)。
實施例21N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和3-三氟甲基-苯磺酰氯(0.357g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(62mg)。MS(ESI-)344.0([M-H]-)。
實施例22N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和2-三氟甲基-苯磺酰氯(0.357g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色粉末(60mg)。MS(ESI-)344.1([M-H]-)。
實施例235-氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯(0.316g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色粉末(49mg)。MS(ESI-)316.0([M-H]-)。
實施例24N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和4-三氟甲基-苯磺酰氯(0.357g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色泡沫(211mg)。MS(ESI-)344.1([M-H]-)。
實施例25哌啶-1-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和哌啶-1-磺酰氯(0.295g)獲得該物質(zhì)，不同之處在于使偶聯(lián)反應(yīng)在105℃的升高溫度下進行。獲得所需的產(chǎn)物，為淺黃色泡沫(139mg)。MS(ESI-)283.1([M-H]-)。
實施例26萘-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和萘-2-磺酰氯(0.344g)獲得該物質(zhì)，其中進行如下改動在該反應(yīng)中用THF(5mL)代替吡啶，并且使用碳酸鉀(0.144g)作為堿，讓反應(yīng)在回流條件下進行24小時。冷卻后，將混合物過濾，真空蒸發(fā)，通過快速色譜分離產(chǎn)物。獲得黃色泡沫形式的所需產(chǎn)物(53mg)。MS(ESI-)326.2([M-H]-)。
實施例27聯(lián)苯基-4-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.383g)獲得該物質(zhì)，其中進行如下改動在該反應(yīng)中用二噁烷(5mL)代替吡啶，并且使用碳酸鉀(0.144g)作為堿，讓反應(yīng)在90℃進行12小時。冷卻后，將混合物過濾，真空蒸發(fā)，通過快速色譜分離產(chǎn)物。獲得黃色泡沫形式的所需產(chǎn)物(31mg)。MS(ESI-)352.2([M-H]-)。
實施例282，5-二氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.322g)獲得該物質(zhì)，其中進行如下改動在該反應(yīng)中用THF(5mL)代替吡啶，并且使用碳酸鉀(0.144g)作為堿，讓反應(yīng)在回流條件下進行12小時。冷卻后，將混合物過濾，真空蒸發(fā)，通過快速色譜分離產(chǎn)物。獲得黃色泡沫形式的所需產(chǎn)物(78mg)。MS(ESI-)312.0([M-H]-)。
實施例29N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(0.13g)和3，3-二甲氧基-苯磺酰氯(0.359g)獲得該物質(zhì)，其中進行如下改動在該反應(yīng)中用THF(5mL)代替吡啶，并且使用碳酸鉀(0.144g)作為堿，讓反應(yīng)在回流條件下進行12小時。冷卻后，將混合物過濾，真空蒸發(fā)，通過快速色譜分離產(chǎn)物。獲得黃色泡沫形式的所需產(chǎn)物(21mg)。MS(ESI-)336.1([M-H]-)。
實施例30N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺步驟A]2-叔丁基-嘧啶-4-基胺類似于實施例13，步驟A]，從叔丁基胍鹽酸鹽(3.0g)和3-乙氧基丙烯腈(2.2.mL)獲得該物質(zhì)，為黃色泡沫(2.28g)。MS(EI)151.0(M+)，136.0([M-CH3]+)。
步驟B]N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺類似于實施例13，步驟B]，從2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和3，3-二氯-苯磺酰氯(0.244g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(0.134g)。MS(ESI-)357.9([M-H]-)。
實施例31N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例30，從2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(0.21g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色泡沫(118mg)。MS(ESI-)322.2([M-H]-)。
實施例32萘-2-磺酸(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例30，從2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和萘-2-磺酰氯(0.23g)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(141mg)。MS(ESI-)340.1([M-H]-)。
實施例33N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺類似于實施例30，從2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和2，5-二氟-苯磺酰氯(0.21g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色泡沫(156mg)。MS(ESI-)326.2([M-H]-)。
實施例34N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺類似于實施例30，從2-叔丁基-嘧啶-4-基胺(0.2g)和4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰氯(0.322g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(104mg)。MS(ESI-)357.2([M-H]-)。
實施例353-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]2-乙基-嘧啶-4-基胺根據(jù)實施例2，步驟A]，通過備選制備方法，從丙酰脒鹽酸鹽(1.45g，類似于Synth.Commun.12(13)，1982，989-993和Tetrahedron Lett.31(14)，1990，1969-1972，從丙腈獲得)和2-氯-丙烯腈(1.17mL)制備中間體。獲得2-乙基-嘧啶-4-基胺，為淺棕色固體(0.89g)1H NMR(δ，DMSO-d6)7.96(d，1H)，6.68(br s，2H)，6.21(s，1H)，2.55(q，2H，1.18(t，3H)。
步驟B]3-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺根據(jù)實施例2，步驟B]，從2-乙基-嘧啶-4-基胺(0.25g)，和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.55g)獲得該化合物，為無色固體(86mg)。MS(ESI-)310.0([M-H]-)。
