專利名稱：使用不同頻率的電場治療腫瘤等的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對局部區(qū)域中快速分裂細(xì)胞的選擇性破壞，且尤其涉及通過將具有特定特性的電場施加到病人的靶區(qū)域選擇性破壞分裂細(xì)胞而不會破壞附近的不分裂細(xì)胞。
背景技術(shù)：
所有生物都通過細(xì)胞分裂增殖，包括細(xì)胞培養(yǎng)物、微生物(比如細(xì)菌、支原體、酵母、原生動物和其它單細(xì)胞生物)、真菌、藻類、植物細(xì)胞等等。通過以生物的分裂細(xì)胞對特定物質(zhì)的敏感性為基礎(chǔ)的方法可以破壞這些生物的分裂細(xì)胞、或者控制這些分裂細(xì)胞的增殖。例如，某些抗生素會阻止細(xì)菌的增殖過程。
真核細(xì)胞的分裂過程稱作“有絲分裂”，它包括幾個精細(xì)的不同時期(參見Darnell等人，Molecular Cell Biology，New YorkScientific American Books，1986，第149頁)。在分裂間期，細(xì)胞復(fù)制染色體DNA，染色體DNA在分裂前期開始濃縮。此時，中心粒(每個細(xì)胞含有兩個)開始移向細(xì)胞的相反兩極。中前期時，每條染色體由兩套染色單體構(gòu)成。中心粒與各極更加接近，從中心粒鄰近區(qū)域放射形成微管紡錘體。末早期時，中心粒達(dá)到極點，一些紡錘體纖維延伸至細(xì)胞中央，而其它一些從極部延伸至染色單體。之后細(xì)胞進(jìn)入分裂中期，此時染色體移向細(xì)胞赤道并在赤道平面上排列對齊。之后是早后期，該過程中子染色單體通過沿紡錘體纖維向相反兩極的著絲粒移動而在赤道處彼此分離。細(xì)胞開始沿極軸伸長；極-至-極紡錘體也伸長。當(dāng)子染色體(此時不稱作)分別達(dá)到各自的反向兩極后即形成晚后期。此時，隨著細(xì)胞赤道處開始形成卵裂溝，胞質(zhì)分裂開始。換言之，晚后期是細(xì)胞膜開始收縮的點。分裂末期里，胞質(zhì)分裂基本完成且紡錘體消失。僅有一段相當(dāng)窄的膜連接將兩部分細(xì)胞質(zhì)相連。最后，膜完全分離，胞質(zhì)分裂完全，細(xì)胞回到間期。
減數(shù)分裂中，細(xì)胞進(jìn)行第二次分裂，包括姐妹染色體沿紡錘體纖維向細(xì)胞相反兩極的分離、之后形成卵裂溝和細(xì)胞分裂。然而，此次分裂之前并不出現(xiàn)染色體復(fù)制，其產(chǎn)生單倍體生殖細(xì)胞。細(xì)菌也通過染色體復(fù)制、隨后是細(xì)胞分離而分開。然而，由于子染色體通過與膜成分的結(jié)合而分離；其中沒有象真核細(xì)胞中那樣的促進(jìn)細(xì)胞分裂的可見裝置。
眾所周知，腫瘤，尤其是惡性或癌性腫瘤，相對于正常組織其生長失控。這樣的迅速生長使腫瘤占據(jù)了持續(xù)增長的空間并損害或破壞其相鄰組織。此外，某些癌其特征在于一種轉(zhuǎn)運(yùn)癌性“種子”，包括單細(xì)胞或小的細(xì)胞群到新位置的能力(轉(zhuǎn)移)，轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞在新位置生長成另外的腫瘤。
腫瘤，以及尤其是如上所述的惡性腫瘤的快速生長通常是這些細(xì)胞相對于正常組織細(xì)胞來說相對頻繁的細(xì)胞分裂或復(fù)制的結(jié)果。癌細(xì)胞顯著頻繁的細(xì)胞分裂是現(xiàn)有的癌治療有效性的基礎(chǔ)，例如，放射療法以及各種化療試劑的利用。這樣的治療是基于這樣一個事實正在分裂的細(xì)胞比非正在分裂細(xì)胞對放射和化療劑更加敏感。因為腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞分裂頻繁得多，所以，在某種程度上有可能通過放射療法和/或化療選擇性損耗或破壞腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞對放射、治療劑等的實際敏感程度還依賴于不同類型正?；驉盒约?xì)胞類型的特定特征。因此，不幸的是，腫瘤細(xì)胞的敏感度并非足夠高過許多正常組織類型。這降低了區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的能力，且因此，現(xiàn)有的癌癥治療典型地導(dǎo)致對正常組織的顯著傷害，從而限制了這樣的治療的治療效果。此外，不可避免的對其它組織的傷害使治療對于病人非常易產(chǎn)生外傷，且病人常常不能從看似成功的治療康復(fù)。而且，某些腫瘤類型對現(xiàn)有的治療方法根本不敏感。
還有其它的不僅僅依賴于放射療法或化療的破壞細(xì)胞的方法。例如，破壞腫瘤細(xì)胞的超聲波法和電方法可以與常規(guī)治療方法同時使用或者替代后者使用。電場和電流已用于醫(yī)學(xué)目的許多年了。最普通的是通過借助一對其間保持勢差的傳導(dǎo)電極來施加電場使人或動物體內(nèi)產(chǎn)生電流。這些電流或者用于發(fā)揮其特定效果，也即，刺激易興奮組織，或者用于通過在作為電阻器的機(jī)體內(nèi)流動而產(chǎn)生熱能。第一種應(yīng)用類型的例子包括如下心臟去纖顫器、外周神經(jīng)和肌肉刺激物、腦刺激物等。電流在例如用于腫瘤消融、心臟或腦組織障礙電灼、燒灼、減輕肌肉風(fēng)濕痛或其它痛等的裝置中用于加熱。
電場用于醫(yī)學(xué)目的的另一種用途涉及從電波發(fā)射源，比如指向機(jī)體目的部分(即，靶)的RF波或微波源，傳來的高頻振蕩電場的利用。在這些例子中，源和機(jī)體間沒有電能傳導(dǎo)；而是，通過放射或感應(yīng)將能量傳遞至機(jī)體。更明確地說，由源產(chǎn)生的電能經(jīng)由導(dǎo)線達(dá)到機(jī)體附近并通過空氣或某些其它電絕緣物質(zhì)從其傳給機(jī)體。
在傳統(tǒng)的電方法中，是通過利用置于與患者機(jī)體相接觸的電極來將電流傳遞至靶組織區(qū)域的。所施加的電流基本破壞靶組織鄰近區(qū)域中的所有細(xì)胞。因此，這種類型的電方法不能區(qū)分靶組織內(nèi)的不同細(xì)胞類型，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均被破壞。
這樣，可在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中使用的電場通?？杀环譃閮煞N不同模式。在第一種模式中，電場通過傳導(dǎo)電極應(yīng)用于機(jī)體或組織。這些電場可分成兩種類型，即(1)穩(wěn)定電場或以相當(dāng)?shù)偷乃俾首兓碾妶?，和在機(jī)體或組織中誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)電流的低頻交流電場，和(2)通過傳導(dǎo)電極施加于機(jī)體的高頻交流電場(1MHz以上)。在第二種模式中，電場為通過絕緣電極施加于機(jī)體的高頻交流電場。
第一種類型的電場用于，例如，刺激神經(jīng)和肌肉、調(diào)整心速(pacethe heart)等。事實上，在神經(jīng)和肌肉纖維、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、心臟等中，這樣的電場本質(zhì)上用于傳導(dǎo)信號。對這樣的天然電場的記錄是以ECG、EEG、EMG、ERG等為基礎(chǔ)的。這些應(yīng)用中的電場強(qiáng)度，假設(shè)為電學(xué)特性均一的介質(zhì)，也就是向刺激/記錄電極所施加的電壓除以兩者間的距離。這些電流可以通過Ohm′定律計算，它們可以對心臟和CNS具有危險的刺激作用并能夠?qū)е戮哂袧撛谖：Φ碾x子濃度變化。而且，如果電流足夠強(qiáng)的話，它們能夠在組織中導(dǎo)致過度加熱。這些加熱可以通過在組織中耗散的功率來計算(電壓和電流的乘積)。
當(dāng)這樣的電場和電流交替時，它們對神經(jīng)、肌肉等的刺激功率是頻率的反向函數(shù)。當(dāng)頻率大于1-10KHz時，電場的刺激功率接近0。這一限制是由于這一事實引起的由電刺激誘導(dǎo)的興奮通常是由膜電勢變化介導(dǎo)的，膜電勢變化的速率受到膜RC特性(時間常數(shù)約為1ms)的影響。
不考慮頻率，如果施加這樣的誘導(dǎo)電場的電流，那么它們與由電流引起的有害副作用相關(guān)。例如，一種負(fù)面效果是該系統(tǒng)內(nèi)不同“區(qū)室(compartments)”中的離子濃度改變，以及在電極處、或者在其中埋入了組織的介質(zhì)中發(fā)生電解形成的有害產(chǎn)物。每當(dāng)該系統(tǒng)包括了該生物在其間保持離子濃度差異的兩個和多個區(qū)室時即出現(xiàn)離子濃度變化。例如，對于大部分組織，細(xì)胞外液[Ca++]約為2×10-3M，而典型細(xì)胞胞質(zhì)中的該濃度可以低至10-7M。由一對電極在這樣的系統(tǒng)中產(chǎn)生的電流，部分從細(xì)胞外液流入細(xì)胞并流出再次進(jìn)入細(xì)胞外介質(zhì)。約2％流入細(xì)胞的電流是由Ca++離子攜帶的。相反，由于細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度非常小，僅有一小部分可以忽略的流出細(xì)胞的電流是由這些離子攜帶的。這樣，Ca++離子在細(xì)胞中累積從而使其在細(xì)胞內(nèi)的濃度上升，而細(xì)胞外區(qū)室中的濃度則降低。對DC和交流電流(AC)都觀察到了這些效應(yīng)。離子累積速率依賴于電流強(qiáng)度離子遷移率、膜離子電導(dǎo)等。[Ca++]上升對大多數(shù)細(xì)胞都是有害的，而且如果足夠高的話將破壞細(xì)胞。類似的顧慮也適用于其它離子?？紤]到上述觀察到的現(xiàn)象，對活生物或組織長期應(yīng)用電流可導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷。與這樣的電場有關(guān)的另一個主要問題，是由在電極表面發(fā)生的電解過程引起的。此處，電荷在金屬(電子)和電解液(離子)間轉(zhuǎn)移從而形成帶電活性原子團(tuán)。這些可能會導(dǎo)致對有機(jī)分子、尤其是大分子的嚴(yán)重?fù)p傷，且由此損傷活細(xì)胞和組織。
相反，如果通過絕緣電極在組織中誘導(dǎo)產(chǎn)生大于1MHz且實踐中通常在GHz范圍內(nèi)的高頻電場，條件就會完全不同。這種類型的電場僅產(chǎn)生電容(capacitive)或位移(displacement)電流，而非傳統(tǒng)的電荷傳導(dǎo)電流。在這一類型電場的作用下，活組織主要根據(jù)它們的介電特性而非它們的電傳導(dǎo)特性活動。因此，占主導(dǎo)地位的電場效應(yīng)是由介電損失和生熱引起的效應(yīng)。因此，得到廣泛接受的是這樣的電場對活生物的有意義效應(yīng)實際上僅僅是那些由生熱效應(yīng)，也即，由介電損失引起的效應(yīng)。
在授予Mangano的第6,043,066(′066)號美國專利中，提供了能夠通過不可逆地破壞其介電膜的電場使分散的具有導(dǎo)電內(nèi)核、并被介電膜包圍的物體可由電場選擇性失活的方法和裝置。它的一種潛在用途是用于選擇和凈化懸浮液中的特定生物細(xì)胞。根據(jù)該′066專利，使用了電場來靶向所選擇的細(xì)胞以導(dǎo)致這些腫瘤細(xì)胞的介電膜破壞，而且據(jù)稱不會對其它想保留的細(xì)胞亞群產(chǎn)生不良影響。根據(jù)特征電穿孔閾內(nèi)的本身或誘導(dǎo)差異來選擇這些細(xì)胞。該閾內(nèi)的差異依賴于許多參數(shù)，包括細(xì)胞大小差異。
因此′066專利的方法是基于這樣一種假設(shè)由于細(xì)胞大小差異和細(xì)胞膜介電特性中的差異，腫瘤細(xì)胞的電穿孔閾顯著區(qū)別于正常細(xì)胞的電穿孔閾。基于這種假設(shè)，許多腫瘤細(xì)胞類型的較大體積使得這些細(xì)胞對電穿孔更加敏感，且因此有可能通過施加適宜電場而僅僅選擇性地破壞較大的腫瘤細(xì)胞膜。該方法的一種不利之處在于，其區(qū)分能力高度依賴于細(xì)胞類型，例如，正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的大小差異只在特定細(xì)胞中是顯著。該方法的另一缺陷是，所施加的電壓會損傷一些正常細(xì)胞而且也許不能損傷所有腫瘤細(xì)胞，因為大小差異和膜介電特性主要呈統(tǒng)計分布而且實際的細(xì)胞幾何形狀和介電特性變化很大。
本領(lǐng)域中需要的、且迄今尚不能獲得的是破壞正在分裂細(xì)胞的裝置，其中所述裝置更好地區(qū)分開正在分裂細(xì)胞(包括單細(xì)胞生物)和非正在分裂細(xì)胞、并能夠選擇性破壞正在分裂細(xì)胞和生物而基本不影響非正在分裂細(xì)胞和生物。

發(fā)明內(nèi)容
當(dāng)細(xì)胞分裂時，其具有能夠被具有特定頻率和場強(qiáng)特性的AC電場破壞的弱點。因此，快速分裂細(xì)胞的選擇性破壞可以由在靶區(qū)域長時間施加AC電場來實現(xiàn)。在電場施加時一些分裂的細(xì)胞將被破壞，而不分裂的細(xì)胞不受傷害。這樣可以選擇性破壞快速分裂細(xì)胞，例如腫瘤細(xì)胞，而不傷害沒有進(jìn)行分裂的正常細(xì)胞。通過使用具有兩個或更多頻率的電場可以實現(xiàn)改進(jìn)的結(jié)果。
