專利名稱：透皮遞送抗凝血?jiǎng)┑南到y(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及電轉(zhuǎn)運(yùn)試劑遞送，更特別地，涉及抗凝血?jiǎng)┑耐钙る娹D(zhuǎn)運(yùn)試劑遞送。具體地，本發(fā)明涉及經(jīng)由透皮遞送獲得和保持抗凝血?jiǎng)┤鏱enzadamine衍生物的適當(dāng)血漿濃度的方法和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
透皮遞送生物活性劑或藥物提供了優(yōu)于更多的常規(guī)遞送方法如皮下注射和經(jīng)口遞送的改進(jìn)。透皮藥物遞送對(duì)于具有窄治療指數(shù)、短半衰期和強(qiáng)力活性的活性劑是特別有吸引力的給藥途徑。
透皮藥物遞送避免了與經(jīng)口活性劑遞送有關(guān)的肝臟首過效應(yīng)和胃腸降解。透皮藥物遞送還消除了皮下注射引起的患者不適、感染風(fēng)險(xiǎn)和侵入性。另外，透皮藥物遞送通過某些類型的透皮遞送裝置的延長(zhǎng)受控遞送模式還可以使活性劑在患者血流中的濃度隨時(shí)間更為均勻。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“透皮”廣泛地包括活性劑或藥物通過動(dòng)物身體表面如皮膚、粘膜或指甲的遞送。
治療劑的透皮遞送是重要的藥物給藥途徑。正如所指出的，透皮遞送繞開了胃腸降解和肝臟代謝。大多數(shù)市售的透皮藥物遞送系統(tǒng)(例如硝酸甘油、東莨菪堿、雌二醇、睪酮皮膚貼片)通過被動(dòng)擴(kuò)散遞送活性劑。在突出的系統(tǒng)中，藥物通常借助于存在的濃度梯度從貼片內(nèi)的儲(chǔ)庫(kù)擴(kuò)散進(jìn)入患者的皮膚，即，藥物從貼片儲(chǔ)庫(kù)內(nèi)的高濃度擴(kuò)散到患者身體的低濃度。“貼片”遞送系統(tǒng)提供緩慢但是受控的藥物遞送到患者血流。
活性劑穿過患者皮膚的通量由多種因素決定。所述因素包括藥物的分配系數(shù)和溶解度特征。
令人遺憾地是，許多活性劑表現(xiàn)出太低以至于并非治療有效的透皮擴(kuò)散通量。對(duì)于高分子量藥物例如多肽和蛋白質(zhì)尤其如此。為了加強(qiáng)透皮藥物通量，已經(jīng)采用了涉及應(yīng)用低電流水平的技術(shù)，所述低電流水平被施用通過與患者體表(如皮膚)接觸的藥物儲(chǔ)庫(kù)。這種技術(shù)已經(jīng)稱為離子電滲(iontophoresis)療法，近年來被稱為電轉(zhuǎn)運(yùn)療法。
正如本領(lǐng)域所公知的，電轉(zhuǎn)運(yùn)是通過使用電流作為驅(qū)動(dòng)力實(shí)現(xiàn)治療劑或物質(zhì)的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，即，通過包含藥物的儲(chǔ)庫(kù)對(duì)患者施用電流。同樣地，電轉(zhuǎn)運(yùn)相對(duì)于被動(dòng)式透皮藥物遞送是更可控制的方法，因?yàn)槭褂脴?biāo)準(zhǔn)電組件可容易地調(diào)節(jié)施用電流的大小、定時(shí)和極性。通常，電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通量可以比相同藥物的被動(dòng)式透皮通量大幾個(gè)數(shù)量級(jí)。
在目前已知的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置中使用至少二個(gè)電極。這兩個(gè)電極配置為與患者體表的一些部分密切電接觸。被稱為有源電極或供體電極的一個(gè)電極是治療劑、藥物前體或藥物通過電轉(zhuǎn)運(yùn)被送到身體的電極。被稱為對(duì)電極或返回電極的另一個(gè)電極用于閉合通過身體的電路。與通過電極接觸的患者體表一起，通過將電極連接到電源例如電池形成所述電路。
根據(jù)要進(jìn)行透皮遞送的物質(zhì)的電荷的不同，陽(yáng)極或陰極可能是“有源”電極或供體電極。例如，如果要被遞送進(jìn)入身體的離子物質(zhì)帶正電荷(即陽(yáng)離子)，則陽(yáng)極將是有源電極而陰極將用于形成回路。另一方面，如果要被送到的離子物質(zhì)帶相對(duì)負(fù)電荷(即陰離子)，則陰極將是有源電極而陽(yáng)極將用作對(duì)電極。
或者，陽(yáng)極和陰極二者都可能用來遞送帶適當(dāng)電荷的活性劑到身體內(nèi)。在這種情況下，兩個(gè)電極都被認(rèn)為是有源電極或供體電極。即，陽(yáng)極可以遞送帶正電荷的藥物到身體內(nèi)，而陰極可以遞送帶負(fù)電荷的藥物到身體內(nèi)。
現(xiàn)有的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置通常需要有一個(gè)治療劑儲(chǔ)庫(kù)或者治療劑來源，治療劑由其通過電轉(zhuǎn)運(yùn)被遞送到體內(nèi)；藥物通常是電離或可電離物質(zhì)或這種物質(zhì)的前體的液體溶液的形式。在有些情況下，將藥物配制咸水凝膠。上述的儲(chǔ)庫(kù)或來源的例子包括如Jacobsen的美國(guó)專利4,250,878中所述的小袋(pouch)；在Drdlik的美國(guó)專利4,382,529中公開的預(yù)成型凝膠體；和在Sanderson等人的美國(guó)專利4,722,726中的附圖中公開的容納藥物的液體溶液的玻璃或塑料容器。上述的藥物儲(chǔ)庫(kù)電連接到電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的陽(yáng)極或陰極以提供一種或多種所需物質(zhì)或藥物的固定的或可更新的來源。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“電轉(zhuǎn)運(yùn)”一般是指治療劑的電輔助遞送，無論要遞送的藥物是否完全帶電荷(即100％電離)、完全不帶電荷、或者部分帶電荷部分不帶電荷。電遷移、電滲透、電穿孔或其任何組合可以遞送治療劑或其物質(zhì)。通常，電滲透源自其中包含所述物質(zhì)的液體溶劑的移動(dòng)，所述移動(dòng)由對(duì)治療性物質(zhì)儲(chǔ)庫(kù)施以電動(dòng)勢(shì)產(chǎn)生。電穿孔涉及對(duì)皮膚施用電流時(shí)發(fā)生的短暫性存在的孔的形成。
由于較普遍的藥物給藥途徑例如經(jīng)口遞送所存在的問題，藥物如抗凝血?jiǎng)┑耐钙る娹D(zhuǎn)運(yùn)遞送是特別有利的?？深A(yù)料到帶電荷的離子性抗凝血?jiǎng)┚哂休^低的皮膚滲透性。然而，這種化合物可使用離子電滲(iontophoretic)電轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行有效遞送。
一個(gè)重要類別的抗凝血?jiǎng)┛杀碚鳛閄a因子(Factor Xa)抑制劑。血栓栓塞性疾病由血液凝固過程的功能障礙引起。通過絲氨酸蛋白酶類的酶原活化級(jí)聯(lián)以及該級(jí)聯(lián)的最后蛋白酶-凝血酶-將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白(其交聯(lián)形成血凝塊)而形成血凝塊。從凝血酶前體產(chǎn)生凝血酶通過形成凝血酶原酶復(fù)合物被放大。蛋白酶Xa因子在凝血級(jí)聯(lián)中具有關(guān)鍵性作用，因?yàn)槠渫ㄟ^凝血酶原的有限的蛋白酶解而活化凝血酶的產(chǎn)生。因此。Xa因子在血液的最終共同通道中處于連接固有的和外在的激活機(jī)制的中心位置，并且Xa因子的一個(gè)分子產(chǎn)生顯著數(shù)目的凝血酶分子。因此，Xa因子已成為開發(fā)抗血栓形成或抗凝血?jiǎng)┑挠形Φ哪繕?biāo)，提供了比凝血酶抑制可能更有效的調(diào)控方法。
適當(dāng)類別的芐脒衍生物Xa因子抑制劑在日本專利JP2003002832中公開。有關(guān)的參考文獻(xiàn)WO 2002089803涉及這類抗凝血?jiǎng)┎⑹纠缘卣f明了使用離子電滲的體外遞送。盡管公開了抗凝血?jiǎng)┑倪m用性，但是所述參考文獻(xiàn)未涉及透皮遞送這種藥物以保持體內(nèi)的治療有效血漿濃度。所述參考文獻(xiàn)既未暗示出能夠遞送適當(dāng)劑量的藥物的電轉(zhuǎn)運(yùn)條件，也未公開可供選擇的適當(dāng)?shù)碾娹D(zhuǎn)運(yùn)條件。