實施例362，4-二氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例35，從2-乙基-嘧啶-4-基胺(0.19g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.48g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(78mg)。MS(ESI)346.0(MH+)。
實施例374-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺類似于實施例35，從2-乙基-嘧啶-4-基胺(0.19g)和4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯(0.423g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(59mg)。MS(ESI)326.1(MH+)。
實施例383-氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基胺根據(jù)實施例2的步驟A]方法，從環(huán)丁烷甲脒鹽酸鹽(0.3g，類似于Synth.Commun.12(13)，1982，989-993和Tetrahedron Lett.31(14)，1990，1969-1972，從環(huán)丁腈獲得)和3-乙氧基-丙烯腈(0.3g)制備該中間體。獲得2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基胺，為淺棕色固體(0.26g)1H NMR(δ，DMSO-d6)7.98(d，1H)，6.66(br s，2H)，6.21(s，1H)，3.35-3-37(m，1H)，2.33-2.23(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)。
步驟B]3-氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺根據(jù)實施例2，步驟B]，從2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基胺(0.15g)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(0.27g)獲得該化合物，為淺棕色固體(47mg)。MS(ESI)338.1(MH+)。
實施例39萘-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例38，從2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基胺(0.19g)和萘-2-磺酰氯(0.27g)獲得該物質(zhì)，為橙色固體(53mg)。MS(ESI-)338.3([M-H]-)。
實施例405-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例38，從2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基胺(0.25g)和5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(0.47g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(36mg)。MS(ESI)373.1(MH+)。
實施例412，4-二氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例38，從2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基胺(0.144g)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(0.3g)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(36mg)。MS(ESI)372.1(MH+)。
實施例423，4-二氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺步驟A]2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺根據(jù)實施例2的步驟A]，通過備選方法，從已知的2-甲氧基-乙脒鹽酸鹽(0.3g，類似于Synth.Commun.12(13)，1982，989-993和TetrahedronLett.31(14)，1990，1969-1972，從2-甲氧基乙腈獲得)和2-氯-丙烯腈(0.2mL)制備2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺(在BE641253，1964，Ciba Ltd.的早期專利文獻中已有描述)。獲得2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺，為灰白色固體(0.11g)1H NMR(δ，CDCl3)8.22(d，1H)，6.32(d，1H)，4.98(br s，2H)，4.49(s，2H)，3.50(s，3H)。MS(ESI)140.3(MH+)。
步驟B]3，4-二氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例2，步驟B]，從2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺(50mg)和3，4-二氯苯磺酰氯(111mg)獲得該化合物，為淺黃色固體(10mg)。MS(ESI)348.3(MH+)。
實施例433-氯-N-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]2-環(huán)丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺將羥甲基環(huán)丙烷(0.17g)溶解在THF(2mL)，并且在0℃加入氫化鈉分散液(55％的油分散液，0.1g)。將混合物攪拌30分鐘，隨后滴加2-氯甲基-嘧啶-4-基胺(0.2g，Eur.Pat.Appl.EP 61318 A2，1982；Eur.Pat.Appl.60094A2，1982)的THF(7mL)溶液。將得到的混合物加熱到回流2小時，冷卻并且加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，將有機層合并，Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。殘余物用快速色譜(乙酸乙酯/甲醇9∶1)純化，得到2-環(huán)丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺，為無色固體(54mg)。1H NMR(δ，CDCl3)8.22(d，1H)，6.32(d，1H)，4.98(br s，2H)，4.58(s，2H)，3.46(d，2H)，1.21-1.12(m，1H)，0.59-0.53(m，2H)，0.27-0.24(m，2H)。MS(ESI)180.3(MH+)。
步驟B]3-氯-N-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例2，步驟B]，從2-環(huán)丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺(54mg)和2-氯-3-甲基-苯磺酰氯(81mg)獲得該化合物，為淺黃色固體(13mg)。MS(ESI)368.0(MH+)。