本裝置的一種主要用途是通過腫瘤細(xì)胞的選擇性破壞且基本不影響正常組織細(xì)胞而治療腫瘤，以及由此，以下在選擇性破壞腫瘤細(xì)胞的內(nèi)容中描述了一種示例性裝置。然而，應(yīng)當(dāng)理解，為以下說明目的，術(shù)語“細(xì)胞”還指通常不分為“細(xì)胞類”的單細(xì)胞生物(真細(xì)菌、細(xì)菌、酵母、原生動物)、多細(xì)胞生物(真菌、藻類、霉菌)、和植物或其部分。示例性裝置能夠以比現(xiàn)有方法更有效且更準(zhǔn)確的方式(例如，更適于指向特定靶)選擇性破壞正在分裂的細(xì)胞。而且，本裝置對組織產(chǎn)生(如果有的話)最小的損傷，從而，減少或消除與比如放射療法和化療這樣的現(xiàn)有選擇性破壞方法有關(guān)的許多副作用。用本裝置對正在分裂細(xì)胞的選擇性破壞不依賴于細(xì)胞對化學(xué)試劑或放射的敏感性。相反，對正在分裂細(xì)胞的選擇性破壞是基于正在分裂細(xì)胞與非正在分裂細(xì)胞相比的可區(qū)分的幾何特征，而不考慮被處理細(xì)胞類型的細(xì)胞幾何學(xué)。
根據(jù)一種示例性實施方式，通過利用電子裝置在細(xì)胞中感生出非均一電場來完成對活組織的細(xì)胞幾何學(xué)-依賴性的選擇性破壞。
本發(fā)明人已經(jīng)觀察到，盡管處于非分裂狀態(tài)的不同細(xì)胞可能具有不同的性狀，例如，球形、橢圓形、圓柱形、“似烙餅形”等，幾乎所有細(xì)胞的分裂過程其特征都在于晚后期和末期中的“卵裂溝(cleavage furrow)”的形成。該卵裂溝是細(xì)胞膜(在兩套子染色體間)的緩慢收縮，其在顯微鏡下為慢慢將細(xì)胞分為兩個新細(xì)胞的生長中的裂隙(例如，凹槽或刻痕)。分裂過程中存在一個短暫的時期(末期)，其間，細(xì)胞結(jié)構(gòu)基本呈由一個窄“橋”相互連接的兩個亞細(xì)胞，該窄橋由細(xì)胞物質(zhì)形成。當(dāng)兩個亞細(xì)胞間的“橋”斷裂，細(xì)胞分裂完成。用本發(fā)明的電子裝置對腫瘤細(xì)胞的選擇性破壞利用了正在分裂細(xì)胞的這一獨特幾何學(xué)特征。
當(dāng)一個細(xì)胞或一組細(xì)胞處于自然條件或環(huán)境下，也即，作為活組織的一部分時，它們被包圍在主要由電解細(xì)胞間液、以及主要由電解細(xì)胞內(nèi)液構(gòu)成的其它細(xì)胞組成的導(dǎo)電環(huán)境中。當(dāng)施加穿過組織的電勢使組織中感生出電場時，會在組織中形成電場而且電場力線的特定分布和形狀確定電荷位移方向、或電流(如果實際在組織中感生出電流的話)在組織的路徑。電場力線的特定分布和形狀依賴于組織的各種不同參數(shù)，包括不同組織成分的幾何學(xué)和電學(xué)特性、和相對傳導(dǎo)性、組織成分的電容量和介電常數(shù)(其可能依賴于頻率)。
與非分裂細(xì)胞相比正在分裂細(xì)胞的電流流動形式是非常不同而獨特的。這樣的細(xì)胞包括由細(xì)胞質(zhì)“橋”或“頸”連接的第一個和第二亞細(xì)胞，即“原始”細(xì)胞和新形成的細(xì)胞。電流通過部分膜(“電流源極(the current source pole)”)穿透第一亞細(xì)胞；然而，它們不從更靠近相反極的膜部分(“電流壑極(the current sink pole)”)離開第一亞細(xì)胞。相反，電流線在頸部或胞質(zhì)橋處匯聚，由此電流線密度大大提高。在第二個亞細(xì)胞發(fā)生的對應(yīng)“鏡像”過程，由此當(dāng)電流線遠(yuǎn)離該橋時電力線發(fā)散成低密度構(gòu)型、并最終從與電流壑(sink)靠近的膜部分離開第二個亞細(xì)胞。
當(dāng)將一個可極化的物體置于非均勻匯聚或發(fā)散電場中時，電力作用于其上并將其拉向更高密度的電場力線。對于正在分裂細(xì)胞，電力以兩個細(xì)胞間的胞質(zhì)橋方向施加。由于所有的細(xì)胞間細(xì)胞器或大分子都是可極化的，因此它們都是朝向兩細(xì)胞間橋。電場極性與力的方向無關(guān)，因此，可以用具有特定性質(zhì)的交流電來產(chǎn)生基本相同的效應(yīng)。還可以理解，在其橋或頸部中或附近出現(xiàn)的濃縮的非均勻電場對電荷和天然偶極施加強(qiáng)大的力并且可以破壞與這些部件相關(guān)的結(jié)構(gòu)。
細(xì)胞器向橋的運(yùn)動破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致該連接橋膜附近的壓力增加。預(yù)見到細(xì)胞器對橋膜的這一壓力將破裂橋膜，且由此，預(yù)見到響應(yīng)于這一壓力正在分裂細(xì)胞將“爆破”?？梢酝ㄟ^施加頻率為約50KHz至約500KHz的脈沖交流電場來增強(qiáng)將膜破裂并破壞其它細(xì)胞結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)對組織應(yīng)用這種類型的電場時，施加在細(xì)胞間細(xì)胞器上的力具有“錘擊(hammering)”效應(yīng)，由此，細(xì)胞器每秒被施加無數(shù)次的力脈沖(或打擊)，從而增強(qiáng)不同大小細(xì)胞器和物質(zhì)從兩個亞細(xì)胞向橋(或頸)部分的運(yùn)動，由此提高橋部位細(xì)胞膜破裂的可能性。對細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器施加的力還對細(xì)胞器本身產(chǎn)生影響并可能使細(xì)胞器瓦解或破裂。
根據(jù)一個示例性實施方式，用于應(yīng)用電場的裝置是一種產(chǎn)生脈沖波形或波列形狀的目的電信號的電子裝置。該電子裝置包括一個產(chǎn)生頻率介于約50KHz至約500KHz范圍內(nèi)的交流電壓波形的發(fā)生器(generator)。該發(fā)生器機(jī)有效連接于另一末端與由所產(chǎn)生的波形激發(fā)的絕緣導(dǎo)體/電極(也稱作isolects)相連的導(dǎo)線。該絕緣電極由與絕緣體(絕緣層)相接觸的導(dǎo)體構(gòu)成，其中的絕緣體與導(dǎo)電組織相接觸，由此形成一個電容器。根據(jù)明確的治療用途可以幾種不同的模式運(yùn)用由本裝置產(chǎn)生的電場。
在一種示例性實施方式中，通過結(jié)合在衣物中的外部絕緣電極來運(yùn)用該電場，而且該絕緣電極還被構(gòu)建成使得所運(yùn)用的電場為局部靶向特定的、局部組織區(qū)域(例如，腫瘤)的類型。這一實施方式被設(shè)計成通過穿著覆蓋靶組織的衣物以使該絕緣電極所產(chǎn)生的電場指向腫瘤(損傷等)而用于治療位于皮膚表面或皮膚下的腫瘤和損傷。
根據(jù)另一實施方式，該裝置用在內(nèi)部類型應(yīng)用中，其中該絕緣電極為通過比如尿道或陰道這樣的天然途徑進(jìn)入身體的探測器或?qū)Ч艿刃问?，或被制成刺穿活組織的形式，直到該絕緣電極被定位在內(nèi)部靶區(qū)域(例如，內(nèi)部腫瘤)附近。
這樣，本裝置利用了落入相對于之前的高和低頻應(yīng)用的特定中間類別的電場，因為本電場是沒有有意義刺激效應(yīng)和沒有熱效應(yīng)的對生物有效的電場。有利地是，當(dāng)非分裂細(xì)胞接受這些電場時，對細(xì)胞不產(chǎn)生作用；然而，當(dāng)正在分裂細(xì)胞接受本電場時情況卻極為不同。因此，本電子裝置及所產(chǎn)生的電場靶向比如腫瘤等正在分裂細(xì)胞，而不靶向在靶區(qū)域周圍的健康組織中發(fā)現(xiàn)的非正在分裂細(xì)胞。此外，由于本裝置利用了絕緣電極，用本裝置不會出現(xiàn)當(dāng)使用傳導(dǎo)電極時所得到的上述負(fù)面效應(yīng)，即，細(xì)胞中的離子濃度變化和由電解形成有害物質(zhì)。通常這是由于，電極和介質(zhì)間未發(fā)生實際的電荷轉(zhuǎn)移，而且在電流為電容的這一介質(zhì)中沒有電荷流。
應(yīng)當(dāng)理解，本電子裝置還可用于除治療活體中的腫瘤之外的其它用途。事實上，利用本裝置的選擇性破壞可以與任何增殖分裂和繁殖的生物結(jié)合使用，例如，組織培養(yǎng)物，比如細(xì)菌、支原體、原生動物等這樣的微生物，真菌，藻類，植物細(xì)胞，等。這樣的生物通過形成上述的溝和裂隙而分裂。隨著該溝或裂隙加深，在該生物的兩部分間形成一個窄橋，類似于在正在分裂的動物細(xì)胞的亞細(xì)胞間形成的橋。由于這樣的生物被類似于上述動物細(xì)胞膜的、具有相對低導(dǎo)電率的膜包覆，正在分裂的生物中的電場力線在使分裂生物兩部分相連的橋處匯聚。匯聚的場力線產(chǎn)生使正在分裂生物內(nèi)可極化部件和電荷移動的電力。
結(jié)合附圖(其中同樣的數(shù)字表示相同部件)閱讀以下說明將使本裝置的上述及其它目的、特征和益處顯而易見。


附圖1A-1E是細(xì)胞分裂過程中各階段的簡單橫截面示意圖；附圖2A和2B是接受電場的非分裂細(xì)胞的示意圖；附圖3A、3B和3C是根據(jù)一種示例性實施方式接受電場的正在分裂細(xì)胞的示意圖，根據(jù)一種實施方式導(dǎo)致細(xì)胞破壞(附圖3C)；附圖4是正在分裂細(xì)胞在接受電場的某個階段的示意圖；
附圖5是用于根據(jù)選擇性破壞細(xì)胞的一種示例性實施方式運(yùn)用電場的裝置的示意塊形圖；附圖6是附圖5的裝置的絕緣電極的等效電路簡化示意圖；附圖7是結(jié)合了附圖5的裝置、并用于放在皮膚表面上治療腫瘤等的皮膚貼片的橫截面圖；附圖8是為治療腫瘤等而植入體內(nèi)的絕緣電極的橫截面示意圖；附圖9是為治療腫瘤等而植入體內(nèi)的絕緣電極的橫截面示意圖；附圖10A-10D是附圖5裝置的絕緣電極的不同結(jié)構(gòu)的橫截面示意圖；附圖11是安放在人體軀干上用于治療機(jī)體內(nèi)的腫瘤容器，例如與肺癌相關(guān)的腫瘤，的兩個絕緣電極的部分橫截面正視圖；附圖12A-12C是帶或不帶形成其構(gòu)成一部分的保護(hù)性部件的各種絕緣電極的橫截面示意圖；附圖13是為使電場聚焦在目的靶位、保持其它區(qū)域處于低密度(即，被保護(hù)區(qū)域)而安放的絕緣電極的示意圖；附圖14是根據(jù)第一種實施方式整合在帽子里以放在頭部上用于治療顱內(nèi)腫瘤等的絕緣電極橫截面圖；附圖15是根據(jù)一種示例性實施方式具有用于接受一個或多個絕緣電極的凹進(jìn)部分的帽子的部分截面；附圖16是放在頭部上的附圖15的帽子的橫截面圖，并圖示了向絕緣電極施加力以確保該絕緣電極保持與頭部接觸的偏壓機(jī)械裝置；附圖17是一件帶有整合在其中用于治療腫瘤等的絕緣電極的衣物的橫截面頂視圖；附圖18是附圖17的衣物部分的橫截面圖，其圖示了偏壓該絕緣電極以確保該絕緣電極位于所欲治療的皮膚表面附近的偏壓機(jī)械裝置；附圖19是根據(jù)一種實施方式放在機(jī)體內(nèi)部用于治療腫瘤等的探測器(probe)的橫截面視圖；附圖20是根據(jù)一種實施方式放在頸部周圍用于當(dāng)將衣領(lǐng)包繞在頸部時治療該區(qū)域中的腫瘤等的該衣領(lǐng)展開的正視圖；附圖21是兩個放在身體周圍、帶有傳導(dǎo)凝膠部件的絕緣電極的橫截面視圖，示出了電場力線；附圖22是附圖21的布置方式的橫截面視圖，圖示了一個絕緣電極中的絕緣擊穿點；附圖23是至少兩個放在身體周圍用于治療腫瘤等的、帶有傳導(dǎo)凝膠部件的絕緣電極的一種布置的橫截面視圖，其中各傳導(dǎo)凝膠部件具有將絕緣電極中的絕緣擊穿效應(yīng)最小化的特征；附圖24是至少兩個放在身體周圍用于治療腫瘤等的、帶有傳導(dǎo)凝膠部件的絕緣電極的另一種布置的橫截面視圖，其中一個傳遞部件被放在機(jī)體內(nèi)腫瘤附近以形成一個電場密度增加的區(qū)域；附圖25相對于身體放置的大小不同的兩個絕緣電極的一種布置的橫截面視圖；和附圖26是至少兩個放在身體周圍用于治療腫瘤等的、帶有傳導(dǎo)凝膠部件的絕緣電極的一種布置的橫截面視圖，其中各傳導(dǎo)凝膠部件具有將絕緣電極中的絕緣擊穿效應(yīng)最小化的特征。
附圖27A-C顯示了有利于在不同方向施加電場的電極構(gòu)造。
附圖28顯示了有利于在不同方向施加電場的圍繞身體部分的三維布置的電極。
附圖29A和29B分別是對于黑色素瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞破壞過程作為場強(qiáng)度的函數(shù)的圖表。
附圖30A和30B分別是顯示對于黑色素瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞破壞效率如何作為所施加電場頻率的函數(shù)的圖表。
附圖31A是在多個方向中連續(xù)施加多個頻率的圖表。
附圖31B是在多個方向中連續(xù)施加掃描頻率的圖表。
具體實施例方式
參照示意性圖示了細(xì)胞分裂過程各階段的附圖1A-1E。附圖1A說明具有正常幾何形狀的細(xì)胞10，如本領(lǐng)域所知，其通常為球形(如圖中所示)、橢圓形、圓柱形、“似烙餅形”或任何其它細(xì)胞幾何形狀。附圖1B-1D說明處于其分裂過程不同階段的細(xì)胞10，細(xì)胞分裂過程導(dǎo)致形成兩個新的細(xì)胞18和20，示于附圖1E。
如附圖1B-1D中所示，細(xì)胞10的分裂過程其特征在于逐漸將細(xì)胞10分裂為兩個單位，即最終發(fā)展成兩個新細(xì)胞18和20(附圖1E)的亞細(xì)胞14和16，的緩慢生長的裂隙12。尤其如附圖1D中所示，該分裂過程其特征在于一個短暫時期，在該時期中，細(xì)胞10的結(jié)構(gòu)基本呈由一個含有細(xì)胞物質(zhì)的窄“橋”22(由細(xì)胞膜環(huán)繞的細(xì)胞質(zhì))相互連接的兩個亞細(xì)胞14和16。
