專利名稱：循環(huán)器官功能障礙因子除去劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及循環(huán)器官功能障礙因子除去劑。利用本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，特別可以改善心功能不全患者的循環(huán)器官功能障礙，通過該改善作用，特別對(duì)于心功能不全的改善和心功能不全的治療或預(yù)防是有效的。
背景技術(shù)：
健全的心臟，通過其泵功能，可以根據(jù)末稍組織的需要，供給血液。但是如果心臟的泵功能發(fā)生障礙，就不能滿足末稍組織的血液需要。這樣的狀態(tài)即為“心功能不全”。如果發(fā)生心功能不全，為了代償心臟的泵功能，各種調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)就開始在體內(nèi)活動(dòng)。
心功能不全的代償機(jī)構(gòu)中，已知的有快速代償機(jī)理和慢速代償機(jī)理。作為快速代償機(jī)理的代表例有心臟擴(kuò)張末期的容積增加，恢復(fù)心臟輸出量的機(jī)理和通過循環(huán)反射，提高交感神經(jīng)的緊張程度，增加心臟收縮性的機(jī)理；還有減少靜脈系統(tǒng)順應(yīng)性，結(jié)果增加平均體循環(huán)壓，促進(jìn)靜脈回流的機(jī)理。另一方面作為慢速代償?shù)拇砝?，有?gòu)成心臟的心肌細(xì)胞變大，心臟壁增厚的心臟肥大和通過腎臟進(jìn)行的鈉離子和水的排泄受到限制，增加血液量的機(jī)理。
通過這樣的代償機(jī)構(gòu)，循環(huán)血液量增加，靜脈回流增加。但是，如果心功能不全在某種程度拖延，則由于該代謝機(jī)構(gòu)的原因，在主靜脈中會(huì)積存過剩的血液，因而出現(xiàn)淤血癥狀(例如靜脈壓上升、浮腫或由淤血引起肝臟肥大等)。這樣把心臟的泵功能障礙，再加上靜脈系統(tǒng)淤血的狀態(tài)稱為“淤血性心功能不全”。
作為這樣的心功能不全或淤血性心功能不全的治療藥劑，很久以來廣泛使用強(qiáng)心劑、血管擴(kuò)張劑，例如ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、β阻斷劑、抗心律不齊劑或利尿劑?，F(xiàn)在，可以說依然沒有確立從本質(zhì)上治療心功能不全或淤血性心功能不全的方法。
例如在針對(duì)淤血性心功能不全患者的利尿藥中，作為首選藥品，廣泛使用呋塞米。呋塞米是環(huán)利尿藥的代表例，可以抑制鈉的再吸收，與此同時(shí)，還可以間接抑制游離水的吸收，所以顯示強(qiáng)的利尿作用。但是減少必要量或必要量以上的循環(huán)血液量，或者是產(chǎn)生由血液濃縮而引起的血栓·栓塞癥等并發(fā)癥的情況也屢見不鮮，在確定施用量方面存在著沒有明確指導(dǎo)方針的缺點(diǎn)(非專利文獻(xiàn)1)。另外α型人ANP制劑(カルペチド)也具有強(qiáng)的鈉利尿作用，所以用于淤血性心功能不全的患者，但是有時(shí)會(huì)造成血壓過度降低(非專利文獻(xiàn)1)。如上所述，以往的利尿劑也存在著各種缺點(diǎn)。
隨著顯著老齡化社會(huì)的到來，心功能不全的患者不斷增加已經(jīng)成為確切事實(shí)，因此迫切期望改善心功能不全，治療和預(yù)防心功能不全的有效手段。本說明書中，如果沒有特別說明，則“心功能不全”包括淤血性心功能不全。
非專利文獻(xiàn)1木原康樹「治瘵と診斷」Vol.89，No.1，2001，55-60發(fā)明公開發(fā)明要解決的問題本發(fā)明者銳意研究改善心功能不全，治療以及預(yù)防心功能不全的有效手段，發(fā)現(xiàn)對(duì)于心功能不全的模型動(dòng)物(Dahl-鹽敏感性大鼠)經(jīng)口施用球形活性碳時(shí)，心功能不全參數(shù)BNP的上升得到有效抑制，心臟肥大的發(fā)展也得到有效抑制，而且心肌纖維化也得到明顯抑制。
血淤性心功能不全的患者或在循環(huán)血液量增大時(shí)，BNP(Brainnatriuretic peptide腦性鈉利尿酞)的血中濃度上升。因此BNP血中濃度上升表明循環(huán)器官功能障礙的發(fā)生。但是BNP是在心臟中分泌的蛋白質(zhì)，故一般不認(rèn)為它會(huì)在消化器官中大量存在。但是如后面將要敘述的實(shí)施例所表明的，通過經(jīng)口施用球形活性碳，BNP血中濃度的上升可以得到有效抑制，所以可以認(rèn)為由于存在于消化管的液性因子(也就是循環(huán)器官功能障礙因子)被球形活性碳吸附，循環(huán)器官的功能障礙得到改善，該改善以抑制BNP血中濃度上升的形式體現(xiàn)出來。
本發(fā)明是基于上述研究發(fā)現(xiàn)完成的。
解決課題的手段因此，本發(fā)明涉及以球形活性碳作為有效成分的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑。
本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑的優(yōu)選方案是經(jīng)口施用。
本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑的另一個(gè)優(yōu)選方案是球形活性碳的粒徑為0.01～2mm。
本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑的又一個(gè)優(yōu)選方案是循環(huán)器官功能障礙改善劑或循環(huán)器官疾病的預(yù)防或治療劑。
