專利名稱：：可用作rock和其他蛋白激酶抑制劑的吖吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種病癥的方法。
背景技術(shù)：
：近年來對酶及其他與疾病有關(guān)的生物分子結(jié)構(gòu)的深入理解已經(jīng)大大有助于新治療劑的研究。已經(jīng)成為廣泛研究主題的一類重要的酶是蛋白質(zhì)激酶。蛋白質(zhì)激酶構(gòu)成一大類結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶，它們用于控制細(xì)胞內(nèi)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程(參見Hardie，G.和Hanks，S.，蛋白激酶知識手冊，I和II，學(xué)術(shù)出版社，圣迭戈，CA1995)。蛋白質(zhì)激酶，由于保持了它們的結(jié)構(gòu)和催化作用，而被認(rèn)為是由共同的遺傳基因進(jìn)化發(fā)展來的。幾乎所有的激酶都包含類似的250-300個氨基酸催化功能區(qū)。激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物(例如，蛋白質(zhì)-酪氨酸，蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸，脂質(zhì)等)而分成多個家族。已經(jīng)識別出在廣泛意義上對應(yīng)于這些激酶家族中的每一個的序列基元(參見，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，F(xiàn)ASEBJ.1995，9，576-596；Knighton等人，Science1991，253，407-414；Hiles等人，Cell1992，70，419-429；Kunz等人，Cell1993，73，585-596；Garcia-Bustos等，EMBOJ.1994，13，2352-2361)。很多疾病都與由蛋白激酶介導(dǎo)的事件激發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括自身免疫疾病，炎癥性疾病，骨骼疾病，代謝疾病，神經(jīng)病學(xué)及神經(jīng)變性疾病，癌癥，心血管疾病，變態(tài)反應(yīng)和哮喘，阿爾茨海默氏病以及激素相關(guān)性疾病。因此，藥物化學(xué)界一直在努力發(fā)現(xiàn)能有效用作治療劑的蛋白激酶抑制劑。使人感興趣的一個激酶家族是Rho-相關(guān)的螺旋形螺旋形成蛋白質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸激酶(ROCK)，它被認(rèn)為是與Ras相關(guān)的小的GTP酶Rho的效應(yīng)物。ROCK家族包括p160ROCK(ROCK-1)(Ishizaki等，EMBOJ.1996，15，1885-1893)和ROKα/Rho-激酶/ROCK-II(Leung等，J.Biol.Chem.1995，270，29051-29054；Matsui等，EMBOJ.1996，15，2208-2216；Nakagawa等，F(xiàn)EBSLett.1996，392，189-193)，蛋白激酶PKN(Amano等，Science1996，271，648-650；Watanabe等，Science1996，271，645-648)，和檸檬及檸檬激酶(Madaule等，Nature，1998，394，491-494；Madaule等，F(xiàn)EBSLett.1995，377，243-248)。ROCK家族激酶已經(jīng)被證明涉及到許多功能，包括Rho-誘發(fā)的肌動蛋白應(yīng)力纖維和粘著斑的形成(Leung等，Mol.CellBiol.1996，16，5313-5327；Amano等，Science，1997，275，1308-1311；Ishizaki等，F(xiàn)EBSLett.1997，404，118-124)以及肌球蛋白磷酸酶的下調(diào)(Kimura等，Science，1996，273，245-248)，血小板活化(Klages等，J.Cell.Biol.，1999，144，745-754)，由各種刺激物引起的主動脈平滑肌的收縮(Fu等，F(xiàn)EBSLett.，1998，440，183-187)，凝血酶誘發(fā)的主動脈平滑肌細(xì)胞的應(yīng)答(Seasholtz等，Cir.Res.，1999，84，1186-1193)，心肌細(xì)胞肥大(Kuwahara等，F(xiàn)EBSLett.，1999，452，314-318)，支氣管平滑肌的收縮(Yoshii等，Am.J.Respir.CellMol.Biol.，1999，20，1190-1200)，非肌細(xì)胞的平滑肌收縮和細(xì)胞骨架重構(gòu)(Fukata等，TrendsinPharm.Sci2001，22，32-39)，容量調(diào)節(jié)的陰離子通道的活化(Nilius等，J.Physiol.，1999，516，67-74)，軸突縮進(jìn)(Hirose等，J.Cell.Biol.，1998，141，1625-1636)，嗜中性白細(xì)胞趨化性(Niggli，F(xiàn)EBSLett.，1999，445，69-72)，傷口愈合(Nobes和Hall，J.Cell.Biol.，1999，144，1235-1244)，腫瘤發(fā)病(Itoh等，Nat.Med.，1999，5，221-225)以及細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Sahai等，Curr.Biol.，1999，9，136-145)。更具體地說，ROCK已經(jīng)和各種疾病和病癥有牽連，包括高血壓(Satoh等，J.Clin.Invest.1994，94，1397-1403；Mukai等，F(xiàn)ASEBJ.2001，15，1062-1064；Uehata等，Nature1997，389，990-994；Masumoto等，Hypertension，2001，38，1307-1310)，腦血管痙攣(sato等，Circ.Res.2000，87，195-200；Miyagi等，J.Neurosurg.2000，93，471-476；Tachibana等，ActaNeurochir(Wien)1999，141，13-19)，冠狀動脈痙攣(Shimokawa等，Jpn.Cir.J.2000，64，1-12；Kandabashi等，Circulation2000，101，1319-1323；Katsumata等，Circulation1997，96，4357-4363；Shimokawa等，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Utsunomiya等，J.Pharmacol.2001，134，1724-1730；Masumoto等，Circulation2002，105，1545-1547)，支氣管性哮喘(Chiba等，Comp.Biochem.Physiol.CPharmacol.Toxicol.Endocrinol.1995，11，351-357；Chiba等，Br.J.Pharmacol.1999，127，597-600；Chiba等，Br.J.Pharmacol.2001，133，886-890；Iizuka等，Eur.J.Pharmacol.2000，406，273-279)，提前分娩(Niro等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，230，356-359；Tahara等，Endocrinology2002，143，920-929；Kupittayanant等，PflugersArch.2001，443，112-114)，勃起功能障礙(Chitaley等，Nat.Med.2001，7，119-122；Mills等，J.Appl.Physiol.2001，91，1269-1273)，青光眼(Honjo等，Arch.Ophthalmol.2001，1171-1178；Rao等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001，42，1029-1037)，血管平滑肌細(xì)胞增殖(Shimokawa等，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Morishige等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001，21，548-554；Eto等，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.2000，278，H1744-H1750；Sawada等，Circulation2000，101，2030-2023；Shibata等，Circulation2001，103，284-289)，心肌肥大(Hoshijima等，J.Biol.Chem.1998，273，7725-77230；Sah等，J.Biol.Chem.1996，271，31185-31190；Kuwahara等，F(xiàn)EBSLett.1999，452，314-318；Yanazume等，J.Biol.Chem.2002，277，8618-8625)，惡性瘤(malignoma)(Itoh等，Nat.Med.1999，5，221-225；Genda等，Hepatology1999，30，1027-1036；Somlyo等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，652-659)，局部缺血/再灌注誘發(fā)的損傷(Ikeda等，J.ofSurgicalRes.2003，109，155-160；Miznuma等，Transplantation2003，75，579-586)，內(nèi)皮功能障礙(Hernandez-Perera等，Circ.Res.2000，87，616-622；Laufs等，J.Biol.chem.1998，273，24266-24271；Eto等，Circ.Res.2001，89，583-590)，克羅恩氏病和結(jié)腸炎(Segain等，Gastroenterology2003，124(5)，1180-1187)，軸突突起(Fournier等，J.Neurosci.2003，23，1416-1423)，雷諾病(Shimokamaetal.J.Cardiovasc.Pharmacol.2002，39，319-327)，絞痛(Utsunomiyaetal.Br.J.Pharmacol.2001，134，1724-1730；Masumotoetal，Circulation2002，105，1545-1547；Shimokawaetal，J.Cardiovasc.Pharmacol.，2002，40，751-761；Satohetal.，Jpn.J.Pharmacol.，2001，87，34-40)，阿爾茨海默氏病(Zhouetal.，Science2003，302，1215-1218)，良性前列腺增生(Reesetal.，J.Urology，2003，170，2517-2522)，以及動脈粥樣硬化(Retzer等，F(xiàn)EBSLett.2000，466，70-74；Ishibashi等Biochim.Biophys.Acta2002，1590，123-130)。因此，ROCK激酶抑制劑的開發(fā)將可用作治療與ROCK激酶途徑有牽連的病癥的治療劑。ERK2(胞外信號調(diào)節(jié)激酶)是哺乳動物促分裂原活化蛋白(MAP)1激酶家族的一員。(MAP)1激酶是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的絲氨酸/蘇氨酸激酶(Cobb和Goldsmith，JBiol.Chem.，1995，270，14843；Davis，Mol.Reprod.Dev.1995，42，459)并且被促分裂原和生長因子活化(Bokemeyer等.，KidneyInt.1996，49，1187)。MAP激酶家族的成員擁有共同的序列相似性和保守結(jié)構(gòu)域，而且，除了ERK2之外，還包括JNK(JunN-末端激酶)，和p38激酶。JNK和p38激酶響應(yīng)促炎細(xì)胞因子TNF-α和白細(xì)胞介素-1，并通過細(xì)胞應(yīng)力如熱激、高摩爾滲透壓濃度、紫外線照射、脂多糖和蛋白質(zhì)合成抑制劑而活化(Derijard等，Cell1994，76，1025；Han等，5cience1994，265，808；Raingeabd等，JBiol.Chem.1995，270，7420；Shapiro和Dinarello，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1995，92，12230)。相反，ERK通過促分裂原和生長因子活化(Bokemeyer等，KidneyInt.1996，49，1187)。ERK2是一種廣泛分布的蛋白激酶，當(dāng)Thr183和Tyr185被上游MAP激酶MEK1磷酸化時，它達(dá)到最大活性(Anderson等，Nature1990，343，651；Crews等，Science1992，258，478)。在活化時，ERK2使許多調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，包括蛋白質(zhì)激酶Rsk90(Bjorbaek等，J.Biol.Chem.1995，270，18848)和MAPKAP2(Rouse等，Cell1994，78，1027)，以及轉(zhuǎn)錄因子如ATF2(Raingeaud等，Mol.CellBiol.1996，16，1247)，Elk-1(Raingeaud等，Mol.CellBiol.1996，16，1247)，c-Fos(Chen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1993，90，10952)，和c-Myc(Oliver等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995，210，162)。ERK2也是Ras/Raf依賴途徑的下游靶物(Moodie等，Science1993，260，1658)且可以輔助分程傳遞來自這些可能的致癌蛋白質(zhì)的信號。已經(jīng)證實(shí)，ERK2在乳腺癌細(xì)胞的負(fù)生長控制中起作用(Frey和Mulder，CancerRes.1993，57，628)，且已經(jīng)報導(dǎo)了ERK2在人乳腺癌中的過表達(dá)(Sivaraman等，JClin.Invest.1997，99，1478)?；罨腅RK2還與內(nèi)皮縮血管肽刺激的呼吸道平滑肌細(xì)胞的增殖有關(guān)，從而提示了這種激酶在哮喘中的作用(Whelchel等，Am.J.Respir.CellMol.Biol.1997，16，589)。糖原合酶激酶-3(GSK-3)是由各自被不同基因編碼的α和β同種型組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[Coghlan等，Chemistry&Biology2000，7，793-803；和Kim和Kimmel，Curr.OpinionGeneticsDev.，2000，10，508-514]。GSK-3涉及不同的疾病，包括糖尿病、阿爾茨海默氏病、諸如躁狂抑郁癥和神經(jīng)變性疾病這樣的CNS疾病和心肌細(xì)胞肥大[PCT申請WO99/65897和WO00/38675；以及Haq等，J.CellBiol.2000，151，117-130]。這些疾病與GSK-3起作用的某些細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的異常操作相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK-3使許多調(diào)節(jié)蛋白磷酸化并調(diào)節(jié)其活性。這些蛋白質(zhì)包括屬于對糖原合成必不可少的限速酶的糖原合酶、微管相關(guān)蛋白Tau、基因轉(zhuǎn)錄因子β-連還蛋白、翻譯起始因子e1F2B和ATP檸檬酸裂合酶、蟲漆脂、熱激因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。這些不同蛋白靶物與細(xì)胞代謝、增殖、分化和發(fā)育的許多方面中的GSK-3相關(guān)。在涉及II型糖尿病治療的GSK-3介導(dǎo)的途徑中，胰島素誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞葡萄糖攝取和糖原合成。沿著這種途徑，GSK-3是胰島素誘導(dǎo)的信號的負(fù)調(diào)節(jié)物。一般而言，胰島素的存在導(dǎo)致GSK-3介導(dǎo)的磷酸化受到抑制和糖原合酶失活。GSK-3的抑制導(dǎo)致糖原合成和葡萄糖攝取增加[Klein等，PNAS，93，8455-8459(1996)；Cross等，《生物化學(xué)雜志》(Biochem.J.)，303，21-26(1994)；Cohen，《生物化學(xué)協(xié)會學(xué)報》(Biochem.Soc.Trans.)，21，555-567(1993)；Massillon等，《生物化學(xué)雜志》(Biochem.J.)，299，123-128(1994)]。然而，在胰島素反應(yīng)低下的糖尿病患者中，盡管存在的胰島素血液水平相對較高，但是糖原合成和葡萄糖攝取卻未能增加。這一結(jié)果導(dǎo)致異常高的血糖水平，同時伴有可以最終導(dǎo)致心血管疾病、腎衰和失明的急性和長期作用。在這類患者中，正常胰島素誘導(dǎo)的GSK-3抑制作用未能發(fā)生。還報導(dǎo)了在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3過表達(dá)[見PCT申請WO00/38675]。因此，GSK-3的治療抑制劑對于治療患對胰島素反應(yīng)低下的糖尿病患者可能是有用的。GSK-3活性還與阿爾茨海默氏病有關(guān)。這種疾病的特征在于眾所周知的β-淀粉樣肽和形成胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。Aβ肽是由淀粉樣前體蛋白(APP)通過順序進(jìn)行蛋白水解、天冬氨?；鞍酌窧ACE2的催化，接著進(jìn)行早老素-依賴的-分泌酶切割衍生得到的。已經(jīng)證明，抗β-淀粉樣蛋白斑的抗體可以減緩阿爾茨海默氏病患者認(rèn)知能力的降低速度(Hock等人，Neuron，2003，38，547-554)，因此，其他的β-淀粉樣蛋白降低策略(例如，能夠抑制β-淀粉樣肽的藥劑的開發(fā))將可用于治療阿爾茨海默氏病及其他精神和神經(jīng)變性病癥。另外，這些神經(jīng)纖維纏結(jié)合有超磷酸化的Tau蛋白，其中Tau在異常位點(diǎn)上被磷酸化，因此這種能夠抑制Tau蛋白超磷酸化的藥劑將可用于治療阿爾茨海默氏病及其他精神和神經(jīng)變性病癥。大家公知，GSK-3可使細(xì)胞和動物模型中的這些異常位點(diǎn)磷酸化。此外，已經(jīng)證實(shí)，GSK-3的抑制防止了Tau在細(xì)胞中超磷酸化[Lovestone等，CurrentBiology1994，4，1077-86；和Brownlees等，Neuroreport，1997，8，3251-55]。因此，GSK-3活性可以促進(jìn)神經(jīng)纖維纏結(jié)生成和阿爾茨海默氏病的進(jìn)展。也已經(jīng)證實(shí)，GSK-3有助于APP的加工，而且，GSK-3抑制劑(鋰)會通過抑制GSK-3而抑制Aβ肽的生成(Phiel等，Nature2003，4233，435-439)。因此，GSK-3抑制劑的開發(fā)將可用于降低淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)(阿爾茨海默氏病的病理標(biāo)志)的形成，并還將可用于治療其他的精神和神經(jīng)變性病癥。GSK-3的另一種底物是在通過GSK-3磷酸化后降解的β-連環(huán)蛋白。已經(jīng)在精神分裂癥患者中報導(dǎo)了β-連環(huán)蛋白水平下降且這種下降還與涉及神經(jīng)元細(xì)胞死亡增加的其它疾病相關(guān)[Zhong等，Nature1998，395，698-702；Takashima等，PNAS1993，90，7789-93；和Pei等，J.Neuuropathol.Exp1997，56，70-78]。GSK-3活性也與中風(fēng)有關(guān)[Wang等，BrainRes2000，859，381-5；Sasaki等，NeuurolRes2001，23，588-92；Hashimoto等，J.Biol.Chem2002，277，32985-32991]。AGC亞族激酶在絲氨酸和蘇氨酸殘基處將其底物磷酸化，并參與許多公知的信號傳導(dǎo)過程，包括但不限于環(huán)AMP信號傳導(dǎo)，對胰島素的應(yīng)答，細(xì)胞程序死亡保護(hù)，二酰甘油信號傳導(dǎo)，和蛋白質(zhì)翻譯控制(Peterson等，Curr.Biol.1999，9，R521)。該亞族包括PKA、PKB(c-Akt)、PKC、PRK1、PRK2、p70S6K和PDK。AKT(亦稱PKB或Rac-PKβ)，一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，已經(jīng)表明在幾種類型癌癥中過表達(dá)，是正常細(xì)胞功能的介體[(KhwajaA.，Nature1999，401，33-34)；(Yuan，Z.Q.，等，Oncogene2000，19，2324-2330)；(NamikawaK.等，JNeurosci.2000，20，2875-2886)]。AKT包括N-末端血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源性(PH)功能區(qū)，激酶功能區(qū)和C末端″尾部″區(qū)域。到目前為止，已經(jīng)報道了3種人體AKT激酶同種型(AKT-1、-2和-3)[(Cheng，J.Q.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，9267-9271)；(Brodbeck，D.等，J.Biol.Chem.，1999，274，9133-9136)]。PH功能區(qū)與3-磷酸肌醇結(jié)合，后者是在被生長因子如血小板衍生的生長因子(PDGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)及胰島素樣生長因子(IGF-1)刺激時由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)合成的[(Kulik等，Mol.Cell.Biol.，1997，17，1595-1606)；(Hemmings，B.A.，Science，1997，275，628-630)]。結(jié)合到PH功能區(qū)的脂質(zhì)促進(jìn)AKT易位到質(zhì)膜上，并便于被另一種包含PH-功能區(qū)的蛋白質(zhì)激酶、PDK1在分別用于AKT同種型1、2和3的Thr308、Thr309和Thr305處磷酸化。為了產(chǎn)生完全活化的AKT酶，需要第二種到目前為止還未知的激酶來分別在AKT-1、-2和-3的C末端進(jìn)行Ser473、Ser474或Ser472的磷酸化。一旦定域到膜上，AKT便在細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)若干功能，包括胰島素的代謝效應(yīng)(Calera，M.R.等，J.Biol.Chem.，1998，273，7201-7204)，誘發(fā)分化和/或增殖，蛋白質(zhì)合成和應(yīng)力應(yīng)答(Alessi，D.R.等，Curr.Opin.Genet.Dev.1998，8，55-62)。在損傷和疾病兩種狀態(tài)中都會出現(xiàn)AKT調(diào)節(jié)的改變，其最重要的作用是在癌癥中。AKT的首要價值是與人的卵巢癌關(guān)聯(lián)，其中在15％的病例中都發(fā)現(xiàn)有AKT表達(dá)增強(qiáng)的跡象(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1992，89，9267-9271)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在12％的胰腺癌中有AKT過表達(dá)的現(xiàn)象(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996，93，3636-3641)。據(jù)證實(shí)，在12％的卵巢癌中存在AKT-2的過表達(dá)，并且在50％未分化的腫瘤中，AKT的擴(kuò)增尤其頻繁，這表明，AKT也可能與腫瘤攻擊性有關(guān)(Bellacosa等，Int.J.Cancer，1995，64，280-285)。PKA(亦稱依賴于cAMP的蛋白激酶)已經(jīng)表明能調(diào)節(jié)許多生活機(jī)能，包括能量代謝、基因轉(zhuǎn)錄、增殖、分化、生殖功能、分泌、神經(jīng)元活性、記憶、收縮性和能動性(BeebeS.J.，Semin.CancerBiol.，1994，5，285-294)。PKA是四聚全酶，其包含兩個結(jié)合到均二聚調(diào)節(jié)亞單元(用于抑制催化亞單元)上的催化亞單元。在cAMP的結(jié)合(酶激活)方面，催化亞單元與調(diào)節(jié)亞單元分離，產(chǎn)生活性絲氨酸/蘇氨酸激酶(McKnightG.S.等，RecentProg.Horm.Res.，1988，44，307頁)。到目前為止已經(jīng)報道了3種催化亞單元的同種型(C-α、C-β和C-γ)(Beebe，S.J.等，J.Biol.Chem.1992，267，25505-25512)，其中對C-α亞單元進(jìn)行了最廣泛的研究，這主要是因?yàn)樗谠l(fā)和轉(zhuǎn)移性的黑素瘤中有增加的表達(dá)(Becker，D.等，Oncogene1990，5，1133)。到目前為止，用于調(diào)節(jié)C-α亞單元活性的策略包括使用抗體，它們是通過靶向調(diào)節(jié)性二聚物和反義寡核苷酸表達(dá)而阻斷PKA活性的分子。核糖體蛋白激酶p70S6K-1和-2也是蛋白質(zhì)激酶的AGC亞族中的成員，它們催化核糖體蛋白S6的磷酸化和隨后的活化，這些已經(jīng)牽連到了用于編碼蛋白質(zhì)合成機(jī)構(gòu)組分的信使核糖核酸的翻譯上調(diào)。這些信使核糖核酸包含處于其5′轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上的寡嘧啶束(稱作5′TOP)，后者被證明對于其在翻譯水平上的調(diào)節(jié)是不可缺少的(Volarevic，S.等，Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.2001，65，101-186)。在對許多激素和生長因子作出應(yīng)答時，依賴于p70S6K的S6磷酸化作用主要通過PI3K途徑而受到刺激(Coffer，P.J.等，Biochem.Biophys.Res.Commun，1994，198，780-786)，這可以是在mTOR的調(diào)節(jié)下，因?yàn)槔着撩顾仄鸬揭种苝70S6K活性和阻斷蛋白質(zhì)合成的作用，具體地說是由于這些信使核糖核酸的編碼核糖體蛋白質(zhì)的翻譯下調(diào)造成的(Kuo，C.J.等，Nature1992，358，70-73)。在體外，PDK1在p70催化功能區(qū)的活化回路中催化Thr252的磷酸化作用，這對p70活性而言是不可缺少的(Alessi，D.R.，Curr.Biol.，1998，8，69-81)。通過使用雷帕霉素以及對來自果蠅的dp70S6K和來自小鼠的p70S6K1進(jìn)行基因缺失研究，發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞生長和增殖信號傳導(dǎo)兩種情形下，p70都起著重要的作用。依賴于3-磷酸肌醇的蛋白激酶-1(PDK1)在調(diào)節(jié)很多屬于AGC亞族蛋白質(zhì)激酶的激酶活性中起著關(guān)鍵的作用(Alessi，D.等，Biochem.Soc.Trans2001，29，1)。這些包括蛋白激酶B的同種型(PKB，亦稱為AKT)，p70核糖體的S6激酶(S6K)(Avruch，J.等，Prog.Mol.Subcell.Biol.2001，26，115)，和p90核糖體的S6激酶(Fr_din，M.等，EMBOJ.，2000，19，2924-2934)。PDK1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)是在對胰島素和生長因子作出響應(yīng)時被活化的，并且是由于細(xì)胞附著到細(xì)胞外基質(zhì)上而造成的(整聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo))。一旦得到活化，這些酶就會通過把在控制過程，如細(xì)胞存活、生長、增殖和葡萄糖調(diào)節(jié)中起重要作用的關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)磷酸化而介導(dǎo)許多完全不同的細(xì)胞事件[(Lawlor，M.A.等，J.CellSci.2001，114，2903-2910)，(Lawlor，M.A.等，EMBOJ.2002，21，3728-3738)]。PDK1是一種556氨基酸蛋白質(zhì)，具有N-末端的催化功能區(qū)和C末端血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源性(PH)功能區(qū)，它通過在其活化回路中將這些激酶磷酸化而使其底物活化(Belham，C.等，Curr.Biol.1999，9，R93-R96)。許多人體癌癥，包括前列腺癌和NSCL具有增加的由很多截然不同的遺傳事件，如PTEN突變或某些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)的過表達(dá)所產(chǎn)生的PDK1信號傳導(dǎo)途徑功能[(Graff，J.R.，ExpertOpin.Ther.Targets2002，6，103-113)，(Brognard，J.，等，CancerRes.2001，61，3986-3997)]。PDK1的抑制，作為潛在的用于治療癌癥的機(jī)理，是通過用針對PDK1的反義寡核苷酸轉(zhuǎn)染PTEN負(fù)性的人體癌細(xì)胞系(U87MG)來證實(shí)的。所得的PDK1蛋白含量的降低導(dǎo)致細(xì)胞增殖和存活率下降(FlynnP.，等，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)。因此，就PDK1的ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制劑的設(shè)計，將會在其他治療中為癌癥化學(xué)療法提供有吸引力的靶點(diǎn)。