與抗凝血?jiǎng)┯嘘P(guān)的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)是異常出血風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)榉眠^量的抗凝血?jiǎng)┛梢詫?dǎo)致由于血液稀釋所致的出血，而抗凝血?jiǎng)﹦┝坎蛔銜r(shí)不會(huì)克服病況并且可能導(dǎo)致血栓形成，所以保持精確的劑量控制是關(guān)鍵。這些困難由于抗凝血?jiǎng)?包括Xa因子抑制劑)的特征性的低生物利用度和變化的經(jīng)口吸收率而被加劇。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于透皮遞送抗凝血?jiǎng)┑南到y(tǒng)和方法。
本發(fā)明的另一目的是提供給出精確劑量控制的用于透皮遞送抗凝血?jiǎng)┑南到y(tǒng)和方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供避免與經(jīng)口遞送有關(guān)的缺點(diǎn)的抗凝血?jiǎng)┑奶囟ㄑ獫{濃度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于保持抗凝血?jiǎng)┑闹委熡行а獫{濃度的透皮藥物遞送和裝置及方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可以容易地適合于改進(jìn)抗凝血?jiǎng)┩恳援a(chǎn)生代表適當(dāng)治療水平的血漿濃度的透皮藥物遞送裝置和方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于以使用者干涉最小的方式遞送抗凝血?jiǎng)┑闹委熡行а獫{濃度的透皮藥物遞送裝置和方法。
本發(fā)明的另一目的是提供給出可供選擇的電轉(zhuǎn)運(yùn)條件的透皮抗凝血?jiǎng)┻f送和裝置。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述目的和以下即將提及的顯而易見的目的，本發(fā)明包括用于通過電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮遞送抗凝血?jiǎng)┑难b置，該裝置包括供體電極、具有要通過電轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行遞送的形式的抗凝血?jiǎng)﹣碓吹墓w儲(chǔ)庫(kù)、對(duì)電極、電源和用于控制電轉(zhuǎn)運(yùn)電流的控制電路，所述控制電路能夠?qū)崿F(xiàn)配置成用以保持抗凝血?jiǎng)┑闹委熕柩獫{濃度的電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。
可用于本發(fā)明的抗凝血?jiǎng)﹥?yōu)選包括芐脒衍生物。特別優(yōu)選的芐脒衍生物包括2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]芐脒衍生物，本文稱為“化合物1”，其如圖3所示。其它適當(dāng)?shù)钠S脒衍生物包括N-[4-(1-亞氨代乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-((1-亞氨代乙酰基哌啶-4-基)氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]氨磺?；鵠乙酸；N-[4-(1-乙酰亞氨基(aceto imidoyl)哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；和N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺?；宜幔患捌淇伤幱玫柠}?；蛘?，抗凝血?jiǎng)┻€可是萘甲脒(naphthamidine)衍生物。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案使用配置成用以保持抗凝血?jiǎng)┑闹委熕柩獫{濃度在約20-80ng/mL范圍內(nèi)的控制電路。
在另外的實(shí)施方案中，所述控制被配置成用以遞送抗凝血?jiǎng)┑哪繕?biāo)劑量在約0.5-70mg/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地，在約10-50mg/天的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地，在約20-40mg/天的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述控制被配置成用以遞送在約0.010-0.20mA/cm2范圍內(nèi)的電流密度。優(yōu)選的電流密度在約0.050-0.10mA/cm2的范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，供體電極具有在約5-20cm2范圍內(nèi)的面積。
本發(fā)明的方法和系統(tǒng)能夠保持抗凝血?jiǎng)┑闹委熡行а獫{濃度基本上等于由靜脈內(nèi)輸注保持的血漿濃度。
本發(fā)明的裝置可以配置成用以遞送直流電流、交替反向電流、或隨時(shí)間變化性開關(guān)電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置另外包括血漿凝固時(shí)間監(jiān)控器，其中所述控制器配置成用以響應(yīng)來自血漿凝固時(shí)間監(jiān)控器的信號(hào)而實(shí)現(xiàn)電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。
本發(fā)明還包括用于保持抗凝血?jiǎng)┑闹委熡行а獫{濃度的方法；包括通過電轉(zhuǎn)運(yùn)有效劑量的所述抗凝血?jiǎng)┻M(jìn)行透皮遞送的步驟?？鼓?jiǎng)┛梢园ㄆS脒或萘甲脒衍生物。優(yōu)選地，抗凝血?jiǎng)┌ɑ衔?。
更優(yōu)選地，所述方法透皮遞送有效劑量的化合物1以保持化合物1的血漿濃度在約20-80ng/mL的范圍內(nèi)。
還優(yōu)選地，電轉(zhuǎn)運(yùn)條件包括施用在約0.010-0.20mA/cm2范圍內(nèi)的電流密度。更優(yōu)選地，電流密度在約0.050-0.10mA/cm2的范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明的突出的實(shí)施方案中，透皮遞送化合物1的步驟包括遞送在約0.5-70mg/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地，在約10-50mg/天的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地，在約20-40mg/天的范圍內(nèi)的化合物1。優(yōu)選地，通過施用在約0.010-0.20mA/cm2范圍內(nèi)的電流密度，更優(yōu)選在約0.050-0.10mA/cm2范圍內(nèi)的電流密度實(shí)現(xiàn)顯著的化合物1遞送。
本發(fā)明的方法可以包括使用應(yīng)用直流電流、脈沖電流、交替反極性電流和隨時(shí)間變化性開關(guān)電流的電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。
本發(fā)明的方法可以另外包括提供血漿凝固時(shí)間監(jiān)控器和使用得自所述血漿凝固時(shí)間監(jiān)控器的信號(hào)以調(diào)節(jié)用于通過電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮遞送有效劑量的抗凝血?jiǎng)┑牟襟E所需的電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。