發(fā)明效果本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，例如通過作為經(jīng)口藥服用，不會(huì)產(chǎn)生副作用，可有效改善循環(huán)器官功能障礙(特別是心功能不全)，對(duì)于循環(huán)器官的疾病，例如心臟疾病(例如心功能不全或淤血性心功能不全)和靜脈血栓癥的預(yù)防或治療有效。
附圖的簡(jiǎn)單說明[

圖1]是表示藥理試驗(yàn)例中尿量(mL)的圖表。
是表示藥理試驗(yàn)例中尿中鈉排泄量(mmol/天)的圖表。
是表示藥理試驗(yàn)例中血壓(mmHg)的圖表。
是表示藥理試驗(yàn)例中血清BNP濃度(ng/mL)的圖表。
是表示藥理試驗(yàn)例中心臟重量(體重比)的圖表。
是表示藥理試驗(yàn)例中左心室重量(體重比)的圖表。
是對(duì)照組大鼠的心臟病理標(biāo)本的顯微鏡照片。
是球形活性碳施用組大鼠的心臟病理標(biāo)本的顯微鏡照片。
是正常組大鼠的心臟病理標(biāo)本的顯微鏡照片。
實(shí)施發(fā)明的優(yōu)選方案作為本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑有效成分的球形活性碳，只要是可以用于醫(yī)療的球形活性碳，則沒有特別限定，優(yōu)選使用經(jīng)口施用的球形活性碳，也就是在醫(yī)療中可以內(nèi)服使用的球形活性碳。前述球形活性碳的粒徑優(yōu)選為0.01～2mm，更優(yōu)選0.05～2mm，進(jìn)一步優(yōu)選0.05～1mm。
作為前述球形活性碳，例如可以使用特開平11-292770號(hào)公報(bào)或特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳。以下對(duì)特開平11-292770號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳進(jìn)行說明，接著對(duì)特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳進(jìn)行說明。
特開平11-292770號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳，優(yōu)選直徑為0.05～2mm，更優(yōu)選為0.1～1mm的球形活性碳。另外優(yōu)選比表面積為500～2000m2/g，更優(yōu)選700～1500m2/g的球形活性碳。另外，優(yōu)選細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙量為0.01～1mL/g，更優(yōu)選0.05～0.8mL/g的球形活性碳。上述比表面積，是通過使用自動(dòng)吸附量測(cè)定裝置的甲醇吸附法測(cè)定的值?？障读渴峭ㄟ^水銀壓入孔率儀測(cè)定的值。前述球形活性碳與粉末活性碳相比，服用時(shí)不會(huì)飛散，并且即使連續(xù)使用，也不會(huì)引起便秘，這一點(diǎn)是非常有利的。
球形活性碳的形狀是重要因素之一，基本上為球形形狀是非常重要的。在球形活性碳中，特別優(yōu)選后面將要敘述的來源于石油系瀝青的球形活性碳，因?yàn)樗咏鼒A球狀。
特開平11-292770號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳的制造，可以使用任意的活性碳原料，例如，可以使用鋸末、煤、椰子殼、石油系或煤系的各種瀝青或有機(jī)合成高分子。球形活性碳，例如可以通過把原料碳化后進(jìn)行活化的方法制造。作為活化方法，可以采用水蒸氣活化、藥品活化、空氣活化或碳酸氣活化等各種方法。但是必需保持醫(yī)療中所容許的純度。
作為特開平11-292770號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳，有來源于碳質(zhì)粉末的造粒活性碳、有機(jī)高分子燒成的球形活性碳以及來源于石油系烴(石油瀝青)的球形活性碳等。
來源于碳質(zhì)粉末的造?；钚蕴?，例如可以通過以焦油、瀝青等粘結(jié)劑對(duì)碳質(zhì)粉末原料進(jìn)行造粒形成小球粒形之后，在惰性氣氛中，加熱至600～1000℃溫度，進(jìn)行燒成、碳化，接著通過活化而獲得。作為活化方法，可以采用水蒸汽活化、藥品活化、空氣活化或碳酸氣活化等各種方法。水蒸氣活化，例如可以在水蒸氣氣氛中，在800～1100℃溫度下進(jìn)行。
有機(jī)高分子燒成的球形活性碳，如特公昭61-1366號(hào)公報(bào)所公開的，可以進(jìn)行如下操作而制造。在縮合型或加成聚合型熱固性預(yù)聚物中，混合固化劑、固化催化劑、乳化劑等，在攪拌下使其在水中乳化，在室溫或加溫下一邊繼續(xù)攪拌，一邊使其反應(yīng)。反應(yīng)系，首先形成懸濁狀態(tài)，再通過進(jìn)一步攪拌就會(huì)出現(xiàn)熱固性樹脂球狀物。回收該球狀物，在惰性氣氛中，加熱至500℃或500℃以上的溫度，進(jìn)行碳化，通過前述方法使其活化，就可以得到有機(jī)高分子燒成球形活性碳。
來源于石油系瀝青的球形活性碳，其直徑優(yōu)選為0.05～2mm、更優(yōu)選0.1～1mm，比表面積優(yōu)選為500～2000m2/g，更優(yōu)選700～1500m2/g，優(yōu)選細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙量為0.01～1mL/g，該來源于石油系瀝青的球形活性碳，例如可以通過以下2種方法制造。