各種不同范圍的癌細(xì)胞基因型已經(jīng)被認(rèn)為是由于在細(xì)胞生理學(xué)中顯示出以下6種主要的變化而造成的生長信號傳導(dǎo)自足，逃避細(xì)胞程序死亡，對生長抑制信號傳導(dǎo)不敏感，具有無限重復(fù)可能的、持續(xù)的血管生成，以及導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性病灶的組織侵襲(Hanahan，D.等，Cell2000，100，57-70)。PDK1是PI3K信號傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵介體，其調(diào)節(jié)著大量的細(xì)胞功能，包括生長、增殖和存活。因此，這一途徑的抑制可能會影響癌癥發(fā)展的6種明確需要中的4種或更多。因此，可以預(yù)料，PDK1抑制劑將會對非常寬范圍的人類癌癥的生長造成影響。具體地說，PI3K途徑活性水平的增加已經(jīng)直接與很多人類癌癥的發(fā)展、進(jìn)展到攻擊性的不應(yīng)狀態(tài)(獲得性化學(xué)療法抗病性)以及預(yù)后差相關(guān)。這種增加的活性已經(jīng)認(rèn)為是由一系列關(guān)鍵事件造成的，包括降低的負(fù)向途徑調(diào)節(jié)劑，如磷酸酶PTEN的活性，正向途徑調(diào)節(jié)劑如Ras的活化突變，以及途徑組分本身如PKB的過表達(dá)，實(shí)例包括腦(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，乳房，結(jié)腸，頭和頸，腎，肺，肝臟，黑素瘤，卵巢，胰腺，前列腺，肉瘤，甲狀腺[(Teng，D.H.等，CancerRes.，1997，57，5221-5225)，(Brognard，J.等，CancerRes.，2001，61，3986-3997)，(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，3636-3641)，(Int.J.Cancer1995，64，280)，(Graff，J.R.，ExpertOpin.Ther.TArgets2002，6，103-113)，(Am.J.Pathol.2001，159，431)]。另外，通過基因剔除、基因解體、顯性失活研究、和途徑的小分子抑制劑而降低途徑功能，已經(jīng)表明，可在體外逆轉(zhuǎn)許多癌癥表型(某些研究也已經(jīng)表明在體內(nèi)有類似的效果)，如在一系列顯示以下癌癥的細(xì)胞系中阻斷增殖、降低存活力和使癌細(xì)胞對已知的化學(xué)療法變得敏感胰腺癌[(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，3636-3641)，(Neoplasia2001，3，278)]，肺癌[(Brognard，J.等，CancerRes.2001，61，3986-3997)，(Neoplasia2001，3，278)]，卵巢癌[(Hayakawa，J.等，CancerRes.2000，60，5988-5994)，(Neoplasia2001，3，278)]，乳癌(Mol.CancerTher.2002，1，707)，結(jié)腸癌[(Neoplasia2001，3，278)，(Arico，S.等，J.Biol.Chem.2002，277，27613-27621)]，子宮頸癌(Neoplasia2001，3，278)，前列腺癌[(Endocrinology2001，142，4795)，(Thakkar，H.等，J.Biol.Chem.2001，276，38361-38369)，(Chen，X.等，Oncogene2001，20，6073-6083)]和腦癌(惡性膠質(zhì)瘤)[(Flynn，P.等，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)]。Tec家族非受體酪氨酸激酶在抗原-受體信號發(fā)送中起到核心作用，例如TCR、BCR和Fcγ受體(在MillerA.等，CurrentOpinioninImmunology14；331-340(2002)中有評述)Tec家族激酶是T細(xì)胞活化所必需的。Tec家族的三種成員Itk、Rlk和Tec在T細(xì)胞中的抗原受體銜接下游被活化，傳送信號至下游效應(yīng)器，包括PLC-γ。小鼠中Itk的缺失導(dǎo)致T細(xì)胞受體(TCR)-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN-γ增殖與分泌減少(Schaeffer等，Science284；638-641(1999))，F(xiàn)owell等，Immunity11；399-409(1999)，Schaeffer等，NatureImmunology2，12；1183-1188(2001)))。變應(yīng)性哮喘的免疫學(xué)癥狀在Itk-/-小鼠中減弱了。響應(yīng)于變應(yīng)原OVA的攻擊，肺部炎癥、嗜曙紅細(xì)胞浸潤和粘液產(chǎn)生在Itk-/-小鼠中戲劇性地減少了(Mueller等，JournalofImmunology1705056-5063(2003))。Itk也在特應(yīng)性皮炎中有牽連。這種基因據(jù)報道在來自中等和/或嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者的外周血液T-細(xì)胞中比在對照或輕微特應(yīng)性皮炎患者中被更加高度的表達(dá)(Matsumoto等，InternationalarchivesofAllergyandImmunology129；327-340(2002))。響應(yīng)于TCR銜接，來自Rlk-/-小鼠的脾細(xì)胞所分泌的IL-2是由野生型動物產(chǎn)生的IL-2的一半(Schaeffer等，Science284；638-641(1999))，而小鼠中Itk與Rlk的聯(lián)合缺失引起TCR-誘導(dǎo)的應(yīng)答的極度抑制，包括細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ的增殖與產(chǎn)生(Schaeffer等，NatureImmunology2，12；1183-1188(2001)；Schaeffer等，Science284；638-641(1999))。在Itk/Rlk缺陷性T細(xì)胞中發(fā)生TCR銜接之后的細(xì)胞內(nèi)信號發(fā)送；肌醇三磷酸的產(chǎn)生、鈣的動用、MAP激酶的活化和轉(zhuǎn)錄因子NFAT與AP-1的活化都減少了(Schaeffer等，Science284；638-641(1999)，Schaeffer等，NatureImmunology2，12，1183-1188(2001))。Tec家族激酶也是B-細(xì)胞發(fā)育和活化所必需的。Btk突變患者具有B-細(xì)胞發(fā)育的極度阻滯，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞的幾乎完全缺乏、Ig水平嚴(yán)重降低和回憶抗原的體液應(yīng)答的極度抑制(在Vihinen等，F(xiàn)rontiersinBioscience5d917-928中有評述)。Btk缺陷的小鼠也有外周B-細(xì)胞的數(shù)量減少和IgM與IgG3水平的大大降低。小鼠中的Btk缺失對由抗-IgM誘導(dǎo)的B-細(xì)胞增殖具有深刻的影響，抑制胸腺-獨(dú)立性II型抗原的免疫應(yīng)答(Ellmeier等，JExpMed1921611-1623(2000))。通過高親和性IgE受體(FcεRI)，Tec激酶也在肥大細(xì)胞活化中起作用。Itk和Btk在肥大細(xì)胞中被表達(dá)，被FcεRI交聯(lián)所活化(Kawakami等，JournalofImmunology；3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥大細(xì)胞在FcεRI交聯(lián)之后，減少了脫粒，降低了促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生(Kawakami等，Journalofleukocytebiology65286-290)。Btk缺陷也導(dǎo)致巨噬細(xì)胞效應(yīng)器功能的降低(Mukhopadhyay等，JournalofImmunology；168，2914-2921(2002))。因此，非常需要開發(fā)出ROCK、ERK、GSK和AGC亞族蛋白質(zhì)激酶成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1和-2以及PKB)的抑制劑，它們將可用于治療與ROCK、ERK或GSK活化或者與AGC亞族蛋白質(zhì)激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1和-2以及PKB)的活化有關(guān)的各種疾病或狀態(tài)，特別是考慮到目前適用于大部分這些病癥的治療方法不足。也將需要開發(fā)可用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制劑，特別是考慮到目前適用于大部分牽涉有它們活化的病癥的治療方法不足。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物可有效用作ROCK、ERK、GSK和AGC亞族蛋白激酶成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1和-2以及PKB)的抑制劑。這些化合物具有通式I或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中環(huán)B、R1、R2、R3、x、G和Q1定義如下。這些化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療許多病癥或減輕其嚴(yán)重性，包括變應(yīng)性病癥如哮喘和特應(yīng)性皮炎，自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和牛皮癬，與器官移植有關(guān)的狀態(tài)，增殖性病癥如癌癥，炎癥性疾病，破壞性骨骼病癥，高血壓，心絞痛，腦血管收縮，哮喘，外周循環(huán)病癥，早產(chǎn)，動脈硬化，痙攣，視網(wǎng)膜病，勃起功能障礙(ED)，阿爾茨海默氏病，再灌注/局部缺血誘發(fā)的損傷(例如中風(fēng))，以及艾滋病，僅舉數(shù)例。本發(fā)明提供的化合物還可用于生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中激酶的研究；通過這樣的激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究，以及新激酶抑制劑的對比評價。發(fā)明詳述1、本發(fā)明化合物的一般說明本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中其中是或x是0、1、2或3；R1是鹵素、-CN、-NO2或-VmR’；G是-NR2或C＝O；R2是-UnR’；X1和X2各自獨(dú)立地是CR4或N；每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2或-VmR；每次出現(xiàn)的U或V獨(dú)立地是可選被取代的C1-6亞烷基鏈，其中鏈中最多有兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；m和n各自獨(dú)立地是0或1；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地是氫或者可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)體系；或者R和R’、兩次出現(xiàn)的R、或者兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的具有0-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)；Q1是-CO-、-SO2-、-NR2、-NR2CO-、-CONR2-、-SO2NR2-或價鍵；R3是Q2-Ar1，或者當(dāng)G是-NR2時，R2和Q1-R3與氮原子一起構(gòu)成環(huán)狀基團(tuán)其中s是1或2，Z是CH或N；只要化合價和穩(wěn)定性允許，每次出現(xiàn)的Y獨(dú)立地是-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-或-C(R5)2-，R5是UnR’；Q2和Q3各自獨(dú)立地是價鍵或C1-6亞烷基鏈，其中鏈中最多有兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-NR’-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR’-、-NR’CO-、-NR’CO2-、-SO2NR’-、-NR’SO2-、-CONR’NR’-、-NR’CONR’-、-OCONR’-、-NR’NR’-、-NR’SO2NR’-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR’-所代替；其中一個或多個亞甲基單元中任何碳原子可選地被一次或兩次出現(xiàn)的R6取代，其中每次出現(xiàn)的R6獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2或-UnR’，或者兩次出現(xiàn)的R6、或者R’和R6與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是C1-6脂族基團(tuán)、具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)體系；其中Ar1和Ar2各自可選地被0-5次獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代；其中T是價鍵或者是C1-6亞烷基鏈，其中T的至多兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立地是-R’、鹵素、-NO2、-CN或＝O。在其他實(shí)施方式中，該化合物是如上所述的，其中Q1是-CO-、-SO2-、-NR2、-NR2CO-、-CONR2-、-SO2NR2-；且Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)體系；其中Ar1和Ar2各自可選地被0-5次獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代；其中T是價鍵或者是C1-6亞烷基鏈，其中T的至多兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立地是-R’、鹵素、-NO2或-CN。2、化合物和定義本發(fā)明化合物包括上面概述的那些，它們還進(jìn)一步由本發(fā)明中公開的大類、小類和種類進(jìn)一步闡明。如在本發(fā)明中使用的，除非另外指出，將適用以下定義。為了本發(fā)明的目的，化學(xué)元素將根據(jù)第75版化學(xué)物理手冊、CAS版本的元素周期表進(jìn)行識別。另外，有機(jī)化學(xué)的通用原則參見ThomasSorrell的“有機(jī)化學(xué)”一書，UniversityScienceBooks，Sausalito1999，和“March’sAdvancedOrganicChemisty”第5版，Smith，M.B.和March，J.，John編，Wiley&amp;Sons，NewYork2001，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。如本發(fā)明中使用的，本發(fā)明化合物可以可選地被一個或多個取代基取代，如上面概述的或者由本發(fā)明特定的大類、小類、和種類所舉例說明的。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“可選被取代的”可以與術(shù)語“取代的或未取代的”互換使用。一般情況下，術(shù)語“被取代的”，不管前面加不加“可選”，都指在給定的結(jié)構(gòu)中，用所指明的取代基替代其中的氫基團(tuán)。除非另有說明，可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每一可取代的位置上帶有取代基，且當(dāng)任何給定的結(jié)構(gòu)中有一個以上的位置被一個以上選自所指定基團(tuán)的取代基取代時，取代基在每一位置上可以彼此相同或不同。本發(fā)明預(yù)期的取代基的組合優(yōu)選是能形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的那些取代基組合。本發(fā)明使用的術(shù)語“穩(wěn)定的”是指當(dāng)處于其制備、檢測、并優(yōu)選其發(fā)現(xiàn)、純化及用于本發(fā)明所公開的一種或多種目的的條件下時，基本上不發(fā)生變化的化合物。在某些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是指，在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件下，當(dāng)在40℃或以下的溫度下保存至少一周時基本上不發(fā)生變化的化合物。這里使用的術(shù)語“脂肪族”或“脂族基團(tuán)”意思指完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元的直鏈(即，無支鏈的)或支鏈的，取代的或未取代的烴鏈，或者完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元的單環(huán)烴或雙環(huán)烴，但是其不是芳族的(本發(fā)明中也稱為“碳環(huán)”、“環(huán)脂族”或“環(huán)烷基”)，其只有單一的連接點(diǎn)連接到分子的其余部分上。除非另作說明，脂族基包含1-20個脂肪族碳原子。在某些實(shí)施方案中，脂族基包含1-10個脂肪族碳原子。在其他實(shí)施方案中，脂族基包含1-8個脂肪族碳原子。在另一些實(shí)施方案中，脂族基包含1-6個脂肪族碳原子，此外，在另一些實(shí)施方案中，脂族基包含1-4個脂肪族碳原子。在某些實(shí)施方案中，“環(huán)脂族”(或者“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指完全飽和的或包含一個或多個不飽和單元的單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)C8-C12烴，但是它們不是芳族的，它們有一個單一的連接點(diǎn)連接到分子的其余部分上，其中在所述雙環(huán)體系中的任何單一環(huán)都是3-7元環(huán)。適當(dāng)?shù)闹寤?，但是不局限于，直鏈或支鏈的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，?環(huán)烷基)烷基，(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。這里使用的術(shù)語“雜脂肪族”意思是指其中一個或兩個碳原子獨(dú)立地被一個或多個氧、硫、氮、磷、或者硅替代的脂族基。雜脂肪族基團(tuán)可以是取代的或未取代的，支鏈的或無支鏈的，環(huán)狀的或非環(huán)狀的，并且包括“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)”基團(tuán)。這里使用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)”意思是指非芳族的，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中一個或多個環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在某些實(shí)施方案中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)”基團(tuán)具有3-14個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨(dú)立地選自氧、硫、氮、或者磷的雜原子，且體系中的每一環(huán)包含3-7個環(huán)成員。術(shù)語“雜原子”意思是指一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷、或者硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或雜環(huán)中可取代的氮，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。這里使用的術(shù)語“不飽和”意思指具有一個或多個不飽和單元的部分。這里使用的術(shù)語“烷氧基”或“硫烷基”是指通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子連接到主碳鏈上的如先前所定義的烷基。術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”意思是指視情況而定，被一個或多個鹵素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術(shù)語“鹵素”意思是指F、Cl、Br或I。單獨(dú)或作為更大片段如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分的術(shù)語“芳基”是指總共具有5-14個環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中體系中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中體系中每一個環(huán)包含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語“芳基”也指在下文定義的雜芳環(huán)體系。單獨(dú)或作為更大片段如“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”的一部分的術(shù)語“雜芳基”是指總共具有5-14個環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中體系中至少一個環(huán)是芳族的，體系中至少一個環(huán)包含有一個或多個雜原子，并且其中體系中每一個環(huán)包含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)基團(tuán)可以包含一個或多個取代基，因此可以是“可選被取代的”。除非在上面和本發(fā)明中另外定義，在芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適當(dāng)?shù)娜〈ǔ＿x自鹵素；-Ro；-ORo；-SRo；可選地被Ro取代的苯基(Ph)；可選地被Ro取代的-O(Ph)；可選地被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可選地被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro；可選地被Ro取代的苯基(Ph)；可選地被Ro取代的-O(Ph)；可選地被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；或可選地被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；其中每一個獨(dú)立出現(xiàn)的Ro均選自氫、可選被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者，不管上述定義，在相同或不同取代基上的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro與每一個Ro基團(tuán)所連接的原子一起構(gòu)成可選被取代的具有0-4個獨(dú)立地選自氧、氮或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。Ro的脂族基上的可選的取代基選自NH2，NH(C1-4脂族基)，N(C1-4脂族基)2，鹵素，C1-4脂族基，OH，O(C1-4脂族基)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基)，O(鹵代C1-4脂族基)，或者鹵素C1-4脂族基，其中Ro的每一個上述C1-4脂族基團(tuán)都是未取代的。脂族或雜脂族基團(tuán)，或者非芳族雜環(huán)可以包含一個或多個取代基，因此，可以是“可選被取代的”。除非在這里和上面另外定義，在脂族或雜脂族基團(tuán)、或者非芳族雜環(huán)的飽和碳原子上的適當(dāng)?shù)娜〈x自以上對于芳基或雜芳基的不飽和碳所列的那些基團(tuán)，并且另外包括以下基團(tuán)＝O，＝S，＝NNHR*，＝NNH(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或者＝NR*，其中每一個R*獨(dú)立地選自氫或可選被取代的C1-6脂族基。除非在這里和上面另外定義，在非芳族雜環(huán)的氮原子上的可選的取代基通常選自-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N(R+1)2，-C(＝NH)-N(R+)2，或者-NR+SO2R+，其中R+是氫，可選被取代的C1-6脂族基，可選被取代的苯基，可選被取代的-O(Ph)，可選被取代的-CH2(Ph)，可選被取代的-(CH2)1-2(Ph)；可選被取代的-CH＝CH(Ph)；或未取代的具有1-4個獨(dú)立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或者，盡管有以上的定義，但是在相同取代基或不同取代基上的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R+可以與每一個R+基團(tuán)所連接的原子一起構(gòu)成可選被取代的具有0-4個獨(dú)立地選自氧、氮、或者硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。在R+的脂族基或苯環(huán)上的可選的取代基選自-NH2，-NH(C1-4脂族基)，-N(C1-4脂族基)2，鹵素，C1-4脂族基，-OH，-O(C1-4脂族基)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂族基)，-O(鹵代C1-4脂族基)，或者鹵素(C1-4脂族基)，其中R+的每一個上述C1-4脂肪族基團(tuán)都是未取代的。術(shù)語“亞烷基鏈”是指直鏈或支鏈碳鏈，它們可以是完全飽和的或具有一個或多個不飽和單元，且有兩個連接點(diǎn)連接到分子的其余部分。如上所詳述，在某些實(shí)施方案中，兩個獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或R+、R、R′，或者本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)，與它們所連接的原子一起構(gòu)成可選被取代的具有0-4個獨(dú)立地選自氧、氮、或者硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。當(dāng)兩個獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或R+、R、R′，或者本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)與每一個可變因素所連接的原子一起時所構(gòu)成的示范性環(huán)包括但不限于以下所述a)連接到相同原子的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或R+、R、R′，或者本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)與所述原子一起構(gòu)成環(huán)，例如N(Ro)2，其中兩次出現(xiàn)的Ro與氮原子一起構(gòu)成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或者嗎啉-4-基基團(tuán)；和b)連接到不同原子的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或R+、R、R′，或者本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)與這些原子一起構(gòu)成環(huán)，例如其中苯基被兩次出現(xiàn)的ORo取代，這兩次出現(xiàn)的Ro與它們所連接的氧原子一起構(gòu)成稠合的6-元含氧環(huán)應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)兩個獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或R+、R、R′，或者本發(fā)明中類似定義的任何其他的可變因素)與各個變量所連接的原子一起時，可以形成許多其他的環(huán)，且以上詳列的實(shí)例并不是為了用作限定。除非另有說明，本發(fā)明中描述的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)所有的異構(gòu)(例如對映異構(gòu)、非對映和幾何(或構(gòu)象)形式；例如對于每個不對稱中心而言包括R和S構(gòu)型、(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體、和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)體及幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象)混合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非另有說明，在此描述的結(jié)構(gòu)也意味著包括只在一個或多個同位素富集的原子存在下有差別的化合物。例如，除了把氫置換為氘或氚或者把碳置換為13C-或14C-富集的碳以外，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這種化合物可用作例如生物測定中的分析工具或探針。