現(xiàn)在參照附圖2A和2B，它們分別圖示了在相對低頻和相對高頻下接受通過施加交流電勢(alternating electric potential)產(chǎn)生的電場的非分裂細(xì)胞10。細(xì)胞10包括細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，例如，核30。交流電勢施加在可以在預(yù)定部位，例如在欲治療的腫瘤附近，附在患者體外的電極28和32間。當(dāng)細(xì)胞10處于自然條件下，即作為活組織一部分時，其處于主要由電解細(xì)胞間液構(gòu)成的導(dǎo)電環(huán)境(下文中稱作“體積導(dǎo)體(volume conductor)”)中。當(dāng)在電極28和32間施加電勢時，所得電場(或該組織中響應(yīng)電場而感生的電流)的一些電場力線穿透細(xì)胞10，而剩余的電場力線(或感生電流)在周圍介質(zhì)中流通。電場力線的特異性分布，其基本與這段距離中的電流方向一致，依賴于可能依賴于頻率的該系統(tǒng)組分的幾何形狀和電學(xué)特性，例如，該系統(tǒng)組分相對導(dǎo)電率和介電常數(shù)。對于低頻，例如，低于10KHz的頻率，組分的電導(dǎo)特性完全支配電流和電場分布，且電場分布通常如附圖2A中所示。在較高頻率下，例如，介于10KHz和1MHz間的頻率，組分的介電特性變得較為重要并最終支配電場分布，從而使電場分布線通常如附圖2B中所示。
對于恒定(即，DC)電場或相對低頻的交流電場，例如，低于10KHz的頻率，各種不同組分的介電特性在決定和計算電場分布中并不重要。因此，作為第一種近似，關(guān)于電場分布，可以通過系統(tǒng)各不同組分的相對阻抗合理地描繪該系統(tǒng)。利用這一近似，細(xì)胞間(即細(xì)胞外)液和細(xì)胞內(nèi)液各具有相當(dāng)?shù)偷淖杩梗?xì)胞膜11具有相當(dāng)高的阻抗。因而，在低頻條件下，僅有一部分電場力線(或由該電場感生的電流)穿透細(xì)胞10的膜11。在相對高頻(例如，10KHz-1MHz)下，相反，相對于細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)液體膜11的阻抗降低，且因此，穿過細(xì)胞的電流部分顯著增加。應(yīng)當(dāng)注意，在非常高的頻率下，即1MHz以上，膜電容能夠削弱膜阻力，因此，總膜阻力將變得可以忽略。
在上述任何一種實施方式中，電場力線(或感生電流)從最接近于產(chǎn)生電流的電極之一，例如最接近于陽性電極28(本文中也稱作“源”)，的膜11的一部分穿透細(xì)胞10。穿過細(xì)胞10的電流圖形通常是均勻的，在上述近似下，在細(xì)胞內(nèi)感生的電場基本是勻強(qiáng)的。電流通過最接近于相反電極，例如，陰性電極32(本文中也稱作“壑(sink)”)的膜11的一部分離開細(xì)胞10。
場力線與電流間的差別依賴于許多因素，例如，所施加電勢的頻率和電極28和32是否絕緣的。對于施加DC或低頻交流電壓的絕緣電極，沿電場力線實際上是沒有電流的。在較高頻率下，由電極絕緣和細(xì)胞膜(其在某種程度上起電容器作用)的充電和放電使組織中感生出位移電流，并且這樣的電流沿電場力線。相反，由非絕緣電極感生的電場總是產(chǎn)生一些形式的電流，特別是，DC或低頻交流電場沿場力線產(chǎn)生傳導(dǎo)電流，以及高頻交流電場沿場力線既產(chǎn)生傳導(dǎo)電流又產(chǎn)生位移電流。然而，應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明可極化細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的運(yùn)動(如下述)不依賴于電流的實際流動，且因此，絕緣和非絕緣電極都可以有效使用。絕緣電極的優(yōu)勢包括低功率消耗、治療區(qū)域發(fā)熱較少以及提供病人安全性。
根據(jù)本發(fā)明的一種示例性實施方式，所使用的電場是頻率介于約50KHz至約500KHz范圍內(nèi)的交流電場，優(yōu)選頻率介于約100KHz至約300KHz間。為便于討論，這些類型的電場以下也稱作“TC電場”，它是“腫瘤治療電場”的縮寫，因為這些電場落入了具有生物有效電場特性而又無有意義的刺激和熱效應(yīng)的(介于高和低頻范圍之間)中間類別。這些頻率足夠低從而使系統(tǒng)行為能夠由該系統(tǒng)的歐姆(傳導(dǎo))特性來確定、但又足夠高從而不會對易興奮組織產(chǎn)生任何刺激效應(yīng)。這樣的一個系統(tǒng)由兩種類型的成分構(gòu)成，即，細(xì)胞間、或細(xì)胞內(nèi)液、或介質(zhì)和單個細(xì)胞。細(xì)胞間液主要是特定電阻為約40-100Ohm*cm的電解質(zhì)。如上所述及的，這些細(xì)胞的特征在于三種成分，即(1)包被細(xì)胞的薄、高電阻的膜；(2)主要為電解質(zhì)、含有大量大分子和微細(xì)胞器，包括核，的內(nèi)部胞質(zhì)；和(3)包被微細(xì)胞器、電學(xué)特性與細(xì)胞膜類似的膜。
當(dāng)這種系統(tǒng)類型接受本TC電場(例如，頻率范圍在100KHz-300KHz間的交流電場)時，由于細(xì)胞膜的高阻抗大部分電場力線和電流傾向于遠(yuǎn)離細(xì)胞，且因此電場力線保留在細(xì)胞外傳導(dǎo)介質(zhì)中。在上述引用的頻率范圍內(nèi)，穿過細(xì)胞的實際電場或電流部分是頻率的強(qiáng)函數(shù)。
附圖2示意性描繪了該系統(tǒng)中所得的電場分布。如圖示，力線，其也描繪了勢電流線，主要平行于無畸變的場力線(主要的電場方向)流經(jīng)細(xì)胞體積。換言之，細(xì)胞內(nèi)的電場主要是均勻的。實際上，穿透細(xì)胞的電場或電流部分由細(xì)胞膜相對于細(xì)胞外液的阻抗值決定。由于細(xì)胞膜的等效電路是平行電阻器和電容器的等效電路，則阻抗為頻率的函數(shù)。頻率越高，阻抗越低，穿透的部分越大，以及電場畸變越小(Rotshenker S. & Y.Palti，Changes in fraction of currentpenetrating an axon as a function of duration of stimulatingpulse，J.Theor.Biol.41；401-407(1973)。
如前述，當(dāng)細(xì)胞接受相當(dāng)弱的高頻交流電場和電流時，比如頻率在50KHz-500KHz范圍內(nèi)的本TC電場，它們對非分裂細(xì)胞沒有影響。而本TC電場對這樣的系統(tǒng)沒有可檢測的效應(yīng)，這一情況變得與正在分裂細(xì)胞存在時不同。
現(xiàn)在參照附圖3A-3C，它們示意性圖示了，根據(jù)一種示例性實施方式在頻率介于約100KHz至約300KHz范圍內(nèi)的交流電場(TC電場)作用下，細(xì)胞10分裂過程中的電流圖形。場力線或感生電流通過與電極28較近的亞細(xì)胞16的膜穿過細(xì)胞10。然而，它們并不通過將亞細(xì)胞16與新形成但仍然相連的亞細(xì)胞14相連的胞質(zhì)橋22、或者通過鄰近橋22的膜部分流出。相反，電場或電流線——在亞細(xì)胞16中非常廣泛分散——在接近橋22(也稱作“頸”22)時匯聚，且因此，頸22中的電流/電場力線密度顯著提高。亞細(xì)胞14中發(fā)生一個“鏡像”過程，從而在橋11處匯聚的場力線在達(dá)到亞細(xì)胞14的離開區(qū)域時散開。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，均勻電場不對電中性物體(也即，基本帶零凈電荷的物體)施加力，盡管這樣的物體可以被極化。然而，在非均勻、匯聚電場下，如附圖3A-3C中所示，電力施加在極化物體上，使它們向更高密度電場力線的方向移動。可以理解，存在于頸或橋區(qū)域的濃縮電場在其自身中對電荷和天然偶極施加強(qiáng)力，并能破壞與其相關(guān)的結(jié)構(gòu)。能夠理解，類似的凈力作用于交流電場的電荷上，還是沿高密度電場方向。
在附圖3A和3B的結(jié)構(gòu)中，極化和帶電物體的移動方向是朝向高密度電場力線，也即朝向亞細(xì)胞14和16間的胞質(zhì)橋22。本領(lǐng)域已知，所有的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，例如，亞細(xì)胞14和16的核24和26，分別都是可以被極化的，且因此，這樣的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器被電學(xué)驅(qū)向橋22。由于該運(yùn)動總是從較低密度的電流向較高密度的電流，不考慮電場電極性，交流電場對比如核24核26這樣的細(xì)胞器所施加的力總是朝向橋22這一方向。對這樣的力以及所產(chǎn)生的稱為“雙向電泳(dielectrophoresis)”現(xiàn)象的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器大分子移動的綜合說明在文獻(xiàn)中已有廣泛描述，例如，在C.L.Asbury & G.van den Engh，Biophys.J.74，1024-1030，1998中，將該公開內(nèi)容全文引入本文作為參考。
細(xì)胞器24和26向橋22的移動破壞了正在分裂細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，改變不同細(xì)胞組分的濃度，并且最終，匯聚細(xì)胞器對橋膜22的壓力使橋22附近的細(xì)胞膜11破裂，如附圖3C示意性所示。破裂橋22的膜11的能力和以別的方式破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和組織的能力可以通過實踐脈沖AC電場、而非穩(wěn)定AC電場來增強(qiáng)。當(dāng)施加脈沖電場時，作用于細(xì)胞器24和26的力具有“榔頭”效應(yīng)，由此脈沖力拍在細(xì)胞器上將其從兩個亞細(xì)胞14和16拍向頸22，由此提高頸22鄰近區(qū)域的細(xì)胞膜11破壞的可能性。
一種非常重要的成分，它對在正在分裂細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的特定電場非常敏感，是在分裂過程中起重要作用的微管紡錘體。在附圖4中，表明了一個在外部TC電場(通常表示為線100的)(例如，頻率約為100KHz至約300KHz的交流電場)影響下、與附圖3A和3B相比處于更早的階段、帶有通常表示為120的對應(yīng)紡錘體結(jié)構(gòu)的分裂細(xì)胞10。線120是已知具有極強(qiáng)偶極矩的微管。這一強(qiáng)極性使細(xì)管以及其它極性大分子且尤其是那些在細(xì)胞內(nèi)或其周圍具有特定方向的大分子對電場敏感。它們的正電荷位于兩個中心粒上而兩套負(fù)極位于分裂細(xì)胞中心，另一對位于微管與細(xì)胞膜的結(jié)合點上，通常表示為130。該結(jié)構(gòu)形成兩套偶極且因此它們對不同方向的電場敏感。可以理解，TC電場對偶極的效應(yīng)不依賴于橋(頸)的形成，且因此，偶極在橋(頸)形成前受TC電場影響。
由于本裝置(正如以下將會更詳細(xì)描述的)利用了絕緣電極，因此如果使用本裝置不會出現(xiàn)使用傳導(dǎo)電極時所產(chǎn)生的上述負(fù)面效應(yīng)，也即細(xì)胞內(nèi)離子濃度改變和由電解形成有害物質(zhì)。通常，這是由于電極和介質(zhì)間實際不發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移以及在電流為電容性的(也即，電流僅表達(dá)為電荷旋轉(zhuǎn)等)介質(zhì)中沒有電荷電流。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)向附圖5，已發(fā)現(xiàn)有利于破壞腫瘤細(xì)胞的上述TC電場由電子裝置200產(chǎn)生。附圖5是電子裝置200的一個簡單的示意圖，它表明了其主要組分。電子裝置200產(chǎn)生脈沖波形或波列形狀的目的電信號(TC信號)。裝置200包括發(fā)生器210和一對一端與發(fā)動機(jī)210相連的導(dǎo)線(lead)220。導(dǎo)線220的另一端與由電信號(例如，波形)激活的絕緣導(dǎo)體230相連。絕緣導(dǎo)體230還指下文中的isolects 230?？蛇x地以及根據(jù)另一示例性實施方式，裝置200包括溫度傳感器240和控制盒250，加上它們都是為了控制所產(chǎn)生的電場的振幅以免在被治療區(qū)域產(chǎn)生過度生熱。
發(fā)生器210產(chǎn)生頻率為約50KHz至約500KHz(優(yōu)選自約100KHz至約300KHz)范圍內(nèi)的交流電壓(也即，TC電場)波形。所需電壓是使被治療組織中的電場密度在約為0.1V/cm至約10V/cm范圍的這樣的電壓。為獲得這種電場，如下述，由該系統(tǒng)組分的相對阻抗確定isolects 230中的兩個導(dǎo)體間的實際勢差。
當(dāng)控制盒250被包括在內(nèi)時，它控制發(fā)生器210的輸出以使它恒定保持在使用者預(yù)設(shè)的值或者該控制盒250設(shè)定不會引起過度生熱的在最大值處的輸出、或者該控制盒250在溫度(由傳感器240傳感)超過預(yù)設(shè)限度時發(fā)出警報等。