第1種方法，例如特公昭51-76號(hào)公報(bào)(美國(guó)專利第3917806號(hào)說明書)以及特開昭54-89010號(hào)公報(bào)(美國(guó)專利第4761284號(hào)說明書)中所述的方法，首先通過氧對(duì)在熔融狀態(tài)下形成小球粒形狀的瀝青類進(jìn)行不熔化處理，然后在惰性氣氛中加熱到600～1000℃溫度，進(jìn)行燒成、碳化，接著在水蒸氣氣氛中在850～1000℃溫度下進(jìn)行活化的方法。第2種方法，例如特公昭59-10930號(hào)公報(bào)(美國(guó)專利第4420433號(hào)說明書)中所述的方法，首先對(duì)在熔融狀態(tài)下形成帶狀的瀝青類進(jìn)行破碎，然后投入到熱水中使其形成球狀，接著通過氧對(duì)其進(jìn)行不熔化處理，然后在與上述的第1方法相同的條件下進(jìn)行碳化、活化的方法。
本發(fā)明中作為有效成分的球形活性碳，也可以使用(1)經(jīng)實(shí)施氨處理等的球形活性碳；(2)經(jīng)實(shí)施氧化和/或還原處理的球形活性碳等。能夠?qū)嵤┻@些處理的球形活性碳，可以是前述來源于石油系瀝青的球形活性碳、碳質(zhì)粉末的造?；钚蕴?、有機(jī)高分子燒成的球形活性碳的任意一種。
前述的所謂氨處理，例如包括用含有1～1000ppm氨的氨水溶液，以氨水溶液和球形活性碳的容量比為2～10，在10～50℃溫度下對(duì)球形活性碳處理0.5～5小時(shí)。作為對(duì)前述來源于石油系瀝青的球形活性碳實(shí)施氨處理的活性碳，可以列舉特開昭56-5313號(hào)公報(bào)(美國(guó)專利第4761284號(hào)公報(bào)說明書)中所述的球形活性碳。例如作為經(jīng)實(shí)施氨處理的球形活性碳，可以列舉直徑為0.05～2mm，優(yōu)選為0.1～1mm；比表面積為500～2000m2/g，優(yōu)選700～1500m2/g；細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙量為0.01～1mL/g；pH為6～8的球形活性碳。
前述的所謂氧化處理，意味著在含氧的氧化氣氛中進(jìn)行高溫?zé)崽幚?，作為氧源，可以使用純氧、氧化氮或空氣等。另外，所謂還原處理，意味著在對(duì)碳不活潑的氣氛中，進(jìn)行高溫?zé)崽幚?，?duì)碳不活潑的氣氛，可以使用氮、氬或氦或它們的混合氣體形成。
前述氧化處理，優(yōu)選在氧含量為0.5～25容量％，更優(yōu)選氧含量為3～10容量％的氣氛中，優(yōu)選在300～700℃，更優(yōu)選400～600℃的溫度下進(jìn)行。前述還原處理，優(yōu)選在700～1100℃，更優(yōu)選在800～1000℃的溫度下在惰性氣氛中進(jìn)行。
作為對(duì)前述來源于石油系瀝青的球形活性碳實(shí)施氧化和/或還原處理的例子，可以列舉特公昭62-11611號(hào)公報(bào)(美國(guó)專利第4681764號(hào)說明書)中所述的球形活性碳。
作為經(jīng)實(shí)施氧化和/或還原處理的球形活性碳，其直徑為0.05～2mm，優(yōu)選為0.1～1mm；其比表面積為500～2000m2/g，優(yōu)選700～1500m2/g；其細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙量為0.01～1mL/g的球形活性碳。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳，是直徑為0.01～1mm，通過BET法求出的比表面積為700m2/g或700m2/g以上，細(xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積在0.04mL/g或0.04mL/g以上，并低于0.10mL/g，總酸性基團(tuán)在0.30～1.20meq/g，總堿性基團(tuán)在0.20～0.70meq/g的球形活性碳。特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳具有特定范圍的細(xì)孔容積。也就是細(xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積在0.04mL/g或0.04mL/g以上，并低于0.10mL/g。另外本發(fā)明中，也可以使用總堿性基團(tuán)為0.20～1.00meq/g的球形活性碳(參照特愿2002-293906號(hào)或特愿2002-293907號(hào))。