3、示范性化合物的說明如以上對于式I化合物所概述的，或因此，在某些實(shí)施方式中，提供式I-A、I-B或I-C化合物同樣，如以上對式I化合物所概述的，R3是Q2-Ar1，或者R2和Q1-R3與氮原子一起構(gòu)成環(huán)狀基團(tuán)其中，s是1或2，Z是CH或N，只要化合價和穩(wěn)定性允許，每次出現(xiàn)的Y獨(dú)立地是-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-或-C(R5)2-，R5是UnR′。在一些實(shí)施方式中，其中該化合物具有式I-B，G是-NR2，Q1是-CO-，或者G是C＝O，Q1是-NR2-。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，G是-NR2，Q1是-CO-。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，X1是CR4，X2是CR4或N。因此，在一種實(shí)施方式中，R3是Q2-Ar1，提供式I-A-i、I-B-i和I-C-i化合物在一些實(shí)施方式中，G是NR2，R3是Q2-Ar1，提供式I-A-i-a、I-B-i-a和I-C-i-a化合物在其他實(shí)施方式中，G是C＝O，R3是Q2-Ar1，提供式I-A-i-b、I-B-i-b和I-C-i-b化合物一般而言，就式I化合物及其亞類而言，R2是UnR′。在某些實(shí)施方式中，R2是氫，或者是UnR′，其中n是1，U是C1-6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-O-、-NR-、-S-、或者-CO-代替。在其他實(shí)施方式中，U是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR-、-CH2CH2O-、-CH2CH2S-、-CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)4NHCH2-、-(CH2)3NHCH2CH2-或-CH2CH2NHCH2CH2-，示范性R′基團(tuán)是氫，C1-C4烷基，可選被取代的選自四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、咪唑基、苯基或環(huán)己基的基團(tuán)，或者R和R′與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元飽和、部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基環(huán)。如以上對于式I化合物及其亞類所概述的，Q1是-CO-、-SO2-、-NR2-、-NR2CO-、-CONR2-或-SO2NR2-。在一些實(shí)施方式中，Q1是-CO-、-CONR2-、-NR2-、-SO2-或-SO2NR2。在其他實(shí)施方式中，Q1是-CO-、-NR2-或-CONR2-。對于通式I化合物及其亞類而言，Q2是價鍵或C1-6亞烷基鏈，其中鏈中最多有兩個亞甲基單元各自可選地且獨(dú)立地被-NRL′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR′-所代替；其中一個或多個亞甲基單元中任何碳原子可選地被一個或兩個R6取代，其中每次出現(xiàn)的R6獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或UnR′，或者兩次出現(xiàn)的R6、或者R，和R6與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。在一些實(shí)施方式中，Q2是直接的價鍵或者是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3。在某些其他實(shí)施方式中，R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′，或者兩次出現(xiàn)的R6與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)。這種R6基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)(Me)、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-NHCO2叔丁基、苯基、環(huán)戊基、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2NHEt、-NHCH2吡啶基、-NHSO2苯基、-NHCOCH2C(O)O叔丁基、-NHCOCH2NH3、-CH2C(CH3)2NH2和-NHCH2-咪唑-4-基。在某些示范性實(shí)施方式中，Ar1基團(tuán)是其中t是0、1、2、3、4或5，其中任何Ar1通過任何可取代的氮或碳原子連接到Q2上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一個或多個氫原子被一個或多個獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代，其中TR7一般定義如上。在其他實(shí)施方式中、Ar1是a、b、e、f、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、ll或pp。如以上所概述的，Ar1可選地被0-5次獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代；其中T是價鍵，或者是C1-C6亞烷基鏈，其中T中最多有兩個亞甲基單元可選地被-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立地是R′、鹵素、NO2或CN。在某些實(shí)施方式中，T是價鍵，或者是可選被取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-O-、-NR-、-S-、SO、-SO2-、-COO-、-CO-、-OSO2-、-NRSO2、-CONR-或-SO2NR-所代替，R7是R′或鹵素。在其他實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的TR7獨(dú)立地是C1-3烷基、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、I、-Br、-COOR′、-COR′、-O(CH2)4N(R)(R′)、-O(CH2)3N(R)(R′)、-O(CH2)2N(R)(R′)、-O(CH2)N(R)(R′)、-O(CH2)4CON(R)(R′)、-O(CH2)3CON(R)(R′)、-O(CH2)2CON(R)(R′)、-O(CH2)CON(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH2)4OR′、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-CH2OR′、可選被取代的苯基或芐基、-N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、-(CH2)3N(R)(R′)、-(CH2)2N(R)(R′)、-(CH2)N(R)(R′)、-SO2N(R)(R′)、-NRSO2R′、-CON(R)(R′)、-NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′)、-CONR(CH2)1-4N(R)(R′)、-COO(CH2)1-4N(R)(R′)或-OSO2R′，其中如以上所一般定義的，每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地是氫或者可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧、或者硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)體系；或者R和R′、兩次出現(xiàn)的R、或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的具有0-4個獨(dú)立選自氮、氧、或者硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。在另一種實(shí)施方式中，R3是Q2-Ar1，或者R2和Q1-R3與氮原子一起構(gòu)成環(huán)狀基團(tuán)其中Z是CH或N，s是1或2，只要化合價和穩(wěn)定性允許，每次出現(xiàn)的Y獨(dú)立地是-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-或-C(R5)2-，R5是UnR′，提供式I-A-ii、I-B-ii和I-C-ii化合物對于式I-A-ii、I-B-ii和I-C-ii化合物而言，Q3是價鍵或C1-6亞烷基鏈，其中鏈中最多有兩個亞甲基單元各自可選地且獨(dú)立地被-NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR′-所代替；其中一個或多個亞甲基單元中任何碳原子可選地被一次或兩次出現(xiàn)的R6取代，其中每次出現(xiàn)的R6獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或UnR′，或者兩次出現(xiàn)的R6、或者R’和R6與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。在一些實(shí)施方式中，Q2是直接的價鍵或者是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3。在某些其他實(shí)施方式中，R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R″)、-(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′，或者兩次出現(xiàn)的R6與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)。這種R6基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)(Me)、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-NHCO2叔丁基、苯基、環(huán)戊基、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2NHEt、-NHCH2吡啶基、-NHSO2苯基、-NHCOCH2CO(O)叔丁基、-NHCOCH2NH3、-CH2C(CH3)2NH2和-NHCH2-咪唑-4-基。對于通式I-A-ii、I-B-ii和I-C-ii化合物而言，示范性Ar2基團(tuán)與前文Ar1基團(tuán)(a-qq)所述那些相同。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ar2是a、b、e、f、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、ll或pp。如以上所概述的，Ar1可選地被0-5次獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代；其中T是價鍵，或者是C1-C6亞烷基鏈，其中T中最多有兩個亞甲基單元可選地被-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立地是R′、鹵素、-NO2或-CN。在某些實(shí)施方式中，T是價鍵，或者是可選被取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-O-、-NR-、-S-、-SO-、-SO2-、-COO-、-CO-、-OSO2-、-NRSO2、-CONR-或-SO2NR-所代替，R7是R′或鹵素。在其他實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的TR7獨(dú)立地是-C1-3烷基、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、I、-Br、-COOR′、-COR′、-O(CH2)4N(R)(R′)、-O(CH2)3N(R)(R′)、-O(CH2)2N(R)(R′)、-O(CH2)N(R)(R′)、-O(CH2)4CON(R)(R′)、-O(CH2)3CON(R)(R′)、-O(CH2)2CON(R)(R′)、-O(CH2)CON(R)(R′)、-C(O)N(R)(R′)、-(CH2)4OR′、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-CH2OR′、可選被取代的苯基或芐基、-N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、-(CH2)3N(R)(R′)、-(CH2)2N(R)(R′)、-(CH2)N(R)(R′)、-SO2N(R)(R′)、-NRSO2R′、-CON(R)(R′)、-NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′)、-CONR(CH2)1-4N(R)(R′)、-COO(CH2)1-4N(R)(R′)或-OSO2R′，其中如以上所一般定義的，每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地是氫或者可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧、或者硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)體系；或者R和R′、兩次出現(xiàn)的R、或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的具有0-4個獨(dú)立選自氮、氧、或者硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。在某些實(shí)施方式中，就式I-b化合物而言，R5是氫、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、-(CH2)3N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)N(R′)2或-C1-4脂族基團(tuán)。如以上所概述的，就式I、I-A-i、I-B-i、I-C-i、I-A-i-a、I-B-i-a、I-C-i-a、I-A-i-b、I-B-i-b、I-B-i-c化合物而言，X1和X2各自獨(dú)立地是CR4或N，因此提供式II-A、II-B、III-A、III-B、IV-A、IV-B、V-A、V-B、VI-A、VI-B、VII-A、VII-B、VIII-A、VIII-B、IX-A、IX-B、X-A、X-B、XI-A、XI-B、XII-A、XII-B、XIII-A和XIII-B化合物一般而言，就式I化合物及其亞類而言，x是0、1、2或3，每次出現(xiàn)的R1獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2或-VmR’。在某些實(shí)施方式中，x是0、1或2，R1基團(tuán)當(dāng)存在時，各自獨(dú)立地是氫、鹵素、可選被取代的C1-C4脂族基、-OH、-OR’、-SR’或-N(R’)2。在其他實(shí)施方式中，R1基團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、鹵素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2)2NHCH3、-NH(環(huán)丙基)、-NH(CH2)環(huán)丙基或-NH(CH2)2N(CH3)2。在其他實(shí)施方式中，R1基團(tuán)不是可選被取代的苯基。在其他實(shí)施方式中，R1基團(tuán)不是雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)脂族基或芳基。如以上所概述的，噻二唑、噻唑、噻吩和異噻唑環(huán)，只要化合價允許，各自可選地被零次、一次或兩次出現(xiàn)的R4取代，其中每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2或-VmR。在一些實(shí)施方式中，R4基團(tuán)各自獨(dú)立地是氫、C1-6脂族基、-CN、-COR、-COOR、CON(R)2或鹵素。在其他實(shí)施方式中，R4基團(tuán)各自是氫。也將領(lǐng)會到，就式II-A、II-B、III-A、III-B、IV-A、IV-B、V-A、V-B、VI-A、VI-B、VII-A、VII-B、VIII-A、VIII-B、IX-A、IX-B、X-A、X-B、XI-A、XI-B、XII-A、XII-B、XIII-A和XIII-B化合物而言，在一些實(shí)施方式中，R3是Q2-Ar1，其中Q2和Ar1是如上文和本文一般性和在亞類中所描述的。在其他示范性實(shí)施方式中，就每種上述化合物大類和小類而言，R2和Q1-R3與氮原子一起構(gòu)成環(huán)狀基團(tuán)其中Z是CH或N，s是1或2，只要化合價和穩(wěn)定性允許，每次出現(xiàn)的Y獨(dú)立地是-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-或-C(R5)2-，R5是-UnR’，其中Q3、Ar2和R5是如上文和本文一般性和在大類和小類中所描述的。對于式VII-B化合物而言，在一些實(shí)施方式中，Q1是-CO-。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R2是H、-C1-4脂族基、-環(huán)丙基或在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R2是H。在式VII-B化合物的其他實(shí)施方式中，R4是H或-C1-4脂族基。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R4是H。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，x是1，所述化合物具有選自式VII-B-i或VII-B-ii的結(jié)構(gòu)式在VII-B-i或V-B-ii的某些實(shí)施方式中，R1是H、鹵素、OH或CH3。在VII-B-i的一些實(shí)施方式中，R1是H或F。在VII-B-ii的一些實(shí)施方式中，R1是Br。在VII-B-i或V-B-ii的一些實(shí)施方式中，Q1是-CO-，R1是H、鹵素、OH或CH3，R2是H、-C1-4脂族基、-環(huán)丙基或和R4是H或-C1-4脂族基。R1是H或F，R2是H，R4是H或-C1-4脂族基。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R1是H或F，R2是H，R4是H，該化合物具有式V-B-iii結(jié)構(gòu)在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，就具有式V-B-iii結(jié)構(gòu)的化合物而言，Q2是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3，每個R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′，或者兩次出現(xiàn)的R6與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，Q2是-(CHR6)q-，q是1或2，R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′或-NR(CH2)1-4SO2R′。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，Q2是-(CHR6)q-，q是1或2，每個R6是H。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，Q2是-(CHR6)q-，q是1，R6是H。在V-B-iii的其他實(shí)施方式中，Ar1選自如前文所述的環(huán)a-qq，其中t是0、1、2、3、4或5，其中任何Ar1通過任何可取代的氮或碳原子與Q2連接，其中任何可取代的氮或碳原子上的一個或多個氫原子被一次或多次獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，Ar1是在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，t是0、1或2，每個TR7獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-R′、-O(CH2)0-5R′、-NRR′、-OSO2(CH2)0-4R′、-NRSO2(CH2)0-5R′、-NRSO2NR(CH2)0-5R′、-SO2NR(CH2)0-5R′、-CONRR′、-COR′、-COOR′、-NRCOR′或-SO2(CH2)0-5R′。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，TR7選自-F、-Cl、-CN、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OH、-OCH3、-NR″SO2R″、-NR″SO2N(R″)2、-COOC(CH3)3、-OSO2CH3、-OH、-SO2N(R″)2、-SO2NHR′、-SO2R″、吡咯烷酮、四氫呋喃或-D-(CH2)p-Z，其中R″是H或C1-4烷基，D是-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-或-O-，p是0-3，Z選自或其中Ry是H或C1-3烷基，其中Z的一個或多個碳原子可選地被＝O取代。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，t是1或2，一個TR7是-D-(CH2)p-Z，D是-O-，p是2或3，Z是和Ry是H或CH3，其中Z的一個或多個碳原子可選地被＝O取代。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，t是1或2，一個TR7是-NR″SO2R″、NHSO2R″、OR″、F或Cl。在Ar1的另一種實(shí)施方式中，Ar1是t是0或1。將領(lǐng)會到，就上述化合物而言，某些額外的化合物是特別關(guān)注的。例如在某些示范性實(shí)施方式中，提供噻吩化合物，其中G是NR2，Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，這些化合物具有式XIV-A、XV-A或XVI-A在其他實(shí)施方式中，提供噻吩化合物，其中G是NR2，Q1是-CONR2-，Q2是CHR6，q是1、2或3，這些化合物具有式XIV-B、XV-B或XVI-B之一在其他實(shí)施方式中，提供噻唑化合物，其中G是NR2，Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，這些化合物具有式XVII-A、XVIII-A或XIX-A之一在其他實(shí)施方式中，提供噻唑化合物，其中G是NR2，Q1是-CONR2-，Q2是CHR6，q是1、2或3，這些化合物具有式XVII-B、XVIII-B或XIX-B之一在某些實(shí)施方式中，就式XIV-A、XIV-B、XV-A、XV-B、XVI-A、XVI-B、XVII-A、XVII-B、XVIII-A、XVIII-B、XIX-A或XIX-B化合物而言，化合物變量選自下列多組之一a)每次出現(xiàn)的R1獨(dú)立地是氫、鹵素、可選被取代的C1-C4脂族基、-OR′、-SR′或-N(R′)2；b)每次出現(xiàn)的R1獨(dú)立地是氫、鹵素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2)2NHCH3、-NH(環(huán)丙基)、-NH(CH2)環(huán)丙基或-NH(CH2)2N(CH3)2；c)R2是氫或者是UnR′，其中n是1，U是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR-、-CH2CH2O-、-CH2CH2S-、-CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)4NHCH2-、-(CH2)3NHCH2CH2-或-CH2CH2NHCH2CH2-，其中R′基團(tuán)是氫、C1-C4烷基、選自如下的可選被取代的基團(tuán)四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、咪唑基、苯基或環(huán)己基，或者R和R′與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元飽和、部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基環(huán)；d)每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地是氫、C1-6脂族基、CN、COR、COOR、CON(R)2或鹵素；e)q是1、2或3；f)R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′，或者兩次出現(xiàn)的R6與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)；g)R6是-CH2OH、-CH2CH2OH、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)(Me)、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-NHCO2叔丁基、苯基、環(huán)戊基、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2NHEt、-NHCH2吡啶基、-NHSO2苯基、-NHCOCH2COO叔丁基、-NHCOCH2NH3、-CH2C(CH3)2NH2、-NHCH2-咪唑-4-基；h)Ar1是環(huán)a、b、e、f、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、ll或pp，其中t是0、1、2或3，T是價鍵或者是可選被取代的C1-6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-O-、-NR-、-S-、-SO-、-SO2-、-COO-、-CO-、-OSO2-、-NRSO2、-CONR-或-SO2NR-所代替，R7是R′或鹵素；或者i)Ar1是環(huán)a、b、e、f、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、ll或pp，其中t是0、1、2或3，每次出現(xiàn)的TR7獨(dú)立地是-C1-3烷基、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-I、-Br、-COOR′、-COR′、-O(CH2)4N(R)(R′)、-O(CH2)3N(R)(R′)、-O(CH2)2N(R)(R′)、-O(CH2)N(R)(R′)、-O(CH2)4CON(R)(R′)、-O(CH2)3CON(R)(R′)、-O(CH2)2CON(R)(R′)、-O(CH2)CON(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH2)4OR′、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-CH2OR′、可選被取代的苯基或芐基、-N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、-(CH2)3N(R)(R′)、-(CH2)2N(R)(R′)、-(CH2)N(R)(R′)、-SO2N(R)(R′)、-NRSO2R′、-CON(R)(R′)、-NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′)、-CONR(CH2)1-4N(R)(R′)、-COO(CH2)1-4N(R)(R′)或-OSO2R′。在其他實(shí)施方式中，就某些式XIV-A至XIX-A噻吩和噻唑化合物而言，q是1，Ar1是可選被取代的苯基，提供式XIV-C至XIX-C化合物其中R1、R2、R2、R4、R6、T、R7和t是如上文和本文一般性和在大類和小類中所定義的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，就式XIV-C至式XIX-C化合物而言每次出現(xiàn)的R1是氫；R2是氫，或者是UnR′，其中n是1，U是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR-、-CH2CH2O-、-CH2CH2S-、-CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)4NHCH2-、-(CH2)3NHCH2CH2-或-CH2CH2NHCH2CH2-，其中R′基團(tuán)是氫、C1-C4烷基、選自如下的可選被取代的基團(tuán)四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、咪唑基、苯基或環(huán)己基，或者R和R′與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元飽和、部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基環(huán)；每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地是氫、C1-6脂族基、CN、COR、COOR、CON(R)2或鹵素；R6是-R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′；和t是0、1、2或3，每次出現(xiàn)的TR7獨(dú)立地是-C1-3烷基、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-I、-Br、-COOR′、-COR′、-O(CH2)4N(R)(R′)、-O(CH2)3N(R)(R′)、-O(CH2)2N(R)(R′)、-O(CH2)N(R)(R′)、-O(CH2)4CON(R)(R′)、-O(CH2)3CON(R)(R′)、-O(CH2)2CON(R)(R′)、-O(CH2)CON(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH2)4OR′、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-CH2OR′、可選被取代的苯基或芐基、-N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、-(CH2)3N(R)(R′)、-(CH2)2N(R)(R′)、-(CH2)N(R)(R′)、-SO2N(R)(R′)、-NRSO2R′、-CON(R)(R′)、-NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′)、-CONR(CH2)1-4N(R)(R′)、-COO(CH2)1-4N(R)(R′)或-OSO2R′。