導(dǎo)線220是帶有撓性金屬罩的標(biāo)準(zhǔn)隔離導(dǎo)體，優(yōu)選接地以防止由導(dǎo)線220產(chǎn)生的電場的擴(kuò)散。isolects 230具有特定形狀和定位以在靶體積處產(chǎn)生目的形狀、方向和密度的的電場并且僅集中于治療。
裝置200整體及其各組件的規(guī)格受到這一事實的極大影響在本TC電場(50KHz-500KHz)的頻率下，活系統(tǒng)的行為表現(xiàn)依據(jù)其“歐姆”特性、而非其介電特性決定。裝置200中唯一表現(xiàn)不同的部件是isolects 230(參見附圖7-9)的絕緣體。isolects 200由一個與絕緣材料接觸的導(dǎo)體構(gòu)成，其中該絕緣材料與導(dǎo)體組織接觸，由此形成一個電容器。
構(gòu)建isolects 230的細(xì)節(jié)是以它們的電行為表現(xiàn)——該電行為表現(xiàn)可以從它們與組織相接觸時的簡化電路(通常如附圖6中所示)理解——為基礎(chǔ)的。在圖示的布置中，不同組件間的勢降或電場分布由它們的相對電阻決定，也即各組件上的電場部分是由其阻抗值除以總電路阻抗給予的。例如，部件Δ的勢降為VA＝A/(A+B+C+D+E)。因而，對于DC或低頻AC，實際上所有的勢降都在電容器上(作為絕緣體起作用)。對于相對非常高的頻率，該電容器實際上是一個短路，且因此，實際上所有的電場都分布在組織中。在本TC電場(例如，50KHz至500KHz)的適中頻率下，電容器電容的阻抗占優(yōu)勢并決定電場分布。因此，為提高穿過組織的有效電壓降(電場密度)，降低了電容器的阻抗(也即，提高它們的電容)。這可以通過提高電容器“盤”的有效面積、降低絕緣體厚度或使用具有高介電常數(shù)的絕緣體來實現(xiàn)。
為優(yōu)化電場分布，根據(jù)欲在其中用到isolects 230的各用途將isolects 230做成不同設(shè)計。有兩種主要的應(yīng)用本電場(TC電場)的模式。首先，該TC電場可以通過外部isolects應(yīng)用，以及第二，該TC電場可以作為內(nèi)部isolects應(yīng)用。
通過外部isolects應(yīng)用的電場(TC電場)可以是局部類型或廣泛分布類型。第一種類型包括，例如，皮膚腫瘤的治療和靠近皮膚表面的損傷的治療。附圖7說明了一種示例性實施方式，此處isolects230結(jié)合在皮膚貼片300中。皮膚貼片300可以是帶有一或多對isolects 230的能自貼式撓性塊。塊300包括內(nèi)部絕緣310(由絕緣材料制成)和外部絕緣260，并用于在皮膚表面301上或稍在皮膚表面301下含有腫瘤303的皮膚表面301上。通常組織以305表示。為防止經(jīng)內(nèi)部絕緣310的勢降支配該系統(tǒng)，該內(nèi)部絕緣310必須具有相當(dāng)高的電容。這可以通過大表面積來實現(xiàn)；然而，這或許也不太令人滿意，因為這會造成電場在大面積上的分布(例如，比治療腫瘤所需的面積更大的區(qū)域)。作為選擇，也可以將內(nèi)部絕緣310制成非常薄和/或使內(nèi)部絕緣310具有高介電常數(shù)。由于電極(在附圖6中標(biāo)記為A和E)間的皮膚阻抗正常情況下顯著高于其下的組織(在附圖6中標(biāo)記為C)的阻抗(1-10KΩ vs.0.1-1KΩ)，isolects上的勢降大部分出現(xiàn)在此。為調(diào)節(jié)這些阻抗(Z)，內(nèi)部絕緣310(在附圖6中標(biāo)記為B和D)的特征應(yīng)當(dāng)使其自身在本TC電場(例如，50KHz至500KHz)頻率下具有優(yōu)選低于100KΩ的阻抗。例如，如果欲使阻抗為約10K Ohms或更小，以使超過1％的所施加電壓落入組織中，對于表面積為10mm2的isolects來說，在頻率200KHz下，電容應(yīng)當(dāng)約為10-10F級.，這意味著使用介電常數(shù)為2-3的標(biāo)準(zhǔn)絕緣，絕緣層310的厚度應(yīng)當(dāng)約為50-100微米。用介電常數(shù)為約20-50的絕緣體將得到強(qiáng)10倍的內(nèi)部電場。
使用高介電常數(shù)的絕緣材料增加了電極的電容，這導(dǎo)致了對于由發(fā)生器1(如圖5所示)施加的AC信號電極的阻抗減小。由于電極A、E由靶組織C串聯(lián)，如圖6所示，這種阻抗的減小使電極中的電壓降減小，使得被施加更大部分AC電壓似乎橫跨組織C。由于更大部分電壓似乎橫跨組織，由發(fā)生器1施加的電壓對于組織中的給定場強(qiáng)可以有利地降低。
所治療的組織中的理想場強(qiáng)優(yōu)選為約0.1V/cm至約10V/cm，更優(yōu)選為約2V/cm至3V/cm或約1V/cm至約5V/cm。如果在電極中使用的介電常數(shù)足夠大，電極A、E的阻抗以同皮膚和組織B、C、D的串聯(lián)組合的相同量級發(fā)生減少。具有極高介電常數(shù)的合適材料的一個例子是CaCu3Ti4O12，其介電常數(shù)為約11,000(在100kHz測量)。當(dāng)介電常數(shù)這樣高時，可以使用發(fā)生器電壓獲得處于幾十伏特級別的有效場。
由于薄絕緣層可能會非常易損壞等，可以用非常高介電常數(shù)的絕緣材料來替代該絕緣物，比如二氧化鈦(例如，金紅石(rutil))，介電常數(shù)值可達(dá)到約200。有很多適于在本目的用途中使用并具有高介電常數(shù)的不同材料。例如，一些材料包括鈮酸鋰(lithium nibate)(LiNbO3)，它是一種鐵電晶體并在光學(xué)、熱電學(xué)、壓電學(xué)儀器中有多種用途；釔鐵柘榴(YIG)是一種鐵磁晶體和磁電光學(xué)儀器，例如，用這種材料可以實現(xiàn)光學(xué)絕緣體；鈦酸鋇(BaTiO3)是一種帶有大光電效應(yīng)的鐵磁晶體；鉭酸鉀(KTaO3)是一種絕緣晶體(低溫下為鐵電體)并在低溫下具有非常低的微波損失和介電常數(shù)可調(diào)諧性；鉭酸鋰(LiTaO3)是一種性質(zhì)與鈮酸鋰相似的鐵電晶體，在光電、熱電和壓電學(xué)儀器中有用途。可以使用具有高介電常數(shù)的絕緣陶瓷，如由鈮酸鉛鎂(Lead Magnesium Niobate)和鉭酸鉛組合構(gòu)成的陶瓷。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)本裝置需要使用具有高介電常數(shù)的材料時可將上述示例性材料與本裝置結(jié)合使用。
還必須考慮影響isolects 230有效電容的另一個因素，即isolects 230和皮膚間存在空氣。這種不容易避免的存在，導(dǎo)入了一層介電常數(shù)為1.0的絕緣體，這是一個顯著降低isolects 230有效電容并抵消二氧化肽(金紅石)等的優(yōu)勢的因素。為克服這一問題，可以將isolects 230制成適合身體結(jié)構(gòu)的形狀和/或(2)在該結(jié)構(gòu)中加入比如凝膠這樣的具有高電導(dǎo)和高有效介電常數(shù)的中間填充物270(如附圖10C中所示)。這一形狀可以預(yù)先制成(參見附圖10A)或可以將該系統(tǒng)制得足夠靈活以使其易于獲得isolects 230的形狀。如附圖10C和10C′中所描繪的，凝膠可以通過凸起的邊沿而被包含在適當(dāng)?shù)奈恢?。該凝膠可以由水凝膠、明膠、瓊脂等制成，并可在其中溶有鹽以提高其電導(dǎo)性。附圖10A-10C′說明了isolects 230的各種不同示例性構(gòu)造。凝膠的確切厚度并不重要，只要它足夠厚以使得治療期間該凝膠層不會干掉即可。在一種示例性實施方式中，凝膠的厚度約為0.5mm至約2mm。優(yōu)選地，凝膠導(dǎo)電性高、粘稠并且具有長時間的生物兼容性。一種合適的凝膠是AG603 Hydrogel(水凝膠)，其可以從AmGel Technologies，1667 S.Mission Road，F(xiàn)allbrook，CA92028-4115，USA購買。
為獲得所需的isolects 230特性，各自的絕緣涂層應(yīng)當(dāng)非常薄，例如介于1-50微米間。由于該涂層是如此薄，使得isolects 230易于機(jī)械破壞。這一問題可以通過向isolect結(jié)構(gòu)中加入保護(hù)性特性以提供對這樣的破壞的保護(hù)來克服。例如，可以涂層isolect 230，例如，用防止接近表面但對isolect 230的有效表面積(也即，isolects 230的電容)只有很小影響的相當(dāng)松的網(wǎng)(loose net)340涂層(橫截面圖示于附圖12B中)。松網(wǎng)340不影響電容并確保與皮膚等的良好接觸。松網(wǎng)340可以由許多不同材料制成；然而，在一種示例性實施方式中，該網(wǎng)340由尼龍、聚酯、棉花等制成。作為選擇，isolect 230的絕緣部分(絕緣層)可以使用一種非常薄的導(dǎo)電涂層350。一種示例性導(dǎo)電涂層由金屬且更特別為金制成。涂層350的厚度依賴于特定用途，還依賴于用于制成涂層350的材料的類型；然而，當(dāng)使用金時，涂層厚度約為0.1微米至約0.1mm。此外，附圖10中所示的邊沿還可以提供機(jī)械保護(hù)。
然而，電容不是唯一的考慮因素。以下兩個因素也影響如何構(gòu)建isolects 230。內(nèi)部絕緣層310的電介質(zhì)強(qiáng)度和當(dāng)其接受TC電場時出現(xiàn)的介電損失，也即所產(chǎn)生的熱量。內(nèi)部絕緣物310的電介質(zhì)強(qiáng)度決定在什么樣的電場密度下該絕緣體會被“短路”并停止作為完整絕緣體起作用。典型地，絕緣體，比如塑料，電介質(zhì)強(qiáng)度值為約100V每微米或更高。由于高介電常數(shù)降低內(nèi)部絕緣體310的電場，將高介電常數(shù)與高電介質(zhì)強(qiáng)度結(jié)合可以表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢。這可以通過使用具有目的特性的單一材料來實現(xiàn)，或者可以通過具有正確參數(shù)和厚度的雙層來實現(xiàn)。此外，為進(jìn)一步降低絕緣層310不起作用的可能性，應(yīng)當(dāng)使用常規(guī)技術(shù)使拐角等呈圓形以杜絕絕緣層310的所有銳邊，如附圖10中所示。
附圖8和9說明了使用isolects 230的第二種治療類型，也即通過內(nèi)部isolects 230產(chǎn)生電場。將要在其中植入isolects 230的機(jī)體通常以311表示，包括皮膚表面313和腫瘤315。在一種實施方式中isolects 230可以為盤形、線形或其它可以插入機(jī)體311皮下或更深入位置的形狀以在靶區(qū)域(腫瘤315)產(chǎn)生適當(dāng)?shù)碾妶觥?br> 還可以理解，isolects應(yīng)用的模式不限于上述說明。對于內(nèi)部器官例如肝、肺等中的腫瘤，一對isolects 230各部件間的距離可以比較大。isolects 230對甚至可以安放在軀干410的相反兩側(cè)，如附圖11中所示。附圖11中的isolects 230布置對于治療與肺癌或胃腸腫瘤有關(guān)的腫瘤415特別有用。在這種實施方式中，電場(TC電場)散布在機(jī)體大部分區(qū)域。
為避免被治療組織的過度生熱，需要對材料和電場參數(shù)進(jìn)行選擇。Isolects絕緣材料在治療過程中所使用的頻率范圍下應(yīng)當(dāng)具有最小的介電損失。選擇用于治療的特定頻率時可以考慮這個因素。組織的直接生熱主要由因電流引起的生熱支配(以I*R乘積表示)。此外，isolect(絕緣電極)230及其周圍環(huán)境應(yīng)當(dāng)由利于散熱的材料制成，且其一般結(jié)構(gòu)也應(yīng)當(dāng)利于散熱，即，將阻斷向環(huán)境(空氣)中散熱以及高熱傳導(dǎo)性的結(jié)構(gòu)降至最低。使用較大電極也可以使局部加熱感覺最小化，這是因為較大電極使被傳遞到病人的能量在較大表面積上擴(kuò)散。優(yōu)選地，將加熱最小化到病人皮膚溫度不超過約39℃的溫度點。
減少加熱的另一方式是通過施加具有約20％至約50％工作周期的電場代替使用連續(xù)電場將電場間歇施加到所治療的組織。例如，為了實現(xiàn)33％的工作周期，電場將重復(fù)地打開1秒、然后關(guān)閉2秒。預(yù)備試驗已經(jīng)顯示了使用具有33％工作周期的電場治療的功效大致與具有100％工作周期的電場相同。在可選實施例中，電場可以打開1小時，然后關(guān)閉1小時以實現(xiàn)50％的工作周期。當(dāng)然，以每小時一次的速度的轉(zhuǎn)換不能有助于最小化短期加熱。另一方面，它可以給病人提供令人高興的治療休息。
治療有效性可以通過將電場聚焦在目的靶位而使其它敏感區(qū)域處于低電場密度中(也即，保護(hù)區(qū)域)的這樣的isolects 230布置來增強(qiáng)。isolects 230在機(jī)體上的正確安放可以用許多不同的技術(shù)來保持，包括使用一件將isolects保持在釋放位置的衣物。附圖13圖示了這樣的一種布置，其中標(biāo)記為“P”的區(qū)域表示被保護(hù)區(qū)域。電場力線不穿透該被保護(hù)區(qū)域，而且該處的電場比可以定位靶區(qū)域被得到良好治療的靠近isolects 230處的電場小得多。相反，靠近四極的電場密度非常高。