實施例443-氯-2-甲基-N-(2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺步驟A]2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基胺按照J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，1996，2925的程序，將2-氯甲基-嘧啶-4-基胺(0.35g，Eur.Pat.Appl.EP 61318 A2，1982；Eur.Pat.Appl.60094A2，1982)溶解在乙醇(10mL)中，加入三乙胺(0.51mL)和嗎啉(0.21mL)。將混合物加熱到回流48小時，然后冷卻和真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用NaCl飽和的3N NaOH洗滌。隨后用乙酸乙酯再次萃取水層5次，將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)。經(jīng)過快速色譜(乙酸乙酯/甲醇8∶2)得到所需的產(chǎn)物2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基胺，為淺棕色固體(0.23 g)。1H NMR(δ，DMSO-d6)7.99(d，1H)，6.79(br s，2H)，6.28(d，1H)，3.56-3.53(m，4H，3.36(s，2H)，2.46-2.43(m，4H)。MS(ESI)194.9(MH+)。
步驟B]3-氯-2-甲基-N-(2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例2，步驟B]，從2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基胺(230mg)和2-氯-3-甲基-苯磺酰氯(319mg)獲得該化合物，為淺黃色固體(65mg)。MS(ESI)383.1(MH+)。
實施例45萘-2-磺酸(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例1，從2，6-二甲基-嘧啶-4-基胺(0.1g，可商購)和萘-2-磺酰氯(0.185g)獲得該物質(zhì)，為白色泡沫(119mg)。MS(ESI-)312.0([M-H]-)。
實施例463-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺在氬氣下于RT將3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺(80mg，實施例2)溶解在DMF(2mL)中，加入碳酸銫(121mg)。20分鐘后，滴加甲基碘(46mg，0.02mL)，并且將得到的混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入用NaCl飽和的冰/水中，并且將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。殘余物用快速色譜(乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化，真空干燥后得到主要產(chǎn)物3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺(50mg，無色油狀物)。MS(ESI)338.1(MH+)。
作為該反應(yīng)的副產(chǎn)物，還分離出3-氯-N-[2-環(huán)丙基-3-甲基-3H-嘧啶-(4E)-亞基]-2-甲基-苯磺酰胺，為白色泡沫(11mg)。MS(ESI)338.0(MH+)。
實施例473，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺類似于實施例46，從3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(76mg，實施例14)，通過用碳酸銫(107mg)和甲基碘(40mg)的DMF(2mL)溶液處理，獲得該物質(zhì)。獲得的3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺為無色油狀物(55mg)。MS(ESI)360.1(MH+)。
實施例483-氯-2-甲基N-(2-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例1，從2-苯基-嘧啶-4-基胺(134mg，如實施例2的步驟A]中所述，根據(jù)Singh和Lesher，J.of Heterocyclic Chem.1977，14(8)，1413-1414制備)和2-氯-3-甲基-苯磺酰氯(194mg)獲得該物質(zhì)，為無色固體(60mg)。MS(ESI)360.3(MH+)。
實施例493-氯-2-甲基-N-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺步驟A]2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基胺如實施例2的步驟A]所述，從2-乙基-噻唑-4-甲脒鹽酸鹽(3g)，通過用乙醇鈉(3.13mL的5.4M溶液)和3-乙氧基丙烯腈(1.73mL)處理，獲得該物質(zhì)。得到的2-(2-乙基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基胺(2.56g)為棕色固體。MS(ESI)193.3(MH+)。
步驟B]3-氯-2-甲基-N-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺類似于實施例1，從2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基胺(179mg)和2-氯-3-甲基-苯磺酰氯(200mg)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(54mg)。MS(ESI-)379.0([M-H]-)。
實施例503-氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例42，步驟B]，從2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基胺(在實施例42的步驟A中獲得]，50mg)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(97mg)獲得該物質(zhì)，為淺黃色固體(11mg)。MS(ESI)328.1(MH+)。
實施例51萘-2-磺酸(2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基)-酰胺步驟A]2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基胺將4-氯-2，5，6-三甲基-嘧啶(143g，CAS 34916-70-6，參見Curd，R.，J.Chem.Soc.(1946)，362，365)用100％NH3(900g)在100-150℃處理6小時。將反應(yīng)混合物冷卻并且蒸發(fā)。將殘余物溶解在水(200mL)中，用CHCl3萃取。分離有機層，水層用Na2CO3飽和。用更多的CHCl3萃取水溶液4次，并且將合并的有機萃取物蒸發(fā)，得到30g殘余物。將該殘余物溶解在乙酸乙酯中，用石油醚沉淀。過濾并且干燥固體，得到17g的2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基胺。Mp187℃。
步驟B]萘-2-磺酸(2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例1，從2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基胺(100mg)和萘-2-磺酰氯(165mg)以低產(chǎn)率獲得該物質(zhì)，得到的萘-2-磺酸(2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基)-酰胺為淺棕色泡沫(8mg)。MS(ESI-)326.3((M-H)-)。
實施例524，5-二氯-2-氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和4，5-二氯-2-氟-苯磺酰氯(384mg)獲得該物質(zhì)，為橙色粉末(107mg)。MS(ESI-)362.0((M-H)-)。