另一方面，前述特開平11-292770號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳的細(xì)孔半徑100～75000埃的空隙容積(也就是細(xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積)為0.1～1mL/g。按照特開2002-308785號(hào)公報(bào)所述的內(nèi)容，如果將細(xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積調(diào)節(jié)到0.04mL/g或0.04mL/g以上，并低于0.10mL/g，則可以保持相對(duì)于毒性物質(zhì)β-氨基異丁酸的高吸附特性，同時(shí)相對(duì)于有益物質(zhì)α-淀粉酶的吸附特性呈現(xiàn)有效降低。球形活性碳的細(xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積越大，越容易吸附消化酶等有益物質(zhì)，所以從減少有益物質(zhì)吸附的角度考慮，前述細(xì)孔容積越小越好。但是另一方面，如果細(xì)孔容積太小，則毒性物質(zhì)的吸附量也降低。因此經(jīng)口施用的吸附劑中，毒性物質(zhì)的吸附量(T)相對(duì)于有益物質(zhì)的吸附量(U)的比(T/U)，也就是選擇吸附率是非常重要的。例如可以把球形活性碳的選擇吸附率作為DL-β-氨基異丁酸(毒性物質(zhì))的吸附量(Tb)相對(duì)于α-淀粉酶(有益物質(zhì))的吸附量(Ua)之比(Tb/Ua)進(jìn)行評(píng)價(jià)。也就是選擇吸附率可以通過以下計(jì)算式進(jìn)行評(píng)價(jià)
A＝Tb/Ua(式中，A為選擇吸附率；Tb為DL-β-氨基異丁酸的吸附量；Ua為α-淀粉酶的吸附量)。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳，在細(xì)孔直徑20～15000nm的細(xì)孔容積在0.04mL/g或0.04mL/g以上，并低于0.10mL/g的范圍內(nèi)顯示優(yōu)異選擇吸附率，并且前述細(xì)孔容積在0.05mL/g或0.05mL/g以上，并低于0.10mL/g范圍內(nèi)顯示更加優(yōu)異的選擇吸附率。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳，其直徑為0.01～1mm。直徑優(yōu)選為0.02～0.8mm。本說明書中“直徑為Dl～Du范圍”的表現(xiàn)方式意味著根據(jù)JIS K1474制成的粒度累積線圖(與平均粒子(直)徑的測(cè)定方法相關(guān)，將在以后說明)中，對(duì)應(yīng)于篩網(wǎng)網(wǎng)孔Dl～Du范圍的篩網(wǎng)通過百分率(％)在90％或90％以上。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳，其通過BET法求出的比表面積(以下有時(shí)簡(jiǎn)稱為“SSA”)在700m2/g或700m2/g以上。SSA小于700m2/g的球形活性碳，其毒性物質(zhì)的吸附性能變低，所以是不理想的。SSA優(yōu)選在800m2/g或800m2/g以上。對(duì)于SSA的上限，沒有特別限定，但從容積密度和強(qiáng)度觀點(diǎn)考慮，SSA優(yōu)選在2500m2/g或2500m2/g以下。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳，在其官能團(tuán)的構(gòu)成中，總酸性基團(tuán)為0.30～1.20meq/g，總堿性基團(tuán)為0.20～0.70meq/g。在官能團(tuán)的構(gòu)成中，不能滿足總酸性基團(tuán)為0.30～1.20meq/g，總堿性基團(tuán)為0.20～0.70meq/g條件的球形活性碳，會(huì)使得上述有毒物質(zhì)的吸附能變低，因此是不理想的。在官能團(tuán)的構(gòu)成中，總酸性基團(tuán)優(yōu)選為0.30～1.00meq/g，總堿性基團(tuán)優(yōu)選為0.30～0.60meq/g。在該官能團(tuán)構(gòu)成中，優(yōu)選總酸性基團(tuán)為0.30～1.20meq/g，總堿性基團(tuán)為0.20～0.70meq/g，酚性羥基為0.20～0.70meq/g以及羧基為0.15meq/g或0.15meq/g以下范圍，并且總酸性基團(tuán)(a)和總堿性基團(tuán)(b)之比(a/b)為0.40～2.5，總堿性基團(tuán)(b)與酚性羥基(c)和羧基(d)的關(guān)系[(b+c)-d]在0.60或0.60以上。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳，例如可以通過以下方法制造。
首先對(duì)于石油瀝青或煤瀝青等瀝青，作為添加劑添加沸點(diǎn)為200℃或200℃以上的雙環(huán)式或三環(huán)式芳香族化合物或其混合物，加熱混合后，進(jìn)行成型得到瀝青成型體。前述球形活性碳是經(jīng)口施用的，所以其原料在安全方面必需具有足夠的純度，并且品質(zhì)穩(wěn)定。
接著在70～180℃的熱水中，在攪拌下對(duì)前述瀝青成型體進(jìn)行分散造粒，使其成為微小的球體。再用相對(duì)于瀝青具有低溶解度，并且對(duì)于前述添加劑具有高溶解度的溶劑，從瀝青成型體中萃取除去添加劑，使用氧化劑對(duì)所得多孔性瀝青進(jìn)行氧化，得到對(duì)于熱不熔融性的多孔性瀝青。再于與碳具有反應(yīng)性的氣流(例如水蒸氣或碳酸氣)中，于800～1000℃的溫度下對(duì)這樣得到的不熔融性多孔性瀝青進(jìn)行處理，可以得到多孔性碳質(zhì)物質(zhì)。
接著把這樣得到的多孔性碳質(zhì)物質(zhì)，在氧含量為0.1～50vol％(優(yōu)選1～30vol％，特別優(yōu)選3～20vol％)的氣氛下，在300～800℃(優(yōu)選320～600℃)的溫度下進(jìn)行氧化處理，再于800～1200℃(優(yōu)選800～1000℃)溫度下在非氧化性氣體氣氛中進(jìn)行通過加熱反應(yīng)進(jìn)行的還原處理，就可以得到特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳。