以下實施例用于闡述本裝置的示例性用途以及TC電場的用途；然而，該實施例是非限制性的，也不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實例為證明具有上述特性(例如，頻率介于50KHz和500KHz間)的電場對破壞腫瘤細(xì)胞的有效性，用該電場治療患有惡性黑素瘤腫瘤的小鼠。將兩對isolects 230置于一對相應(yīng)的惡性黑素瘤上。只有一對與發(fā)生器210相連，并對腫瘤施加200KHz交流電場(TC電場)6天。一個黑素瘤未得到治療以能夠進(jìn)行受治療腫瘤與非治療腫瘤間的比較。治療6天后，在小鼠未處理側(cè)的有色黑素瘤仍清晰可見，而相反地，在小鼠處理側(cè)未見腫瘤。皮膚上唯一可辨別的區(qū)域是代表isolects 230插入位點的標(biāo)記。切割并反轉(zhuǎn)皮膚以暴露出皮膚內(nèi)面進(jìn)一步證實了處理側(cè)的腫瘤被消除了這一事實。這樣的一個過程表明，小鼠受治療側(cè)的腫瘤已經(jīng)基本，如果不完全的話，被消除。該治療成功還得到了病理組織學(xué)檢查的進(jìn)一步證實。
本發(fā)明人因此已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用電子裝置施加具有特定特性的電場時，該電場可用于破壞分裂中的細(xì)胞或腫瘤。更具體而言，這些電場落入一種特別的中間類別，即沒有有意義刺激效應(yīng)和沒有熱效應(yīng)的生物有效電場，且因此克服了與對人體應(yīng)用傳統(tǒng)電場有關(guān)的不利之處。還可以理解，本裝置可進(jìn)一步包括用于使TC電場相對于活組織旋轉(zhuǎn)的裝置。例如而且根據(jù)一種實施方式，使用常規(guī)裝置使施加于被治療組織的交流電勢相對于組織旋轉(zhuǎn)，比如激活后使本系統(tǒng)各不同組件旋轉(zhuǎn)的機(jī)械裝置。
此外，且根據(jù)另一種實施方式，將TC電場施加于以連續(xù)方式布置的不同對絕緣電極230。換言之，發(fā)生器210及其控制系統(tǒng)可以布置成使信號以周期間隔發(fā)射以選擇絕緣電極230對、從而由這些絕緣電極230產(chǎn)生不同方向的TC電場。由于信號在選定的時間從發(fā)生器發(fā)向絕緣電極230，因此從不同的絕緣電極230連續(xù)產(chǎn)生不斷改變方向的TC電場。這種布置有許多好處，并且根據(jù)這一事實體現(xiàn)當(dāng)TC電場與細(xì)胞分裂軸平行時該TC電場產(chǎn)生最大效應(yīng)。由于細(xì)胞分裂的方向在大多數(shù)情況下是隨機(jī)的，因此任何給定電場都僅影響一部分正在分裂細(xì)胞。這樣，利用兩個或多個方向的電場可提高有效性，由于其使得給定TC電場影響更多正在分裂細(xì)胞的機(jī)會增加。
離體試驗中已經(jīng)表明當(dāng)電場的力線的方向基本平行于在有絲分裂期間沙漏形細(xì)胞的長軸時(如圖3A-3C所示)，電場具有最大殺死效果。在一個試驗中，分裂軸沿著電場方向定向的細(xì)胞的受損比例相當(dāng)高相對電場以0°或接近0°定向的56％的細(xì)胞被損壞，相反，長軸相對電場以大于22°定向的細(xì)胞的受損平均比例是15％。
發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識到在不同方向連續(xù)施加電場將提高總殺死力，這是因為最有效殺死分裂細(xì)胞的電場方向?qū)⒈皇┘拥礁嗟姆至鸭?xì)胞。下面將討論幾個以不同方向施加電場的實例。
圖27A、27B和27C顯示了一套的六個電極E1-E6，以及穿過靶組織1510的電場方向如何通過將來自發(fā)生器1(如圖1所示)的AC信號施加在不同電極對上而被改變。例如，如果AC信號被施加在電極E1和E4上，場線F將為豎直(如圖27A所示)，而如果在電極E2和E5，或電極E3和E6上施加信號，場線F將傾斜(分別如圖27B和27C所示)。通過在其它電極對上施加AC信號可以獲得另外的電場方向。例如，通過在電極E2和E6上施加信號可以獲得大致水平的電場。
在一個實施例中，AC信號被連續(xù)施加在各對電極之間。這種安排的實例是將AC信號施加在電極E1和E4上1秒，然后將AC信號施加在電極E2和E5上1秒，然后將AC信號施加在電極E3和E6上1秒。然后為所需的治療時期重復(fù)這三部分序列。由于細(xì)胞破壞的功效很大程度上依靠細(xì)胞方向，將電場在不同方向之間循環(huán)增加了將電場定向到至少在部分時間有利于細(xì)胞破壞的機(jī)會。
當(dāng)然，圖27A-C中所示的六電極構(gòu)造只是眾多可能的多電極布置之一，可以基于相同的原理使用三或三個以上電極的許多其它構(gòu)造。
在不同方向連續(xù)施加電場不限于二維實施例，圖28顯示了如何將在不同電極組上連續(xù)施加信號擴(kuò)展到三維。第一電極A1-A9陣列圍繞機(jī)體部分1500，圍繞機(jī)體部分1500以遠(yuǎn)離第一陣列的距離W布置最后電極N1-N9陣列。在第一陣列和最后陣列之間可以可選地加入附加電極陣列，但是為了清楚起見未示出這些附加陣列(以免遮蓋在機(jī)體部分1500后面的電極A5-A9和B5-B9)。
如圖27所示的實施例，穿過靶組織的電場方向可以通過在不同電極對上施加來自發(fā)生器1(如圖1所示)的AC信號被改變。例如，在電極A2和A7之間施加AC信號將導(dǎo)致產(chǎn)生在那兩個電極之間的前后方向的電場，而在電極A5和A9之間施加AC信號將導(dǎo)致產(chǎn)生在那兩個電極之間大致豎直的電場。同樣，在電極A2和N7上施加AC信號將在穿過機(jī)體部分1500的一個方向中產(chǎn)生傾斜場線，而在電極A2和B7上施加AC信號將在穿過機(jī)體部分的另一方向中產(chǎn)生傾斜場線。
使用三維電極陣列也可以同時驅(qū)動多個電極對以在所需方向中引發(fā)電場。例如，如果提供合適的開關(guān)使得電極A2至N2都連接到一個發(fā)生器終端，并使得電極A7至N7都連接到另一發(fā)生器終端，最終的電場是在前后方向以總寬度W延伸的場片。在前后場保持合適的時間(例如，1秒)后，開關(guān)系統(tǒng)(未示出)被構(gòu)成為將電極A3至N3連接到發(fā)生器的一個終端，并將電極A8至N8連接到另一發(fā)生器終端。這導(dǎo)致了片狀場相對初始電場方向圍繞Z軸旋轉(zhuǎn)約40°。在電場在該方向保持合適的時間(例如，1秒)后，下一組電極被啟動以將電場旋轉(zhuǎn)另一40°至下一位置。該過程繼續(xù)直到電場返回其初始位置，如此重復(fù)整個過程。
可選地，旋轉(zhuǎn)片狀電場可以被(時間連續(xù)地)加入上述傾斜電場，以更好地靶定沿著那些傾斜軸的細(xì)胞。
由于電場是矢量，信號可以可選地同時被施加到電極組合以便形成所需的合成矢量。例如，可以通過將電極A2至N2和A3至N3全部轉(zhuǎn)換到發(fā)生器的一個終端，并且將電極A7至N7和A8至N8全部轉(zhuǎn)換到發(fā)生器的另一終端來獲得相對初始位置圍繞X軸旋轉(zhuǎn)20°的電場。相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，將信號施加到另一電極組合將導(dǎo)致電場處于其它方向。如果采用適當(dāng)?shù)碾妷河嬎銠C(jī)控制，電場方向甚至可以以連續(xù)(即平滑)的方式在空間上掃描，這與上述的步進(jìn)方式相反。
圖29A和29B示出了顯示對分裂細(xì)胞所施加電場的殺死功率如何作為場強(qiáng)變化的函數(shù)的離體試驗的結(jié)果。在圖29A的試驗中，B16F1黑色素瘤細(xì)胞經(jīng)受在不同場強(qiáng)，每個強(qiáng)度24小時的100kHz AC電場。在圖29B的試驗中，F(xiàn)-98神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞經(jīng)受在不同場強(qiáng)，每個強(qiáng)度24小時的200kHz AC電場。在這兩幅圖中，電場強(qiáng)度(EF)以伏特每厘米的形式被測量。殺死功效的量級根據(jù)TER表示，其是與對照細(xì)胞(GRc)的生長率相比被治療細(xì)胞(GRT)的生長率減少的比率。
TER=GRC-GRTGRC]]>試驗結(jié)果顯示了在黑色素瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中所施加電場對增殖的抑制效應(yīng)隨強(qiáng)度增加。看到在黑色素瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中完全增殖抑制(TER＝1)分別在1.35和2.25V/cm。
圖30A和30B示出了所施加電場的殺死功率如何作為電場頻率函數(shù)的離體試驗的結(jié)果。在試驗中，B16F1黑色素瘤細(xì)胞(圖30A)和F-98神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞(圖30B)經(jīng)受不同頻率，每個頻率24小時的電場。圖30A和30B顯示了對電場強(qiáng)度(TER/EF)正常的生長率的變化。數(shù)據(jù)被顯示為平均數(shù)+SE。在圖30A中，在黑色素瘤細(xì)胞中隨著在120kHz的最大抑制看到窗口效應(yīng)。在圖30B中，在170kHz和250kHz看到兩個峰值。因而，如果在整個治療過程期間只有一個頻率有效，約120kHz頻率的電場適用于破壞黑色素瘤細(xì)胞，而200kHz等級頻率的電場適用于破壞神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。
并非所有給定種類的細(xì)胞都具有確切的相同尺寸。而是，細(xì)胞具有一尺寸分布，一些細(xì)胞較小而一些細(xì)胞較大。應(yīng)當(dāng)相信，用于破壞特定細(xì)胞的最佳頻率與那個特定細(xì)胞的物理特性(例如，尺寸)有關(guān)。因而，為了最好地破壞具有尺寸分布的細(xì)胞種群，將不同頻率分布施加到種群是有利的，其中基于靶細(xì)胞的理想尺寸分布優(yōu)化頻率選擇。例如，在圖30B上的數(shù)據(jù)指出，使用170kHz和250kHz兩個頻率破壞神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞比使用200kHz單個頻率更有效。
應(yīng)當(dāng)注意，在此討論的最佳場強(qiáng)和頻率基于離體試驗獲得，體內(nèi)應(yīng)用的相應(yīng)參數(shù)可以通過在體內(nèi)執(zhí)行類似試驗獲得。細(xì)胞自身的有關(guān)特性(例如，尺寸和/或形狀)或與細(xì)胞周圍環(huán)境的相互作用可以導(dǎo)致在體內(nèi)使用中的不同最佳頻率和/或場強(qiáng)組。
當(dāng)使用一個以上頻率時，各種頻率可以時間連續(xù)地被施加。例如，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的情況中，在第一、第二、第三、第四、第五和第六治療分鐘可以分別施加100、150、170、200、250和300的電場頻率。然后在每個接下來的6分鐘治療期間重復(fù)那種頻率循環(huán)?？蛇x地，電場頻率可以以無極方式從100到300kHz掃描。
可選地，這種頻率循環(huán)可以與上述的方向循環(huán)結(jié)合。圖31A是使用三個方向(D1、D2和D3)和三個頻率(F1、F2和F 3)的這種組合的實例。當(dāng)然，相同方案可以擴(kuò)展到任何其它數(shù)量的方向和/或頻率。圖31B是使用三個方向(D1、D2和D3)，從100kHz到300kHz的頻率掃描的這種結(jié)合的實例。應(yīng)當(dāng)注意，在t1和t2之間的時間軸中的中斷提供了掃描頻率提升到恰好300kHz的所需時間。如圖31A所示，頻率掃描(或步進(jìn))可以與方向變化同步?？蛇x地，如圖31B所示，頻率掃描(或步進(jìn))可以相對方向變化異步。
在可選實施例中，同時含有兩個或更多頻率成分(例如，170kHz和250kHz)的信號被施加到電極以治療具有尺寸分布的細(xì)胞種群。各種信號將疊加以產(chǎn)生包括所有所施加的頻率成分的電場。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)向附圖14，其中說明了根據(jù)一種示例性實施方式的一件衣物500。更確切的是，這件衣物500是帽子或設(shè)計用于放在人頭部上的其它類型的衣物。為說明目的，顯示了其上戴了帽子500的頭部502，該帽子對著頭部502的皮膚表面504。顱內(nèi)腫瘤510顯示在頭部502的皮膚表面504下形成。因此意欲將帽子500放置在具有腫瘤510或其類似的的人的頭部502上。
不同于附圖1-13中所示的各種實施方式——其中由于絕緣電極230是放在皮膚表面或埋入其下的機(jī)體內(nèi)的因此絕緣電極230近似為平面布置，該實施方式中的絕緣電極230具有特別的輪廓并為特定用途而布置。顱內(nèi)腫瘤或其它損傷的治療典型地需要相當(dāng)長的治療持續(xù)時間，例如，幾天至幾周，且因此，令人合意的是使病人盡量舒適。帽子500特別設(shè)計成在長期的治療過程中舒適而又不危害治療有效性。
