專利名稱：制備用于制備依美拉唑鈉鹽的結(jié)晶修飾物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備用于制備依美拉唑鈉鹽的結(jié)晶修飾物的新方法。進一步，本發(fā)明也涉及用新的結(jié)晶修飾物(crystal modifications)治療胃腸病癥、含有它們的藥物組合物，和結(jié)晶修飾物等。
背景技術(shù)：
和現(xiàn)有技術(shù)奧美拉唑，即，化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑及其治療可接受的鹽描述于EP 5129。奧美拉唑的一些特定堿性鹽公開于EP 124495。
奧美拉唑是一種亞砜，并且是一種手性化合物，其中硫原子是立體發(fā)生中心。因此，奧美拉唑是其兩種單對映異構(gòu)體，即奧美拉唑的R-和S-對映異構(gòu)體的外消旋混合物，S-對映異構(gòu)體具有通用名依美拉唑。依美拉唑最近作為新一代的質(zhì)子泵抑制劑而投放市場，其中活性藥物成分是依美拉唑鎂鹽。與以前的藥物相比，依美拉唑在GERD的治療中表現(xiàn)出了改進。
通過非鹽形式的(+)-對映異構(gòu)體的N-烷基化衍生物的X-線研究確定了奧美拉唑的對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型。發(fā)現(xiàn)非鹽形式的(+)-對映異構(gòu)體和非鹽形式的(-)-對映異構(gòu)體分別具有R和S構(gòu)型，也發(fā)現(xiàn)鎂鹽的(+)-對映異構(gòu)體和鎂鹽的(-)-對映異構(gòu)體分別具有R和S構(gòu)型。對這些對映異構(gòu)體的每一種進行旋光度測量的條件描述于WO 94/27988。
奧美拉唑的單對映異構(gòu)體的鹽及其制備公開于WO 94/27988。這些化合物具有改進的藥代動力學(xué)和代謝特性，將得到改進的治療譜，如低度的個體間變異。
WO 96/02535公開了制備奧美拉唑的單對映異構(gòu)體及其鹽，包括鈉鹽的方法。
WO 98/54171公開了制備三水合奧美拉唑的S-對映異構(gòu)體的鎂鹽的方法，其中S-奧美拉唑的鉀鹽用作中間體。
WO 00/44744公開了不含甲醇的S-奧美拉唑的鉀鹽。
WO 03/089408(Sun Pharmaceutical Industries Limited)公開了依美拉唑的堿金屬或堿土金屬鹽，包括鈉鹽。
附圖簡述

圖1是依美拉唑鈉鹽修飾物C的X-線粉末衍射圖。
圖2是圖1的放大版。
圖3是依美拉唑鈉鹽修飾物E的X-線粉末衍射圖。
圖4是圖1的放大版。
圖5是依美拉唑鈉鹽修飾物H的X-線粉末衍射圖。
發(fā)明描述已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在制備依美拉唑鈉鹽的過程中，形成了許多新的的結(jié)晶修飾物。這些新的中間體中的一些是穩(wěn)定的，因此可以分離和表征。其它的壽命太短，以至于不能表征，還有其它一些是晶體，但是處于潮濕狀態(tài)，但是在干燥后立即轉(zhuǎn)化為多種無水形式，因此難以表征。在干燥過程中，這些修飾物可以經(jīng)過許多具有較少晶體含量的其它形式?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的方法獲得所有結(jié)晶修飾物。
本發(fā)明的方法通過使新的結(jié)晶修飾物能夠以更有效和生效的途徑制備依美拉唑鈉，最佳利用了新的結(jié)晶修飾物和它們的特性。