本發(fā)明的方法還包括通過電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮遞送預(yù)定劑量的抗凝血?jiǎng)┮员３盅獫{濃度在約20-80ng/mL范圍內(nèi)而抑制患者的Xa因子。優(yōu)選地，抗凝血?jiǎng)┌ɑ衔?。
本發(fā)明的方法還包括通過電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮遞送預(yù)定劑量的化合物1以保持血漿濃度在約20-80ng/mL范圍內(nèi)而減少患者的血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)的步驟。
附圖的簡(jiǎn)要說明其它的特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下的和更具體的對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的說明變得顯而易見，如附圖中所示的，并且其中相同的標(biāo)記特征在所有視圖中一般是指相同的組件或構(gòu)件，并且其中

圖1是本發(fā)明裝置的一個(gè)實(shí)施方案的分解透視圖。
圖2是芐脒部分的分子結(jié)構(gòu)圖。
圖3是2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]芐脒衍生物的分子結(jié)構(gòu)圖，本文稱為“化合物1”，其可用于本發(fā)明中；圖4和5是可用于本發(fā)明的另外的芐脒衍生物的分子結(jié)構(gòu)圖；圖6-16是可用于本發(fā)明的其它抗凝血?jiǎng)┑姆肿咏Y(jié)構(gòu)圖。
圖17是涉及體外抗凝血?jiǎng)┩?電流密度的圖；圖18是比較在不同電流密度下體內(nèi)和體外抗凝血?jiǎng)┩康膱D；圖19是比較通過電轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)遞送(ET2)保持的血漿濃度隨靜脈內(nèi)輸注變化的圖；和圖20表示實(shí)施本發(fā)明的脈沖電流電轉(zhuǎn)運(yùn)條件的有用波形。
發(fā)明詳述在詳細(xì)地描述本發(fā)明之前，可以理解本發(fā)明不特別地局限于舉例說明的材料、方法或結(jié)構(gòu)，并且這些當(dāng)然可以進(jìn)行變化。因此，盡管與本文所述的那些材料和方法類似的或等效的許多材料和方法都可用于本發(fā)明，但是本文只描述優(yōu)選的材料和方法。
還可以理解，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述本發(fā)明的特定實(shí)施方案的目的并且不試圖限制本發(fā)明。
除非另外說明，否則本文使用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解的相同含義。
另外，本文無論在上文和下文中引用的所有公開、專利和專利申請(qǐng)，都以全文并入本文作為參考。
最后，如本說明書和權(quán)利要求書所使用的，除非另外清楚地指出，單數(shù)形式“一”、 “一個(gè)”也包括復(fù)數(shù)對(duì)象。因此，例如，提及的“一活性劑”包括兩種或多種此類活性劑；提及的“一顯微投影”包括兩個(gè)或多個(gè)這種顯微投影；等等。
定義本文中使用的術(shù)語(yǔ)“透皮”是指試劑遞送進(jìn)入和/或通過皮膚用于局部或系統(tǒng)治療。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“透皮通量”是指透皮遞送的速率。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“抗凝血?jiǎng)笔强膳c術(shù)語(yǔ)“抗血栓劑”交替使用的同義詞。這些術(shù)語(yǔ)適用于任何抑制凝固過程或與凝固過程斗爭(zhēng)的組合物。優(yōu)選類別的抗凝血?jiǎng)┌ㄒ种芚a因子的芐脒衍生物。優(yōu)選的2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]芐脒衍生物，稱為“化合物1”，特別適合于本發(fā)明(參見圖3)。如本領(lǐng)域公知的，突出的芐脒衍生物包括具有相對(duì)低分子量如約500到600道爾頓的合成陽(yáng)離子藥劑。另一個(gè)類別的適當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┌ㄝ良纂哐苌铩?br> 突出的抗凝血?jiǎng)┻€可為不同的形式，如游離堿、酸、帶電荷或不帶電荷的分子、分子復(fù)合物的組分或無刺激性的可藥用的鹽。進(jìn)一步，可使用在身體pH值、酶等條件下容易水解的活性劑的簡(jiǎn)單衍生物(例如醚、酯、酰胺等)。
可以理解，本發(fā)明的藥物來源或儲(chǔ)庫(kù)中可引入超過一種抗凝血?jiǎng)?，并且術(shù)語(yǔ)“藥物”的使用并不排除兩種或多種所述活性劑的使用。
當(dāng)生物活性劑是藥物活性劑時(shí)可使用術(shù)語(yǔ)“生物有效量”或“生物有效速率”并且是指實(shí)現(xiàn)所需治療結(jié)果并通常是有利結(jié)果所需的藥理學(xué)活性劑的量或速率。在優(yōu)選實(shí)施方案中，包括在治療學(xué)上顯著減少血栓形成或其它血栓栓塞性疾病或狀況的風(fēng)險(xiǎn)。用于本發(fā)明的藥物制劑的活性劑的量將是為遞送治療有效量的抗凝血?jiǎng)┮詫?shí)現(xiàn)所需治療結(jié)果所必需的量。在實(shí)踐中，該量將根據(jù)遞送的特定藥理活性劑、遞送位置、治療的狀況的嚴(yán)重性、所需的治療效果和藥物從涂層進(jìn)入皮膚組織的溶出速率和遞送釋放動(dòng)力學(xué)的不同而不同。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“電轉(zhuǎn)運(yùn)”一般是指遞送或提取治療劑(帶電荷、不帶電荷、或其混合物)穿過體表(例如皮膚、粘膜或指甲)，其中遞送或提取至少部分地通過施用電位被誘導(dǎo)或協(xié)助進(jìn)行。如本領(lǐng)域公知的，廣泛使用的電轉(zhuǎn)運(yùn)方法-電遷移(還稱為離子電滲)-涉及帶電荷的離子(例如藥物離子)穿過體表的電誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)。另一種類型的電轉(zhuǎn)運(yùn)(稱為電滲透)涉及在施加電場(chǎng)的影響下液體穿過體表(例如透皮)的流動(dòng)。
一個(gè)廣泛使用的電轉(zhuǎn)運(yùn)方法-離子電滲-涉及帶電荷的離子的電誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)。另一種涉及不帶電荷的或帶電荷的中性分子(例如葡萄糖的透皮樣品)的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)的電轉(zhuǎn)運(yùn)方法-電滲透-涉及在電場(chǎng)的影響下含有藥物的溶劑移動(dòng)穿過膜。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“電穿孔”通常表明，將細(xì)胞暴露于強(qiáng)電場(chǎng)下短暫時(shí)間可以暫時(shí)使生物膜變得不穩(wěn)定。這種作用還被稱為“電滲透化(electropermeabilization)”。
在許多情況下，可以不同的程度同時(shí)使用超過一種的所述方法。因此，本文術(shù)語(yǔ)“電轉(zhuǎn)運(yùn)”應(yīng)具有最寬的可能解釋，以包括電誘導(dǎo)或強(qiáng)化轉(zhuǎn)運(yùn)至少一種帶電荷或不帶電荷的藥物或其混合物，不管藥物實(shí)際轉(zhuǎn)運(yùn)采用何種具體機(jī)制。
