專利名稱：：含有兩個(gè)或多個(gè)單元片段的藥片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有至少三個(gè)片段的藥片，其中兩個(gè)片段組成相同并由相同的一層或多層構(gòu)成。本發(fā)明闡明對藥片的不精確分割問題。
背景技術(shù)：
：藥片長期以來被制成帶有被稱作刻痕的凹痕，其既確定分割位置又在物理上有助于將所述藥片分成要充當(dāng)劑型的較小單元，其在本文中被稱作小藥片(tablettes)。不幸地，分割刻痕藥片伴隨著許多問題，如下所述許多藥物需要?jiǎng)┝空{(diào)節(jié)，例如華法林(warfarin)，其刻痕片經(jīng)常被分割開。由患者通過藥片分割進(jìn)行的這些劑量調(diào)節(jié)已經(jīng)被確認(rèn)為是不精確的。如下所述，多年來專家一直呼吁制藥工業(yè)改進(jìn)藥片分割的質(zhì)量，但是在本發(fā)明之前還沒有達(dá)到最佳效果。在1984年，Stimpel等人(“Stimpel”)描述了治療心血管問題的各種藥片分割的相對精確性。M.Stimpel等人，“BreakingTabletsinHalf”TheLancet(1984)1299。盡管分割是由老練手巧的人進(jìn)行的，但Stimpel發(fā)現(xiàn)分割并不精確，并認(rèn)為患者的實(shí)際使用會產(chǎn)生更不令人滿意的結(jié)果。Stimpel呼吁制藥工業(yè)改進(jìn)分割藥片的精確性“任何關(guān)于將藥片分成兩半不會造成不精確劑量的設(shè)想顯然是錯(cuò)誤的。不精確性的這種潛在成因在臨床狀況中更加嚴(yán)重(我們的研究是在理想條件下進(jìn)行的)，制藥工業(yè)應(yīng)該通過改進(jìn)可分割性(如對美托洛爾和logroton所做的那樣)或更好地，通過出售更多種無刻痕藥片以提供臨床中可能用到的所有劑量，以解決上述問題?！北M管有該發(fā)現(xiàn)和聲明，并且盡管發(fā)布了關(guān)于優(yōu)化刻痕圖案和/或藥片形狀的各種專利，但Rodenhuis等人(2004)指出“改進(jìn)劃線的作用機(jī)制與禁止這種劑型相比是更實(shí)用的方式”(加了著重標(biāo)記)。N.Rodenhuis等人，“Therationaleofscoredtabletsasdosageform.”EuropeanJ.ofPharmaceuticalSciences21(2004)305-308(下文稱作“Rodenhuis”)。Rodenhuis觀察到，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)在1998年開始實(shí)施限制藥片刻痕的政策。根據(jù)Rodenhuis的說法，這種政策的改變可能與下列情況有關(guān)“關(guān)于性能差的劃線的許多近期報(bào)道”、“許多刻痕片難以分割”“許多刻痕片細(xì)分成的兩半表現(xiàn)出不令人滿意的質(zhì)量均一性”。作者隨后接著描述了刻痕片的有用方面。對于該話題的全面綜述文章，參看vanSanten，E.，Barends，D.M.和Frijlink，H.W.“Breakingofscoredtabletsareview.”EuropeanJ.ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics53(2002)139-145。下面描述當(dāng)前證實(shí)該問題嚴(yán)重性的一些研究。Peek等人，(2002)研究了50-79歲的“老齡患者”實(shí)施的藥片分割。Peek，B.T.，Al-Achi，A.，Coombs，S.J.“AccuracyofTabletSplittingbyElderlyPatients.”TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation288No.4(2002)139-145。在沒有具體指示的情況下，用機(jī)械藥片分割器分割刻痕片造成極其不令人滿意的藥片分離。例如，華法林5毫克平均被分割成1.9和3.1毫克藥片。這種有效的抗凝血藥具有如此窄的治療范圍以致制造了2、2.5和3毫克片劑量。Biron等人(1999)證實(shí)華法林10毫克也經(jīng)常被分成小于4.25毫克或大于5.75毫克。