本方法是有利的，因為它使得能夠采用具有良好過濾特性的結(jié)晶修飾物以高產(chǎn)率和良好質(zhì)量直接從相應(yīng)鉀鹽制備依美拉唑鈉鹽。其它優(yōu)點是高度可再現(xiàn)性，良好的加工能力，包括安全性，和在整個過程中使用一種主要的溶劑體系，所述過程優(yōu)選包括氧化步驟和隨后的步驟和操作。更優(yōu)選地，在本發(fā)明中采用與制備依美拉唑鉀鹽中使用的相同溶劑體系。
本發(fā)明的方法基本包括以下步驟i)在合適的溶劑S1中溶解依美拉唑中性形式；ii)加入額外的合適溶劑S2；iii)加入約1摩爾當量的合適的堿B的鈉鹽；iv)使依美拉唑鈉鹽結(jié)晶，并且分離形成的鹽。
在本發(fā)明的一種實施方案中，依美拉唑中性形式是從相應(yīng)的依美拉唑鉀鹽制備的，并且或多或少地立即用于上文定義的后續(xù)步驟。如果如此，可以通過現(xiàn)有技術(shù)描述的任何方法制備依美拉唑鉀鹽，然后懸浮于溶劑S1中。此后應(yīng)該調(diào)節(jié)pH，以制備中性形式的依美拉唑?？梢酝ㄟ^添加大約1摩爾當量的合適酸HA，優(yōu)選HA水溶液而進行該pH調(diào)節(jié)。所述酸HA的實例包括但不限于所有形成水溶性鉀鹽的礦物酸，如鹽酸和乙酸。此后棄去水相，任選用水或鹽水洗滌有機相。于是依美拉唑中性形式可以或多或少地立即用于上文定義的步驟ii)-iv)。
在本發(fā)明的另一種實施方案中，依美拉唑中性形式是從相應(yīng)的依美拉唑鎂鹽制備的，并且或多或少地立即用于上文定義的后續(xù)步驟。
在本發(fā)明的一種實施方案中，溶劑S1是甲苯。
在本發(fā)明的一種實施方案中，溶劑S2是甲醇。
在本發(fā)明的一種實施方案中，溶劑S2是乙醇。
在本發(fā)明的一種實施方案中，溶劑S2是異丙醇(isopropylalkohol)。
在本發(fā)明的一種實施方案中，堿B是氫氧化物。
在本發(fā)明的一種實施方案中，堿B是作為水溶液添加的。
在本發(fā)明的一種實施方案中，步驟iv)的結(jié)晶是通過加入晶種而起始的。
在本發(fā)明的一種實施方案中，上述步驟iii)是在步驟ii)之前進行的。
在步驟iv)中分離的依美拉唑鈉鹽將依賴于使用哪一種溶劑S2。此后干燥分離的依美拉唑鈉鹽，并且在干燥過程中將大多數(shù)溶劑S2和一些額外的水一起除去。根據(jù)實施例的分離的依美拉唑鈉鹽是晶體，同時處于潮濕和濕潤狀態(tài)，但在干燥后立即轉(zhuǎn)化為各種無水形式。在干燥過程中，分離的結(jié)晶修飾物可以經(jīng)過許多晶體含量較低的其它形式。
可以適當?shù)赜贸Ｒ?guī)干燥方法干燥可以通過本發(fā)明的方法獲得的所有依美拉唑鈉鹽，以便將它們轉(zhuǎn)化為各種無水形式。干燥過程將略微影響依美拉唑鈉修飾物C、E和H的X線衍射圖中峰的位置和強度。為了完全重現(xiàn)圖1-3的衍射圖，重要的是仔細遵照實施例中的程序。對其的微小偏離都可能會影響X線衍射圖中峰的位置和強度。
因此，由于本發(fā)明的結(jié)晶修飾物的良好過濾特性，它們最適于用作中間體。但是，它們都可以完全干燥，并且配制為藥物組合物，用于需要其的患者中。
當將甲醇用作溶劑S2時，則依美拉唑鈉鹽修飾物C是分離的結(jié)晶修飾物。
當將乙醇用作溶劑S2時，則依美拉唑鈉鹽修飾物E是分離的結(jié)晶修飾物。
當將異丙醇用作溶劑S2時，則依美拉唑鈉鹽修飾物H是分離的結(jié)晶修飾物。
為了避免疑問，應(yīng)該理解，在本說明書中，當用“上文定義的”來定義加工步驟或相似活動時，該步驟包括第一次出現(xiàn)的和最寬的定義，以及該步驟的每一個和全部其它定義。
應(yīng)該理解，用于本說明書中的短語“或多或少地立即”表示后續(xù)步驟或活動應(yīng)該在一定時間進行，以避免活性化合物的降解。因此，該后續(xù)步驟可以在相當晚的時間進行，前提是必須小心避免活性化合物的降解。