其他亞類包括這樣的化合物，其中G是NR2，R2和Q1-R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成5-元環(huán)狀基團(tuán)，這些化合物具有式XX至XXVIII之一在其他實(shí)施方式中，提供噻唑化合物，其中G是NR2，R2和Q1-R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成5-元環(huán)狀基團(tuán)，這些化合物具有式XXIX至XXXVII之一在其他實(shí)施方式中，提供噻吩和噻唑化合物，其中G是NR2，R2和Q1-R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成6-元環(huán)狀基團(tuán)，這些化合物具有式XXXVIII至XLIII之一其中W是0，NR5或CHR5。在其他實(shí)施方式中，提供噻吩和噻唑化合物，其中G是NR2，且R2和Q1-R3與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成5-或6-元環(huán)狀基團(tuán)，這些化合物具有式XLIV至LXI之一在某些實(shí)施方式中，就式XX至LXI化合物而言，各變量選自下列多組之一a)每次出現(xiàn)的R1是氫、鹵素、可選被取代的-C1-C4脂族基、-OR′、-SR′或-N(R′)2；b)每次出現(xiàn)的-R4獨(dú)立地是氫、C1-6脂族基、-CN、-COR、-COOR、-CON(R)2或鹵素；c)R5是氫、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、-(CH2)3N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)N(R′)2或C1-4脂族基；d)Q3是直接的價鍵，或者是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3；和e)Ar2是環(huán)a、b、e、f、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、ll或pp，其中t是0、1、2或3，且T是價鍵或者是可選被取代的C1-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-O-、-NR-、-S-、-SO2-、-COO-、-CO-、-OSO2-、-NRSO2、-CONR-或-SO2NR-所代替，且R7是R′或鹵素。在某些其他實(shí)施方式中，就式XX至LXI化合物而言，各變量選自下列多組之一a)每次出現(xiàn)的R1是氫、鹵素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(環(huán)丙基)、NH(CH2)環(huán)丙基或NH(CH2)2N(CH3)2；b)每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地是氫、C1-6脂族基、-CN、-COR、-COOR、-CON(R)2或鹵素；c)R5是氫、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、-(CH2)3N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)N(R′)2或C1-4脂族基；d)Q3是直接的價鍵，或者是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3；和e)Ar2是環(huán)a、b、e、f、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、ll或pp，其中t是0、1、2或3，每次出現(xiàn)的-TR7獨(dú)立地是-C1-3烷基、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、-SC3、-F、-Cl、-I、-Br、-COOR′、-COR′、-O(CH2)4N(R)(R′)、-O(CH2)3N(R)(R′)、-O(CH2)2N(R)(R′)、-O(CH2)N(R)(R′)、-O(CH2)4CON(R)(R′)、-O(CH2)3CON(R)(R′)、-O(CH2)2CON(R)(R′)、-O(CH2)CON(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH2)4OR′、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-CH2OR′、可選被取代的苯基或芐基、-N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、-(CH2)3N(R)(R′)、-(CH2)2N(R)(R′)、-(CH2)N(R)(R′)、-SO2N(R)(R′)、-NRSO2R′、-CON(R)(R′)、-NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′)、-CONR(CH2)1-4N(R)(R′)、-COO(CH2)1-4N(R)(R′)或-OSO2R′。在其他實(shí)施方式中，就上述式XX-LIX噻吩和噻唑化合物而言，Ar2是可選被取代的苯基。在其他實(shí)施方式中，就式XX-LIX噻吩和噻唑化合物而言Ar2是可選被取代的苯基；每次出現(xiàn)的R1是氫；每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地是氫、C1-6脂族基、-CN、-COR、-COOR、-CON(R)2或鹵素。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，Ar1是可選被取代的C1-6脂族基。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，Ar1是可選被取代的C1-3烷基，且Q2是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3，且每個R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，Q2-Ar1是-CH2CN。在其他實(shí)施方式中，就式I-B化合物而言，X1是CR4，X2是CR4或N，G是-NR2-或-CO-，Q1是價鍵。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，Q2是價鍵。式I化合物的代表性實(shí)例列在下表1和2中。表1式I化合物的實(shí)例表2式I化合物的實(shí)例<tablesid="tabl0068"num="0068"></tables>4、一般合成方法本發(fā)明化合物一般可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于類似化合物的方法加以制備，如下一般流程和下列制備實(shí)施例所示。下列流程1顯示制備式I-A化合物的一般方法。流程1具體而言，如流程1所示，在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N)的存在下使中間體胺1與所需酰氯2反應(yīng)，得到所需的式I-A化合物，如本文一般性和在大類、小類和種類中所描述的。在某些實(shí)施方式中，就式I-A化合物而言，Q1是CO，且R3是Q2-Ar1，其中Q2是(CHR6)q，其中R6和q是如本文一般性和在大類、小類和種類中所定義的。下列流程2描繪制備式I′-A化合物的一般工藝，其中Q1是CO，且R3是Q2-Ar1，其中Q2是(CHR6)q流程2具體而言，如流程2所示，在三乙胺(Et3N)的存在下使中間體胺1與BtSO2CH33和所需的酸4反應(yīng)，得到所需的式I′-A化合物，如本文一般性和在大類、小類和種類中所描述的。下列流程3顯示制備式1-a中間體化合物的一般方法。流程3下列流程4顯示制備式1-b中間體化合物的一般方法。流程4下列流程5顯示制備式1-c中間體化合物的一般方法。流程5下列流程6顯示制備式I-B化合物的一般方法。流程6具體而言，如流程6所示，在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N)的存在下使中間體胺5與所需酰氯2反應(yīng)，得到所需的式I-B化合物，如本文一般性和在大類、小類和種類中所描述的。在某些實(shí)施方式中，就式I-B化合物而言，Q1是CO，且R3是Q2-Ar1，其中Q2是(CHR6)q，其中R6和q是如本文一般性和在大類、小類和種類中所定義的。下列流程7描繪制備式I′-B化合物的一般工藝，其中Q1是CO，且R3是Q2-Ar1，其中Q2是(CHR6)q流程7具體而言，如流程7所示，在三乙胺(Et3N)的存在下使中間體胺5與BtSO2CH33和所需的酸4反應(yīng)，得到所需的式I′-B化合物，如本文一般性和在大類、小類和種類中所描述的。下列流程8顯示制備式5-a中間體化合物的一般方法。流程8下列流程9顯示制備式5-b中間體化合物的一般方法。流程95-b下列流程10顯示制備式I-C化合物的一般方法。流程10具體而言，如流程10所示，在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N)的存在下使中間體胺6與所需酰氯2反應(yīng)，得到所需的式I-C化合物，如本文一般性和在大類、小類和種類中所描述的。在某些實(shí)施方式中，就式I-C化合物而言，Q1是CO，且R3是Q2-Ar1，其中Q2是(CHR6)q，其中R6和q是如本文一般性和在大類、小類和種類中所定義的。下列流程11描繪制備式I′-C化合物的一般工藝，其中Q1是CO，且R3是Q2-Ar1，其中Q2是(CHR6)q流程11具體而言，如流程11所示，在三乙胺(Et3N)的存在下使中間體胺6與BtSO2CH33和所需的酸4反應(yīng)，得到所需的式I′-C化合物，如本文一般性和在大類、小類和種類中所描述的。下列流程12顯示制備式6-a中間體化合物的一般方法。流程12下列流程13顯示制備式6-b中間體化合物的一般方法。流程13盡管在這里以及上面描述并闡明了某些示范性實(shí)施方式，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物可以根據(jù)以上描述的一般方法用適當(dāng)?shù)脑贤ㄟ^本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通?？衫玫姆椒ㄖ苽?。這里將更詳細(xì)地舉例說明另外的實(shí)施方式。5、用途、制劑和給藥藥學(xué)上可接受的組合物正如以上所討論的，本發(fā)明提供蛋白激酶抑制劑化合物，因此，本發(fā)明化合物可用于治療許多疾病、病癥和狀態(tài)，包括但不限于增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、精神障礙、自身免疫疾病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病或骨病。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物可用于治療過敏、哮喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏癥、與艾滋病有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML，盧格里克氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌肥大、再灌注/局部缺血(例如中風(fēng))、禿頂、癌癥、肝腫大、心血管疾病包括心臟肥大、囊性纖維化、病毒性疾病、自身免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、炎癥、高血壓、心絞痛、腦血管收縮、外周循環(huán)病癥、早產(chǎn)、動脈硬化、血管痙攣(腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣)、視網(wǎng)膜病、勃起功能障礙(ED)、艾滋病、骨質(zhì)疏松癥、克羅恩氏病與結(jié)腸炎、軸突突起和雷諾氏病。在其他實(shí)施方式中，所述化合物可用于治療高血壓、腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣、支氣管哮喘、早產(chǎn)、勃起功能障礙、青光眼、血管平滑肌細(xì)胞增殖、心肌肥大、惡性瘤(malignoma)、局部缺血/再灌注-誘發(fā)的損傷、內(nèi)皮功能障礙、克羅恩氏病與結(jié)腸炎、軸突突起、雷諾氏病、絞痛、阿爾茨海默氏病、良性前列腺增生、或者動脈粥樣硬化。在其他實(shí)施方式中，所述疾病、狀態(tài)或病癥是動脈粥樣硬化、高血壓、勃起功能障礙(ED)、再灌注/局部缺血(例如中風(fēng))、或者血管痙攣(腦血管痙攣和冠狀動脈痙攣)。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包括本發(fā)明中描述的任何化合物，并可選地包括藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實(shí)施方式中，這些組合物可選地進(jìn)一步包括一種或多種另外的治療劑。也將領(lǐng)會到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離態(tài)存在以用于治療，或者適當(dāng)?shù)臅r候，以其藥學(xué)上可接受的衍生物形式用于治療。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括，但是不局限于，藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，酯，這種酯的鹽，或者任何其他的在給予需要的患者時能夠直接或間接提供本發(fā)明中另外描述的化合物、或者其代謝產(chǎn)物或殘余物的加合物或衍生物。這里使用的術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″是指這樣的鹽，它們在合理的醫(yī)學(xué)判定范圍內(nèi)，適合用于與人和低等動物的組織接觸而不會產(chǎn)生過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，并且具有合理的效果/風(fēng)險比例?！逅帉W(xué)上可接受的鹽″意思指任何無毒的鹽或本發(fā)明化合物的酯的鹽，它們在給予接受者時，能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。這里使用的術(shù)語″其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物″意思指其代謝產(chǎn)物或殘余物也是ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族的成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)的抑制劑。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，其在此引入作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些源自于適當(dāng)?shù)臒o機(jī)和有機(jī)酸以及堿的鹽。藥學(xué)上可接受的、無毒酸加成鹽的實(shí)例是，氨基和無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者與有機(jī)酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的鹽，或者是通過使用本領(lǐng)域中所用的其他方法如離子交換形成的鹽。其他的藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。源自于適當(dāng)?shù)膲A的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨以及N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也預(yù)見了本發(fā)明中公開的化合物中任何含堿性氮的基團(tuán)的季銨化作用。通過這種季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r候，另外的藥學(xué)上可接受的鹽包括，使用抗衡離子如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的無毒的銨、季銨、以及胺陽離子。如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包括藥學(xué)上可接受的載體、助劑、或者賦形劑，如本發(fā)明中所述，其包括適合于所需特定劑型的任何和所有的溶劑，稀釋劑，或者其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑，表面活性劑，等滲劑，增稠或乳化劑，防腐劑，固體粘合劑，潤滑劑等。Remington′sPharmaceuticalSciences，第16版，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體以及用于其制備的已知方法。除了任何通用的載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容，比如產(chǎn)生任何不希望有的生物學(xué)效應(yīng)或相反以有害的方式與所述藥學(xué)上可接受的組合物中的任何其他的組分相互作用之外，其用途預(yù)計都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?？梢杂米魉帉W(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的某些實(shí)例包括，但是不局限于，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白(如人血清白蛋白)，緩沖物質(zhì)(如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，或者山梨酸鉀)，飽和植物性脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)(比如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉)；纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯)；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑(如可可脂和栓劑用蠟)；油(如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和豆油)；二醇(如丙二醇或聚乙二醇)；酯(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；瓊脂；緩沖劑(如氫氧化鎂和氫氧化鋁)；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖液，以及其他無毒的可相容潤滑劑如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，并且，根據(jù)制劑者的判斷，著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于所述組合物中?；衔锖退帉W(xué)上可接受的組合物的用途在另一方面，提供一種用于治療增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、精神障礙、自身免疫疾病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或者骨病或減輕嚴(yán)重性的方法，其包括給予需要這種治療的患者有效量的化合物，或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，″有效量″的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物是指能有效用于治療增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病、精神障礙、自身免疫疾病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或者骨骼病癥、或減輕其嚴(yán)重性的量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可以使用能夠有效用于治療增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病、精神障礙、自身免疫疾病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或者骨病、或減輕嚴(yán)重性的任何量和任何給藥途徑給藥。需要的確切的量可隨著患者的不同而不同，取決于種類、年齡、和患者的一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重程度、特定的試劑、其給藥模式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選配制成便于給藥和制劑一致性的劑量單元形式。這里使用的措詞″劑量單元形式″是指或減輕適合于待治療患者的物理上離散的藥劑單元。但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物和組合物總的日劑量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。用于任何特定患者或生物體的特定的有效劑量將取決于許多因素，包括待治療的病癥和所述病癥的嚴(yán)重程度；使用的特定化合物的活性；使用的特定的組合物；患者的年齡、體重、一般健康情況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑、和所用特定化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物，以及藥物領(lǐng)域眾所周知的其他因素。這里使用的術(shù)語″患者″，意思是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。根據(jù)要治療的感染的嚴(yán)重程度，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可以以如下方式給予人及其他動物經(jīng)口、經(jīng)直腸、胃腸道外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)、局部(以粉末、軟膏、或者滴液形式)、以經(jīng)口或經(jīng)鼻噴入的方式、等等。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以以約每天0.01毫克/千克-約50毫克/千克，優(yōu)選約1毫克/千克-約25毫克/千克患者體重的劑量經(jīng)口或胃腸道外給藥，每天一或多次，以獲得希望的治療效果。用于口服的液體劑型包括，但是不局限于，藥學(xué)上可接受的乳液，微乳狀液，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，如，水或其他的溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、以及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物也可以包括助劑如潤濕劑，乳化劑和助懸劑，甜味劑，調(diào)味劑，和香料?？梢愿鶕?jù)已知的技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┮约爸鷳覄┡渲瓶勺⑸涞闹苿?，無菌的可注射水或油質(zhì)懸浮液。無菌可注射的制劑也可以為無菌的可注射溶液、懸浮液或乳液，它們處于無毒的胃腸道外可接受的稀釋劑或者溶劑中，例如為1，3-丁二醇的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑當(dāng)中，可以使用的是水、生理鹽水、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)性油類通常用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為了這一目的，可以使用任何溫和的硬化油，包括人造甘油單酯或者二酯。另外，脂肪酸，比如油酸也可用于注射制劑中?？勺⑸涞闹苿┛梢?，例如通過經(jīng)細(xì)菌-截留過濾器過濾，或者通過引入可以在使用之前溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)中的呈無菌固體組合物形式的殺菌劑來消毒。為了延長本發(fā)明化合物的效果，往往希望減緩從皮下或肌肉注射的化合物的吸收，這可以通過使用水溶解度較差的晶體或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。此時，化合物的吸收速率取決于其溶解速度，后者反過來又可能取決于結(jié)晶大小和晶型?；蛘撸ㄟ^把化合物溶解或懸浮在油基載體中而實(shí)現(xiàn)胃腸道外給藥的化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫形式可通過在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微囊基質(zhì)來制備。根據(jù)化合物與聚合物的比例以及使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物的釋放速率。其他的可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)?？勺⑸涞膬熘苿┮部赏ㄟ^把化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，它們可以通過使本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激性的賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，這些載體在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下卻為液體，因此，將在直腸或陰道腔中融化并釋放活性化合物。用于口服的固體劑型包括膠囊，片劑，藥丸，粉末，和顆粒。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸鈣和/或a)填料或增容劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸，b)粘合劑如，羧甲基纖維素，藻朊酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽，和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑如石蠟烴，f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物，g)潤濕劑如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，和其混合物。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，所述劑型也可以包括緩沖劑。類似類型的固體組合物也可以作為填充劑用于軟或硬的填充的膠囊中，所述膠囊使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。可以制備具有包衣和外殼的片劑、糖衣丸、膠囊、藥丸、和顆粒的固體劑型，如腸溶衣及藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的其他包衣。它們可以可選地包含遮光劑，也可以具有使得在腸道的某個部分、可選地以延遲的方式僅僅、或者擇優(yōu)地釋放活性成分的組成?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。類似類型的固體組合物也可以作為填充劑用于軟或硬的填充的膠囊，所述膠囊使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑?；钚曰衔镆部梢猿示哂幸环N或多種如上所述的賦形劑的微囊化的形式?？梢灾苽渚哂邪潞屯鈿さ钠瑒⑻且峦?、膠囊、藥丸、和顆粒的固體劑型，如腸溶衣、控釋包衣及藥物配制領(lǐng)域眾所周知的其他包衣。在這種固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這種劑型也可以包括，如在通常實(shí)踐中所包括的，除隋性稀釋劑以外的另外的物質(zhì)，如片劑潤滑劑及其他片劑助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，所述劑型也可以包括緩沖劑。它們可以可選地包含遮光劑，也可以具有使得在腸道的某個部分、可選地以延遲的方式僅僅、或者擇優(yōu)地釋放活性成分的組成?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。用于本發(fā)明化合物局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括軟膏，糊劑，乳膏，藥水，凝膠劑，粉末，溶液，噴霧劑，吸入劑或膠布?；钚越M分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和，當(dāng)可能需要時，任何需要的防腐劑或緩沖劑混合。預(yù)想，眼科制劑、滴耳劑、和滴眼劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，本發(fā)明還關(guān)注使用透皮膠布，其能增加化合物受控遞送到身體中的有益效果。這種劑型可以通過把化合物溶解或分配在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。吸收增強(qiáng)劑也可以用來增加化合物穿過皮膚的能力。這一速率可以通過提供速率控制膜或通過把化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中控制。