實施例532，4-二氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2，4-二氟-苯磺酰氯(300mg)獲得該物質(zhì)，為黃色粉末(68mg)。MS(ESI-)312.0((M-H)-)。
實施例542-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2-氯-苯磺酰氯(308mg)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(127mg)。MS(ESI-)310.0((M-H)-)。
實施例554-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和4-氯-苯磺酰氯(308mg)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(127mg)。MS(ESI-)310.0((M-H)-)。
實施例563-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和3-氯-苯磺酰氯(308mg)獲得該物質(zhì)，為淺黃色泡沫(175mg)。MS(ESI-)310.0((M-H)-)。
實施例572，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2，4-二氯-苯磺酰氯(358mg)獲得該物質(zhì)，為橙色粉末(163mg)。MS(ESI-)344.0((M-H)-)。
實施例582，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-5-甲基-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰氯(378mg)獲得該物質(zhì)，為橙色粉末(194mg)。MS(ESI-)358.0((M-H)-)。
實施例592，5-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和2，5-二氯-苯磺酰氯(358mg)獲得該物質(zhì)，為橙色粉末(160mg)。MS(ESI-)344.0((M-H)-)。
實施例603-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例13，從2-異丙基-嘧啶-4-基胺(200mg)和3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯(431mg)以低產(chǎn)率獲得該物質(zhì)，為橙色粉末(12mg)。MS(ESI-)393.8((M-H)-)。
實施例612，4-二氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺類似于實施例2，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(190mg)和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯(438mg)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(75mg)。MS(ESI)358.1(MH+)。
實施例624-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺類似于實施例2，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(190mg)和4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯(403mg)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(73mg)。MS(ESI)338.0(MH+)。
實施例63N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺類似于實施例2，從2-環(huán)丙基嘧啶-4-基胺(150mg)和2，4-二甲氧基-苯磺酰氯(315mg)以低產(chǎn)率獲得該物質(zhì)，為無色固體(13mg)。MS(ESI-)334.1((M-H)-)。
實施例643-氯-N-(2-環(huán)戊基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]2-環(huán)戊基-嘧啶-4-基胺類似于實施例2的步驟A]，通過備選方法，從環(huán)戊烷甲脒鹽酸鹽(CAS68284-02-6)(500mg)和2-氯丙烯腈(324mg)獲得該物質(zhì)。得到的2-環(huán)戊基-嘧啶-4-基胺為無定形玻璃(142mg)。MS(ESI)164.6(MH+)。該物質(zhì)被幾種不能確定的副產(chǎn)物污染。
步驟B]3-氯-N-(2-環(huán)戊基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例2，步驟B]，從2-環(huán)戊基-嘧啶-4-基胺(158mg)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(261mg)獲得該物質(zhì)，為淺棕色固體(75mg)。MS(ESI)352.4(MH+)。
實施例655-苯基-噻吩-2-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺類似于實施例2，從2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基胺(100mg)和5-苯基-噻吩-2-磺酰氯(203mg，CAS 97272-02-1，根據(jù)Sone等，Bull.Chem.Soc.J.(1985)，58(3)，1063的方法制備)獲得該物質(zhì)，為無色固體(33mg)。MS(ESI-)356.3((M-H)-)。
實施例663-氯-N-(2-環(huán)丙基甲氧基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺步驟A]2-環(huán)丙基甲氧基-嘧啶-4-基胺將環(huán)丙基甲醇(724mg)溶解在DMF(4mL)中，用氫化鈉(401mg，60％在礦物油中)在0℃處理30分鐘。然后一滴接一滴地加入4-氨基-2-氯-嘧啶(260mg，CAS 7461-50-9或者根據(jù)J.Am.Chem.Soc.1930，52，1152-1157的方法制備)的DMF(4mL)溶液。將混合物在室溫攪拌1小時，然后在50℃攪拌過夜。將混合物倒入水中，并且用NaCl飽和混合物。然后用乙酸乙酯萃取水溶液，將有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并且蒸干。用硅膠快速色譜純化殘余物，使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度作為洗脫液。獲得所需的產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(169mg)。MS(E1)166.2(M+H+)。
步驟B]3-氯-N-(2-環(huán)丙基甲氧基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例1，從2-環(huán)丙基甲氧基-嘧啶-4-基胺(220mg)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(161mg)以低產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物，該物質(zhì)為淺黃色泡沫(14mg)。MS(ESI-)352.1((M-H)-)。