合適的溶劑S1包括但不限于甲苯。
合適的溶劑S2包括但不限于甲醇、乙醇和異丙醇。
合適的堿B包括但不限于氫氧化物、甲氧基金屬和乙氧基金屬，優(yōu)選是作為水溶液添加的。
本發(fā)明的另一目的是提供依美拉唑鈉鹽的新的穩(wěn)定的結(jié)晶修飾物。依美拉唑鈉鹽可以以一種以上的結(jié)晶修飾物的形式存在。結(jié)晶修飾物或形式在下文中稱作依美拉唑鈉鹽修飾物C、E和H。符號C、E和H與產(chǎn)生結(jié)晶修飾物的時間相關(guān)，而與它們的相對熱力學(xué)穩(wěn)定性無關(guān)。
本發(fā)明的一方面是提供依美拉唑鈉鹽修飾物C。
依美拉唑鈉鹽修飾物C的特征在于提供圖1所示的X線粉末衍射圖，基本表現(xiàn)出具有以下d-值和強度的主峰；
用從布拉格公式和強度計算出的d-值鑒定的峰是從依美拉唑鈉鹽修飾物C的衍射圖提煉的。僅僅對最特征性的、顯著的、獨特的和/或可再現(xiàn)的主峰進行了制表，但也可用常規(guī)方法從衍射圖提煉其它峰。在大多數(shù)情況下，這些可再現(xiàn)和處于誤差限內(nèi)的主峰的存在足夠確定所述結(jié)晶修飾物的存在。相對強度的可靠性較低，采用了以下定義代替數(shù)字值；vs(非常強)＞15％相對強度s(強) 7-15％相對強度m(中等) 3-7％相對強度w(弱) 1-3％相對強度vw(非常弱)＜1％相對強度*相對強度是從用可調(diào)節(jié)的狹縫測量的衍射圖得到的。
本發(fā)明的另一方面是提供依美拉唑鈉鹽修飾物E。
依美拉唑鈉鹽修飾物E的特征在于提供圖1所示的X線粉末衍射圖，基本表現(xiàn)出具有以下d-值和強度的主峰；
用從布拉格公式和強度計算出的d-值鑒定的峰是從依美拉唑鈉鹽修飾物E的衍射圖提煉的。僅僅對最特征性的、顯著的、獨特的和/或可再現(xiàn)的主峰進行了制表，但也可用常規(guī)方法從衍射圖提煉其它峰。在大多數(shù)情況下，這些可再現(xiàn)和處于誤差限內(nèi)的主峰的存在足夠確定所述結(jié)晶修飾物的存在。相對強度的可靠性較低，采用了以下定義代替數(shù)字值；vs(非常強)＞15％相對強度s(強) 8-15％相對強度m(中等) 5-8％相對強度w(弱) 1-5％相對強度vw(非常弱)＜1％相對強度*相對強度是從用可調(diào)節(jié)的狹縫測量的衍射圖得到的。
本發(fā)明的另一方面是提供依美拉唑鈉鹽修飾物H。
依美拉唑鈉鹽修飾物H的特征在于提供圖1所示的X線粉末衍射圖，基本表現(xiàn)出具有以下d-值和強度的主峰；
用從布拉格公式和強度計算出的d-值鑒定的峰是從依美拉唑鈉鹽修飾物H的衍射圖提煉的。僅僅對最特征性的、顯著的、獨特的和/或可再現(xiàn)的主峰進行了制表，但也可用常規(guī)方法從衍射圖提煉其它峰。在大多數(shù)情況下，這些可再現(xiàn)和處于誤差限內(nèi)的主峰的存在足夠確定所述結(jié)晶修飾物的存在。相對強度的可靠性較低，采用了以下定義代替數(shù)字值；vs(非常強)＞50％相對強度s(強) 27-50％相對強度m(中等) 11-27％相對強度w(弱) 3-11％相對強度vw(非常弱)＜3％相對強度*相對強度是從用可調(diào)節(jié)的狹縫測量的衍射圖得到的。
可以通過溶劑蒸發(fā)、降溫和/或添加反溶劑(即晶體修飾物在其中難溶的溶劑)而在溶劑體系中達到超飽和，從而可以實現(xiàn)從包含多種溶劑的合適溶劑體系結(jié)晶本發(fā)明的結(jié)晶修飾物。