如上面所概述，本發(fā)明化合物可用作蛋白激酶抑制劑。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物和組合物是ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)中的一種或多種的抑制劑，因此，不希望受縛于任何特定的理論，所述化合物和組合物尤其可用于治療在疾病、狀態(tài)、或者病癥中涉及到ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)中的一種或多種的活化的疾病、狀態(tài)、或者病癥、或減輕其嚴(yán)重性。當(dāng)在特定的疾病、狀態(tài)、或者病癥中涉及到ROCK、ERK、GSK、或者蛋白激酶的AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)的活化時，所述疾病、狀態(tài)、或者病癥也可以稱為″ROCK、ERK、GSK、AGC(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)介導(dǎo)的疾病″或疾病癥狀。因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療在疾病狀態(tài)下涉及到ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)中的一種或多種的活化的疾病、狀態(tài)、或者病癥、或減輕其嚴(yán)重性的方法。在本發(fā)明中用作ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)抑制劑的化合物的活性可以在體外、體內(nèi)或在細(xì)胞系中進(jìn)行測定。體外測定包括測定對活化的ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制。選擇性的體外測定可定量測定抑制劑結(jié)合到ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)上的能力。抑制劑的結(jié)合可以通過在結(jié)合之前對所述抑制劑進(jìn)行放射性標(biāo)記，分離所述抑制劑/ROCK、抑制劑/ERK、抑制劑/GSK激酶、或者抑制劑/AGC(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)復(fù)合物并測定放射性標(biāo)記結(jié)合的量來測定?；蛘?，抑制劑結(jié)合可以通過進(jìn)行競爭性實(shí)驗(yàn)來測定，其中新的抑制劑與結(jié)合到已知放射性配體上的ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)一起溫育。這里使用的術(shù)語″可測定程度的抑制″，意思是指在包括所述組合物和ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)激酶的樣品與在沒有所述組合物存在的情況下等同的包括ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)激酶的樣品之間，在ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亞族成員(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)活性方面有可測量的變化。這里使用的術(shù)語″AKT-介導(dǎo)的疾病″或″AKT-介導(dǎo)的狀態(tài)″，意思是指已知AKT會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″AKT-介導(dǎo)的疾病″或″AKT-介導(dǎo)的狀態(tài)″，也指通過用AKT抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。AKT-介導(dǎo)的疾病或狀態(tài)包括，但是不局限于，增殖性病癥，癌癥，和神經(jīng)變性障礙。對于AKT，亦稱蛋白激酶B與各種疾病的相關(guān)性已經(jīng)有過描述[KhwajaA.，Nature1999，401，33-34；Yuan，Z.Q.等人，Oncogene2000，19，2324-2330；Namikawa，K.等人，TheJournalofNeuroscience，2000，20，2875-2886]。這里使用的術(shù)語″PDK1-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，意思是指已知PDK1會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″PDK1-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，也指通過用PDK1抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。PDK1-介導(dǎo)的疾病或狀態(tài)包括，但是不局限于，增殖性病癥，和癌癥。優(yōu)選，所述癌癥選自胰腺、前列腺、或者卵巢癌。這里使用的術(shù)語″PKA-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，意思是指已知PKA會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″PKA-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，也指通過用PKA抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。PKA-介導(dǎo)的疾病或狀態(tài)包括，但是不局限于，增殖性病癥，和癌癥。這里使用的術(shù)語″p70S6K-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，意思是指已知p70S6K會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″p70S6K-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，也指通過用p70S6K抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。p70S6K介導(dǎo)的疾病或狀態(tài)包括，但是不局限于，增殖性病癥如癌癥和結(jié)節(jié)性硬化。這里使用的術(shù)語″ERK-介導(dǎo)的疾病″或″ERK-介導(dǎo)的狀態(tài)″，意思是指已知ERK會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″ERK-2-介導(dǎo)的疾病″或″ERK-2-介導(dǎo)的狀態(tài)″，也指通過用ERK-2抑制劑治療而得到緩解的那些疾病或狀態(tài)。這種狀態(tài)包括，但不限于，癌癥，中風(fēng)，糖尿病，肝腫大，包括心臟肥大的心血管疾病，阿爾茨海默氏病，囊性纖維化，病毒性疾病，自身免疫疾病，動脈粥樣硬化，再狹窄，牛皮癬，包括哮喘的變應(yīng)性疾病，發(fā)炎，神經(jīng)系統(tǒng)障礙，和與激素相關(guān)的疾病。術(shù)語″癌癥″包括，但是不局限于以下癌癥乳房癌，卵巢癌，宮頸癌，前列腺癌，睪丸癌，泌尿生殖道癌，食管癌，喉癌，惡性膠質(zhì)瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，胃癌，皮膚癌，角化棘皮瘤，肺癌，鱗狀細(xì)胞癌，大細(xì)胞癌，小細(xì)胞癌，肺腺癌，骨癌，結(jié)腸癌，腺瘤，胰腺癌，腺癌，甲狀腺癌，毛囊癌，未分化性癌，乳頭狀癌，精原細(xì)胞瘤，黑素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和膽道癌，腎癌，骨髓病癥，淋巴系統(tǒng)病癥，霍奇金氏癌，毛細(xì)胞癌，口腔和咽(口部)癌，口唇癌，舌癌，口癌，咽癌，小腸癌，結(jié)腸-直腸癌，大腸癌，直腸癌，腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，以及白血病。ERK-2蛋白激酶及其在各種疾病中的關(guān)聯(lián)已經(jīng)有人描述過[Bokemeyer等人，KidneyInt.1996，49，1187；Anderson等人，Nature1990，343，651；Crews等，Science，1992，258，478；Bjorbaek等，J.Biol.Chem.1995，270，18848；Rouse等人，Cell，1994，78，1027；Raingeaud等，Mol.CellBiol.1996，16，1247；Chen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1993，90，10952；Oliver等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1995，210，162；Moodie等，Science，1993，260，1658；Frey和Mulder，CancerRes.1997，57，628；Sivaraman等，JClin.Invest.1997，99，1478；Whelchel等，Am.J.Respir.CellMol.Biol.1997，16，589]。這里使用的術(shù)語″GSK-3-介導(dǎo)的疾病″，意思是指眾所周知GSK-3會在其中起作用的任何狀態(tài)或疾病。這種疾病或狀態(tài)包括，但不限于，自身免疫疾病，炎癥，代謝、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏舞蹈病，帕金森氏癥和基底神經(jīng)節(jié)運(yùn)動障礙，舞蹈病，張力障礙，威爾遜氏病，皮克氏病，額葉潰變，進(jìn)行性核上麻痹(PSP)，克-雅二氏病，tau病理和corticobasal潰變(CBD))，精神障礙(例如精神分裂癥，AIDS-有關(guān)的癡呆，憂郁癥，雙相性精神障礙，和焦慮癥)，心血管疾病，過敏，哮喘，糖尿病，肌萎縮性側(cè)索硬化(AML，盧格里克氏病)，多發(fā)性硬化(MS)，心肌肥大，再灌注/局部缺血，中風(fēng)，和禿頂。這里使用的術(shù)語″ROCK-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，意思是指眾所周知ROCK會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″ROCK-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，也指通過用ROCK抑制劑治療而得到緩和的那些疾病或狀態(tài)。這種狀態(tài)包括，但不限于，高血壓，心絞痛，腦血管收縮，哮喘，外周循環(huán)病癥，早產(chǎn)，癌癥，勃起功能障礙，動脈硬化，痙攣(腦血管痙攣和冠狀動脈痙攣)，視網(wǎng)膜病(例如青光眼)，炎癥，自身免疫疾病，艾滋病，骨質(zhì)疏松癥，心肌肥大，局部缺血/再灌注-誘發(fā)的損傷，內(nèi)皮功能障礙，阿爾茨海默氏病，或者良性前列腺增生。在其他實(shí)施方式中，已知ROCK在其中起作用的這類狀態(tài)非限制性地包括高血壓、腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣、支氣管哮喘、早產(chǎn)、勃起功能障礙、青光眼、血管平滑肌細(xì)胞增殖、心肌肥大、malignoma、局部缺血/再灌注-誘發(fā)的損傷、內(nèi)皮功能障礙、克羅恩氏病與結(jié)腸炎、軸突突起、雷諾氏病、絞痛、阿爾茨海默氏病、良性前列腺增生、或者動脈粥樣硬化。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種在需要以下處理的患者中增強(qiáng)糖原合成和/或降低血液中葡萄糖水平的方法，包括給予所述患者治療有效量的含有式I化合物的組合物。該方法尤其可用于糖尿病患者。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種在需要以下處理的患者中抑制過磷酸化的Tau蛋白質(zhì)形成的方法，包括給予所述患者治療有效量的含有式I化合物的組合物。該方法尤其用于停止或減緩阿爾茨海默氏病的發(fā)展。在另一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種在需要以下處理的患者中抑制β-連環(huán)蛋白過磷酸化的方法，包括給予所述患者治療有效量的含有式I化合物的組合物。該方法尤其可用于治療精神分裂癥。本文所用的術(shù)語“Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥”表示已知Tec家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括自體免疫性、炎性、增殖性與過度增殖性疾病和免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病，包括移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征艾滋病(AIDS)。例如，Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥包括呼吸道疾病，非限制性地包括可逆性阻塞性氣道疾病，包括哮喘，例如支氣管、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性與塵埃性哮喘，特別是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘氣道反應(yīng)性過高)和支氣管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病非限制性地包括以鼻粘膜炎癥為特征的那些病癥，包括急性鼻炎、變應(yīng)性與特應(yīng)性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纖維蛋白性與假膜性鼻炎和瘰癘性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤?。晦r(nóng)民肺與相關(guān)疾??；纖維樣肺；和自發(fā)性間質(zhì)性肺炎。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括骨和關(guān)節(jié)的疾病，非限制性地包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(中的血管翳形成)、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征和系統(tǒng)性硬化。Tec家族激酶-介導(dǎo)的病癥也包括皮膚的疾病和障礙，非限制性地包括牛皮癬、系統(tǒng)性硬化、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎與其他濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅皮病、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、脫發(fā)、簇性與春季結(jié)膜炎。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括胃腸道的疾病和障礙，非限制性地包括腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、胰腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、遠(yuǎn)離腸胃的食物相關(guān)性變態(tài)反應(yīng)，例如偏頭痛、鼻炎和濕疹。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括其他組織的疾病與障礙和全身疾病，非限制性地包括多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征艾滋病(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、IgE過高綜合征、瘤型麻風(fēng)、賽塞利綜合征與自發(fā)性血小板減少性紫癜、血管成形術(shù)后再狹窄、腫瘤(例如白血病、淋巴瘤)、動脈粥樣硬化和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括同種移植物排斥，非限制性地包括急性與慢性同種移植物排斥，例如繼發(fā)于腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植術(shù)后；和慢性移植物抗宿主疾病。也將領(lǐng)會到，本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以與治療方法結(jié)合使用，即，所述化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以與一種或多種其他需要的治療劑或藥物方法一起、或者在其之前、或者在其之后給藥。組合療法中使用的治療法(治療劑或方法)的特定組合將要考慮所需的治療劑和/或方法與想要獲得的所需的治療效果的相容性。也將理解，使用的治療法可以對于相同的病癥獲得預(yù)期的效果(例如，本發(fā)明化合物可以同時與另一種用于治療相同病癥的藥劑一起給藥)，或者它們可以獲得不同的效果(例如控制任何的副作用)。這里使用的，通常通過給藥用于治療或預(yù)防特定的疾病或狀態(tài)的另外的治療劑，被認(rèn)為″適合于要治療的疾病、或者狀態(tài)″。例如，化療劑或其他抗增殖性藥劑可以與本發(fā)明化合物結(jié)合用于治療增殖性疾病和癌癥。已知的化療劑的實(shí)例包括，但是不局限于，例如，可以與本發(fā)明的抗癌劑組合使用的其他的治療法或抗癌劑包括手術(shù)，放射療法(在一些但是只有很少的幾個實(shí)例中，如γ-射線，中子束放射療法，電子束放射療法，質(zhì)子治療法，分科治療，和系統(tǒng)放射性同位素，這里僅舉幾個例子)，內(nèi)分泌治療法，生物應(yīng)答改性劑(干擾素，白介素，和腫瘤壞死因子(TNF)，僅舉數(shù)例)，高溫和冷凍療法，用于減少任何副作用的藥劑(例如止吐藥)，及其他許可的化學(xué)治療藥物，包括但不限于，烷基化藥物(氮芥，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，異磷酰胺)，抗代謝物(氨甲喋呤)，嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他濱)，紡錘體抑制劑(長春花堿，長春新堿，長春瑞濱，紫杉醇)，鬼臼毒素(鬼臼亞乙苷，依立替康，托泊替康)，抗生素(亞德利亞霉素，博來霉素，絲裂霉素)，亞硝基脲(亞硝脲氮芥，環(huán)己亞硝脲)，無機(jī)離子(順氯氨鉑，卡鉑)，酶(天冬酰胺酶)，和激素(三苯氧胺，醋酸亮丙瑞林，氟他來特，和甲地孕酮)，GleevecTM，阿霉素，地塞米松，和環(huán)磷酰胺。對于目前癌癥治療的更詳細(xì)的討論，請參見http://www.nci.nih.gov/，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的腫瘤藥列表參見http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，和TheMerckManual，第17版，1999，其全文在此引入作為參考。本發(fā)明的抑制劑也可以與其他的藥劑結(jié)合，其包括，但不限于阿爾茨海默氏病治療劑，如Aricept_和Excelon_，帕金森氏癥治療劑如左旋多巴/甲基多巴肼，恩他卡朋，羅吡尼格，普拉克索，溴麥角環(huán)肽，培高利特，trihexephendyl，和氨基三環(huán)癸烷，治療多發(fā)性硬化(MS)的藥劑，如β-干擾素(例如Avonex_和Rebif_)，Copaxone_，和鹽酸米托蒽醌，哮喘治療劑，如舒喘寧和Singulair_，治療精神分裂癥的藥劑如再普樂，維思通，恩瑞康，和氟哌啶醇，消炎藥如皮質(zhì)甾類，TNF阻斷劑，IL-1RA，咪唑硫嘌呤，環(huán)磷酰胺，和柳氮磺胺吡啶，免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑如環(huán)孢子菌素，血流譜，雷帕霉素，嗎乙基麥考酚酯，干擾素，皮質(zhì)甾類，環(huán)磷酰胺，咪唑硫嘌呤，和柳氮磺胺吡啶，神經(jīng)營養(yǎng)因子如乙酰膽堿酯酶抑制劑，MAO抑制劑，干擾素，抗驚厥劑，離子通道封阻劑，利魯唑，和抗似帕金森氏病劑，用于治療心血管疾病的藥劑如β-阻斷劑，ACE抑制劑，利尿劑，硝酸鹽，鈣通道阻斷劑，和抑制素，用于治療肝臟疾病的藥劑如皮質(zhì)類固醇，消膽胺，干擾素，和抗病毒劑，用于治療血液病的藥劑如皮質(zhì)類固醇，抗白血病藥劑，和生長因子，以及用于治療免疫缺陷病癥的藥劑如丙種球蛋白。存在于本發(fā)明組合物中的另外的治療劑的量應(yīng)當(dāng)不超過在含有所述治療劑作為唯一活性劑的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選，在本發(fā)明公開的組合物中存在的另外的治療劑的量，將為通常在含有所述藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中存在的量的約50％-100％。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到用于對可植入醫(yī)療器械進(jìn)行涂層的組合物中，所述可植入醫(yī)療器械例如假肢，人工瓣膜，脈管移植物，斯坦特印模和導(dǎo)管。因此，在另一方面，本發(fā)明包括用于對可植入器械進(jìn)行涂覆的組合物，其包括以上概述、在本發(fā)明的大類和亞類中描述的本發(fā)明化合物，和適合于對可植入器械進(jìn)行涂覆的載體。另一方面，本發(fā)明包括涂有一種組合物的可植入器械，所述組合物包括以上概述、在本發(fā)明的大類和亞類中描述的本發(fā)明化合物，和適合于對可植入器械進(jìn)行涂覆的載體。脈管支架，例如，已經(jīng)用于克服再狹窄問題(損傷后血管壁的再狹窄)。但是，使用支架或其他可植入器械的患者有形成凝塊或血小板活化的危險。通過在器械上預(yù)涂覆含有激酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物，可以預(yù)防或緩和這些不希望的作用。適當(dāng)?shù)耐苛虾屯扛驳目芍踩肫餍档囊话阒苽浞椒▍⒁娒绹鴮＠?,099,562，5,886,026，和5,304,121。所述涂料是通常生物相容的聚合物材料如水凝膠聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己內(nèi)酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，和其混合物。所述涂料可以可選地進(jìn)一步用適當(dāng)?shù)姆柰?、聚糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的外涂層覆蓋，以賦予組合物受控釋放的特性。本發(fā)明的另一方面，涉及在生物樣品或患者中抑制ROCK、ERK、GSK、或者AGC(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)的活性，該方法包括給予患者、或者使所述生物樣品與式I的化合物或含有所述化合物的組合物接觸。這里使用的術(shù)語″生物樣品″，包括，但不限于，細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物，從哺乳動物中獲得的活組織檢查物質(zhì)或其提取物，和血液，唾液，尿，糞便，精液，淚，或者其他體液或其提取物。在生物樣品中對ROCK、ERK、GSK、或者AGC(例如PKA、PDK、p70S6K-1與-2和PKB)激酶活性的抑制可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的許多目的。這種目的的實(shí)例包括，但是不局限于，輸血，器官移植，生物標(biāo)本儲存，和生物檢定。實(shí)施例一般實(shí)驗(yàn)工藝如下流程14、15、16、17和18中所述，在某些示范性實(shí)施方式中，化合物是根據(jù)以下一般方法制備的。將領(lǐng)會到，盡管一般方法描述了通式VII化合物的合成，但以下的一般方法可以用于所有的化合物、亞類、以及本文所述每種這些化合物的小類和種類。一般方法A胺的酰化流程14將0.25mmol胺，和0.5mmol酰氯溶于2ml無水DMF中。然后把0.75mmolEt3N加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入EtOAc，用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)Na2SO4干燥。脫除溶劑得到固體，VII-i，其通過制備HPLC進(jìn)一步純化。一般方法B胺的酰化將BtSO2CH3(如下所述制備)(0.25mmol)，酸(0.25mmol)，和Et3N(0.35mmol)的混合物在無水THF中回流約20分鐘。然后把胺(0.25mmol)加入到反應(yīng)混合物中，混合物回流18小時。混合物濃縮后，加入EtOAc(5ml)，用2MNaOH洗滌有機(jī)相并經(jīng)無水MgSO4干燥。脫除溶劑得到固體，VII-ii，其通過制備HPLC進(jìn)一步純化。一般方法C胺的?；鞒虉D16將胺(1mmol)，羧酸(1.2mmol)和Bt-SO2Me(1.2mmol)在微波反應(yīng)器中混合。加入無水THF(2ml)，隨后加入三乙胺(2mmol)，通過微波照射將混合物在160℃下加熱10分鐘。在加入乙腈后，通過沉淀，或者通過制備HPLC分離出產(chǎn)物。標(biāo)準(zhǔn)的氨基和羥基官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)一般方法D氨基的保護(hù)流程圖17將0.25mmol胺，0.25mmolBoc酸酐在2ml無水CH2Cl2中混合。向反應(yīng)混合物中加入0.75mmolEt3N，并將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，得到Boc保護(hù)的胺。一般方法EBoc-保護(hù)的胺的脫保護(hù)在管瓶中，向Boc保護(hù)的胺(0.25mmol)中加入2ml處于二_烷中的4NHCl，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，得到游離的胺產(chǎn)物。一般方法F酚和醇的保護(hù)流程圖18將醇酸(2.5摩爾)與乙酸酐(0.57ml，6摩爾)在吡啶(5ml)中攪拌過夜，然后真空蒸發(fā)。所得油在EtOAc和1NHCl之間分配，得到的有機(jī)層連續(xù)用1NHCl、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干。一般方法G乙?；姆雍痛嫉拿摫Ｗo(hù)將乙酰保護(hù)的醇或酚(0.25mmol)溶于EtOH中，加入0.5ml2N的NaOH，混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解在DMF/CH3CN/H2O中，并進(jìn)行制備型HPLC以對其進(jìn)行純化。一般方法H苯基乙酸的制備把取代的苯甲醛(5mmol)和碘化鋅(10毫克)溶解或懸浮在無水乙睛(5-10ml)中。滴加三甲基甲硅烷基氰化物(12mmol)，并將混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔锝?jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，把殘余物溶于冰醋酸(2ml)和濃鹽酸(3ml)中。加入氯化錫(II)二水合物(12mmol)，將混合物回流加熱1-2小時。向冷卻的混合物中加入水(20ml)，混合物用二氯甲烷(3×15ml)萃取。萃取液用水(x2)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。將溶液濃縮，通過加入己烷沉淀出產(chǎn)物。一般方法Iα-羥苯基乙酸的制備把取代的苯甲醛(5mmol)和碘化鋅(10毫克)溶于或懸浮在無水乙睛(5-10ml)中。滴加三甲基甲硅烷基氰化物(12mmol)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，殘余物溶于冰醋酸(2ml)和濃鹽酸(3ml)中，并將混合物回流加熱1-2小時。向冷卻的混合物中加入水(20ml)，混合物用二氯甲烷(3×15ml)萃取。萃取液用水(x2)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。將溶液濃縮，通過加入己烷沉淀出產(chǎn)物。盡管某些胺的制備將在下面進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，許多″候補(bǔ)″胺可以如以下概述的那樣制備，并且它們可以用于制備本發(fā)明化合物。實(shí)驗(yàn)工藝N-(1-甲磺?；?苯并三唑(BtSO2CH3)的制備向冰冷的苯并三唑(11.9克，0.10摩爾)和吡啶(12.0克，0.16摩爾)的無水甲苯(120ml)溶液中滴加在甲苯(30ml)中的甲磺酰氯(9.3ml，0.12摩爾)。然后，混合物在室溫下攪拌過夜。加入EtOAc(150ml)和水(100ml)，分離有機(jī)層，連續(xù)用水和鹽水洗滌，并經(jīng)無水MgSO4干燥。真空脫除溶劑，得到BtSO2CH3的白色固體。某些示范性酸的合成如下所述。將領(lǐng)會到，按照下述一般方法可以制備各種酸。3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸的制備流程193-羥基苯基乙酸甲基酯將3-羥基苯基乙酸(75.3g，0.5mol)溶于甲醇(900mL)。加入濃硫酸(2mL)，使混合物回流5小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(1000mL)，用水(2×600mL)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，得到3-羥基苯基乙酸甲基酯，為油(82g，定量收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.2(1H，t)，6.9-6.75(3H，m)，5.5(1H，br)，3.75(3H，s)，3.63(2H，s).3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯在0℃下，向0.409g(2.4mmol)3-羥基苯基乙酸甲基酯、0.50g(20.5mmol)N-Boc-哌啶-4-基丙醇與0.645g(24.6mmol)三苯膦的THF溶液緩慢加入偶氮二羧酸二異丙酯，然后除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于2mL亞甲基氯，裝上硅膠柱，產(chǎn)物用80％己烷和20％乙酸乙酯洗脫。