前述制造方法中，作為合有特定量氧的氣氛，可以把純氧、氧化氮或空氣等作為氧源使用。另外作為對(duì)碳不活潑的氣氛，例可以使用氮、氬、或氦等，可以單獨(dú)使用，或使用它們的混合物。
對(duì)于前述原料瀝青，添加芳香族化合物的目的在于通過降低原料瀝青的軟化點(diǎn)，提高流動(dòng)性能，使之容易形成微小的球體以及通過從成型后的瀝青成型體中萃取除去其添加劑，使成型體形成多孔質(zhì)，并且通過其后面工序氧化的碳質(zhì)材料的結(jié)構(gòu)控制和燒成容易進(jìn)行。作為這樣的添加劑，例如可以使用萘、甲基萘、苯基萘、芐基萘、甲基蒽、菲、或聯(lián)苯等，可以單獨(dú)使用這些添加劑，還可以使用2種或2種以上這些添加劑的混合物。相對(duì)于瀝青的添加量，芳香族化合物相對(duì)于瀝青100重量份的添加量范圍優(yōu)選為10～50重量份。
瀝青與添加劑的混合，為了實(shí)現(xiàn)均勻混合，優(yōu)選加熱在熔融狀態(tài)下進(jìn)行。瀝青和添加劑的混合物，為了控制所得多孔性球狀碳質(zhì)的粒徑(直徑)，優(yōu)選成型成粒徑約為0.01～1mm的粒子。成型既可以在熔融狀態(tài)下進(jìn)行，還可以采用在冷卻后對(duì)混合物進(jìn)行粉碎等方法。
作為從瀝青和添加劑的混合物中萃取除去添加劑的溶劑，例如丁烷、戊烷、己烷或庚烷等脂肪族烴、石腦油或煤油等以脂肪族烴為主成分的混合物或甲醇、乙醇、丙醇、或丁醇等脂肪族醇類等都是適宜的。
通過用這樣的溶劑從瀝青和添加劑的混合物成形體中萃取添加劑，可以在保持成型體形狀的狀態(tài)下，從成型體中除去添加劑。這時(shí)可以推斷在成型體中形成添加劑的排出孔，得到具有均勻多孔性的瀝青成型體。
添加劑排出孔的尺寸(即細(xì)孔容積)的控制，可以用通常的方法，例如通過控制添加劑的量、在瀝青成型體形成微小球體的工序中控制添加劑的析出溫度(冷卻溫度)而實(shí)施。另外，由萃取添加劑生成的細(xì)孔容積還受不熔化條件的影響。例如，如果不熔化處理較強(qiáng)，則由熱處理引起的熱收縮變小，處于容易保持由添加劑萃取而得到的細(xì)孔的傾向。
接著通過不熔化處理，也就是使用氧化劑，優(yōu)選在常溫至300℃的溫度下對(duì)這樣得到的多孔性瀝青成型體進(jìn)行氧化處理，可以得到對(duì)熱不熔融性的多孔性不熔融瀝青成型體。其中作為所用的氧化劑，例如可以列舉氧氣(O2)，或用空氣或氮?dú)鈱?duì)氧氣(O2)進(jìn)行稀釋的混合氣體。
特開2002-308785號(hào)公報(bào)中所述的球形活性碳所具有的各種物性值，也就是平均粒子(直)徑、比表面積、細(xì)孔容積、總酸性基團(tuán)以及總堿性基團(tuán)，通過以下方法測(cè)定。
(1)平均粒子(直)徑對(duì)于球形活性碳，根據(jù)JIS K1474制備粒度累積線圖。平均粒子(直)徑，在粒度累積線圖中，從橫坐標(biāo)50％點(diǎn)的垂線與粒度累積線的交點(diǎn)向橫坐標(biāo)引水平線，求出交點(diǎn)所示的篩網(wǎng)網(wǎng)孔(mm)，作為平均粒子(直)徑。
(2)比表面積可以使用通過連續(xù)流通式氣體吸附法進(jìn)行的比表面積測(cè)定器(例如，MICROMERITICS公司制“Flow Sorb II 2300”，測(cè)定球形活性碳試樣的氣體吸附量，通過BET式計(jì)算比表面積。具體是向試樣管中填充試樣球形活性碳，一邊使含有30vol％氮的氯氣流入該試樣管中，一邊進(jìn)行以下操作，求出氮向球形活性碳中的吸附量。也就是把試樣管冷卻到-196℃，使球形活性碳試樣吸附氮。接著使試樣管恢復(fù)到室溫。用熱傳導(dǎo)度型檢測(cè)儀測(cè)定這時(shí)從球形活性碳試樣所排出的氮的量，作為吸附氣體量(v)。
使用由BET式推導(dǎo)的近似式vm＝1/(v·(1-x))求出在液氮溫度下的由氮吸附而進(jìn)行的1點(diǎn)法(相對(duì)壓力x＝0.3)求出vm，然后通過下述計(jì)算式計(jì)算試樣的比表面積。
比表面積＝4.35×vm(m2/g)在前述各計(jì)算式中，vm是在試樣表面形成單分子層所必需的吸附量(cm3/g)，v是實(shí)測(cè)的吸附量(cm3/g)，x為相對(duì)壓力。
(3)通過水銀壓入法測(cè)定的細(xì)孔容積可以使用水銀孔率儀(例如MICROMERITICS公司制“AUTOPORE 9200”測(cè)定細(xì)孔容積。向試樣容器中填充試樣球形活性碳，在2.67Pa或2.67Pa以下的壓力下，進(jìn)行30分鐘脫氣。接著向試樣容器中導(dǎo)入水銀，逐漸加壓，將水銀壓入球形活性碳試樣的細(xì)孔中(最高壓力＝414MPa)。通過這時(shí)的壓力與水銀壓入量的關(guān)系使用以下各計(jì)算式，測(cè)定球形活性碳試樣的細(xì)孔容積分布。
具體是測(cè)定從相當(dāng)于細(xì)孔直徑15μm的壓力(0.07MPa)到最高壓力(414MPa相當(dāng)于細(xì)孔直徑3nm)之前，向球形活性碳試樣中壓入水銀的體積。細(xì)孔直徑的計(jì)算，當(dāng)以壓力(P)向直徑(D)的圓筒形細(xì)孔中壓入水銀時(shí)，設(shè)水銀的表面張力為“γ”、水銀與細(xì)孔壁的接觸角為“θ”，從表面張力與作用于細(xì)孔斷面壓力的平衡考慮，下述式成立。