根據(jù)一種示例性實施方式，帽子500包括預(yù)先確定數(shù)量的絕緣電極230，優(yōu)選將這些電極定位以在腫瘤510處產(chǎn)生最優(yōu)的TC電場。TC電場的場力線通常表示為520。如同可以在附圖14中所見的，腫瘤510位于場力線520內(nèi)。如同下文中將更詳細(xì)描述的，絕緣電極230定位在帽子500內(nèi)以使其部分或表面能自由接觸頭部502的皮膚表面504。換言之，當(dāng)病人戴上帽子500時，使絕緣電極230置于與頭部502上選定位置的皮膚表面504相接觸以使其產(chǎn)生的TC電場聚焦在腫瘤510處而使周圍區(qū)域處于低密度下。典型地，將頭部502上選定區(qū)域的頭發(fā)剃掉以使絕緣電極230與皮膚表面504更好地接觸；然而，這不是關(guān)鍵的。
優(yōu)選該帽子500包括用于或壓迫絕緣電極230的機(jī)械裝置530以使它們壓在皮膚表面502。例如，機(jī)械裝置530可以是向絕緣電極230施加偏壓力(biasing forcn)以使絕緣電極230指向表面上遠(yuǎn)離帽子500的偏壓型。這樣，當(dāng)患者在他/她的頭部502上戴了帽子時，該絕緣電極230被機(jī)械裝置530壓向皮膚表面504。機(jī)械裝置530可以稍微反彈(recoil)以使絕緣電極230和頭部502間形成舒適的配合。在一種示例性實施方式中，機(jī)械裝置530是一種基于彈簧的、放在帽子500里的裝置，而且它有一個部分與絕緣電極230結(jié)合并對其施加力量。
對于前述實施方式，絕緣電極230通過導(dǎo)體220與發(fā)生器210結(jié)合。發(fā)生器210既可以放在帽子500里以提供完整、自足的、獨立系統(tǒng)，或者發(fā)生器210也可以放在帽子500外面導(dǎo)體220通過開口等從帽子500中伸出并到達(dá)發(fā)生器210。當(dāng)發(fā)生器210放在帽子500外部時，可以理解，發(fā)生器210可以放在許多不同的位置，其中一些位置靠近帽子500本身，而另一些位置可以遠(yuǎn)離帽子500。例如，可以將發(fā)生器210放在患者所攜帶的包等(例如，圍在患者腰間的包)中，或者可以把它束在患者四肢或軀干上。還可以把發(fā)生器210放在對患者來說是安全的或者放在患者所穿的另一件衣物中保護(hù)盒中。例如，可以把該保護(hù)盒插在線衫口袋里，等。附圖14圖示了將發(fā)生器210直接整合在帽子500中的一種實施方式。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)向附圖15和16，在一種示例性實施方式中，優(yōu)選許多絕緣電極230和機(jī)械裝置530形成一個獨立單元，通常表示為540，它可以插入帽子500中并通過導(dǎo)體(未示出)與發(fā)生器相連(未示出)。通過提供這些獨立單元形式的部件，需要清潔、維修和/或更換時，患者可以容易地將這些單員插入帽子500中和/或從其中取出。
在該實施方式中，將帽子500構(gòu)建成包括了在帽子500中所形成的接受并容納單元540的選定區(qū)域550。例如以及如同附圖15中所示，各區(qū)域550的形式為在帽子500中形成的開口(孔)。單元540有一個主體542并包括機(jī)械裝置530和一或多個絕緣電極230。機(jī)械裝置530被安置在單元540內(nèi)這樣以使其一部分(例如，其一個末端)與各絕緣電極230的一個面接觸以由此使得機(jī)械裝置530對絕緣電極230的該面施加偏壓力量。一旦開口550中接受了單元540，就可以利用常規(guī)技術(shù)，包括使用粘附材料或使用機(jī)械方法，使單元540安全地保持在那兒。例如，帽子500可包括可以繞軸轉(zhuǎn)動的夾形部件，該部件可在開放位置(該位置處，開口550是活動的(free))和封閉位置(在該位置，這一可繞軸轉(zhuǎn)導(dǎo)的夾形部件與絕緣電極的部分(例如，外邊沿)嚙合)間轉(zhuǎn)動以使絕緣電極230保持并支持在適當(dāng)位置。為除去絕緣電極230，可將該可繞軸轉(zhuǎn)導(dǎo)的夾形部件移至開放位置。在附圖16所圖示的實施方式中，絕緣電極230通過粘附部件560保持在開口550中，該粘附部件560在一種實施方式中是繞絕緣電極230外圍延伸的、可以雙面自粘附的邊。換言之，粘附性邊560一側(cè)的保護(hù)層被除去，并將該邊繞絕緣電極230暴露面的外圍使用，由此安全地將該粘附性邊560結(jié)合到帽子500上，并且之后除去該粘附性邊560的另一側(cè)，以將其應(yīng)用到皮膚表面504的目的位置處，以將絕緣電極230定位并粘牢在頭部502上相對定位了腫瘤的位置以使TC電場最優(yōu)化。由于該粘附性邊560的一側(cè)是與皮膚表面540接觸并粘牢在上面的，這就是為什么需要對頭部502剃發(fā)以使粘附性邊可以直接對著裸露的皮膚表面540放置。
粘附性邊560被設(shè)計成與開口550內(nèi)的單元540牢固結(jié)合的形式以使單元540能夠在需要的時候很容易地從帽子上除下并隨后用另一單元540或同一個單元540替代。如前述，單元540包括用于在戴著帽子500時將絕緣電極230壓向皮膚表面504的偏壓機(jī)械裝置530?？梢詫⒃搯卧?40構(gòu)建成使與絕緣電極230相對的一側(cè)成為一個由比如塑料這樣的硬物形成的支撐面，從而使該偏壓機(jī)械裝置530(例如，彈簧)在被施力時能被壓扁，并且當(dāng)彈簧530處于松弛狀態(tài)的時候，該彈簧530保持與支持表面接觸并在其對著絕緣電極230的另一端施加偏壓力。該偏壓機(jī)械裝置530(例如，彈簧)優(yōu)選具有一個對應(yīng)于皮膚表面504的形狀，使絕緣電極230對其施加力量，以使得絕緣電極230能夠具有與皮膚表面504相配的形狀，由此使這二者平齊地安裝。盡管機(jī)械裝置530可以是彈簧，仍然有許多實施方式可以用于替代彈簧。例如，機(jī)械裝置530可以是彈性材料形式比如泡沫膠、泡沫塑料、或含氣泡層等。
單元540具有可以與對應(yīng)的放在帽子500里的電連接器，比如導(dǎo)體220，相鉤(hooked up)的電連接器570。導(dǎo)體220一端與單元540相連，另一端與發(fā)生器210相連。發(fā)生器210可以直接整合在帽子500中或發(fā)生器210可以分開放在(間接地)患者身上或或床邊支持物上等等。
如前面討論的，優(yōu)選利用一種結(jié)合物質(zhì)(agent)，比如導(dǎo)電凝膠，來確保絕緣電極230和皮膚表面504間存在有效的導(dǎo)電環(huán)境。上文的前述實施方式討論中已經(jīng)公開了適宜的凝膠。結(jié)合物質(zhì)放置在絕緣電極230上，且優(yōu)選地沿電極230表面提供均勻的物質(zhì)層。需要定期更換單元540的一個原因是需要更換和/或補(bǔ)充結(jié)合物質(zhì)。換言之，一定時期后或多次使用后，患者將單元540移開以便能夠?qū)﹄姌O230再次應(yīng)用結(jié)合物質(zhì)。
附圖17和18說明了其中整合有絕緣電極230作為其一部分的另一種衣物。更為確切的是，圖示了乳罩等700，并包括由傳統(tǒng)乳罩材料，通常表示為705，制成的主體，以提供形狀、支持并使穿戴者感到舒服。乳罩700在其一側(cè)還包括織物支撐層710。該支撐層710優(yōu)選由適宜構(gòu)造成為乳罩700提供必需的和令人滿意的支撐的織物材料制成。
與其它實施方式相似，乳罩700包括放在乳罩材料705中的一或多個絕緣電極230。一或多個絕緣電極相對于支持層710沿乳罩700內(nèi)表面放置，并意將被放在靠近位于乳房內(nèi)或其乳房近周邊區(qū)域內(nèi)的腫瘤等的位置。如同前面的實施方式，本實施方式中的絕緣電極230也為應(yīng)用于乳房或其緊鄰區(qū)域而被特別構(gòu)建。這樣，該用途中使用的絕緣電極230不具備平面構(gòu)型而是具有與典型乳房所具有的總體彎曲相適應(yīng)的弓形。
襯里(lining)720覆在絕緣電極230上以輔助將絕緣電極保持在沿內(nèi)表面用于對著乳房放置的目的位置處。襯里720可以由許多種接觸皮膚穿著感到舒適的薄材料制成，而且在一種示例性實施方式中，該襯里720由織物材料制成。
如同前面的其它一些實施方式，乳罩700還優(yōu)選包括偏壓機(jī)械裝置800。該偏壓機(jī)械裝置800放在乳罩材料705內(nèi)并從支持物710延伸至絕緣電極230且對絕緣電極230施加偏壓力以使電極230被壓向乳房。這確保了絕緣電極230保持與皮膚表面接觸以對抗從皮膚表面抬離，后者會導(dǎo)致使治療效果降低的縫隙因為縫隙會使TC電場的功效減小。該偏壓機(jī)械裝置800可以以彈簧形式排列或它可以是一種向絕緣電極230施加目的偏壓力以將絕緣電極230壓向乳房的彈性材料。在松弛狀態(tài)，偏壓機(jī)械裝置800對絕緣電極230施加力量，且當(dāng)患者將乳罩700置于身體上時，絕緣電極230被推向乳房而乳房自身產(chǎn)生對抗偏壓力的力量，因此導(dǎo)致絕緣電極230被壓向患者乳房。在圖示的一種示例性實施方式中，該偏壓機(jī)械裝置800的形式是放在乳罩材料705中的彈簧。
可以在電極和襯里720間、絕緣電極230上提供導(dǎo)電凝膠810。為完成上述功能導(dǎo)電凝膠層810由本文前面已經(jīng)描述過的材料制成。
提供電連接器820作為絕緣電極230的一部分并在其一端電連于導(dǎo)體220、導(dǎo)體220的另一端電連于發(fā)生器210。該實施方式中，導(dǎo)體220在乳罩材料705中達(dá)到乳罩700中形成的一個開口位置。導(dǎo)體220穿過開口延伸至發(fā)生器210，發(fā)生器210在該實施方式中被放在一個遠(yuǎn)離乳罩700的位置。還可以理解，在另一種實施方式中發(fā)生器210可以放在乳罩700自身里。例如，可以在乳罩700中形成一個區(qū)室，該區(qū)室被設(shè)計成當(dāng)患者戴上乳罩700時用于接受和容納發(fā)生器210于適當(dāng)位置的區(qū)室。在這種布置中，該區(qū)室可以用一條可以解開的帶子覆蓋，這條帶子可以打開或系上以允許將發(fā)生器210插入其中或從其中取出。這條帶子可以用與構(gòu)建乳罩700相同的材料制成或者它可以由一些其它類型的材料制成。可以通過比如鉤子或環(huán)套材料這樣的栓系方法將這條帶子以可以解下來的方式附在環(huán)繞的乳罩主體上，從而使病人能夠容易地通過解開鉤子或環(huán)套部件將該區(qū)室打開以便進(jìn)入該區(qū)室插入或取出發(fā)生器210。
發(fā)生器210還帶有一個用于與導(dǎo)體220電連的連接器211，這使發(fā)生器210能夠與絕緣電極230電連。
如同其它實施方式，將絕緣電極230布置在乳罩700中以將電場(TC電場)聚焦在目的靶(例如，腫瘤)上。可以理解，絕緣電極230在乳罩700內(nèi)的位置可以根據(jù)腫瘤的位置而變化。換言之，將腫瘤定位后，醫(yī)師可以設(shè)計絕緣電極230的布置并根據(jù)這一布置構(gòu)建乳罩700以使TC電場對靶區(qū)域(腫瘤)的效應(yīng)最優(yōu)化。絕緣電極230的數(shù)量和位置因此依賴于將受到治療的腫瘤或其它靶區(qū)域的準(zhǔn)確位置。由于絕緣電極230在乳罩700上的位置可根據(jù)確切用途而變化，絕緣電極230的確切大小和形狀也可以發(fā)生類似的改變。例如，如果將絕緣電極230放在乳罩700的底面而不是更為中間的位置，則絕緣電極230將具有不同的形狀，因為這些區(qū)域的乳房(以及乳罩)形狀各異。
附圖19圖示了另一種實施方式，其中絕緣電極230的形式為摻入在探測器或?qū)Ч?00形式(其被制成通過比如尿道、陰道等這樣的自然途徑進(jìn)入身體中的形狀)中的內(nèi)部電極。該實施方式中，將絕緣電極230順探測器600縱方向放在探測器600外表面。導(dǎo)體220與電極230電連并在探測器600主體內(nèi)至發(fā)生器210，可以將發(fā)生器210放置在探測器主體內(nèi)或者可以將發(fā)生器210獨立放置在遠(yuǎn)離探測器600的位置，比如患者身上或者靠近患者的位置。
作為選擇，可以將探測器600制成穿透皮膚表面或其它組織以達(dá)到位于機(jī)體內(nèi)的內(nèi)部靶物的形狀。例如，探測器600可穿透皮膚表面并隨后定位在鄰近或緊靠位于機(jī)體內(nèi)的腫瘤的位置。
在這些實施方式中，探測器600通過自然途徑插入且之后被定位在目的位置以使絕緣電極230被放在靶區(qū)域(也即，腫瘤)附近。之后激活發(fā)生器210以使絕緣電極230產(chǎn)生施加于腫瘤的TC電場持續(xù)預(yù)先確定的一段時間?？梢岳斫?，例示的探測器600本質(zhì)上僅僅是作為示范，探測器600還可以具有其它形狀和構(gòu)型，只要它們能夠完成目的功能。優(yōu)選地，從絕緣電極230導(dǎo)向發(fā)生器210的導(dǎo)體(例如，電線)是盤起來的或者屏蔽的以使其不會產(chǎn)生沿軸的電場。
還可以進(jìn)一步理解，探測器可以僅含有一個絕緣電極而可以將另一個安放在身體表面。該外部電極應(yīng)當(dāng)更大或由多個電極組成以形成低力線-電流密度從而不會影響非治療區(qū)域。實際上，應(yīng)當(dāng)將電極的放置設(shè)計成使?jié)撛诘拿舾袇^(qū)域的電場最小化?？蛇x地，外部電極可以通過真空力(例如，吸力)保持在皮膚表面上。