得到3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(0.5g，62％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.1(m，2H)，1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.66(d，2H)，1.78(m，2H)，2.67(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(m，2H)，6.75(m，3H)，7.18(dd，1H)。3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸將3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(0.5g，1.3mmol)溶于甲醇，加入2NNaOH(3mL)。將反應(yīng)在60℃下攪拌2h，然后調(diào)節(jié)溶液至pH6.5，產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑，得到3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸(0.30g)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.02(m，2H)，1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.57(m，2H)，3.33(m，1H)，3.75(s，2H)，3.95(m，2H)，6.63(m，3H)，6.98(m，1H)。3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸的制備流程20甲基3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸酯將3-羥基苯基乙酸甲酯(87g，0.52mol)溶于丙酮(500mL)。加入1-溴-3-氯丙烷(55mL，0.56mol)，繼之以碳酸鉀(73g，0.53mol)和丙酮(100mL)。將反應(yīng)加熱至回流。24小時后，加入更多的1-溴-3-氯丙烷(5mL，50mmol)，使反應(yīng)進(jìn)一步回流24小時。將混合物冷卻，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過短硅膠柱純化(650g，135mm直徑柱)，用己烷和30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(120g，95％)，為油。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(1H，dd)，6.93-6.85(3H，m)，4.16(2H，t)，3.79(2H，t)，3.73(3H，s)，3.62(2H，s)，2.28(2H，m)。3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸將甲基3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸酯(12.7g，52.3mmol)溶于二_烷(25mL)，加入1NNaOH(53mL)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后加入1N鹽酸(60mL)酸化。過濾所生成的白色沉淀，用1NHCl、水洗滌，干燥，得到3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸(11.7g，98％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(1H，dd)，6.93-6.85(3H，m)，4.11(2H，t)，3.79(2H，t)，3.70(2H，s)，2.25(2H，m)。3-(2-氯-乙氧基)-苯基乙酸的制備流程213-(2-氯-乙氧基)-苯基乙酸甲基酯將3-羥基苯基乙酸甲酯(10.8g，65mmol)溶于丙酮(120mL)。加入1-溴-2-氯乙烷(5.5mL，66mmol)，繼之以碳酸鉀(10.1g，73.6mmol)。將反應(yīng)加熱至回流。24小時后，加入更多的1-溴-2-氯乙烷(11mL，132mmol)，使反應(yīng)進(jìn)一步回流24小時。將混合物冷卻，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過短硅膠柱純化，用己烷和30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-(3-氯-乙氧基)-苯基乙酸甲基酯，為油。3-(2-氯-乙氧基)-苯基乙酸將3-(2-氯-乙氧基)-苯基乙酸甲基酯(7.0g，32.9mmol)溶于甲醇(40mL)，加入6NNaOH(5.5mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入6N鹽酸(5.5mL)酸化。過濾所生成的白色沉淀，用1NHCl、水洗滌，干燥，得到3-(3-氯-乙氧基)-苯基乙酸(6.5g，99％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.55(s，2H)，3.75(t，2H)，4.15(t，2H)，6.78(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.84(dd，1H)，7.16(dd，1H)。3-乙氧基苯基乙酸的制備3-乙氧基苯基乙酸甲基酯將3-羥基苯基乙酸甲酯(6.4g，38.5mmol)溶于丙酮(50mL)。加入乙基溴(3.5mL，46.9mmol)，繼之以碳酸鉀(6.37g，46mmol)。將反應(yīng)加熱至回流。24小時后，加入更多的乙基溴(3.55mL，46.9mmol)，使反應(yīng)進(jìn)一步回流24小時。將混合物冷卻，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，溶液用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。除去溶劑，得到3-乙氧基苯基乙酸甲基酯，為油，放置后結(jié)晶。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(1H，dd)，6.87(3H，m)，4.08(2H，q)，3.73(3H，s)，3.65(2H，s)，1.45(3H，t)。3-乙氧基苯基乙酸將3-乙氧基苯基乙酸甲基酯(7.5g，38.6mmol)溶于乙醇(15mL)，加入1NNaOH(40mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入1N鹽酸(45mL)酸化。過濾所生成的白色沉淀，用1NHCl、水洗滌，干燥，得到3-乙氧基苯基乙酸(6.4g，92％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.20(1H，dd)，6.8(3H，m)，4.0(2H，q)，3.6(2H，s)，1.4(3H，t)。流程223-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸的制備3-氨基苯基乙酸甲基酯將3-氨基苯基乙酸(15.5g，0.10mol)懸浮在甲醇(150mL)中，冷卻至0℃。在攪拌下滴加亞硫酰氯(11.2mL，0.15mol)。得到澄清橙色溶液，攪拌4小時，然后蒸發(fā)。使固體殘余物在乙酸乙酯(150mL)與飽和碳酸氫鈉(150mL)之間分配，將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(100mL)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。分離3-氨基苯基乙酸甲基酯，為褐色的油(14.1g，83％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(1H，dd)，6.7-6.6(3H，m)，3.71(3H，s)，3.55(2H，s).3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸甲基酯將3-氨基苯基乙酸甲基酯(2.26g，13.7mmol)溶于無水亞甲基氯(20mL)，冷卻至0℃。加入吡啶(2.2mL，27.2mmol)，繼之以滴加甲磺酰氯(1.3mL，16.8mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌3小時，然后倒入100mL飽和碳酸氫鈉溶液中。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(100mL)、1NHCl(2×100mL)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸甲基酯(3.36g，100％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(1H，dd)，7.2-7.1(3H，m)，6.57(1H，s)，3.72(3H，s)，3.6(2H，s)，3.02(3H，s).3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸將3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸甲基酯(3.36g，13.8mmol)溶于乙醇(16mL)，加入1NNaOH(30mL)。將反應(yīng)攪拌1小時，然后加入1NHCl(50mL)和水(50mL)。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中，合并萃取液，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。除去溶劑，得到3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸(2.90g，92％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.32(1H，br)，9.69(1H，br)，7.26(1H，dd)，7.10(2H，m)，7.00(1H，d)，6.57(1H，s)，3.54(2H，s)，2.97(3H，s).流程XX2-(3-乙磺酰氨基苯基)-N-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙酰胺的制備2-(3-巰基苯基)乙酸甲基酯將2-(3-巰基苯基)乙酸(1.0g，6.0mmol)溶于無水甲醇(40mL)。向該溶液加入10滴濃硫酸，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)36小時。然后濃縮反應(yīng)混合物至約一半體積，用乙酸乙酯稀釋，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至油，0.55g，3.0mmol，50％收率。1HNMR(500MHz，CDCl3)7.05ppm，3H，m；6.88ppm，1H，m；3.53ppm，3H，s；3.38ppm，2H，s.2-(3-氯磺酰基苯基)乙酸甲基酯將2-(3-巰基苯基)乙酸甲基酯(0.55g，3.0mmol)溶于10mL乙腈，加入硝酸鉀(0.76g，7.5mmol)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。在0℃下向該懸液加入磺酰氯(0.6mL，7.5mmol)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液，繼之以乙酸乙酯(各100mL)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至油，0.59g，2.4mmol，79％收率。1HNMR(500MHz，CDCl3)7.91ppm，2H，m；7.60ppm，1H，d；7.53ppm，1H，t；3.73ppm，2H，s；3.72ppm，3H，s.(3-乙基氨磺?；?苯基)-乙酸甲基酯將2-(3-氯磺?；交?乙酸甲基酯(0.29g，1.17mmol)溶于THF(10mL)，向該溶液加入1mL(2mmol)2M乙胺的THF溶液。在室溫下攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，將有機(jī)層用10％檸檬酸、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至油，0.28g，1.09mmol，93％收率。1HNMR(500MHz，CDCl3)7.72ppm，2H，m；7.41ppm，2H，m；4.32ppm，1H，t；3.68ppm，3H，s；3.67ppm，2H，s；2.98ppm，2H，m；1.07ppm，3H，t.(3-乙基氨磺酰基-苯基)-乙酸將(3-乙基氨磺?；?苯基)-乙酸甲基酯(0.28g，1.1mmol)溶于THF，加入LiOH水合物(63mg，1.5mmol)的水溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后用乙酸乙酯和10％檸檬酸稀釋。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至固體，0.25g，1.1mmol，99％收率。1HNMR(500MHz，DMSO)7.71ppm，1H，s；7.70ppm，1H，m；7.50ppm，3H，m；4.11ppm，1H，brs；3.70ppm，2H，s；2.81ppm，2H，m；0.99ppm，3H，t.3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸的制備流程233-哌啶-4-基-丙烷-1-醇將4-吡啶丙醇(10.0g，73mmol)溶于冰乙酸(50mL)。加入10％披鈀碳(1.1g)，混合物在50psi氫氣下氫化6天?；旌衔锿ㄟ^C鹽過濾，借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。所得粗產(chǎn)物3-哌啶-4-基-丙烷-1-醇(乙酸鹽)直接使用。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.3(br)，3.65(2H，t)，3.36(2H，m)，2.79(2H，dt)，2.01(3H，s)，1.85(2H，m)，1.7-1.3(7H，m).3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙烷-1-醇將粗的3-哌啶-4-基-丙烷-1-醇(73mmol)溶于二_烷(100mL)，加入3NNaOH(25mL)，得到pH9溶液。滴加二碳酸二叔丁酯(16.0g，73mmol)的二_烷(35mL)溶液，同時加入3NNaOH以維持溶液大約pH9。2小時后沒有殘留的胺在TLC下可見(茚三酮染色)，將反應(yīng)用水(200mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并萃取液，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。除去溶劑，得到20g粗產(chǎn)物，在燒結(jié)玻璃漏斗中經(jīng)過硅膠色譜純化(200g二氧化硅)(L.M.Harwood，AldrichimicaActa，1985，18，25)，用各為500mL的己烷、20％、40％、60％和80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。分離3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙烷-1-醇，為澄清無色的油(14.5g，82％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.09(2H，m)，3.66(2H，t)，2.69(2H，dt)，1.7-1.5(4H，m)，1.47(9H，s)，1.4-1.3(5H，m)，1.12(2H，m).3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯在0℃下，向3-羥基苯基乙酸甲基酯(0.409g，2.4mmol)、3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙烷-1-醇(0.50g，20.5mmol)與三苯膦(0.645g，24.6mmol)的THF溶液緩慢加入偶氮二羧酸二異丙酯，然后除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，將殘余物溶于亞甲基氯(2mL)，裝上硅膠柱。產(chǎn)物用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(0.5g，62％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.1(m，2H)，1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.66(d，2H)，1.78(m，2H)，2.67(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(m，2H)，6.75(m，3H)，7.18(dd，1H).3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸將3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(0.5g，1.3mmol)溶于甲醇，加入2NNaOH(3mL)。將反應(yīng)在60℃下攪拌2小時，然后調(diào)節(jié)溶液至pH6.5。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸(0.30g)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.02(m，2H)，1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.57(m，2H)，3.33(m，1H)，3.75(s，2H)，3.95(m，2H)，6.63(m，3H)，6.98(m，1H).下面具體描述某些示范性胺的合成(如上流程1-13所概述的)。將領(lǐng)會到，多種候補(bǔ)的胺可以按照本領(lǐng)域已知的方法制備，可以用于制備本發(fā)明化合物。另外，盡管下文和流程14-23詳細(xì)描述了某些示范性酸，不過將領(lǐng)會到，多種候補(bǔ)的酸可以按照本領(lǐng)域已知的方法制備，可以用于制備本發(fā)明化合物。4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺；氫溴酸鹽(A)將2-溴-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(按照GalvezC.等，J.Het.Chem.21，1984，p421-423制備)(2.2g，10.5mmol)與硫脲(0.8g，10.5mmol)的混合物在乙醇(60mL)中、在回流下加熱4小時。將反應(yīng)混合物用冰水浴冷卻至0℃，然后過濾固體，干燥，得到5-吡啶-4-基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺，為黃褐色固體(2.5g，83％)。1HNMRDMSO12.234(s，1H)，8.92(bs，2H)，8.34(m，2H)，8.10(s，1H)，7.26(m，1H，)，7.08(s，1H)流程242-苯基-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(B)將4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺(216mg，1.0mmol)、苯基乙酸(150mg，1.10mmol)和N-(1-甲磺?；?苯并三唑(220mg，1.10mmol)置于微波反應(yīng)容器中(PersonalChemistry，Uppsala，Sweden)。加入THF(2mL)，繼之以三乙胺(0.5mL，3.59mmol)，將混合物在密封試管中、在160℃下加熱10分鐘。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)至1mL，然后加入乙腈(4mL)，過濾所沉淀的產(chǎn)物2-苯基-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，用乙腈洗滌，干燥(150mg，45％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.39(1H，s)，11.83(s，1H)，8.50(1H，d，J＝7.91Hz)，8.27(m，1H)，7.84(1H，d，J＝2.48Hz)，7.36-7.15(7H，m)，3.81(2H，s).LC-MSRt＝2.8min，[M+H]+＝335.0，[M-H]-＝333.1.環(huán)丙基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺將2-溴-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(按照GalvezC.等，J.Het.Chem.21，1984，p421-423制備)(0.90g，3.76mmol)和環(huán)丙基-硫脲(按照Marletta，M.等，J.Med.Chem.35，1992，p1137-1144制備)(0.46g，3.96mmol)在乙醇(20mL)中、在回流下加熱4小時。將反應(yīng)混合物用冰水浴冷卻至0℃，然后過濾固體，干燥，得到環(huán)丙基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺，為黃褐色固體(1.2g，92％)。LC/MSMH+＝257.02，LC/MSRT1.62min.1HNMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.22(s，1H)，9.20(bs，1H)，8.42(d，1H，J＝7.82Hz)，8.36(dd，1H，J＝4.81，1.22Hz)，8.00(s，1H)，7.25(m，1H)，6.12(s，1H)，2.77(t，1H，J＝4.75)，0.86(m，2H)，0.71(m，2H).N-環(huán)丙基-2-苯基-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺將環(huán)丙基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺(50mg，0.39mmol)、苯基乙酸(63mg，0.47mmol)和N-(1-甲磺?；?苯并三唑(93mg，0.47mmol)置于微波反應(yīng)容器中(PersonalChemistry，Uppsala，Sweden)。加入5％DMF-THF(4mL)，繼之以三乙胺(0.163mL，1.17mmol)，將混合物在密封試管中、在180℃下加熱15分鐘。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)，然后經(jīng)過制備型TLC(薄層色譜)純化，用乙酸乙酯與己烷(3∶1)洗脫。用5％MeOH-EtOAc萃取硅膠，得到產(chǎn)物(15mg，10％)。作為替代選擇，將環(huán)丙基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺(50mg，0.39mmol)、苯基乙酸(63mg，0.47mmol)和氟代-N，N′，N′，N′-四甲基甲脒_(dá)六氟磷酸鹽(148mg，0.59mmol)置于微波反應(yīng)容器中(PersonalChemistry，Uppsala，Sweden)。加入5％DMF-THF(4mL)，繼之以三乙胺(0.163mL，1.17mmol)，將混合物在密封試管中、在180℃下加熱15分鐘。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)，然后經(jīng)過制備型TLC(薄層色譜)純化，用乙酸乙酯與己烷(3∶1)洗脫。用5％MeOH-EtOAc萃取硅膠，得到產(chǎn)物(18mg，12％)。分離產(chǎn)物，為HCl鹽。LC/MSMH+＝375.2，LC/MSRT3.39min.1HNMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)11.92(s，1H)，8.63(d，1H，J＝7.88Hz)，8.29(dd，1H，J＝4.71，1.49Hz)，8.96(d，J＝2.58，1H)，7.44(s，1H)，7.36-7.19(m，6H)，4.27(s，2H)，3.29(t，1H，J＝3.78)，1.33(m，2H)，1.06(m，2H).5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺將3-氰基-7-吖吲哚(如Org.Proc.Res.Dev.2003，7，209所述制備)(1.0g，7mmol)與氨基硫脲(2.34g，21mmol)在三氟乙酸(25mL)中的混合物在密封試管中、在100℃下加熱2hr。將褐色溶液冷卻至室溫，倒入冰中?；旌衔锶缓笥脻釴H4OH堿化，在燒結(jié)玻璃濾器上過濾所生成的淡褐色沉淀。將固體用水(3x50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)充分洗滌，在真空下干燥，得到5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.3g，85％)，為灰色固體。質(zhì)譜FIAMS218(M+1).1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.11(s，1H)，8.43(dd，1H)，8.31(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.19(m，1H)，7.14(brs，2H).N-(5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)2-(3-甲氧基苯基)-乙酰胺將5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(0.050g，0.23mmol)、3-甲氧基苯基乙酸(0.038g，0.23mml)、三乙胺(0.1mL)與BtSO2CH3(0.055g，0.28mml)的THF(3mL)與DMF(0.3mL)懸液在微波爐中加熱20min。將該褐色溶液加入到水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中。向所分離的層加入鹽水(10mL)。分離有機(jī)相，用水洗滌(2x50mL)。濃縮有機(jī)層，得到固體，置于小號布氏漏斗中，用甲醇(2x5mL)和乙酸乙酯(2x5mL)洗滌。收集褐色固體，在真空下洗滌，得到所需產(chǎn)物(0.018g，21％)。4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺2-溴-1-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮向4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.00g，0.0147mol)(Org.Lett.，2003，5，5023-5025)的二氯甲烷溶液分批加入氯化鋁(3.92g，0.0294mol)，將混合物在RT下攪拌30min，然后滴加溴乙酰溴(4.45g，0.022mol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌1小時，此時TLC表明沒有原料。向反應(yīng)混合物加入150mL水，將所得懸液在100℃下加熱1小時，然后過濾，得到所需產(chǎn)物，90％純。HNMR，DMSO-d64.72(s，2H)，7.12(m，1H)，8.36(m，1H)，8.67(s，1H).4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺向2-溴-1-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(3.00g，0.0117mol)的乙醇懸液加入硫脲(1.18g，0.0234mol)，將反應(yīng)混合物在70℃下加熱1小時。趁熱過濾懸液，向?yàn)V餅加入飽和碳酸鈉溶液，直至水相pH為7.5左右。過濾懸液，得到1.8g游離堿(75％)。HNMR，DMSO-d66.78(s，1H)，6.9(s，br，2H)，6.98(m，1H)，7.71(s，1H)，8.25(m，1H).4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺的制備5-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在室溫下，將氫化鈉(0.63g，25.15mmol)分小批量加入到攪拌著的5-溴-7-吖吲哚(3.3g，16.75mmol)的THF(50mL)溶液中，將所得懸液在室溫下攪拌15min。加入三異丙基甲硅烷基氯(6.3ml，25.15mmol)，將混合物在80℃下加熱3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水(50mL)。水層用EtOAc萃取(3x50mL)，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過BiotageHPFC系統(tǒng)純化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的5-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為白色固體(5.2g，88％)。質(zhì)譜355(M+1).5-氟-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在三頸燒瓶中，在-78℃氮下，歷經(jīng)10min將2.5M丁基鋰(4.4mL，10.8mmol)滴加到攪拌著的5-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.55g，7.23mmol)的THF(65mL)溶液中。將所得溶液在-78℃下攪拌1小時，一次性加入固體N-氟代苯磺酰亞胺(2.84g，9.03mmol)，在-78℃下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于水(50mL)，用EtOAc萃取(3x25mL)。