如上所指出，本發(fā)明包括用于對(duì)患者透皮遞送抗凝血?jiǎng)┑难b置和系統(tǒng)。所述系統(tǒng)通常包括有源電極和供體電極以及用于提供電信號(hào)到所述電極的電路。另外，與至少一個(gè)電極相鄰設(shè)置的抗凝血?jiǎng)﹣碓础?br> 現(xiàn)在參見圖1，圖1描述了可根據(jù)本發(fā)明使用的示例性的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。圖1表示了電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置10的透視分解圖，電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置10具有按鈕開關(guān)12形式的啟動(dòng)開關(guān)。裝置10包括上室16、電路板組件18、下室20、陽(yáng)極22、陰極24、陽(yáng)極儲(chǔ)庫(kù)26、陰極儲(chǔ)庫(kù)28和皮膚相容性粘合劑30。上室16具有側(cè)翼15，其幫助保持裝置10位于患者皮膚上。上室16優(yōu)選由可注射成型彈性體(例如乙烯-乙酸乙烯共聚物)組成。印刷電路板組件18包括與離散的電組件40和電池32接合的集成電路19。電路板組件18通過穿過開口13a和13b的柱(未在圖1中示出)附著于室16上，柱的端部被加熱/熔化以將電路板組件18熱固定到室16上。下室20借助于粘合劑30附著于上室16上，粘合劑30的上表面34與下室20和上室16都粘附，上室16包括側(cè)翼15的底表面。
在電路板組件18的下側(cè)(局部地)示出電池32，優(yōu)選是鈕扣電池，最優(yōu)選是鋰電池。動(dòng)力裝置10還可使用其它類型的電池。
電路板組件18的電路輸出(未在圖1示出)使得電極24和22借助于導(dǎo)電性粘合劑條42、42′通過在下室中形成的凹部25、25′中的開口23、23′電接觸。電極22和24又直接與儲(chǔ)庫(kù)26和28的上側(cè)44′、44機(jī)械接觸和電接觸。儲(chǔ)庫(kù)26、28的底側(cè)46′、46通過粘合劑30中的開口29′、29接觸患者的皮膚。當(dāng)按壓按鈕開關(guān)12時(shí)，電路板組件18上的電路遞送預(yù)定的直流電到電極/儲(chǔ)庫(kù)22、26和24、28，持續(xù)預(yù)定長(zhǎng)度的遞送時(shí)間，如約10分鐘。優(yōu)選地，裝置對(duì)使用者傳送可見的和/或可聽到的關(guān)于藥物遞送開始或大片劑(bolus)的確認(rèn)的信息，借助LED 14的變亮表示間隔，和/或來自例如“報(bào)警器(beeper)”的可聽聲信號(hào)。
陽(yáng)極22和/或陰極24可優(yōu)選由銀和/或氯化銀或由任何適當(dāng)?shù)膶?dǎo)電性材料制成，并且兩個(gè)儲(chǔ)庫(kù)26和28優(yōu)選由如下所述的聚合物材料組成。電極22、24和儲(chǔ)庫(kù)26、28通過下室20得以保持。對(duì)于陰離子生物活性劑，陰極儲(chǔ)庫(kù)28是“供體”儲(chǔ)庫(kù)，其含有活性劑，陽(yáng)極儲(chǔ)庫(kù)26包含生物相容性制劑。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可容易地理解通過陽(yáng)離子生物活性劑可以使儲(chǔ)庫(kù)26、28顛倒位置。
離子電滲遞送裝置10的藥物儲(chǔ)庫(kù)26和返回儲(chǔ)庫(kù)28必須置于可以與患者進(jìn)行藥物傳遞的位置，從而以離子電滲的方式遞送所述藥物。通常，這是指裝置與患者的皮膚密切接觸?？筛鶕?jù)醫(yī)生或患者的偏好、藥物遞送方案或其它因素例如化妝品等選擇人體的不同部位。
供體電極22和對(duì)電極24分別與供體儲(chǔ)庫(kù)26和對(duì)電極儲(chǔ)庫(kù)28鄰接布置。供體儲(chǔ)庫(kù)26含有要遞送的藥物，而對(duì)電極儲(chǔ)庫(kù)28通常包含生物相容性電解鹽。供體儲(chǔ)庫(kù)26和任選的對(duì)電極儲(chǔ)庫(kù)28可以是任何的適合在其中吸收和容納足夠量的液體以允許通過電轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的材料。例如，可使用由棉花或其它吸收性織物(天然和合成的)組成的紗布、墊或海綿。
更優(yōu)選地，儲(chǔ)庫(kù)26和28的基質(zhì)至少部分地由親水性聚合物材料組成。優(yōu)選親水性聚合物是因?yàn)樗莾?yōu)選的離子轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)，親水性聚合物具有比較高的平衡水含量。最優(yōu)選地，儲(chǔ)庫(kù)26和28的基質(zhì)是至少部分地由不溶性親水性聚合物組成的固體聚合物基質(zhì)。優(yōu)選不溶性親水性聚合物基是因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)上其優(yōu)于可溶性親水性聚合物的原因。
基質(zhì)可以與藥物組分在適當(dāng)?shù)奈恢萌绻柘鹉z基質(zhì)中交聯(lián)，或者聚合物可以預(yù)先制造并從溶液中吸收所述組分，纖維素、織造織物墊和海綿通常就是如此。藥物儲(chǔ)庫(kù)26和28可以選擇性地為凝膠基質(zhì)結(jié)構(gòu)，其以類似于聚合物基質(zhì)的結(jié)構(gòu)形成，其中所述凝膠由在水中可膨脹或可溶的親水性聚合物形成。所述聚合物可以任何比例與所述組分摻混，但優(yōu)選占儲(chǔ)庫(kù)的一些到約50重量％。聚合物可以是線型或交聯(lián)型的。適當(dāng)?shù)挠H水性聚合物包括共聚酯，如HYTREL(DuPont DeNemours & Co.，Wilmington，Del.)，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯例如POLYOX(Union Carbide Corp.)、CARBOPOL(BFGoodrich of Akron，Ohio)、聚氧化乙烯或聚乙二醇與聚丙烯酸的共混物如POLYOX與CARBOPOL的共混物、聚丙烯酰胺、KLUCEL、交聯(lián)的右旋糖苷例如SEPHADEX(Pharmacia Fine Chemicals，AB，Uppsala，Sweden)，WATER LOCK(Grain Processing Corp.，Muscatine，Iowa)(其是淀粉-接枝-聚(丙烯酸鈉-共聚-丙烯酰胺)聚合物)、纖維素衍生物例如羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，如Ac-Di-Sol(FMC Corp.，Philadelphia，Pa.)、水凝膠例如聚甲基丙烯酸羥乙基酯(NationalPatent Development Corp.)、天然樹膠、脫乙酰殼多糖、果膠、淀粉、胍爾豆膠、刺槐豆膠等，以及它們的混合物。上述所列僅是適用于本發(fā)明的示例性的材料。在Scott，J.R.，& Roff，W.J.，Handbook ofCommon Polymers，CRC Press(1971)中可找到其它適當(dāng)?shù)挠H水性聚合物，其切題部分并入本文作為參考。
儲(chǔ)庫(kù)26和28的基質(zhì)可以任選地含有用于強(qiáng)化結(jié)構(gòu)剛性的疏水性聚合物。優(yōu)選地，疏水性聚合物是可熱熔的，為的是改善儲(chǔ)庫(kù)與相鄰組件的層壓。供儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)所用的適當(dāng)?shù)氖杷跃酆衔锇ǖ幌抻诰郛惗∠?、聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯和聚烯烴、橡膠、共聚物例如KRATON、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺例如尼龍、聚氨酯、聚氯乙烯、丙烯酸系樹脂或甲基丙烯酸系樹脂如丙烯酸或甲基丙烯酸與醇如正丁醇、1-甲基戊醇、2-甲基戊醇、3-甲基戊醇、2-乙基丁醇、異辛醇、正癸醇的酯的聚合物，所述酯是單獨(dú)存在的或是與例如以下的烯屬不飽和單體共聚的丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-(烷氧甲基)丙烯酰胺、N-(烷氧甲基)甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、衣康酸、其中烷基具有10-24個(gè)碳原子的N-支鏈烷基馬來酰胺酸、二丙烯酸二醇酯，及其混合物。以上的大多數(shù)疏水性聚合物是熱可熔的。
儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)可以是通過諸如溶體混合、溶劑澆鑄或擠出等方法混合所需的藥物、電解質(zhì)或其它一種或多種組分與惰性聚合物形成的聚合物基質(zhì)結(jié)構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)電極儲(chǔ)庫(kù)28可包含任何的一種或多種以下電解質(zhì)堿金屬鹽例如NaCl；堿土金屬鹽例如氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)鹽例如抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽；包含氧化還原物質(zhì)如銅離子、鐵離子、醌、氫醌、銀離子和IO離子的電解質(zhì)；和其它的生物相容性鹽和緩沖劑。氯化鈉是對(duì)電極儲(chǔ)庫(kù)28的優(yōu)選電解質(zhì)鹽。
除了要遞送的藥物和電解質(zhì)之外，儲(chǔ)庫(kù)26和28還可含有其它常規(guī)材料例如染料、顏料、惰性填料等等。
用于電極的適當(dāng)?shù)慕饘俚睦影ǖ幌抻阢y、鋅、氯化銀、鋁、鉑、不銹鋼、金和鈦。最優(yōu)選地，陽(yáng)極由銀組成，而陰極由氯化銀組成。優(yōu)選銀超越其它金屬作為陽(yáng)極是由于銀對(duì)人的毒性較低。優(yōu)選氯化銀作為陰極材料是因?yàn)槁然y還原生成對(duì)人體是內(nèi)源性的氯化物離子。
通常，電極組件的組合皮膚接觸面積在約1-200cm2的范圍之內(nèi)，但是通常在約5-50cm2的范圍內(nèi)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，按鈕開關(guān)12、電路板組件18上的電子線路和電池32在上室16和下室20之間被粘合“密封”。上室16優(yōu)選由橡膠或其它彈性體材料組成。下室20優(yōu)選由塑料或彈性體片材(聚乙烯)組成，其可容易地成型為凹部25、25′和切割形成開口23、23′。組配后的裝置10優(yōu)選耐水(即防濺水)，并且最優(yōu)選是防水的。
系統(tǒng)具有容易符合身體形狀的共形性，從而允許在佩戴位置或其周圍自由運(yùn)動(dòng)。
陽(yáng)極/藥物儲(chǔ)庫(kù)26和陰極/鹽儲(chǔ)庫(kù)28位于裝置10的皮膚接觸側(cè)上，并且被充分地隔開以防止在正常操作和使用過程中意外短路。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，裝置10借助于周邊粘合劑30粘著于患者的體表，所述周邊粘合劑30具有上側(cè)34和接觸身體側(cè)(未示出)。粘合劑側(cè)36具有確保裝置在使用者正常活動(dòng)的過程中保留在適當(dāng)位置的粘性，并且可允許在預(yù)定佩戴時(shí)段(24小時(shí))后被合理地除去。粘合劑上側(cè)34粘著于下室20并保持位于容納凹部25、25′內(nèi)的電極和藥物儲(chǔ)庫(kù)以及保持附著于上室16的下室20。
按鈕開關(guān)12優(yōu)選位于裝置10的頂側(cè)并且容易通過穿衣服來啟動(dòng)。當(dāng)開關(guān)啟動(dòng)時(shí)，可觸發(fā)用于促進(jìn)本文所述透皮轉(zhuǎn)運(yùn)的第一電信號(hào)或用于促進(jìn)本文所述的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的第二電信號(hào)?；蛘?，所述操作可自動(dòng)進(jìn)行。
在電轉(zhuǎn)運(yùn)的一個(gè)方案中，聲音報(bào)警器發(fā)出開始遞送藥物的信號(hào)，此時(shí)，線路提供預(yù)定水平的直流電到電極/儲(chǔ)庫(kù)，持續(xù)預(yù)定的遞送時(shí)間。LED 14在整個(gè)遞送時(shí)間內(nèi)都保持“開”的狀態(tài)，表示裝置10處在活性劑遞送模式下。電池優(yōu)選具有足夠的電量用于在整個(gè)(例如24小時(shí))佩戴時(shí)段內(nèi)持續(xù)為裝置10供應(yīng)預(yù)定水平的直流電。
如上所述，使用本發(fā)明的系統(tǒng)和方法透皮遞送的優(yōu)選藥劑包括抑制凝結(jié)過程或與凝結(jié)過程斗爭(zhēng)的抗凝血?jiǎng)┗蚩寡ㄐ纬蓜?。?yōu)選類別的藥劑是抑制Xa因子的芐脒衍生物。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂袃蓚€(gè)位置對(duì)稱的堿性芐脒部分，通過含有適當(dāng)長(zhǎng)度的其他部分的間隔基被隔開，如圖6所示。
現(xiàn)在參見圖3，表示代表性的合成衍生物，2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]芐脒衍生物，本文稱為“化合物1”?；衔?是具有分子量在500到600道爾頓范圍內(nèi)的合成陽(yáng)離子藥物。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，可使用由如圖4所示的化學(xué)式一般性表示的類似的芐脒衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中，R1是H、鹵素原子、烷基或OH；R2是H、鹵素原子或烷基；R3是H、可具有取代基的烷基、芳烷基、可具有取代基的烷?；蚩删哂腥〈耐榛酋；?；R4和R5各自獨(dú)立地為H、鹵素原子、可具有取代基的烷基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或可具有取代基的氨基甲酰基；和R6是取代的吡咯烷或取代的哌啶。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是H、鹵素原子、C1-6烷基或OH；R2是H、鹵素原子或C1-6烷基；R3是H、可被OH、CO2H或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基、(CH2)nCO(CH2)mCO2R7(其中R7是C1-6烷基，m和n各自獨(dú)立地為1-6)、C7-15芳烷基、C1-6烷酰基、C2-6羥基烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧基-羰基、羧基-C1-6烷基磺酰基；R4和R5各自獨(dú)立地為H、鹵素原子、C1-6(鹵代)烷基、C1-6烷氧基、CO2H、C1-6烷氧基-羰基、CONH2、C1-6烷基-氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；灰约癛6是1-亞氨代乙?；量┩?3-基或1-亞氨代乙?；哙?4-基。特別優(yōu)選的化合物包括N-[4-(1-亞氨代乙?；哙?4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜岫}酸鹽(參見圖5)。