Biron，C.，Liczner，P.，Hansel，S.，Schved，J.F.，“OralAnticoagulantDrugsDoNotCutTabletsinQuarters.”ThrombHaemost1201(1999)。此外，他們證實(shí)，由華法林藥片分割的碎裂(crumbling)或chipping造成的質(zhì)量損失在統(tǒng)計(jì)上是明顯的。他們還證實(shí)，藥片的四分法非常不精確。McDevitt等人(1998)發(fā)現(xiàn)，25毫克未刻痕雙氫氯噻嗪(HCTZ)藥片的手工分割相當(dāng)差以致12.4％偏離理想重量20％以上。McDevitt，J.T.，Gurst，A.H.，Chen，Y.“AccuracyofTabletSplitting.”Pharmacotherapy18No.1(1998)193-197。77％的測試對象聲稱，他們寧可為單獨(dú)制成的HCTZ12.5毫克藥片支付更多費(fèi)用也不愿意分割25毫克未刻痕藥片。Rosenberg等人(2002)研究了藥劑師分出的分割藥片。Rosenberg，J.M.，Nathan，J.P.，Plakogiannis，F(xiàn).“WeightVariabilityofPharmacist-DispensedSplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)200-205。他們發(fā)現(xiàn)“藥片分割造成過高的重量差異發(fā)生率”。他們建議“應(yīng)該開發(fā)出確保分割藥片的均等性的標(biāo)準(zhǔn)”。Teng等人(2002)，在實(shí)驗(yàn)室設(shè)置中用經(jīng)過訓(xùn)練的人員分割藥片，得出結(jié)論是“我們測試了11個(gè)藥品中的大部分，當(dāng)評定它們分割成劑量相等的兩半藥片的能力時(shí)，沒有通過經(jīng)公正解釋的USP(美國藥典，UnitedStatesPharmacopeia)均等性試驗(yàn)...為節(jié)省成本或改進(jìn)給藥方案而分割藥片的實(shí)踐...不推薦給使用具有更大毒性和陡峭的劑量反應(yīng)效力曲線的藥物的患者”Teng，J.，Song，C.K.，Williams，R.L.，和Polli，J.E.“LackofMdicationDoseUniformityinCommonlySplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)195-199。Rodenhuis提出，在荷蘭(Netherlands)的研究中，所有藥片中31％在吞服之前被細(xì)分。在美國，許多“醫(yī)療保健”保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)患者分割可能沒有刻痕并具有不規(guī)則形狀的藥片。在美國，許多藥品都沒有刻痕或盡管可以壓片卻以膠囊形式提供。為了改進(jìn)上述問題，本發(fā)明人已經(jīng)如下所述進(jìn)行藥片設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)的改進(jìn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了含有組成上基本相同的第一和第二“單元片段(unitarysegments)”的新型藥片，它們各自緊鄰著組成上截然不同的第一單元片段的相同面(表面)。所述藥片優(yōu)選包含兩個(gè)或多個(gè)組成上相同的單元片段，這些單元片段包括第一單元片段和第二單元片段，所述第一單元片段和所述第二單元片段含有一種或多種藥物，所述第一和第二單元片段由被分隔開的相同一層或多層形成；所述第一片段可選在其位于所述第一和所述第二單元片段之間的表面上含有刻痕；所述藥片任選為含有附加單元片段；所述藥片含有至少一個(gè)不是單元片段的片段。本文所定義的藥片除了所述第一和第二單元片段外還可以含有一個(gè)或多個(gè)附加單元片段，它們與所述第一和第二單元片段一樣源自相同的一層或多層。本發(fā)明包括最方便作為壓制片制造的藥片。制造所述藥片用的優(yōu)選機(jī)器是雙層、三層、或五層壓片機(jī)(或制片機(jī))。如本文所述，制造本發(fā)明的藥片的優(yōu)選方法采用從制片機(jī)藥片沖模的下沖頭上伸出的被稱作壓型(embossing)的突出方法。