將有機(jī)萃取液干燥，在減壓下濃縮，得到殘余物，懸浮在己烷(5mL)中，過濾。濾液經(jīng)過硅膠色譜處理(BiotageHPFC)，用己烷洗脫，得到5-氟-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.06g，50.2％)，為粘性的油。質(zhì)譜MS293(M+1)；1HNMR(CDCl3，500MHz)8.11(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.34(d，1H)，6.50(d，1H)，1.84(q，3H)，1.10(d，18H).4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺在室溫下，將四丁基氟化銨的1MTHF溶液(2mL)加入到攪拌著的5-氟-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，3.94mmol)的THF(10mL)溶液中，攪拌15min。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過BiotageHPFC系統(tǒng)純化(40-75％EtOAc/己烷)，得到5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為白色固體(0.45g，84)。質(zhì)譜MS137(M+1)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.75(s，1H)，8.17(t，1H)，7.81(dd，1H)，7.55(t，1H)，6.44(dd，1H).4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺將氯化鋁(0.48g，3.6mmol)緩慢加入到攪拌著的5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.164g，1.2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。加入溴乙酰溴(0.1mL，1.5mmol)，將所得溶液在50℃下加熱1小時，冷卻至室溫。加入水(25mL)，溶液用飽和NaHCO3堿化，混合物用EtOAc萃取(3x25mL)。將有機(jī)萃取液干燥，在減壓下濃縮，得到2-溴-1-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，為淡褐色固體。將2-溴-1-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(0.28g)與硫脲(0.13g)在乙醇(10mL)中的混合物在70℃下加熱1小時。加入水(50mL)，溶液用濃NH4OH堿化。水層用EtOAc萃取(3x25mL)。將有機(jī)萃取液干燥，在減壓下濃縮，得到4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺(0.21g，75％，2步)，為淡褐色固體。質(zhì)譜MS235(M+1)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.86(s，1H)，8.27(d，1H)，8.22(s，1H)，7.83(d，1H)，6.95(brs，2H)，6.81(s，1H).4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺的制備4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺使用5-氯-7-吖吲哚(0.32g，1.17mmol)、AlCl3(0.47g，3.51mmol)、溴乙酰溴(0.1mL，1.46mmol)和硫脲(0.158g，2.08mmol)，按照上述相似方式分2步合成標(biāo)題化合物(0.21g，67.5％，2步)，為淡褐色固體。質(zhì)譜MS251(M+1)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.97(s，1H)，8.50(d，1H)，8.22(d，1H)，7.84(d，1H)，7.02(brs，2H)，6.83(s，1H).4-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺的制備4-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺使用5-溴-7-吖吲哚(1.0g，5.07mmol)、AlCl3(1.35g，10.15mmol)、溴乙酰溴(0.41mL，6.34mmol)和硫脲(0.36g，4.72mmol)，按照上述相似方式分2步合成標(biāo)題化合物(0.21g，48％，2步)，為褐色固體。質(zhì)譜MS297(M+1)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.63(d，1H)，8.28(d，1H)，7.82(s，1H)，6.98(s，2H)，6.82(s，1H).4-(5-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺4-(5-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺使用5-甲氧基-7-吖吲哚(0.37g，2.48mmol)、AlCl3(1g，7.54mmol)、溴乙酰溴(0.2mL，3mmol)和硫脲(0.14g，1.88mmol)，按照上述相似方式分2步合成標(biāo)題化合物(0.21g，39％，2步)，為褐色固體。質(zhì)譜MS233(M+1)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.37(s，1H)，9.10(s，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，6.88(s，2H)，6.67(s，1H).4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基-噻吩-2-基胺4-溴噻吩-2-羧酸將4-溴噻吩-2-甲醛(1.9g，10mmol)溶于40mLt-BuOH和4mL2-甲基-2-丁烯。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入NaClO2(1.1g，12mmol)的12mL1MNaH2PO4溶液。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌5小時。濃縮反應(yīng)混合物至大約一半體積，倒入20mL1NNaOH和50mLEt2O中。將水層用6NHCl調(diào)至酸性，用EtOAc萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到產(chǎn)物，為白色固體，1.75g，8.5mmol，85％收率。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)8.02(1H，s)，7.78(1H，s).叔丁基4-溴噻吩-2-基氨基甲酸酯將4-溴噻吩-2-羧酸(1.75g，8.5mmol)溶于40mLt-BuOH。向該溶液加入二苯基疊氮化磷酰(2.8g，10.2mmol)和三乙胺(1.4mL，10.1mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)5小時，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，濃縮至油，經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化(0至25％EtOAc/己烷)，得到產(chǎn)物，1.3g，4.7mmol，55％。1HNMR(CDCl3，500MHz)6.96(1H，brs)，6.83(1H，s)，6.43(1H，s)，1.54(9H，s).叔丁基4-(1-甲苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基氨基甲酸酯將3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-甲苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(398mg，1mmol)、叔丁基4-溴噻吩-2-基氨基甲酸酯(190mg，0.68mmol)、碳酸鉀(310mg，2.25mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(20mg)合并在4mLDME與1mL水中，在微波中加熱至160℃達(dá)10分鐘，繼之以170℃達(dá)10分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層通過C鹽過濾，濃縮至油，經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化(15至60％EtOAc/己烷)，得到產(chǎn)物，為褐色泡沫，0.12g，0.26mmol，38％收率。MH+470.1.4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-噻吩-2-基胺將叔丁基4-(1-甲苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基氨基甲酸酯(120mg，0.26mmol)溶于2mLCH2Cl2與2mLTFA。15分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮至油，溶于EtOAc，用0.1NNaOH洗滌。將有機(jī)層干燥至褐色的油，直接使用。N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備按照一般方法B使4-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-噻吩-2-基胺與3-甲氧基苯基乙酸偶聯(lián)，將產(chǎn)物2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺(70mg，0.14mmol)溶于6mLTHF，加入LiOH水合物(63mg，1.5mmol)的1mL水溶液。將反應(yīng)混合物用微波照射加熱至150℃達(dá)15分鐘，然后用EtOAc和水稀釋，將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至油，經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化(40至100％EtOAc/己烷)，得到20mg淺褐色固體，0.055mmol，39％。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)11.80(1H，s)，11.37(1H，s)8.28(2H，m)，7.78(1H，s)，7.25(1H，t)，7.16(2H，m)，7.07(1H，s)6.88(2H，m)，6.82(1H，m)，3.78(3H，s)，3.69(2H，s).MH+364.20.5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸的制備(E)-3-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯醛在0℃下，將磷酰氯(3.7mL，40mmol)滴加到DMF(6.2mL，80mmol)中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌15分鐘。加入1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮的DMF(20mL)溶液，將反應(yīng)加熱至60℃達(dá)4小時，冷卻至0℃，加入150mL飽和NaOAc溶液。將反應(yīng)混合物略微加熱至50℃，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至油，含有不純的產(chǎn)物。放置后，有固體從水層中沉淀出來，得到0.9g褐色固體，4.3mmol，22％收率。乙基5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸酯將(E)-3-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯醛(0.9g.4.3mmol)溶于EtOH(20mL)，加入2-巰基乙酸乙酯(0.76g，6.3mmol)和乙醇鈉(1.0g，14.7mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)90分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至固體，經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化(20至100％EtOAc/己烷)，得到產(chǎn)物，890mg，3.3mmol，74％收率。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)12.19(1H，brs)，8.32(2H，m)，8.13(1H，s)，7.78(1H，d)，7.48(1H，d)，7.23(1H，dd)，4.31(2H，q)，1.30(3H，t).5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸將乙基5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸酯(0.89g，3.3mmol)部分溶于1，4-二_烷，加入10mL1NNaOH。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，變得均勻。2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和10％檸檬酸溶液稀釋。濾出所生成的沉淀，用水洗滌，干燥，得到0.71g，2.9mmol，88％收率。叔丁基5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基氨基甲酸酯的制備叔丁基5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基氨基甲酸酯將5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸(0.60g，2.5mmol)溶于20mLt-BuOH。向該溶液加入二苯基疊氮化磷酰(0.81g，2.9mmol)和三乙胺(0.4mL，2.9mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)6小時，然后放置過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至綠色殘余物，溶于EtOAc。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮至固體，經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化(20至100％EtOAc/己烷)，得到產(chǎn)物，為黃色固體，0.33g，1.05mmol，42％收率。MH+316.0。將Boc-胺用4NHCl的二_烷溶液去保護(hù)，利用普通方法偶聯(lián)。N-(3-甲氧基芐基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺的制備5-溴噻吩-3-羧酸將噻吩-3-羧酸(0.51g，4mmol)溶于HOAc(5mL)，加入Br2(0.21mL，4mmol)的1mLHOAc溶液。將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，倒入水中，生成白色沉淀，過濾，干燥，得到0.70g產(chǎn)物，含有約30％2，5-二溴噻吩-3-羧酸。N-(3-甲氧基芐基)-5-溴噻吩-3-甲酰胺將5-溴噻吩-3-羧酸(70％)(200mg，0.6mmol單溴化物)和3-甲氧基芐基胺(0.3g，2.2mmol)、EDCI(0.42g，2.2mmol)和HOBt水合物(0.06g，0.4mmol)溶于DMF。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，用EtOAc稀釋，有機(jī)層用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層然后經(jīng)過硫酸鈉干燥，濃縮至油，經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化(10至30％EtOAc/己烷)，得到產(chǎn)物，為無色的油，195mg，0.6mmol，100％。1HNMR(CDCl3，500MHz)7.81(1H，s)，7.35(1H，s)，7.28(1H，m)，6.93(1H，m)，6.87(2H，m)，6.23(1H，brs)，4.572H，d)，3.84(3H，s).N-(3-甲氧基芐基)-5-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺將N-(3-甲氧基芐基)-5-溴噻吩-3-酰胺(100mg，0.3mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-甲苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(122mg，0.3mmol)、碳酸鉀(125mg，0.9mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(20mg)合并在4mLDME與1mL水中，在微波中加熱至160℃達(dá)10分鐘。反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋。將有機(jī)層通過C鹽過濾，濃縮至油，經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化(20至60％EtOAc/己烷)，得到產(chǎn)物，為褐色的油，0.07g，0.14mmol，45％收率。MH+518.0.N-(3-甲氧基芐基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺將N-(3-甲氧基芐基)-5-(1-甲苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-3-酰胺(70mg，0.14mmol)溶于THF(4mL)，加入LiOH水合物(42mg，1mmol)的水(1mL)溶液。將反應(yīng)混合物在微波中加熱至150℃達(dá)10分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，有機(jī)層用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至油，經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化(50至100％EtOAc/己烷)，得到產(chǎn)物，為白色固體，30mg，0.083mmol，59％。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)12.00(1H，s)，8.88(1H，t)，8.32(2H，m)，8.01(1H，s)，7.87(1H，s)，7.83(1H，s)，7.26(2H，m)，6.92(2H，m)，6.93(2H，m)，6.82(1H，d)，4.43(2H，d)，3.70(3H，s).MH+364.10N-(3-甲氧基芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制備N-(3-甲氧基芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-酰胺始于區(qū)域異構(gòu)體4-溴噻吩-2-羧酸，借助與N-(3-甲氧基芐基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺相同的工藝制備上述化合物。3-(3-甲氧基-苯基)-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-哌啶-2-酮的制備3-(3-甲氧基-苯基)-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-哌啶-2-酮向2-(3-甲氧基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(1mmol)的THF溶液加入1.2mmolPPh3、1.2mmol3-溴丙醇和1.2mmolDIAD，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1.2mmolNaH，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入MeOH淬滅反應(yīng)，蒸發(fā)溶劑。將殘余物重新溶于EtOAc，有機(jī)層用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑后，終產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到3-(3-甲氧基-苯基)-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-哌啶-2-酮，收率30％。2-[3-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺2-(3-硝基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺如上所述，從3-硝基苯基乙酸(1g，5.52mmol)、N-(1-甲磺?；?-苯并三唑(1.5eq，1.6g)、4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺和三乙胺(3eq，2.3ml)在THF(20mL)中制備，在170℃下微波照射10分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮至干，加入CH3CN。過濾所需終產(chǎn)物，用醚洗滌，得到潔凈的2-(3-硝基苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(1.4g，66％收率)。2-(3-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺將2-(3-硝基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(200mg，0.5mmol)溶于DMF-MeOH(5mL)，加入到飽和NH4OH(5mL)和鐵粉(3eq，83mg)中。然后將懸液在100℃下加熱過夜。將褐色反應(yīng)混合物通過C鹽塞，用乙酸乙酯洗滌。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干，溶于乙酸乙酯，用水萃取。將有機(jī)層干燥，濃縮，得到所需產(chǎn)物，為黃褐色固體(50mg，30％收率)。2-[3-(3-氯-丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺將2-(3-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(100mg，0.28mmol)溶于DMF(5mL)，加入3-氯-丙烷-1-磺酰氯(leq，35μL)，繼之以三乙胺(2eq，80μL)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時，然后用EtOAc稀釋，用水萃取。將有機(jī)層干燥，濃縮，得到褐色的油，無需進(jìn)一步純化即可使用。2-[3-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺將粗的2-[3-(3-氯-丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺用凈哌啶處理，加熱至100℃過夜。將反應(yīng)混合物用DMF稀釋，經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物。2-[3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺的制備2-[3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺如上所述制備2-[3-(3-氯-丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，然后在回流管中溶于DMF，加入三乙胺。加熱至100℃過夜。將反應(yīng)混合物用DMF稀釋，經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物(25.0mg，20％收率)。2-(3-(N-二甲基氨磺酰基)-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺的制備2-(3-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺將2-(3-硝基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(1g，2.6mmol)溶于MeOH(100mL)，加入10％Pd/C(100mg)，繼之以甲酸銨(3eq，500mg)。將反應(yīng)混合物回流過夜。然后將反應(yīng)混合物過濾，濃縮，得到白色固體。將固體溶于EtOAc，再次過濾，濃縮，得到白色固體(500mg，55％收率)。2-(3-(N-二甲基氨磺酰基)-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺將2-(3-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(100mg，0.28mmol)溶于THF(5mL)，加入二甲基氨磺酰氯(3eq，90μL)，繼之以三乙胺(3eq，120μL)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃過夜，然后濃縮，溶于DMF/H2O，經(jīng)過制備型HPLC純化，得到2-(3-(N-二甲基氨磺?；?-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(24.5mg，20％收率)。2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-基胺的制備1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸酰胺將3-氰基-7-吖吲哚(3g，20.98mmol)在濃硫酸(50mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。將溶液緩慢倒入冰中，用濃NH4OH堿化。在減壓下濃縮溶液，得到褐色殘余物，用丙酮萃取(4x100mL)。將有機(jī)萃取液干燥，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(3g，91％)。質(zhì)譜MS162(M+1)；1HNMR(DMSO-d6；500MHz)8.44(dd，1H)，8.25(dd，1H)，8.14(s，1H)，7.45(brs，1H)，7.15(dd，1H)，6.89(brs，1H).1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-硫代羧酸酰胺將Lawesson試劑(11g，27.93mmol)與1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸酰胺(3g，18.63mmol)在THF(150mL)中的混合物在70℃下加熱2小時。將溶液冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑，得到黃色泡沫。加入飽和K2CO3(100mL)和EtOAc(100mL)，在室溫下攪拌30min。分離有機(jī)層，水層用EtOAc萃取(3x25mL)。合并有機(jī)萃取液，干燥，濃縮，得到黃色殘余物，用CH2Cl2(50mL)研制，得到固體。將該固體過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物3(2.53g，77％)。質(zhì)譜MS178(M+1)；1HNMR(DMSO-d6；500MHz)12.26(s，1H)，9.05(s，1H)，8.97(d，1H)，8.94(s，1H)，8.26(dd，1H)，8.20(d，1H)，7.19(dd，1H)，2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-羧酸將1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-硫代羧酸酰胺(2.53g，14.37mmol)、溴代丙酮酸(2.4g，14.37mmol)在乙醇(50mL)中的混合物回流2小時。將溶液置于室溫下達(dá)16小時，過濾所沉淀的固體，得到2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-羧酸(3.5g，100％)，為黃色固體。MS246(M+1).吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯將2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-羧酸(3g，12.24mmol)、二苯基疊氮化磷酰(4.4g，15.91mmol)與Et3N(4mL)在叔丁醇(100mL)中的混合物回流2小時，冷卻至室溫，濃縮。將殘余物溶于EtOAc(10mL)，過濾不溶物。濾液經(jīng)過硅膠色譜處理(Biotage)，用EtOAc/己烷洗脫，得到[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯，為灰白色固體(1.8g，46％)。質(zhì)譜MS317(M+1)；1HNMR(DMSO-d6；500MHz)12.19(s，1H)，10.15(s，1H)，8.57(dd，1H)，8.32(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.03(s，1H)，1.49(s，9H).2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-基胺將三氟乙酸(1mL)加入到攪拌著的[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.1g，0.316mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中，在室溫下攪拌2小時。