脫水物還是溶劑合物結(jié)晶與特定條件下各個結(jié)晶修飾物的動力學(xué)和平衡條件相關(guān)。因此，如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，獲得的結(jié)晶修飾物依賴于結(jié)晶過程的動力學(xué)和熱力學(xué)。在某些熱力學(xué)條件下(溶劑體系、溫度、壓力和本發(fā)明化合物的濃度)，一種結(jié)晶修飾物可能比另一種(或?qū)嶋H上其它任何一種)更穩(wěn)定。但是，具有相對低的熱力學(xué)穩(wěn)定性的結(jié)晶修飾物可能是動力學(xué)有利的。因此，此外，動力學(xué)因素，如時間、雜質(zhì)譜、攪拌、晶種的存在與否等，也可能影響哪一種結(jié)晶修飾物將結(jié)晶。
為了確保在基本不含其它結(jié)晶修飾物的條件下制備特定結(jié)晶修飾物，優(yōu)選通過加入需要的結(jié)晶修飾物的晶種而進行結(jié)晶。這特別適用于實施例中描述的每一種特定結(jié)晶修飾物。
可以根據(jù)本發(fā)明獲得的依美拉唑鈉鹽修飾物C、E和H基本不含其它晶體和非晶體形式的依美拉唑鈉鹽。應(yīng)該理解，術(shù)語“基本不含其它晶體和非晶體形式的依美拉唑鈉鹽形式”表示需要的依美拉唑晶體形式含有少于15％，優(yōu)選少于10％，更優(yōu)選少于5％的任何其它形式的依美拉唑鈉鹽形式。
本發(fā)明的結(jié)晶修飾物可有效用作胃酸分泌抑制劑，因此可以用作抗?jié)儎８鼜V義地，它們可以用于預(yù)防和治療哺乳動物，特別是人的胃酸相關(guān)狀況，包括，例如，返流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它們可以用于治療需要胃酸抑制作用的其它胃腸道病癥，如進行NSAID治療的患者、患有非潰瘍性消化不良的患者，患有有癥狀的胃-食管返流疾病的患者，和患有胃泌素瘤的患者。它們也可以用于加強監(jiān)護的患者、患有急性上消化道出血的患者、用于手術(shù)前和手術(shù)后的患者以預(yù)防胃酸吸入、預(yù)防和治療應(yīng)激性潰瘍和哮喘，以及用于改進睡眠。此外，本發(fā)明的結(jié)晶修飾物可以用于治療牛皮癬和用于治療幽門螺桿菌感染和相關(guān)疾病。本發(fā)明的結(jié)晶修飾物也可以用于治療包括人的哺乳動物的炎性狀況。
可以用任何合適的施用途徑給患者提供有效劑量的結(jié)晶修飾物。例如，可以使用口服或腸胃外制劑，包括靜脈內(nèi)注射等。劑型包括膠囊、片劑、分散體、懸浮液、溶液等。
進一步提供了包含作為活性成分的本發(fā)明的結(jié)晶修飾物的藥物組合物，所述結(jié)晶修飾物與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合，并任選與其它活性藥物成分組合。包含其它治療成分的組合物在治療上文列出的狀況中是感興趣的。本發(fā)明也提供了結(jié)晶修飾物在制備用于所述狀況的藥物中的用途，以及治療胃酸相關(guān)狀況的方法，該方法包括給患有所述狀況的受試者施用藥學(xué)有效量的結(jié)晶修飾物。
本發(fā)明的組合物包括適于口服、靜脈內(nèi)或腸胃外施用的組合物。最優(yōu)選的途徑是靜脈內(nèi)途徑。組合物可以方便地以單位劑型存在，并且可以通過蓋倫藥學(xué)領(lǐng)域的任何方法制備。
在本發(fā)明的實施中，最合適的施用途徑和治療劑量強度將依賴于要治療的疾病的性質(zhì)和嚴重程度。劑量和給藥頻率也根據(jù)各個患者的年齡、體重和反應(yīng)而改變。對于具有卓-艾綜合征的患者，可能需要特別的要求，如比通常的患者需要更高的劑量。兒童和肝臟疾病患者通常將從在某種程度上低于平均值的劑量受益。因此，在某些狀況中，可能必須使用在下文指出的范圍之外的劑量，例如，長期治療可能要求較低的劑量。所述較高和較低劑量在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述每日劑量將在5mg-300mg之間改變。