-πDγcosθ＝π(D/2)2·P因此，D＝(-4γcosθ)/P本說明書中，設(shè)水銀的表面張力為484dyne/cm，水銀與碳的接觸角為130度，壓力P為MPa，用μm表示細(xì)孔直徑，通過下述式D＝1.27/P求出壓力P和細(xì)孔直徑D的關(guān)系。本發(fā)明中所謂細(xì)孔直徑20～15000nm范圍的細(xì)孔容積相當(dāng)于水銀壓入壓力從0.07MPa到63.5MPa之前壓入水銀的體積。
(4)總酸性基團(tuán)是在0.05當(dāng)量的NaOH溶液50mL中，添加粉碎到200目或200目以下的球形活性碳試樣1g，振蕩48小時(shí)后，過濾分離球形活性碳試樣，通過中和滴定求出的NaOH消耗量。
(5)總堿性基團(tuán)是在0.05當(dāng)量的HCl溶液50mL中，添加粉碎到200目或200目以下的球形活性碳試樣1g，振蕩24小時(shí)后，過濾分離球形活性碳試樣，通過中和滴定求出的HCl消耗量。
作為本發(fā)明循環(huán)器官功能因子除去劑有效成分的球形活性碳，還可以使用特愿2004-110575號(hào)說明書中所述平均粒子(直)徑小的球狀活性碳，也就是平均粒子(直)徑為50～200μm，通過BET法求出的比表面積為700m2/g或700m2/g以上的球狀活性碳或特愿2004-110576號(hào)說明書中所述的平均粒子(直)徑小的表面改性球狀活性碳，也就是平均粒子(直)徑為50～200μm，通過BET法求出的比表面積為700m2/g或700m2/g以上，總酸性基團(tuán)為0.30meq/g～1.20meq/g，并且總堿性基團(tuán)為0.20meq/g～0.9meq/g的表面改性球狀活性碳。
作為本發(fā)明醫(yī)藥制劑有效成分的球形活性碳，還可以使用WO2004/39380號(hào)公報(bào)中所述的通過X射線衍射法求出的衍射角(2θ)在1.4或1.4以上的球狀活性碳。還可以使用WO2004/39381號(hào)公報(bào)中所述的以熱固性樹脂作為碳原的球狀活性碳。
本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，如在后面將要敘述的實(shí)施例中具體表明的，對(duì)尿量、以及尿中鈉沒有影響，并且顯示可以抑制BNP的上升，抑制心臟重量增加，進(jìn)一步抑制心肌纖維化的效果?？梢哉J(rèn)為這是由于存在于消化管內(nèi)的液性因子(也就是循環(huán)器官功能障礙因子)被球形活性碳所吸附，循環(huán)器官功能障礙得以改善，這一改善作為抑制BNP血中濃度上升而體現(xiàn)出來。因此本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，例如通過作為經(jīng)口藥而服用，不會(huì)產(chǎn)生副作用，對(duì)于改善循環(huán)器官功能障礙(特別是心功能不全)是有效的，對(duì)于預(yù)防或治療循環(huán)器官疾病，例如心臟疾病(例如心功能不全或淤血性心功能不全)和靜脈血栓癥是有效的。
本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑中的有效成分，球形活性碳(優(yōu)選粒徑為0.01～2mm的球形活性碳)，可以單獨(dú)使用，根據(jù)需要還可以與藥劑學(xué)或獸醫(yī)藥中能夠容許的一般載體或稀釋劑一起，以有效量施用于必需治療或預(yù)防由低轉(zhuǎn)化型骨引起的各種疾病的對(duì)象[動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物(特別是人)]。本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，優(yōu)選經(jīng)口施用。其施用量依存于對(duì)象(哺乳動(dòng)物，特別是人)、年齡、個(gè)人差和/或病癥等。例如施用于人時(shí)，每天的施用量作為球形活性碳量通常為0.2～20g，但根據(jù)癥狀，可以適當(dāng)增減施用量。另外施用可以1次施用，也可以分?jǐn)?shù)次施用。球形活性碳，既可以直接施用，也可以作為活性碳制劑施用。當(dāng)直接施用球形活性碳時(shí)，可以把球形活性碳懸浮在飲料水中，作為漿液施用。
作為活性碳制劑的劑形，例如，可以采用顆粒、片劑、糖衣片劑、膠囊劑、棒狀制劑，分包包裝體制劑或懸浮制劑等任意劑形。當(dāng)采用膠囊制劑時(shí)，除了使用一般的明膠膠囊之外，根據(jù)需要還可以采用腸溶性膠囊。當(dāng)作為顆粒、片劑或糖衣片劑使用時(shí)，必需在體內(nèi)分解成原來的微小粒子?；钚蕴贾苿┲械那蛐位钚蕴嫉暮?，通常為1～100％。本發(fā)明中，優(yōu)選的活性碳制劑，是膠囊制劑、棒狀制劑或分包包裝體制劑。當(dāng)使用這些制劑時(shí)，可以把球形活性碳直接封入到容器中。
實(shí)施例以下通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的情況，但是這些實(shí)施例并不能限定本發(fā)明的范圍。
《制造例1多孔性球狀碳質(zhì)物質(zhì)的制造》進(jìn)行與特許第3522708號(hào)(特開2002-308785號(hào)公報(bào))的實(shí)施例1中所述方法相同的操作，得到多孔性球狀碳質(zhì)物質(zhì)。具體操作如下。
把石油系瀝青(軟化溫度＝210℃；喹啉不溶組分＝1重量％或1重量％以下；H/C原子比＝0.63)68kg和萘32kg加入到安裝有攪拌槳的內(nèi)容積為300L的耐壓容器中，在180℃下進(jìn)行熔融混合，然后冷卻到80～90℃進(jìn)行擠出，得到帶狀成型體。接著把該帶狀成型體破碎成直徑與長(zhǎng)度之比約為1～2。