在一個(gè)優(yōu)選制造方法中，優(yōu)選為含有治療量的活性制藥成分的顆粒物進(jìn)入沖模，優(yōu)選在所述壓型的最高點(diǎn)上方形成層，并用上沖頭夯實(shí)。接著，與所述第一顆粒物不同的第二顆粒物在所述第一顆粒物上方進(jìn)入所述沖模，優(yōu)選用上沖頭夯實(shí)，然后用上沖頭壓制藥片，這樣所述的壓制將所述第一顆粒物推至所述壓型最高點(diǎn)以下。在本發(fā)明中，所述壓型在下沖頭上占據(jù)的位置可以將所述下沖頭對分或四分，這樣所述的壓制將所述第一層分成兩個(gè)或多個(gè)非鄰接片段。由所述第一顆粒物形成的所述第一層在本文中稱作分隔層；由分隔層構(gòu)成的所述片段在本文中稱作單元片段。本發(fā)明因此可以在需要時(shí)精確分割所述藥片-僅通過由所述第二顆粒物構(gòu)成的第二層進(jìn)行分割，從而用藥片分割產(chǎn)生的藥片斷片實(shí)現(xiàn)配量給藥的最大精確度。在上述例子中，所述第二顆粒物優(yōu)選為缺乏活性藥物(即其無活性顆粒物)。隨后公開的是與本發(fā)明的上述藥片制造法相比較不優(yōu)選的方法。當(dāng)本發(fā)明的藥片被分割時(shí)，在本文中使用術(shù)語“小藥片”表示由所述分割產(chǎn)生的主要斷片。如果藥片通過基本無活性的片段斷開，如圖1所示通過對開刻痕分割藥片產(chǎn)生兩個(gè)小藥片，各自含有非常類似量的活性成分。通常在藥片斷開時(shí)形成的小裂片和碎屑不視為小藥片。本發(fā)明優(yōu)選使用術(shù)語“片段”描述藥片結(jié)構(gòu)。分隔層的分離的非鄰接部分被視為片段。較不優(yōu)選但是可行的是下述情況兩層基本相同的第一和第二層進(jìn)入沖模，然后是第三、不同的層，隨后的壓制將前兩種顆粒物(前兩層)均推至從下沖頭上伸出的壓型最高點(diǎn)以下，以形成單元片段。在這種情況下，構(gòu)成每一單元片段結(jié)構(gòu)的組成部分的不是一層而是兩層。本發(fā)明還采用上述結(jié)構(gòu)作為核心(core)結(jié)構(gòu)，該核心結(jié)構(gòu)是含有由未分隔層構(gòu)成的片段和/或附加單元片段的藥片的一部分。因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種新型的藥片，其通過制造各自含有比整個(gè)藥片中少的單元片段的小藥片，適合分成兩個(gè)或多個(gè)基本可預(yù)定劑量的藥物的藥片。本發(fā)明的目的是還提供下述新型藥片-如果通過所述藥片分割產(chǎn)生碎屑或裂片，能使活性藥物的損失量最小化。本發(fā)明的目的是還提供下述新型藥片-其適于含有具有精密治療指數(shù)或隨相對適中的劑量變化而具有明顯不同治療或毒性效應(yīng)的藥物，例如華法林鈉和L-甲狀腺素。由于本發(fā)明的藥片制造過程涉及小于一(1)毫米的細(xì)微偏差，每一個(gè)藥片可以不包括單元片段。然而，下述藥片的制造也在本發(fā)明的范圍內(nèi)-所述藥片不含單元片段但含有刻痕，該刻痕向著第二片段如此深地刻入含藥物的第一片段中，以致帶有含藥物的第一片段的藥片也是本發(fā)明的一部分，其中，刻痕穿透所述刻痕起點(diǎn)和所述第一與第二片段的界面之間距離的95-99％或以上。換言之，在橫穿所述第一片段的刻痕的長度和所述第一與第二片段的界面之間的部分小于第一片段質(zhì)量的5％，那么所述藥片也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)本說明書，本發(fā)明的這些和其它目的變得顯而易見。圖1是帶有一個(gè)刻痕的三片段藥片橫截面；圖2a-b是通過分割圖1的藥片制成的小藥片的橫截面；圖3描繪了制造具有三角形剖面的刻痕時(shí)三片段藥片的橫截面；圖4描繪了三片段藥片的底部透視圖；圖4b是沿線段4-4截取的圖4的橫截面；圖5是帶有刻痕的四片段藥片的橫截面；圖6a-b描繪了通過分割圖5的藥片制成的兩個(gè)小藥片；圖7a-b描繪了通過分割圖6b的小藥片之一制成的兩個(gè)小藥片。具體實(shí)施例方式在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，需要理解的是，本發(fā)明涉及藥片，優(yōu)選通過壓制，例如通過在自動(dòng)制片機(jī)的沖模中進(jìn)行壓制而制成的藥片，優(yōu)選那些沒涂層的藥片。