通常，本發(fā)明的化合物的合適口服劑型可以覆蓋每日總劑量為5mg-300mg的劑量范圍，以單一劑量或等分劑量施用。優(yōu)選的劑量范圍是10mg-80mg。
可以根據(jù)常規(guī)技術(shù)，將本發(fā)明的化合物作為活性成分與藥物載體緊密混合，如WO 96/01623和EP 0247983中描述的口服劑型，在此全文引入所述文獻作為參考。
也可以使用包含本發(fā)明的化合物和其它活性成分的組合制劑。所述活性成分的實例包括但不限于抗細菌化合物、非甾體類抗炎劑、抗酸劑、藻酸鹽和促動力劑。
可以在配制為合適的藥物制劑前進一步加工本發(fā)明的化合物。例如，可以將結(jié)晶修飾物碾碎或研磨成更小的顆粒。
為了避免疑問，“治療”包括對狀況進行的治療性處理和預(yù)防。
樣品中其它物質(zhì)，如藥物賦形劑的存在，在通過X線粉末衍射表征時當然會掩蓋上述任意表征的結(jié)晶修飾物中的一些小峰。單獨的這一事實當然不能證明樣品中不存在結(jié)晶修飾物。在所述情況下，必須采用應(yīng)有的注意，并且X線粉末衍射圖中基本所有主峰的存在可能足夠表征結(jié)晶修飾物。因此，優(yōu)選在不存在其它物質(zhì)的條件下分析本發(fā)明的結(jié)晶修飾物。
通過以下實施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制。
實施例通用程序在根據(jù)標準方法制備的樣品上進行X線粉末衍射分析(XRPD)，所述方法例如以下文獻描述的那些Giacovazzo，C.et al(1995)，F(xiàn)undamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.and Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P. & Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley and Sons，NewYork。用Philips X’Pert MPD進行X線衍射分析16分鐘，從1-40°2θ。在沒有內(nèi)部參照的條件下分析樣品，因為加樣可能影響制備樣品所花費的時間，因此影響X線衍射圖中的位置和強度?；谝郧暗慕?jīng)驗(-0.05°2θ)調(diào)節(jié)測量的峰值。此后進行d-值的計算。
XRPD距離值可能在最后一位小數(shù)位上以±2的范圍改變。
實施例1.1制備依美拉唑鈉鹽修飾物C將依美拉唑-K(11.89g)溶解于水(50ml)，加入甲苯(80ml)。然后，通過加入乙酸(5.89ml，25％v/v)將pH調(diào)節(jié)為大約7。將兩相混合10分鐘，然后使其分離。除去水相，用NaCl水溶液(50ml，10％)洗滌剩余的有機相。相分離后，將甲醇(4.24ml)加入甲苯相，然后加入1eq NaOH(1.52ml，aq，45％)。在溶液中加入25mg Eso-Na晶種。攪拌下結(jié)晶過夜，真空過濾晶體，用甲苯(2×10ml)迅速洗滌兩次。在空氣中短暫干燥得到的濕濾餅，如干燥2-5分鐘，然后進行分析。
實施例1.2制備依美拉唑鈉鹽修飾物E將依美拉唑-K(11.89g)溶解于水(50ml)，加入甲苯(80ml)。然后，通過加入乙酸(5.89ml，25％v/v)將pH調(diào)節(jié)為大約7。將兩相混合10分鐘，然后使其分離。除去水相，用NaCl水溶液(50ml，10％)洗滌剩余的有機相。相分離后，將乙醇(11.1ml)加入甲苯相，然后加入1eq NaOH(1.52ml，aq，45％)。在溶液中加入55mg Eso-Na晶種。攪拌下結(jié)晶過夜，真空過濾晶體，用甲苯(2×10ml)迅速洗滌兩次。在空氣中短暫干燥得到的濕濾餅，如干燥2-5分鐘，然后進行分析。