根據(jù)本發(fā)明，可使用如圖5所示的通式表示的類似于化合物1的其它適當(dāng)?shù)钠S脒衍生物(及其藥理學(xué)可接受的鹽)，其中R1表示氫、鹵素、烷基或羥基；R2表示氫、鹵素或烷基；R3表示氫、任選被取代的烷基、選被取代的酰基或任選被取代的烷基磺酰基；R4和R5相同或不同并且各自表示氫、鹵素、任選被取代的烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基或任選被取代的氨基甲酰基；R6表示氫、任選被取代的烷基、任選被取代的?；?、氨基甲?；⑼榛酋；⒎蓟?；R7和R8相同或不同并且各自表示氫、烷基等，并且n是0、1或2)或所述衍生物的藥理學(xué)可接受的鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示氫、鹵素、烷基或羥基；R2表示氫、鹵素或C1-6烷基；R3表示氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C2-7羧基烷基、C3-13烷氧基羰基烷基、C7-16芳烷基、C2-7脂肪族?；?、C2-7羥基-脂肪族?；?、C1-6烷基磺?；30-13烷氧基羰基烷基磺?；?、C2-7羧基烷基磺酰基或C3-8羧基烷基羰基；R4和R5各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、CO2H、C2-7烷氧基羰基、CONH2、C2-7單烷基或C3-13二烷基氨基甲?；?；R6表示氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C7-16芳烷基、雜環(huán)基-C1-6烷基、C2-7羧基烷基、C3-13烷氧基羰基烷基、C2-7脂肪族?；?、C7-11芳香族酰基、CONH2、C1-6烷基磺?；?、C6-10芳基、雜環(huán)基、亞胺甲基、C2-7 1-亞氨基烷基、C2-7 N-烷基亞胺甲基或C7-11亞氨基芳基甲基；和R7和R8各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基；或R6、R7和R8一起表示C2-5亞烷基；并且n是0、1或2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述的組合物包括[N-[4-((1-亞氨代乙?；哙?4-基)氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]氨磺?；鵠乙酸二鹽酸鹽。其可添加0.39 g的亞氨代乙酸乙酯(Et acetimidate)鹽酸鹽和0.87 mL的Et3N到[N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]-N-[3-氨基甲?；?4(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺?；鵠乙酸乙酯在20mL乙醇中的溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)得到75％的[N-[4-((1-亞氨代乙酰基哌啶-4-基)氧基)-3-氨基甲?；?N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]苯基]氨磺?；鵠乙酸乙酯二鹽酸鹽，將其(0.64g)溶于20mL的3 N HCl水溶液中并在80℃加熱2小時(shí)制備。
其它適當(dāng)?shù)钠S脒衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽包括N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜幔籒-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；和N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺?；宜帷?br> 有許多其它的Xa因子抑制劑可用于本發(fā)明。例如，如圖6所示的化合物由瑞士的巴塞爾的Pentapharm公司開發(fā)。突出的化合物-benzamidrine衍生物Xa因子抑制劑-是第一個(gè)表明對(duì)Xa因子具有高親合力的非肽類化合物。
另一個(gè)例子是如圖7所示的化合物，其是由DaiichiPharmaceuticals開發(fā)的Xa因子抑制劑。如圖7所示的，突出的化合物含有萘甲脒基團(tuán)而不是芐脒基團(tuán)。該化合物還具有游離的羧酸基，該羧酸基已被認(rèn)為是Xa因子選擇性所必不可少的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)羧酸與相應(yīng)的甲基酯相比增強(qiáng)Xa因子選擇性約100倍。
DX-9065a化合物與化合物1之間具有某些顯著的類似性。具體地說，它們都具有呈現(xiàn)增強(qiáng)化合物活性的羧酸基。這兩個(gè)化合物還都具有與所述官能團(tuán)連接的氧橋和acetamidol基。
另外的適當(dāng)?shù)腦a因子抑制劑包括如圖8所示的“化合物2”和如圖9所示的“化合物3”。另一種適當(dāng)?shù)腦a因子抑制劑包括YM-60828，其包括[N-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)-氧基)苯基)-N-(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；鵠-乙酸并且在結(jié)構(gòu)上類似于DX-9065a，在Sato等人的Antithrombotic Effects of YM-60828，A Newly SynthesizedXa因子Inhibitor，in Rat Thrombosis Models and its Effects onBleeding Time，Br.J.Pharmacol，vol.12392-6(1998)中有說明和詳細(xì)討論，其有關(guān)章節(jié)作為參考并入本文。
芐脒衍生物的其它例子如圖10-16所示，其是Dupont-Merck合成系列的具有羧酸基的雙芐脒衍生物。
正如所述的，本發(fā)明的電轉(zhuǎn)運(yùn)方案采用至少兩個(gè)與皮膚、指甲、粘膜或身體其它表面的某些部分電接觸的電極。通常稱為“供體電極”的一個(gè)電極是治療劑從該電極被遞送到身體的電極。另一個(gè)通常被稱為“對(duì)電極”的電極用于閉合通過身體的電路。
另外，電轉(zhuǎn)運(yùn)遞送系統(tǒng)通常需要至少一個(gè)待遞送到身體的治療劑的儲(chǔ)庫(kù)或來源。這些供體儲(chǔ)庫(kù)的例子包括小袋或孔穴、多孔性海綿或墊和親水聚合物或凝膠基質(zhì)。所述的供體儲(chǔ)庫(kù)電連接到并且位于陽(yáng)極或陰極和體表之間，以提供一種或多種治療劑的固定的或可更新的來源。
如所示，通過電源如一個(gè)或多個(gè)電池為電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置供應(yīng)能源。一般地，在任一時(shí)刻，電源的一極電連接到供體電極。而相對(duì)的一極電連接到對(duì)電極。因?yàn)橐呀?jīng)表明電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物遞送速率與由裝置所施加的電流大致成比例，所以許多電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置通常具有電監(jiān)控器，用于控制施加通過電極的電壓和/或電流，從而調(diào)節(jié)藥物遞送速率。這些控制線路使用多種電組件來控制由電源提供的電信號(hào)，即電流和/或電壓的大小、極性、定時(shí)、波形等。McNichols等人的美國(guó)專利US5,047,007公開了幾個(gè)適當(dāng)?shù)膮?shù)和特征，其作為參考被全文并入本文。
特別地，利用直流電通過所述兩個(gè)電極代表了本發(fā)明的最直接的應(yīng)用。使用恒定的直流信號(hào)通常會(huì)使增加的電流密度與抗凝血?jiǎng)┩恐g呈非常線性的關(guān)系。
如上所述，保持精確劑量給藥抗凝血?jiǎng)┦顷P(guān)鍵。給藥劑量不足不能提供血凝路徑的必要抑制，從而增加了血栓癥或其它血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，過量給藥由于干擾了血凝過程從而增加了不利的或無法控制的出血風(fēng)險(xiǎn)。
可通過選擇適當(dāng)?shù)碾娹D(zhuǎn)運(yùn)條件實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┩苛髀?。如圖17所示，本發(fā)明的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和本發(fā)明的方法提供了在施加電流和穩(wěn)態(tài)藥物體外通量之間的精確相關(guān)性。使用在陽(yáng)極處的銀供體電極和在陰極處的氯化銀對(duì)電極，使用化合物1的透皮遞送獲得了所述數(shù)據(jù)。如上所述，在體外轉(zhuǎn)運(yùn)效率為大約1.1mg/mA/小時(shí)時(shí)施加電流大小與穩(wěn)態(tài)通量之間具有線性相關(guān)性。該試驗(yàn)在熱分離的人表皮上進(jìn)行。