實施例672-[(3，4-二氯-苯磺酰基)-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺將3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(80mg，實施例14)溶解在DMF(1mL)中并且用碳酸銫(113mg)處理。向混合物中加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(37mg)，將得到的懸浮液在室溫攪拌48小時然后在80℃攪拌24小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并且蒸干。殘余物用硅膠快速色譜純化，使用DCM/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1作為洗脫液。獲得所需的產(chǎn)物，為無色玻璃(28mg)。MS(ESI)431.3(MH+)。
實施例68N-芐基-3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例67，使用芐基氯(61mg)作為烷基化試劑，從3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺(120mg，實施例2)獲得該物質(zhì)。獲得所需的產(chǎn)物，為無色油狀物(74mg)。MS(EI)414.1(M+H+)。
實施例693-氯-N-環(huán)丙基甲基-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺類似于實施例67，使用溴甲基-環(huán)丙烷(65mg)作為烷基化試劑，從3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺(120mg，實施例2)獲得該物質(zhì)。獲得所需的產(chǎn)物，為無色油狀物(89mg)。MS(EI)377(M+)，378.3(M+H+)。
實施例703-氯-2-甲基-N-(6-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺類似于實施例1，從6-苯基-嘧啶-4-基胺(97mg，CAS 3435-29-8)和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯(128mg)得到該物質(zhì)。得到的所需的產(chǎn)物為淺黃色泡沫(67mg)。MS(ESI-)358.0((M-H)-)。
實施例A可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作為活性成分制備具有如下組成的片劑
每片活性成分 200mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉 25mg滑石 25mg羥丙基甲基纖維素20mg425mg實施例B可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作為活性成分制備具有如下組成的膠囊每個膠囊活性成分 100.0mg玉米淀粉 20.0mg乳糖 95.0mg滑石 4.5mg硬脂酸鎂0.5mg220.0mg
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷氧基，烷氧基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，氨基或氨基烷基；R2是氫，烷基或芳基；R3是氫，烷基或芳基；R4是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基，其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，哌啶基，嗎啉基和硫代嗎啉基任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代烷基，環(huán)烷基，鹵素，烷氧基，氰基，三氟甲基，芳基，芳基烷基，芳氧基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基和噻唑基；R5是氫，烷基，芳烷基，環(huán)烷基烷基或氨基羰基烷基；及其藥用鹽和酯；并且其中不包括N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；2-氯-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-對甲苯磺酰胺；N-(2-(二甲基氨基)-6-甲基-5-丙基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺；和2，4，5-三氯-N-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)-苯磺酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷基，環(huán)烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，氨基或氨基烷基；R2是氫或烷基；R3是氫或烷基；并且R5是氫或烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是烷基，環(huán)烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基或芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項的化合物，其中R1是甲基，乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，異丙基，叔丁基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基甲基，2-甲基-噻唑基，嗎啉基甲基或苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項的化合物，其中R2是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項的化合物，其中R2是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項的化合物，其中R3是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項的化合物，其中R5是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項的化合物，其中R5是甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項的化合物，其中R4是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基或哌啶基，其中苯基，萘基，噻吩基，喹啉基和哌啶基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，芳基，噁唑基和哌啶基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一項的化合物，其中R4是被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，苯基和噁唑基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一項的化合物，其中R4是苯基，萘基，喹啉基或哌啶基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一項的化合物，其中R4是噻吩基，嗎啉基或硫代嗎啉基，其中噻吩基，嗎啉基和硫代嗎啉基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，烷氧基，氰基，三氟甲基，芳基，芳基烷基，芳氧基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基和噻唑基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1到13中任一項的化合物，其選自3-氯-2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；喹啉-8-