將前述破碎物投入到溶解有0.23重量％的聚乙烯醇(皂化度＝88％)，并加熱到93℃的水溶液中，通過攪拌分散使其形成球狀后，通過用水置換前述聚乙烯醇水溶液，進(jìn)行冷卻，在20℃下冷卻3小時(shí)，使瀝青固化以及使萘結(jié)晶析出，得到球狀瀝青成形體漿液。
通過過濾除去大部分水后，用大約6倍于球狀瀝青成型體重量的正己烷萃取除去瀝青成型體中的萘。使用流動(dòng)床，一邊通入加熱的空氣，一邊對(duì)這樣得到的多孔性球狀瀝青升溫到235℃后，在235℃下保持1小時(shí)進(jìn)行氧化，得到對(duì)熱不熔融性的多孔性球狀氧化瀝青。
接著，使用流動(dòng)床，在含有50vol％水蒸氣的氮?dú)鈿夥罩?，?00℃下對(duì)多孔性球狀氧化瀝青進(jìn)行170分鐘活化處理，得到多孔性球狀活性碳，再使用流動(dòng)床，在氧濃度18.5vol％的氮和氧混合氣體氣氛下，于470℃下，對(duì)該多孔性球狀活性碳進(jìn)行3小時(shí)15分鐘的氧化處理，接著用流動(dòng)床，在氮?dú)鈿夥障?，?00℃下進(jìn)行17分鐘還原處理，得到多孔性球狀碳質(zhì)物質(zhì)。
所得碳質(zhì)材料的主要特性如下。
比表面積＝1300m2/g(BET法)；細(xì)孔容積＝0.08mL/g(通過水銀壓入法求出的細(xì)孔直徑20～15000nm范圍的細(xì)孔容積)；平均粒子(直)徑＝350μm；總酸性基團(tuán)＝0.67meq/g；以及總堿性基團(tuán)＝0.54meq/g。
《藥理試驗(yàn)例》(a)試驗(yàn)方法作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，使用Dahl-鹽敏感性大鼠和Dahl-鹽非敏感性大鼠(分別為雄性，5周齡；由日本SLC購(gòu)入)。對(duì)這些大鼠進(jìn)行馴化飼養(yǎng)后，把Dahl-鹽敏感性組分成食鹽敏感性組(對(duì)照組，計(jì)10只)和球形活性碳施用組(計(jì)10只)，并使各組在血壓和體重方面沒有偏差。而且Dahl-鹽敏感性大鼠(Dahl salt-sensitive rat)作為心功能不全的模型動(dòng)物是已知的。[木原康樹等人「心臓」Vol.27，No.5，(1995)450～461]。
對(duì)于這些Dahl-鹽敏感性大鼠(對(duì)照組和球形活性碳施用組)以及Dahl-鹽非敏感性大鼠(正常組計(jì)10只)，使它們可以自由攝取1.2％食鹽水，與此同時(shí)對(duì)于食鹽敏感性組(對(duì)照組)以及Dahl-鹽非敏感性大鼠(正常組)給予一般飼料(CE-2；日本クレア制)，對(duì)于球形活性碳施用組給予使一般飼料中含有球形活性碳5％的混合飼料，分別飼養(yǎng)28周。實(shí)施體重測(cè)定以及血清的生化學(xué)檢查(腎功能檢查以及BNP)，測(cè)定尿量、尿中鈉排泄量以及血壓，測(cè)定心臟重量以及左心室重量。進(jìn)一步制備解剖后的心臟病理標(biāo)本，觀察有無由H.E.染色引起的纖維化。
(b)試驗(yàn)結(jié)果(1)體重及腎功能把結(jié)果出示在表1中。表1中所示的數(shù)據(jù)為“平均值±S.D.”[表1]

關(guān)于體重，在對(duì)照組和球形活性碳施用組之間看不到有效差，只是在食鹽敏感性大鼠(對(duì)照組以及球形活性碳施用組)與食鹽非敏感性大鼠(正常組)之間，可以看到有效差。藥理試驗(yàn)例中所述的所有檢驗(yàn)，均使用Student的t檢驗(yàn)進(jìn)行。
對(duì)照組和正常組P＜0.001；球形活性碳施用組和正常組P＜0.001。
關(guān)于腎功能指標(biāo)的肌酸酐(Cr)以及尿素氮(BUN)，在各組之間看不到有效差。
(2)尿量、尿中鈉排泄量以及血壓的測(cè)定把尿量的測(cè)定結(jié)果出示在圖1中，把尿中鈉排泄量的測(cè)定結(jié)果出示在圖2中，并且把血壓的測(cè)定結(jié)果出示在圖3中。
關(guān)于尿量、尿中鈉排泄量以及血壓，在對(duì)照組和球形活性碳施用組之間看不到有效差。
(3)BNP的測(cè)定把血清BNP濃度的測(cè)定結(jié)果出示在圖4中，在各組之間可以看到有效差。
對(duì)照組與球形活性碳施用組P＜0.05；對(duì)照組與正常組P＜0.001；球形活性碳施用組與正常組P＜0.001。
BNP(Brain natriuretic peptide腦性鈉利尿肽)的血中濃度在一般健康人中是低值，而在心功能不全患者中是增加的，在無癥狀心功能不全患者中也是上升的，對(duì)于心功能不全的診斷和評(píng)價(jià)是有效的[米持英俊など，「綜合臨床」2003.1/Vol.52，No.1，P.64-68；小室一成編著，「心不全フロンテイア 」メデイカルレビユ一社，2003年4月，P.155-161]。
(4)心臟重量以及左心室重量把心臟重量的測(cè)定結(jié)果出示在圖5中，把左心室重量的測(cè)定結(jié)果出示在圖6中。關(guān)于心臟重量(圖5)在各組之間看不到有效差。
對(duì)照組與球形活性碳施用組P＜0.05；對(duì)照組與正常組P＜0.001；球形活性碳施用組與正常組P＜0.001。
另一方面關(guān)于左心室重量(圖6)，在對(duì)照組和球形活性碳施用組之間以及對(duì)照組和正常組之間，可以看到有效差，而在球形活性碳施用組與正常組之間卻看不到有效差。