關(guān)于化合物1，血漿濃度的有用治療范圍在約20-80ng/mL的范圍內(nèi)。給定施加電流與藥物通量之間的線性關(guān)系，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以選擇適當(dāng)?shù)碾娹D(zhuǎn)運(yùn)條件以得到治療規(guī)定劑量。表1提供了在工作電流密度為0.05mA/cm2條件下適合提供化合物1治療劑量的電轉(zhuǎn)運(yùn)條件的范圍。本發(fā)明的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)避免了經(jīng)口遞送的缺點(diǎn)，如口服生物利用度差、口腔吸收變化、胃腸降解、或者肝臟的首過效應(yīng)。
表1

在圖17中觀察到的體外相關(guān)性進(jìn)一步得到了在包括無毛發(fā)豚鼠的第一皮膚刺激性(PSI)和豬的Pharmaco-Kinetic(PK)的體內(nèi)試驗(yàn)中提取的殘留化合物1的支持。這些數(shù)據(jù)在表2中示出。
表2

現(xiàn)在參見圖18，其進(jìn)一步證明了體外和體內(nèi)相關(guān)性。具體地說，得自體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)可與體外電轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)比較?？梢钥闯觯谳^低的0.050mA/cm2的電流密度下，緩沖的化合物1制劑的體內(nèi)PSI和體外皮膚通量的比較得到了相似的穩(wěn)態(tài)通量曲線。在較高的0.10mA/cm2的電流密度下，未緩沖制劑的體內(nèi)PK/PD和體外皮膚通量數(shù)據(jù)獲得了所示的相似結(jié)果。
圖19進(jìn)一步說明了本發(fā)明的系統(tǒng)和方法可保持化合物1的治療血漿濃度。所示數(shù)據(jù)代表了體內(nèi)電轉(zhuǎn)運(yùn)與常規(guī)的恒定靜脈內(nèi)輸注的比較。具體而言，約克豬用與化合物1的水凝膠制劑相結(jié)合的10cm2電極處理，或者用以1mg/hr的靜脈內(nèi)輸注化合物1進(jìn)行處理?？梢钥闯觯娹D(zhuǎn)運(yùn)方法能夠基本上保持與常規(guī)靜脈內(nèi)輸注提供的相同的血漿濃度水平。這證明了本發(fā)明的方法和系統(tǒng)適用于遞送準(zhǔn)確和精確的劑量；如上所述，這對(duì)抗凝血?jiǎng)┯行Ыo藥是至關(guān)緊要的。
在這些研究期間，獲得了第一刺激指數(shù)(Primary Irritation Index，PII)數(shù)據(jù)。所述數(shù)據(jù)在表3中示出，并且表示在無毛發(fā)豚鼠中24小時(shí)施用化合物1后在陽(yáng)極位置的PII的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)值。可以看出，在0.050mA/cm2和0.10mA/cm2兩個(gè)電流密度下的刺激的特征都是溫和的。這表明所述電轉(zhuǎn)運(yùn)條件適于保持化合物1的治療血漿濃度而不會(huì)引起顯著的不適，并且可以預(yù)計(jì)對(duì)于患者是可接受的。
表3

盡管上述數(shù)據(jù)表明在0.050mA/cm2和0.10mA/cm2電轉(zhuǎn)運(yùn)條件下的直流電流遞送不引起顯著的皮膚刺激，但是，如果需要，可使用交流電電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。例如，如果在單個(gè)部位不希望較長(zhǎng)的直流電流遞送，則脈沖電流、交替反極性電流或隨時(shí)間變化性開關(guān)電流形式可能是適當(dāng)?shù)?，以預(yù)防或減少皮膚刺激性。本發(fā)明的電轉(zhuǎn)運(yùn)遞送裝置可以使用適當(dāng)?shù)碾娐芬园l(fā)揮多種功能。這些復(fù)合電路包括用于遞送脈沖電流的脈沖電路、用于在預(yù)定時(shí)間內(nèi)遞送藥物和規(guī)定劑量方案的定時(shí)電路、用于響應(yīng)探測(cè)的物理參數(shù)來遞送藥物的反饋控制電路，和用于周期性地反轉(zhuǎn)電極極性的極性控制電路。例如參見Tapper等人的美國(guó)專利US4,340,047；Lattin的美國(guó)專利US4,456,012；Jacobsen的美國(guó)專利US4,141,359；和Lattin等人的美國(guó)專利US4,406,658。
因此，本發(fā)明的部分實(shí)施方案可以適當(dāng)?shù)乩妹}沖(矩形波)電流。占空度是“開”時(shí)間對(duì)一個(gè)周期時(shí)間的比(即脈沖持續(xù)時(shí)間對(duì)脈沖周期的比)并且通常以百分比表示。例如。如果裝置在“開”時(shí)是1秒周期中的500毫秒，則該裝置以50％的占空度進(jìn)行工作。在該方案中，產(chǎn)生的負(fù)載電流圖形通過調(diào)節(jié)脈沖幅值或者改變脈沖的占空度對(duì)負(fù)載電流進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，0-0.05mA/cm2的平均電流，10％占空度脈沖是0.005mA/cm2。在這些方案中，規(guī)定頻率小于100Hz。通過增加負(fù)載電流到0-0.1mA/cm2并同時(shí)保持占空度恒定在10％、或?qū)⒄伎斩燃颖兜?0％并同時(shí)保持負(fù)載電流在0-0.05mA/cm2下可實(shí)現(xiàn)前述平均電流的加倍(注意這些關(guān)系是近似的)。如本領(lǐng)域公知的，如果使用調(diào)制電流，則可通過改變波形的形狀來改變負(fù)載電流。也可調(diào)節(jié)電流施加的總時(shí)間，從而提供所需的藥物遞送速率，特別是在根據(jù)需要進(jìn)行的遞送應(yīng)用中。
因此，調(diào)節(jié)脈沖的占空度可以增加或降低藥劑的遞送量。在本發(fā)明中，根據(jù)藥物遞送表面的已知面積選擇電流脈沖的幅值，從而確定恒定的已知電流密度(即，電流對(duì)電流流出面積的比)。如圖20所述，畫出了具有相同頻率的三種不同的脈沖電轉(zhuǎn)運(yùn)電流，其占空度為75％(頂部波形)、50％(中間波形)和25％(底部波形)。因此，25％占空度的波形通過電轉(zhuǎn)運(yùn)遞送藥物的劑量水平是50％占空度波形所遞送劑量水平的約一半，是75％占空度波形所遞送劑量水平的約三分之一。
如美國(guó)專利US5,983,130(該文獻(xiàn)以全文并入本文作為參考)所討論的，增強(qiáng)的藥劑遞送可以通過對(duì)身體部位施加超過臨界水平的電流密度來達(dá)到。一旦已經(jīng)確定陽(yáng)極表面區(qū)域的具體最大電流將提供上述增強(qiáng)的藥物遞送效率，則通過增加或降低占空度，可以增加或降低在高效率狀態(tài)下遞送的藥劑量，而不引起最大施加電流密度發(fā)生改變。在使用該方法選擇電轉(zhuǎn)運(yùn)參數(shù)時(shí)，選擇電流脈沖的幅值使得所得電流密度將皮膚轉(zhuǎn)變成高效率轉(zhuǎn)移狀態(tài)，并改變電流脈沖的占空度以調(diào)節(jié)藥劑的遞送速率?；蛘撸{(diào)節(jié)脈沖電流波形的脈沖頻率以控制遞送藥劑的總量，同時(shí)將電流密度保持在將皮膚轉(zhuǎn)化成高效率狀態(tài)的水平或高于該水平。
另一種適當(dāng)?shù)碾娹D(zhuǎn)運(yùn)遞送形式可以是交替反向極性。這種系統(tǒng)的例子在美國(guó)專利US4,406,658中公開，其作為參考被全文并入本文。通常，使用離子物質(zhì)將皮膚觸發(fā)轉(zhuǎn)化到更可滲透的狀態(tài)，從而允許進(jìn)行更有效的藥物轉(zhuǎn)移。正如本領(lǐng)域公知的，這種系統(tǒng)將首先驅(qū)動(dòng)得自供體儲(chǔ)庫(kù)的陰離子藥物抗衡離子和得自對(duì)電極儲(chǔ)庫(kù)的陽(yáng)離子物質(zhì)，持續(xù)一段時(shí)間直到將皮膚轉(zhuǎn)化到高效率狀態(tài)，然后反轉(zhuǎn)極性，從而使藥物陽(yáng)離子移動(dòng)進(jìn)入皮膚。