將溶液倒入冰/水中，用飽和NaHCO3堿化，用EtOAc萃取(3x25mL)。合并有機(jī)萃取液，干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡綠色固體(0.058g，85％)。質(zhì)譜MS217(M+1).5-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺的制備5-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺使用7-吖吲哚(1.0g，8.47mmol)、AlCl3(3.4g，25.41mmol，3eq)、2-溴丙酰溴(1.1mL，10.58mmol)和硫脲(0.57g，7.5mmol)，按照與4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺所述相似的方式分2步合成標(biāo)題化合物(0.93g，41％，2步)，為褐色固體。質(zhì)譜MS231(M+1)；1HNMR(DMSO-d6；500MHz)δ11.71(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.21(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.67(brs，2H)，2.31(s，3H).將領(lǐng)會到，按照上述一般方法可以制備多種化合物。表3和4包括按照上述一般方法制備的某些化合物的示范性數(shù)據(jù)。表3和4中的化合物編號分別對應(yīng)于表1和2中指定給化合物的編號。表3表4生物試驗(yàn)實(shí)施例1ROCK抑制試驗(yàn)使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等，(1998)，蛋白質(zhì)科學(xué)，7，2249)鑒別化合物抑制ROCKI(AA6-553)活性的能力。反應(yīng)在含100mMHEPES(pH值＝7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、2mMDTT和1.5％DMSO的溶液中進(jìn)行。試驗(yàn)中最終的底物濃度是45μMATP(SigmaChemicals，StLouis，MO)和200μM肽(AmericanPeptide，Sunnyvale，CA)。反應(yīng)在30℃和45nMROCKI條件下進(jìn)行。偶合酶系統(tǒng)各組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、350μMNADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。實(shí)施例2ERK抑制試驗(yàn)通過分光光度偶合酶測定法(Fox等人，(1998)，蛋白質(zhì)科學(xué)，7，2249)測定化合物抑制ERK2的能力。在該試驗(yàn)中，用各種濃度的化合物-DMSO(2.5％)溶液將濃度固定的活化的ERK2(10nM)培養(yǎng)10分鐘，培養(yǎng)溫度為30℃，介質(zhì)是0.1MHEPES緩沖劑，pH值＝7.5，其中包含10mMMgCl2、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μMNADH、150μg/mL丙酮酸激酶、50μg/mL乳酸脫氫酶和200μMerktide肽。通過加入65μMATP引發(fā)反應(yīng)。監(jiān)測在340nM處的吸光度降低速率。根據(jù)隨著抑制劑濃度而變化的速率數(shù)據(jù)確定Ki。實(shí)施例3GSK抑制試驗(yàn)使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等人，(1998)，蛋白質(zhì)科學(xué)，7，2249)鑒別化合物抑制GSK-3β(AA1-420)活性的能力。反應(yīng)在包含100mMHEPES(pH值＝7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、300μMNADH、1mMDTT和1.5％DMSO的溶液中進(jìn)行。試驗(yàn)中最終的底物濃度是20μMATP(SigmaChemicals，StLouis，MO)和300μM肽(AmericanPeptide，Sunnyvale，CA)。反應(yīng)在30℃和20nMGSK-3β條件下進(jìn)行。偶合酶系統(tǒng)各組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μMNADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。制備試驗(yàn)儲備緩沖溶液，其包含上列除ATP和所考慮的試驗(yàn)化合物之外的所有試劑。把試驗(yàn)儲備緩沖溶液(175μl)培養(yǎng)在含有5μl所考慮試驗(yàn)化合物的96孔平板中，最終濃度變化范圍為0.002μM到30μM，培養(yǎng)溫度30℃，培養(yǎng)10分鐘。通常，通過在子平板中用DMSO制備試驗(yàn)化合物的系列稀釋物(由10mM的化合物原料起)進(jìn)行12點(diǎn)滴定。通過加入20μlATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度為20μM)。在30℃下，使用MolecularDevicesSpectramax平板讀數(shù)器(Sunnyvale，CA)得到在10分鐘內(nèi)的反應(yīng)速率。根據(jù)隨著抑制劑濃度而變化的速率數(shù)據(jù)確定Ki值。實(shí)施例4PKA抑制試驗(yàn)使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等人，(1998)，蛋白質(zhì)科學(xué)，7，2249)鑒別化合物抑制PKA的能力。試驗(yàn)在100mMHEPES(pH值＝7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、1mMDTT和3％DMSO的混合物中進(jìn)行。試驗(yàn)中最終的底物濃度是50μMATP(SigmaChemicals)和80μM肽(肯普肽AmericanPeptide，Sunnyvale，CA)。試驗(yàn)在30℃和18nMPKA條件下進(jìn)行。偶合酶系統(tǒng)各組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μMNADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。制備試驗(yàn)儲備緩沖溶液，其包含上列除ATP和本發(fā)明的試驗(yàn)化合物之外的所有試劑。將55μl儲備液置于96孔平板中，隨后加入2μl包含有本發(fā)明試驗(yàn)化合物系列稀釋物的DMSO原料(通常從最終濃度5μM開始)。所述平板在30℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘，并通過加入5μlATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度為50μM)。用MolecularDevicesSpectraMaxPlus平板讀數(shù)器測定在15分鐘時間過程中的初始反應(yīng)速率。使用Prism軟件包(GraphPadPrism，第3.0a版本，Macintosh，GraphPadSoftware，SanDiegoCalifornia，USA)，根據(jù)非線性回歸分析計算IC50和Ki數(shù)據(jù)。實(shí)施例5Itk抑制試驗(yàn)使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等人，(1998)，蛋白質(zhì)科學(xué)，7，2249)鑒別化合物抑制Itk的能力。試驗(yàn)在20mMMOPS(pH值＝7.0)、10mMMgCl2、0.1％BSA、1mMDTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μMNADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶的混合物中進(jìn)行。試驗(yàn)中最終的底物濃度是100μMATP(SigmaChemicals)和3μM肽(生物素基化SAM68D332-443)。試驗(yàn)在25℃和100nMItk條件下進(jìn)行。制備試驗(yàn)儲備緩沖溶液，其包含上列除ATP和本發(fā)明的試驗(yàn)化合物之外的所有試劑。將60μl儲備液置于96孔平板中，隨后加入2μl包含有本發(fā)明試驗(yàn)化合物系列稀釋物的DMSO原料(通常從最終濃度15μM開始)。所述平板在25℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘，并通過加入5μlATP引發(fā)反應(yīng)。用MolecularDevicesSpectraMaxPlus平板讀數(shù)器測定在10分鐘時間過程中的初始反應(yīng)速率。使用Prism軟件包(GraphPadPrism，第3.0cx版本，Macintosh，GraphPadSoftware，SanDiegoCalifornia，USA)，根據(jù)非線性回歸分析計算IC50和Ki數(shù)據(jù)。表5和6描繪某些示范性化合物的酶抑制數(shù)據(jù)(Ki)。表5和6中的化合物編號分別對應(yīng)于表1和2中指定給化合物的編號。表5和6中，“A”代表Ki小于0.5μM，“B”代表Ki在0.5與5.0μM之間，“C”代表Ki大于5.0μM，就所示酶而言。如果測定一種以上的Ki，則標(biāo)出平均Ki。如果沒有標(biāo)出數(shù)值，則沒有測定Ki。就ROCK而言，術(shù)語“酶”表明使用酶聯(lián)測定法；術(shù)語“33P”表明使用放射性測定法。表5表6表中Enzyme表示“酶”權(quán)利要求1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中其中x是0、1、2或3；R1是鹵素、-CN、-NO2或-VmR’；G是-NR2或C＝O；R2是-UnR’；X1和X2各自獨(dú)立地是CR4或N；每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或VmR；每次出現(xiàn)的U或V獨(dú)立地是可選被取代的C1-6亞烷基鏈，其中鏈中最多有兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；m和n各自獨(dú)立地是0或1；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地是氫或者可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)體系；或者R和R’、兩次出現(xiàn)的R、或者兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的具有0-4個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)；Q1是-CO-、-SO2-、-NR2、-NR2CO-、-CONR2-、-SO2NR2-或價鍵；R3是Q2-Ar1，或者當(dāng)G是-NR2時，R2和Q1-R3與氮原子一起構(gòu)成環(huán)狀基團(tuán)其中s是1或2，Z是CH或N；只要化合價和穩(wěn)定性允許，每次出現(xiàn)的Y獨(dú)立地是-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-或-C(R5)2-，R5是UnR’；Q2和Q3各自獨(dú)立地是價鍵或C1-6亞烷基鏈，其中鏈中最多有兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-NR’-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR’-、-NR’CO-、-NR’CO2-、-SO2NR’-、-NR’SO2-、-CONR’NR’-、-NR’CONR’-、-OCONR’-、-NR’NR’-、-NR’SO2NR’-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR’-所代替；其中一個或多個亞甲基單元中任何碳原子可選地被一次或兩次出現(xiàn)的R6取代，其中每次出現(xiàn)的R6獨(dú)立地是鹵素、-CN、-NO2或-UnR’，或者兩次出現(xiàn)的R6、或者R’和R6與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是C1-6脂族基團(tuán)、具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)體系；其中Ar1和Ar2各自可選地被0-5次獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代；其中T是價鍵或者是C1-6亞烷基鏈，其中T的至多兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立地是-R’、鹵素、-NO2、-CN或＝O。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q1是-CO-、-SO2-、-NR2、-NR2CO-、-CONR2-、-SO2NR2-；且Ar1和Ar2各自獨(dú)立地是具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)體系；其中Ar1和Ar2各自可選地被0-5次獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代；其中T是價鍵或者是C1-6亞烷基鏈，其中T的至多兩個亞甲基單元可選地且獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；每次出現(xiàn)的R7獨(dú)立地是-R’、鹵素、-NO2或-CN。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中提供式I-B化合物4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中G是-NR2，Q1是-CO-，或者G是C＝O，Q1是-NR2-。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中G是-NR2，Q1是-CO-。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中X1是CR4，X2是CR4或N。7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X1是CR4，X2是N，G是NR2，提供式VII-A化合物8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Q1是-CO-。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2是H、-C1-4脂族基、-環(huán)丙基或10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R2是H。11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R4是H或-C1-4脂族基。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R4是H。13.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中x是1，所述化合物具有選自VII-B-i或VII-B-ii的結(jié)構(gòu)式14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R1是H、鹵素、OH或CH3。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中該化合物具有式VII-B-i的結(jié)構(gòu)，R1是H或F。16.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Q1是-CO-，R1是H、鹵素、OH或CH3，R2是H、-C1-4脂族基、-環(huán)丙基或R4是H或-C1-4脂族基。17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1是H或F，R2是H，R4是H或-C1-4脂族基。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R1是H或F，R2是H，R4是H，該化合物具有式V-B-iii的結(jié)構(gòu)19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任意一項(xiàng)的化合物，其中Q2是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3，每個R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′，或者兩次出現(xiàn)的R6與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)。20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中Q2是-(CHR6)q-，q是1或2，R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′或-NR(CH2)1-4SO2R′。21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中Q2是-(CHR6)q-，q是1或2，每個R6是H。22.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中Q2是-(CHR6)q-，q是1，R6是H。23.根據(jù)權(quán)利要求1-18任意一項(xiàng)的化合物，其中Ar1是其中t是0、1、2、3、4或5，其中任何Ar1通過任何可取代的氮或碳原子與Q2連接，其中任何可取代的氮或碳原子上的一個或多個氫原子被一次或多次獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代。24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中Ar1是25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的化合物，其中t是0、1或2，每個TR7獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-R′、-O(CH2)0-5R′、-NRR′、-OSO2(CH2)0-4R′、-NRSO2(CH2)0-5R′、-NRSO2NR(CH2)0-5R′、-SO2NR(CH2)0-5R′、-CONRR′、-COR′、-COOR′、-NRCOR′或-SO2(CH2)0-5R′。26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中TR7選自-F、-Cl、-CN、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OH、-OCH3、-NR″SO2R″、-NR″SO2N(R″)2、-COOC(CH3)3、-OSO2CH3、-OH、-SO2N(R″)2、-SO2NHR′、-SO2R″、吡咯烷酮、四氫呋喃或-D-(CH2)p-Y，其中R″是H或C1-4烷基，D是-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-或-O-，p是0-3，Y選自其中Ry是H或C1-3烷基，其中Y的一個或多個碳原子可選地被＝O取代。27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中t是1或2，一個TR7是-D-(CH2)p-Y，D是-O-，p是2或3，Y是Ry是H或CH3，其中Y的一個或多個碳原子可選地被＝O取代。28.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中t是1或2，一個TR7是-NR″SO2R″、NHSO2R″或OR″。29.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中t是1或2，一個或兩個TR7是F或Cl。30.根據(jù)權(quán)利要求24-29任意一項(xiàng)的化合物，其中Ar1是t是0或1。31.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中Ar1是可選被取代的C1-6脂族基。32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中Ar1是可選被取代的C1-3烷基，Q2是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3，每個R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′。33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中Q2-Ar1是-CH2CN。34.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X1是CR4，X2是CR4或N，G是-NR2-或-CO-，Q1是價鍵。35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中Q2是價鍵。36.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中該化合物具有式VII-B-i的結(jié)構(gòu)，R1是Br。37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中Q1是-CO-，R2是H，R4是H或-C1-4脂族基。38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中Q2是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-、-(CHR6)NRC(O)-，其中q是0、1、2或3，每個R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′，或者兩次出現(xiàn)的R6與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)。39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中Ar1是其中t是0、1、2、3、4或5，其中任何Ar1通過任何可取代的氮或碳原子與Q2連接，其中任何可取代的氮或碳原子上的一個或多個氫原子被一次或多次獨(dú)立出現(xiàn)的TR7取代。40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有表1或表2所描繪的結(jié)構(gòu)。41.組合物，包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、18、24、35、37或40任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。42.權(quán)利要求41的組合物，另外包含一種選自如下的治療劑化學(xué)治療劑或抗增殖劑，消炎藥，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，用于治療心血管疾病的藥劑，用于治療破壞性骨病的藥劑，用于治療肝臟疾病的藥劑，抗病毒劑，用于治療血液病的藥劑，用于治療糖尿病的藥劑，或者用于治療免疫缺陷病癥的藥劑。43.抑制生物樣品中ROCK、ERK、GSK、AGC或Itk激酶活性的方法，該方法使所述生物樣品與權(quán)利要求1的化合物或包含所述化合物的組合物接觸。44.權(quán)利要求43的方法，其中該方法包括抑制ROCK活性。45.治療選自增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、精神障礙、自身免疫疾病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或者骨病癥的疾病、狀態(tài)或病癥或減輕其重性的方法，其包括給予所述患者權(quán)利要求1的化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。46.權(quán)利要求45的方法，包括另外的給予所述患者另外的治療劑的步驟，所述另外的治療劑選自化學(xué)治療劑或抗增殖劑，消炎藥，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，抗精神病藥劑，用于治療心血管疾病的藥劑，用于治療破壞性骨病的藥劑，用于治療肝臟疾病的藥劑，抗病毒劑，用于治療血液病的藥劑，用于治療糖尿病的藥劑，或者用于治療免疫缺陷病癥的藥劑，其中，所述另外的治療劑適合于所要治療的疾病，且所述另外的治療劑與所述組合物一起作為單一劑型給藥，或者與所述組合物分開作為多劑型的一部分給藥。47.權(quán)利要求45或46的方法，其中所述疾病、狀態(tài)或病癥是過敏、哮喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏癥、與艾滋病有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML、盧格里克氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌肥大、再灌注/局部缺血(例如中風(fēng))、禿頂、癌癥、肝腫大、心血管疾病包括心臟肥大、囊性纖維化、病毒性疾病、自身免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、炎癥、高血壓、心絞痛、腦血管收縮、外周循環(huán)病癥、早產(chǎn)、動脈硬化、血管痙攣(腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣)、視網(wǎng)膜病、勃起功能障礙(ED)、艾滋病、骨質(zhì)疏松癥、克羅恩氏病與結(jié)腸炎、軸突突起、或者雷諾氏病。48.權(quán)利要求45的方法，其中所述疾病、狀態(tài)或病癥是高血壓、腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣、支氣管哮喘、早產(chǎn)、勃起功能障礙、青光眼、血管平滑肌細(xì)胞增殖、心肌肥大、惡性瘤(malignoma)、局部缺血/再灌注-誘發(fā)的損傷、內(nèi)皮功能障礙、克羅恩氏病與結(jié)腸炎、軸突突起、雷諾氏病、絞痛、阿爾茨海默氏病、良性前列腺增生、或者動脈粥樣硬化。49.權(quán)利要求45的方法，其中所述疾病、狀態(tài)或病癥是動脈粥樣硬化、高血壓、勃起功能障礙(ED)、再灌注/局部缺血(例如中風(fēng))、或者血管痙攣(腦血管痙攣和冠狀動脈痙攣)。50.治療選自自身免疫疾病、炎癥、增殖性疾病、過度增殖性疾病、或者免疫介導(dǎo)疾病的疾病或病癥或減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對需要的患者給予權(quán)利要求1的化合物或包含所述化合物的組合物。51.權(quán)利要求50的方法，包括另外的給予所述患者另外的治療劑的步驟，所述另外的治療劑選自治療自身免疫疾病、炎癥、增殖性疾病、過度增殖性疾病、或者免疫介導(dǎo)疾病，包括移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)的藥物，其中所述另外的治療劑適合于所要治療的疾病，且所述另外的治療劑與所述組合物一起作為單一劑型給藥，或者與所述組合物分開作為多劑型的一部分給藥。52.權(quán)利要求50或51的方法，其中所述疾病或病癥是哮喘、急性鼻炎、過敏性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、肉樣瘤病、農(nóng)民肺、纖維樣肺、自發(fā)性間質(zhì)性肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征、系統(tǒng)性硬化、牛皮癬、系統(tǒng)性硬化、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎與其他濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、皮血管炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅皮病、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、脫發(fā)、簇性春季結(jié)膜炎、腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、胰腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、食物相關(guān)性變態(tài)反應(yīng)、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、IgE過高綜合征、瘤型麻風(fēng)、賽塞利綜合征與自發(fā)性血小板減少性紫癜、血管成形術(shù)后再狹窄、腫瘤、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、同種移植物排斥，非限制性地包括急性與慢性同種移植物排斥，例如繼發(fā)于腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植術(shù)后；和慢性移植物抗宿主疾病。全文摘要本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病、狀態(tài)或病癥的方法。文檔編號A61P37/08GK101014597SQ200580016438公開日2007年8月8日申請日期2005年4月4日優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日發(fā)明者J·格林,A·米勒,J－M·吉梅那茲,C·瑪海夫卡,曹景蓉,J·J·科特,U·K·班達(dá)拉格,高淮,S·南薩庫瑪申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司