對(duì)照組與球形活性碳施用組P＜0.05；對(duì)照組與正常組P＜0.001。
(5)心臟組織的纖維化制備解剖后心臟的病理標(biāo)本，通過H.E.染色，用顯微鏡觀察有無纖維化，把結(jié)果出示在圖7(對(duì)照組)、圖8(球形活性碳施用組)以及圖9(正常組)中。在對(duì)照組(圖7)中，可以觀察到明顯的纖維化，與此相反在球形活性碳施用組(圖8)和正常組(圖9)中，沒有觀察到纖維化。也就是Dahl-鹽敏感性大鼠的心臟組織中出現(xiàn)的纖維化，通過經(jīng)口施用球形活性碳，得到了抑制，這一點(diǎn)是十分明顯的。
《制劑調(diào)制例1膠囊制劑的調(diào)制》把在前述制造例1中得到的球形活性碳200mg封入到明膠膠囊中，調(diào)制膠囊制劑。
《制劑調(diào)制例2棒狀制劑的調(diào)制》把在前述制造例1中得到的球形活性碳2g填充到層合薄膜制的棒狀物中，然后進(jìn)行熱封，得到棒狀制劑。
產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用性如果按照本發(fā)明的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，則可以改善心功能不全患者的抗利尿性，通過該改善作用，還可以治療或預(yù)防心功能不全。
以上根據(jù)特定方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說明，但是本行業(yè)者中，顯而易見的變形或改良也包括在本發(fā)明范圍中。
權(quán)利要求
1.循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，其特征是以球形活性碳作為有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，其為經(jīng)口施用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，其中，球形活性碳的粒徑為0.01～2mm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)中所述的循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，其為循環(huán)器官功能障礙改善劑。
5.循環(huán)器官功能障礙的治療或預(yù)防用醫(yī)藥組合物，其特征是含有球形活性碳和藥劑學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中能夠容許的載體或稀釋劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的循環(huán)器官功能障礙的治療或預(yù)防用醫(yī)藥組合物，其為經(jīng)口施用。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6中所述的循環(huán)器官功能障礙的治療或預(yù)防用醫(yī)藥組合物，其中，球形活性碳的粒徑為0.01～2mm。
8.根據(jù)權(quán)利要求5～7任意一項(xiàng)中所述的循環(huán)器官功能障礙的治療或預(yù)防用醫(yī)藥組合物，其為循環(huán)器官功能障礙改善劑。
9.治療或預(yù)防循環(huán)器官功能障礙的方法，其特征是包括對(duì)必需治療或預(yù)防循環(huán)器官功能障礙的對(duì)象以有效量施用球形活性碳。
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的治療或預(yù)防循環(huán)器官功能障礙的方法，其為經(jīng)口施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10中所述的治療或預(yù)防循環(huán)器官功能障礙的方法，其中，球形活性碳的粒徑是0.01～2mm。
12.根據(jù)權(quán)利要求9～11任意一項(xiàng)中所述的治療或預(yù)防循環(huán)器官功能障礙的方法，其為循環(huán)器官功能障礙改善劑。
13.球形活性碳在制備用于治療或預(yù)防循環(huán)器官功能障礙的藥物組合物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的使用，其為經(jīng)口施用。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14中所述的使用，其中，球形活性碳的粒徑是0.01～2mm。
16.根據(jù)權(quán)利要求13～15中所述的使用，其為循環(huán)器官功能改善劑。
全文摘要
本發(fā)明提供循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，該去除劑對(duì)改善循環(huán)器官功能障礙(特別是心功能不全)是有效的，并且可以有效預(yù)防或治療循環(huán)器官疾病，例如心臟疾病(例如心功能不全或血淤性心功能不全)和靜脈血栓癥。循環(huán)器官功能障礙因子除去劑，以球形活性炭作為有效成分。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1964727SQ20058001821
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月2日
發(fā)明者后藤壽美惠, 菅野三喜男, 大和英之, 伊勢(shì)道仁 申請(qǐng)人:株式會(huì)社吳羽