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺；N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；5-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺；5-氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；2，3，-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；3-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；5-氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺；哌啶-1-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；萘-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；2，5-二氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-3，4-二氯-苯磺酰胺；N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；2，4-二氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；3，4-二氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺；3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺；3-氯-2-甲基-N-(2-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；和3-氯-2-甲基-N-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到13中任一項的化合物，其選自3-氯-N-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2，5，6-三甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；4，5-二氯-2-氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；2，4-二氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；2-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-5-甲基-苯磺酰胺；2，5-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；2，4-二氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)戊基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；5-苯基-噻吩-2-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丙基甲氧基-嘧啶-4-基)-2-甲基苯磺酰胺；2-[(3，4-二氯-苯磺酰基)-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺；N-芐基-3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-環(huán)丙基甲基-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺和3-氯-2-甲基-N-(6-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一項的化合物，其選自3-氯-2-甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；5-氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-(1.3-噁唑-5-基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；2，3-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；3-氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺；5-氯-噻吩-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；聯(lián)苯基-4-磺酸(2-異丙基-嘧啶-4-基)-酰胺；2，5-二氟-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-噁唑-5-基-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-乙基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-酰胺；2，4-二氯-N-(2-環(huán)丁基-嘧啶-4-基)-6-甲基-苯磺酰胺；3-氯-N-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-2-N-二甲基-苯磺酰胺；和3，4-二氯-N-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺。
17.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項的化合物的方法，包括根據(jù)式A的化合物的反應(yīng)， 所述反應(yīng)在根據(jù)下式的化合物的存在下進行， 其中R1到R5如權(quán)利要求1所定義。
18.根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
19.用于制備藥物的根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項的化合物，所述藥物用于預(yù)防和治療由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1(11bHSD1)有關(guān)的紊亂造成的疾病。
20.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項的化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓。
22.根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項的化合物用于制備治療和預(yù)防II型糖尿病的藥物的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項的化合物。
24.一種治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的方法，該方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1到16中任一項定義的化合物。
25.一種用于治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1到16中任一項定義的化合物。
26.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號A61K31/505GK1972918SQ200580020957
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者K·阿姆雷因, D·洪齊格, B·庫恩, A·邁韋格, W·奈德哈特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司