附圖20說明了另一種實施方式，其中可以利用高立領(lǐng)部件900(或項鏈型結(jié)構(gòu))治療甲狀腺、甲狀旁腺、喉部損傷等。附圖20說明了展開的、基本平的衣領(lǐng)部件900。該實施方式中，將絕緣電極230整合進(jìn)衣領(lǐng)部件900的主體910中，并將其設(shè)計成對著穿著者的頸部區(qū)域放置。根據(jù)上述任何一種方式將絕緣電極230與發(fā)生器210結(jié)合，而且可以理解，可以將發(fā)生器210放在主體910內(nèi)或者可以把它放在主體910外的位置。衣領(lǐng)主體910可由許多種傳統(tǒng)用于制作環(huán)繞人頸部的衣領(lǐng)900的材料制成。同樣地，衣領(lǐng)900優(yōu)選包括用于相對于頸部調(diào)節(jié)衣領(lǐng)900的裝置920。例如，可以在衣領(lǐng)900末端放置互補(bǔ)的緊固件(鉤子和環(huán)套緊固件、紐扣等)以能夠?qū)σ骂I(lǐng)直徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。
因此，本發(fā)明裝置的構(gòu)建特別適于其中裝置結(jié)合于衣物的用途以使患者可以容易地穿著常規(guī)的衣物而同時又進(jìn)行治療。換言之，通過將一些或全部裝置組件整合到衣物可以使患者更加舒適并提高治療的有效性。其中整合了組件的確切衣物顯然依據(jù)腫瘤、損傷等所存在的活組織中的靶區(qū)域而變化。例如，如果靶區(qū)域位于雄性患者的睪丸區(qū)域，則可以提供一件形式為類似襪狀結(jié)構(gòu)或包裝的衣物并將其制成穿在患者睪丸周圍的形式，以這種形式其絕緣電極被定位在相對于腫瘤的位置，由此使TC電場指向靶組織。衣物的精確特征和形式可能變化極大，因為該裝置組件可以被整合進(jìn)大部分類型的衣物，且因此，其可以用于治療患者身體中可能存在疾病的許多不同區(qū)域。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)向附圖21-22，其中顯示了本裝置的另一個方面。在附圖21中，說明身體1000，比如人或動物體的許多部分。如同前面實施方式中，如同之前在上述其它實施方式討論中詳細(xì)描述的，為利用TC電場治療腫瘤等(未顯示)將兩個或多個絕緣電極230放在身體1000附近。絕緣電極230具有導(dǎo)電組件以及具有環(huán)繞其導(dǎo)電組件的外部絕緣260。各絕緣電極230優(yōu)選通過導(dǎo)線220與發(fā)生器(未顯示)相連。在各絕緣電極220和身體1000間，放置了導(dǎo)電填充材料(例如，導(dǎo)電凝膠270)。絕緣電極230在彼此隔開，當(dāng)發(fā)生器開動時，絕緣電極230產(chǎn)生已經(jīng)在前面詳細(xì)描述了的TC電場。電場(TC電場)力線通常示為1010。如同所示，電場力線1010在絕緣電極230間延伸并穿過導(dǎo)電凝膠部件270。
隨時間流逝或由于一些事件導(dǎo)致的結(jié)果，絕緣電極230的外部絕緣260可能在其特定位置開始出現(xiàn)擊穿(breakdown)。僅為說明目的，附圖22說明了絕緣電極230之一的外部絕緣260已經(jīng)在其與導(dǎo)電凝膠部件270相鄰的一面已有擊穿1020。可以理解，外部絕緣260的擊穿1020導(dǎo)致該點(即擊穿1020處)出現(xiàn)強(qiáng)電流流-電流密度。該升高的電流密度以增加的電場力線1010和相鄰電場力線1010間的相對位置及距離描繪出。出現(xiàn)擊穿1020的一個副作用是，在該點出現(xiàn)將產(chǎn)生熱且可能灼傷具有阻抗的組織/皮膚的電流。在附圖22中，圖示了過熱區(qū)域1030，這是一個在該處存在由外部絕緣260的擊穿1020引起的增大的電流密度的組織/皮膚區(qū)域或范圍。患者會在該區(qū)域1030感到由該區(qū)域中存在的強(qiáng)電流、和升高的熱量、以及可能在該區(qū)域1030中存在的灼燒感引起的不適和疼痛。
附圖23說明了另一種實施方式，其中顯示了絕緣電極230的另一種用途。該實施方式中，放在絕緣電極230和身體1000之間的導(dǎo)電凝膠部件270包括導(dǎo)體1100，該導(dǎo)體1100漂浮在完全將其環(huán)繞的構(gòu)成組件270的凝膠材料中。在一種示例性實施方式中，導(dǎo)體1100是放在導(dǎo)體1100內(nèi)的一個薄金屬片板。正如可以理解的，如果一個導(dǎo)體，比如平板1100，被置于均勻電場中，與電場力線垂直正交，該導(dǎo)體1100實際上對電場沒有影響(除非導(dǎo)體1100的兩個相反面是等勢的而且相應(yīng)的等勢稍微位移)。相反，如果將該導(dǎo)體1100與電場平行放置，電場會出現(xiàn)嚴(yán)重畸變。導(dǎo)體1100緊鄰區(qū)域中不是等勢的，這與不存在導(dǎo)體1100的情況相反。當(dāng)導(dǎo)體1100放在凝膠部件270中時，該導(dǎo)體1100由于上述討論的理由——即該導(dǎo)體1100與電場線垂直正交，通常不影響電場(TC電場)。
如同前面討論的，如果絕緣電極230的外部絕緣260存在擊穿，則在擊穿點會存在強(qiáng)電流流-電流密度；然而，導(dǎo)體1100的存在使該電流散布在整個導(dǎo)體1100中并隨后從導(dǎo)體1100的整個表面流出，從而使該電流以不高也不低的電流密度到達(dá)身體1000。這樣，甚至當(dāng)絕緣電極230的絕緣260中存在擊穿時到達(dá)皮膚的電流也不會引起病人的不適。重要的是導(dǎo)體1100不接地，因為這將使它取消其上的電場。因此，導(dǎo)體1100是“漂(floating)”在凝膠部件270中的。
如果將導(dǎo)體1100導(dǎo)入身體組織1000中并將其與電場非平行放置，則該導(dǎo)體1100將導(dǎo)致電場畸變。根據(jù)插入物及其環(huán)境的特定幾何形狀，這一畸變可以導(dǎo)致電場力線散開(低電場密度-強(qiáng)度)或電場場力線聚集(較高密度)，且因此，該導(dǎo)體1100可以表現(xiàn)出，例如，篩選效應(yīng)。因此，例如，如果導(dǎo)體1100完全環(huán)繞器官1101，則該器官自身中的電場將為零因為這種布置類型是一個法拉第籠(Faradaycage)。然而，由于將導(dǎo)體完全圍繞器官放置是不可實行的，因此可以用導(dǎo)電網(wǎng)或類似結(jié)構(gòu)來完全或部分覆蓋該器官，從而使該器官自身中的電場為零或約為零。例如，可以用許多彼此相對排列以成網(wǎng)的導(dǎo)線、或基本環(huán)繞或覆蓋器官1101的一組電線制成一個網(wǎng)。相反，欲被治療的器官1103(靶器官)不用具有法拉第籠效應(yīng)的組件覆蓋而是被放在電場1010(TC電場)中。
附圖24說明了一種實施方式，其中導(dǎo)體1100被置于身體內(nèi)(也即，在皮膚下)并位于靶(例如，靶器官)附近。通過將導(dǎo)體1100置于靶附近，可以在靶物處實現(xiàn)(TC電場的)高電場密度。同時，另一個附近的器官可以通過環(huán)繞該附近器官放置上述保護(hù)網(wǎng)等而使其遠(yuǎn)離電場而得到保護(hù)。通過將導(dǎo)體1100置于靶物附近，可以在靶處或其附近提供高電場密度條件。換言之，導(dǎo)體1100使TC電場能夠聚焦在特定區(qū)域(也即，靶)。
還可以理解，在附圖24的實施方式中，凝膠部件260各自可以包括參照附圖23所述的導(dǎo)體。在這樣一種布置中，凝膠部件260中的導(dǎo)體保護(hù)皮膚表面(組織)不產(chǎn)生當(dāng)絕緣電極230中絕緣物發(fā)生擊穿時而可能出現(xiàn)的副作用。同時，導(dǎo)體1100在靶附近形成高電場密度。
有許多種通過以不同地配置電極和/或有策略地將電極彼此相對排列來調(diào)節(jié)電場的電場密度的方法。例如，在附圖25中，提供了第一絕緣電極1200和第二絕緣電極并放在身體1300附近。各絕緣電極包括優(yōu)選被絕緣材料包圍的導(dǎo)體，由此構(gòu)成術(shù)語“絕緣電極”。在第一和第二電極1200、1210各自與身體1300間，提供了導(dǎo)電凝膠部件270。對于這種布置電場力線通常以1220表示。該實施方式中，第一絕緣電極1200的面積(dimensions)顯著大于第二絕緣電極1210的面積(第二絕緣電極1210的導(dǎo)電凝膠部件也同樣地較小)。
通過改變絕緣電極面積，電場力線1220的圖形也被改變。更確切的說，由于第二絕緣電極1210的面積較小，電場朝向第二絕緣電極1210逐漸變細(xì)(tapers)。在與第二絕緣電極1210相連的凝膠部件270和皮膚表面間的界面附近形成高電場密度區(qū)域，通常表示為1230。對該系統(tǒng)的各不同部件進(jìn)行操作以使皮膚內(nèi)或皮膚上的腫瘤在該高電場密度中從而使該受治療區(qū)域(靶)暴露于較高的電場密度。
附圖26還說明了當(dāng)將導(dǎo)體1400(例如，導(dǎo)電板)置于各導(dǎo)電凝膠部件270中時逐漸變細(xì)的TC電場。該實施方式中，凝膠部件270的大小與導(dǎo)體1400的大小相等或者接近相等，盡管絕緣電極1200、1210存在大小差異。導(dǎo)體1400還可以被表征成“漂浮板”，因為各導(dǎo)體1400被形成凝膠部件270的材料包圍。如附圖26所示，將導(dǎo)體1400放在絕緣電極1210(其比另一各絕緣電極1200小、而且也比導(dǎo)體1400自身小)附近，以及將另一個絕緣電極1200放在距其有一定距離的位置，導(dǎo)體1400使放置在一個導(dǎo)體1400和另一個絕緣電極1200間的組織中的電場密度降低。電場密度的降低以1410表示。同時，在一個導(dǎo)體1400和絕緣電極1210間形成一個從非常低密度變化到非常高密度的非常不均勻的漸尖(tapering)電場，一般為1420。這種示例性構(gòu)造的一個好處是，它可以允許絕緣電極大小降低而不會導(dǎo)致附近電場密度升高。由于具有非常高介電常數(shù)絕緣的電極是非常貴的，因此這很重要。例如，一個絕緣電極可能要花費(fèi)$500.00或更多，此外，這一價格容易受到所治療的特定區(qū)域的影響。因此，降低絕緣電極的減小直接導(dǎo)致費(fèi)用降低。
作為在此使用，術(shù)語“腫瘤”是指包含不可控生長的變性細(xì)胞的惡性組織。腫瘤包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤等；和實體腫瘤?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明被治療的實體腫瘤的實例包括肉瘤和癌，例如但不限于纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、Ewing腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、基細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突癌、乳突腺癌、膀胱腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨(毛)膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚癌、Wilm腫瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室鼓膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦(脊)膜瘤、黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和眼癌、由于這些腫瘤中的每個都經(jīng)歷快速生長，可以根據(jù)本發(fā)明治療任何腫瘤。本發(fā)明尤其有利于治療難以用外科和放射治療，并且通常難以進(jìn)行化療或基因治療的腦瘤。另外，由于本發(fā)明提供的簡單局部治療，本發(fā)明適用于治療皮膚和乳腺腫瘤。
另外，通過將根據(jù)本發(fā)明的電場施加到經(jīng)受不適當(dāng)生長的組織。本發(fā)明可以控制與非惡性或惡性前狀況有關(guān)的不受控生長，以及包括不適當(dāng)細(xì)胞或組織生長的其它失調(diào)。例如，可以預(yù)見，本發(fā)明可用于治療尤其在顱內(nèi)位置的動靜脈(AV)畸形。本發(fā)明可用于治療牛皮癬，以炎癥和血管增生為特征的皮膚病學(xué)狀況；以及良性前列腺膀胱肥大，與炎癥和可能的血管增生有關(guān)的狀況。還可以預(yù)見對其它過度增殖失調(diào)進(jìn)行治療。
此外，與傷口愈合有關(guān)的、在手術(shù)或受傷后導(dǎo)致傷疤和瘢痕情況、并且在血管肉瘤或放置冠狀斯滕特膜之后的再狹窄的不希望的纖維原細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖可以通過施加根據(jù)本發(fā)明的電場被抑制。本發(fā)明的非介入性質(zhì)使其尤其對這些類型的狀況具有理想效果，尤其是防止內(nèi)部損傷和粘連的發(fā)展，或抑制冠狀動脈、頸動脈和其它重要動脈的再狹窄。
除了已經(jīng)驗證的治療腫瘤，上述實施例還可用于預(yù)防性地首先防止腫瘤不斷到達(dá)可發(fā)覺尺寸。例如，上述聯(lián)系圖17和18的乳罩實施例可以由婦女一周每天穿戴8小時，用每幾個月重復(fù)的為期一周的治療殺死已經(jīng)變成癌并開始增殖的任何細(xì)胞。這種使用方式尤其適用于具有高危險特定種類癌癥的人(例如，家族中具有乳房癌歷史的婦女，或與癌癥搏斗并處于復(fù)發(fā)危險的人)?？梢曰谒槍Φ陌┌Y種類和/或為了方便病人定制預(yù)防治療過程。例如，對于一些病人在治療周期間經(jīng)受四個16小時比七個8小時更方便，而功效相同。