實施例1.3制備依美拉唑鈉鹽修飾物H將依美拉唑-K(11.89g)溶解于水(50ml)，加入甲苯(80ml)。然后，通過加入乙酸(5.89ml，25％v/v)將pH調(diào)節(jié)為大約7。將兩相混合10分鐘，然后使其分離。除去水相，用NaCl水溶液(50ml，10％)洗滌剩余的有機相。相分離后，將2-丙醇(3.6ml)加入甲苯相，然后加入1eqNaOH(1.52ml，aq，45％)。在溶液中加入53mg Eso-Na晶種。攪拌下結(jié)晶過夜，真空過濾晶體，用甲苯(2×10ml)迅速洗滌兩次。在空氣中短暫干燥得到的濕濾餅，如干燥2-5分鐘，然后進行分析。
權(quán)利要求
1.制備依美拉唑鈉鹽的方法，基本包括以下步驟i)在甲苯中溶解依美拉唑中性形式；ii)加入額外的合適溶劑，所述溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇；iii)加入約1摩爾當量的合適的堿B的鈉鹽；iv)使依美拉唑鈉鹽結(jié)晶，并且分離形成的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中B是氫氧化物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中B是作為水溶液添加的。
4.可以通過基本包括以下步驟的方法獲得的依美拉唑鈉鹽i)在甲苯中溶解依美拉唑中性形式；ii)加入額外的合適溶劑，所述溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇；iii)加入約1摩爾當量的合適的堿B的鈉鹽；iv)使依美拉唑鈉鹽結(jié)晶，并且分離形成的鹽。
5.權(quán)利要求4的鹽，其中B是氫氧化物。
6.權(quán)利要求4的鹽，其中B是作為水溶液添加的。
7.依美拉唑鈉鹽修飾物C，其特征在于具有d-值為15.7、7.9、6.1、5.3、4.56、3.59、3.49、3.17的峰的X線粉末衍射圖和/或基本如圖1所定義的X線粉末衍射圖。
8.依美拉唑鈉鹽修飾物E，其特征在于具有d-值為15.5、11.8、10.1、6.4、6.2、5.4、5.2、4.28、3.46、3.40、3.12的峰的X線粉末衍射圖和/或基本如圖2所定義的X線粉末衍射圖。
9.依美拉唑鈉鹽修飾物H，其特征在于具有d-值為22.0、18.1、11.1、6.3、5.7、5.3、4.92、4.56、3.73的峰的X線粉末衍射圖和/或基本如圖3所定義的X線粉末衍射圖。
10.一種藥物制劑，包含與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑混合的權(quán)利要求4-9的任意一項所定義的依美拉唑鈉鹽。
11.一種治療方法，包括給有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求4-9的任意一項所定義的依美拉唑鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備用于制備依美拉唑鈉鹽的結(jié)晶修飾物的新方法。此外，本發(fā)明也涉及用新的結(jié)晶修飾物治療胃腸道病癥，含有它們的藥物組合物以及結(jié)晶修飾物，等等。
文檔編號A61K31/4439GK1972928SQ200580020874
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月24日
發(fā)明者M·博哈林, U·諾雷蘭德 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司