可能希望將本發(fā)明的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮遞送裝置加以配置以適于所需的應(yīng)用。例如，用于醫(yī)院或診所的裝置可以由能夠遞送多種規(guī)定劑量水平的監(jiān)控器或電源組成，因此，醫(yī)院所用系統(tǒng)可用于滴定測(cè)定劑量以獲得和保持抗凝血?jiǎng)┑乃柩獫{濃度?；蛘撸糜诨颊邌为?dú)和獨(dú)立使用的裝置應(yīng)當(dāng)遞送已確定具有治療有效性的單一劑量。這種系統(tǒng)在理論上將最大限度減少使用者干預(yù)。
本發(fā)明的系統(tǒng)和方法還可以反饋的方式使用以產(chǎn)生閉合環(huán)路。具體而言，本發(fā)明的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置與常規(guī)血漿凝固時(shí)間監(jiān)視器的結(jié)合使得抗凝血?jiǎng)┩渴鞘芸氐囊员３肿罴训目鼓Ч?。根?jù)本發(fā)明，得自血液凝固監(jiān)視器的信息可因而用于自動(dòng)調(diào)節(jié)電轉(zhuǎn)運(yùn)條件從而改變抗凝血?jiǎng)┑耐?，并因此保持抗凝血?jiǎng)┑难獫{濃度在治療所需水平。
不脫離本發(fā)明的范圍，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修改以使其適應(yīng)各種用途和條件。因此，這些改變和修改應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)?、合理地被包括在?quán)利要求的全部等同范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于通過電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮遞送抗凝血?jiǎng)┑难b置，所述裝置包括具有要通過電轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行遞送的形式的所述抗凝血?jiǎng)┑膩碓吹墓w儲(chǔ)庫(kù)；對(duì)電極儲(chǔ)庫(kù)；與所述各儲(chǔ)庫(kù)電連接的電源；和用于控制電轉(zhuǎn)運(yùn)電流的控制電路，所述控制電路能夠?qū)崿F(xiàn)電轉(zhuǎn)運(yùn)條件，所述電轉(zhuǎn)運(yùn)條件配置成用以保持所述抗凝血?jiǎng)┑闹委熕柩獫{濃度。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述抗凝血?jiǎng)┑膩碓窗ㄋz制劑。
3.權(quán)利要求2的裝置，其中所述抗凝血?jiǎng)┌ㄆS脒衍生物。
4.權(quán)利要求3的裝置，其中所述芐脒衍生物包括圖3所示的2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]芐脒衍生物。
5.權(quán)利要求3和4中任一項(xiàng)的裝置，其中所述芐脒衍生物選自N-[4-(1-亞氨代乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜幔籒-[4-((1-亞氨代乙?；哙?4-基)氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]氨磺?；鵠乙酸；N-[4-(1-乙酰亞氨基(aceto imidoyl)哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜幔籒-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜幔籒-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺?；宜幔籒-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-(E)-丙烯基]氨磺?；宜?；和N-[4-(1-乙酰亞氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲?；交鵠-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺?；宜?；及其可藥用的鹽。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述抗凝血?jiǎng)┌ㄝ良纂哐苌铩?br> 7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制電路配置成用以保持所述抗凝血?jiǎng)┑乃鲋委熕柩獫{濃度在約20-80ng/mL的范圍內(nèi)。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制配置成用以遞送在約0.010-0.20mA/cm2范圍內(nèi)的電流密度。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制配置成用以遞送在約0.050mA/cm2范圍內(nèi)的電流密度。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制配置成用以遞送在約0.10mA/cm2范圍內(nèi)的電流密度。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制包括具有在約5到20cm2范圍內(nèi)的面積的供體電極。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制電路配置成用以遞送在約0.5-10mg/天范圍內(nèi)的劑量的所述抗凝血?jiǎng)?br> 13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制電路配置成用以遞送在約10-50mg/天范圍內(nèi)的劑量的所述抗凝血?jiǎng)?br> 14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制電路配置成用以遞送在約20-40mg/天范圍內(nèi)的劑量的所述抗凝血?jiǎng)?br> 15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述抗凝血?jiǎng)┑乃鲋委熡行а獫{濃度基本上等于由靜脈內(nèi)輸注保持的血漿濃度。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制電路配置成用以遞送直流電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制電路配置成用以遞送交替反極性電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，其中所述控制電路配置成用以遞送隨時(shí)間變化性開關(guān)電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。
19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的裝置，進(jìn)一步包括血液凝固時(shí)間監(jiān)控器，并且其中所述控制器配置成用以響應(yīng)來自所述血液凝固時(shí)間監(jiān)控器的信號(hào)而調(diào)節(jié)隨時(shí)間變化性電轉(zhuǎn)運(yùn)條件。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮遞送抗凝血?jiǎng)┑难b置。優(yōu)選地，抗凝血?jiǎng)┌ㄆS脒或萘甲脒衍生物。特別優(yōu)選的芐脒衍生物是2－[3－[4－(4－哌啶基氧基)苯胺基]－1－丙烯基]芐脒衍生物。所述裝置配置成用以保持20－80ng/mL的血漿濃度或提供在約20－40mg/天范圍內(nèi)的通量。適宜的電流密度包括0.050mA/cm
文檔編號(hào)A61K31/455GK1972681SQ200580018291
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月3日
發(fā)明者S·塔克哈, R·V·帕德馬納布漢, J·B·菲普斯, J·A·蘇布拉莫尼 申請(qǐng)人:阿爾扎公司