因而，本發(fā)明提供了一種通過在含有細(xì)胞或生物類型的活體組織上實施選擇性破壞分裂細(xì)胞，例如腫瘤細(xì)胞和寄生生物，同時非分裂細(xì)胞或器官不受影響的有效、簡便的方法。因而，與許多傳統(tǒng)方法不同，本發(fā)明不破壞正常細(xì)胞或器官。另外，本發(fā)明不基于細(xì)胞種類(例如，具有不同尺寸的細(xì)胞)而不同，因此可用于治療多種具有寬范圍特征尺寸，包括變化尺寸的細(xì)胞。
盡管參照其優(yōu)選實施方式已特別顯示并描述本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，對本發(fā)明可以做出各種形式或細(xì)節(jié)上的變化不背離其精神及范圍。
權(quán)利要求
1.一種選擇性破壞或抑制位于病人靶區(qū)域內(nèi)的快速分裂細(xì)胞生長的方法，包括如下步驟(a)在病人的靶區(qū)域中施加第一AC電場，第一電場具有第一頻率，其中第一電場具有對應(yīng)快速分裂細(xì)胞的弱點的頻率特性，其中第一電場足夠強(qiáng)，以在細(xì)胞分裂的晚后期或末期階段破壞長軸基本對準(zhǔn)第一電場的力線的相當(dāng)一部分快速分裂細(xì)胞，并且其中第一電場基本不改變位于靶區(qū)域內(nèi)的不分裂細(xì)胞；(b)在病人的靶區(qū)域中施加第二AC電場，第二電場具有不同于第一頻率的第二頻率，其中第二電場具有對應(yīng)快速分裂細(xì)胞的弱點的頻率特性，其中第二電場足夠強(qiáng)，以在細(xì)胞分裂的晚后期或末期階段破壞長軸基本對準(zhǔn)第二電場的力線的相當(dāng)一部分快速分裂細(xì)胞，并且其中第二電場基本不改變位于靶區(qū)域內(nèi)的不分裂細(xì)胞；以及(c)重復(fù)步驟(a)和(b)，直到治療上顯著部分的快速分裂細(xì)胞死亡。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在第一時間間隔期間實施步驟(a)，在第二時間間隔期間實施步驟(b)，其中第一時間間隔和第二時間間隔相互獨立。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)和步驟(b)同時實施。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中第一和第二電場通過絕緣電極施加在靶區(qū)域中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一和第二電場的頻率為約50kHz到約500kHz。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約0.1V/cm到約10V/cm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一和第二電場頻率為約100kHz至約300kHz。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約1V/cm至約5V/cm。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一電場的頻率約為170kHz，第二電場的頻率約為250kHz。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約1V/cm至約5V/cm。
11.一種選擇性破壞或抑制位于病人靶區(qū)域內(nèi)的快速分裂細(xì)胞生長的方法，包括如下步驟(a)在病人靶區(qū)域中施加第一AC電場，第一電場具有第一頻率，其中第一電場具有使第一電場選擇性破壞正在經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞而基本不傷害沒有正在經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞的頻率和幅度特性；(b)在病人靶區(qū)域中施加第二AC電場，第二電場具有不同于第一頻率的第二頻率，其中第二電場具有使第二電場選擇性破壞正在經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞而基本不傷害沒有正在經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞的頻率和幅度特性；以及(c)重復(fù)步驟(a)和(b)，直到治療上顯著部分的快速分裂細(xì)胞死亡。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中在第一時間間隔期間實施步驟(a)，在第二時間間隔期間實施步驟(b)，其中第一時間間隔和第二時間間隔相互獨立。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中步驟(a)和步驟(b)同時實施。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中第一和第二電場通過絕緣電極施加在靶區(qū)域中。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中第一和第二電場的頻率為約50kHz到約500kHz。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約0.1V/cm到約10V/cm。
17.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中第一和第二電場頻率為約100kHz至300kHz。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約1V/cm至約5V/cm。
19.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中第一電場的頻率約為170kHz，第二電場的頻率約為250kHz。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約1V/cm至約5V/cm。
21.一種選擇性破壞或抑制位于病人靶區(qū)域內(nèi)的快速分裂細(xì)胞生長的方法，包括如下步驟使靶區(qū)域經(jīng)受多個不同頻率的AC電場，其中電場具有使電場選擇性破壞正在經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞的頻率和場強(qiáng)特性，并且其中電場基本不傷害沒有正在經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞；以及重復(fù)上述步驟直到治療上顯著部分的快速分裂細(xì)胞死亡。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中多個不同頻率的電場被同時施加。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中多個不同頻率的電場被按順序施加。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中靶區(qū)域通過絕緣電極經(jīng)受電場。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中電場的頻率為約50kHz到約500kHz。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中在至少一部分靶區(qū)域中的電場強(qiáng)度為約0.1V/cm到約10V/cm。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中電場的頻率為約100kHz至約300kHz。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中在至少一部分靶區(qū)域中的電場強(qiáng)度為約1V/cm至約5V/cm。
29.一種選擇性破壞或抑制位于病人靶區(qū)域內(nèi)的快速分裂細(xì)胞生長的裝置，該裝置包括AC電壓源；以及可操作地連接到AC電壓源的多個絕緣電極，其中每個電極具有被構(gòu)成為抵靠病人身體放置的表面；其中AC電壓源和電極被構(gòu)成為使得當(dāng)電極抵靠病人身體放置時，在病人的靶區(qū)域中施加具有第一頻率的第一AC電場和具有第二頻率的第二AC電場，其中第一頻率和第二頻率不同，其中第一和第二電場具有對應(yīng)快速分裂細(xì)胞的弱點的頻率特性，其中第一和第二電場足夠強(qiáng)，以在細(xì)胞分裂的晚后期或末期階段破壞長軸基本對準(zhǔn)電場的力線的相當(dāng)一部分快速分裂細(xì)胞，并且其中第一和第二電場基本不改變位于靶區(qū)域內(nèi)的不分裂細(xì)胞。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的裝置，其中電極表面通過具有非常高介電常數(shù)的薄介電涂層與AC電壓源絕緣。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的裝置，其中第一和第二電場的頻率為約50kHz到約500kHz。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的裝置，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約0.1V/cm到約10V/cm。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的裝置，其中第一和第二電場頻率為約100kHz至約300kHz。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的裝置，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約1V/cm至約5V/cm。
35.根據(jù)權(quán)利要求29的裝置，其中第一電場的頻率約為170kHz，第二電場的頻率約為250kHz。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的裝置，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約1V/cm至約5V/cm。
37.一種選擇性破壞或抑制位于病人靶區(qū)域內(nèi)的快速分裂細(xì)胞生長的裝置，該裝置包括AC電壓源；以及可操作地連接到AC電壓源的多個絕緣電極，其中每個電極具有被構(gòu)成為抵靠病人身體放置的表面；其中AC電壓源和電極被構(gòu)成為使得當(dāng)電極抵靠病人身體放置時，在病人的靶區(qū)域中施加具有第一頻率的第一AC電場和具有第二頻率的第二AC電場，其中第一頻率和第二頻率不同，并且其中第一和第二電場具有使電場(a)選擇性破壞正在經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞和(b)基本不傷害沒有正在經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞的頻率和場強(qiáng)特性。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的裝置，其中電極表面通過具有非常高介電常數(shù)的薄介電涂層與AC電壓源絕緣。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的裝置，其中第一和第二電場的頻率為約50kHz到約500kHz。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的裝置，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約0.1V/cm到約10V/cm。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的裝置，其中第一和第二電場頻率為約100kHz至約300kHz。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的裝置，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約1V/cm至約5V/cm。
43.根據(jù)權(quán)利要求37的裝置，其中第一電場的頻率約為170kHz，第二電場的頻率約為250kHz。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，其中在至少一部分靶區(qū)域中的第一和第二電場強(qiáng)度為約1V/cm至約5V/cm。
全文摘要
在細(xì)胞分裂的晚后期或末期階段的細(xì)胞易于被具有特定頻率和場強(qiáng)特性的AC電場破壞。因此，快速分裂細(xì)胞的選擇性破壞可以由在靶區(qū)域長時間施加AC電場來實現(xiàn)。在電場施加時一些分裂的細(xì)胞將被破壞，而不分裂的細(xì)胞不受傷害。這樣可以選擇性破壞快速分裂細(xì)胞，例如腫瘤細(xì)胞，而不傷害沒有進(jìn)行分裂的正常細(xì)胞。通過使用具有兩個或更多頻率的電場可以實現(xiàn)改進(jìn)的結(jié)果。
文檔編號A61N1/00GK1976738SQ200580018206
公開日2007年6月6日 申請日期2005年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月23日
發(fā)明者Y·帕爾蒂 申請人:諾沃庫勒有限公司