本發(fā)明的藥片不使用接合劑、膠水、粘合劑或類似物制成。如果需要，可以應(yīng)用傳統(tǒng)的涂覆技術(shù)以改進(jìn)藥片外觀并有利于藥片使用。還要理解的是，在描述本發(fā)明和要求本發(fā)明的權(quán)利時(shí)，使用下列定義片段代表本發(fā)明的藥片或小藥片(見下文)的連續(xù)的基本均質(zhì)的整體部分。如果壓層沒有與由基本相同的顆粒物構(gòu)成的層相鄰，則該壓層是“簡單片段”，其中，所述顆粒物形成最先提到的層。本發(fā)明的藥片包括兩個(gè)或多個(gè)片段，且各個(gè)片段可以由兩層或多層構(gòu)成。術(shù)語“單元片段”是指藥片的分隔層中物理分離的非鄰接部分，它們可以使用底部壓印沖模(bottomembosseddie)，在顆粒物進(jìn)入藥片沖模時(shí)將顆粒物分隔來制造，或在壓制后通過沖模中的上沖頭制造；或在壓片之后進(jìn)行刻痕-其除去一部分片段至暴露出下方片段的深度。將一定量的單獨(dú)顆粒物加入藥片沖模以填充至少一部分沖模，由此制造層。無論其是未夯實(shí)、夯實(shí)還是充分壓制的顆粒物形式，均視為存在一層。因?yàn)樵谥破瑱C(jī)中可能產(chǎn)生一些顆粒物的遷移，一定量(優(yōu)選為無治療意義)形成層的顆粒物可以轉(zhuǎn)移到另一層中。術(shù)語“活性劑”、“藥物”、“活性藥物”、“活性藥劑”和“藥理活性劑”可互換并且包括，但不限于處方和非處方藥用化合物以及藥理有效劑量的維生素、輔助因子(cofactors)和類似物。食物或“推薦的日攝取量”下的維生素之類的物質(zhì)在此不視為“藥物”術(shù)語“界面”是指代表兩層彼此接合處的區(qū)域的藥片部分。術(shù)語“不可檢出量”是指使用高性能液相色譜法(HPLC)、核磁共振成像(NMRI)之類的傳統(tǒng)分析技術(shù)，不能檢出活性化合物的存在。術(shù)語“藥理無效量”是指沒有藥理效應(yīng)的量。要理解的是，由于高速自動(dòng)化壓片設(shè)備的操作條件，可能產(chǎn)生一些不同顆粒物的無意的混合，這可能造成一定量，優(yōu)選為微量的一種顆粒物出現(xiàn)在其不應(yīng)該存在的片段中。當(dāng)與藥片一起使用時(shí)，術(shù)語“水平”、“橫向”和“垂直”是基于藥片在沖模中制造時(shí)和制成后但在脫離或脫出沖模之前的空間取向。進(jìn)入藥片沖模的第一顆粒物形成底層。在本發(fā)明的藥片中，所述第一層最常在夯實(shí)或最終壓制之后成為分隔層，從分隔層產(chǎn)生多個(gè)單元片段。所述第一顆粒物、分隔層、和單元片段占據(jù)所述藥片的底部。如果所述藥片由所述單元片段和第二未分隔層構(gòu)成，所述第二未分隔層形成不是單元片段的另一片段，那么所述非單元片段代表所述藥片的頂部。與所述藥片沖模的內(nèi)部通常垂直取向的表面接觸的藥片部分是所述藥片的側(cè)面。含有底部分隔層和頂部未分隔層且不含其它層的本發(fā)明的藥片通常寬大于高。寬度是藥片橫截面周邊的最大橫向尺寸，例如矩形(非正方形)周邊的較長邊。當(dāng)用將底層分隔以變成分隔層的底部壓型制造本發(fā)明時(shí)，優(yōu)選所述壓型穿入最上方片段以使所述上方片段產(chǎn)生刻痕。下面描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的制造方法顆粒進(jìn)入壓片機(jī)的沖模，例如標(biāo)準(zhǔn)雙層高速壓機(jī)?？蛇x將顆粒物夯實(shí)并形成層，該層由底部沖頭壓型而從下面凹陷。所述壓型可以是對開壓型形式或可以更復(fù)雜并可以包括多個(gè)刻痕。在第二裝料站，第二不同的顆粒物，優(yōu)選由無活性賦形劑構(gòu)成，進(jìn)入沖模并可選夯實(shí)。在相同的裝料站，施加充分壓縮力，將這兩層向下推，從而將第一底層幾乎完全推到下沖頭的壓型的上部位置。如果所述壓型的所述最高方位到達(dá)或優(yōu)選進(jìn)入所述第二層，就制成了新型藥片。這種藥片包含在本文中被稱作分隔層的第一層。分隔層的各個(gè)部分不鄰接并在本文中被稱作單元片段。當(dāng)顆粒物完全進(jìn)入藥片沖模時(shí)，形成層。在所述顆粒物完全進(jìn)入所述沖模之后，在已經(jīng)進(jìn)行任何夯實(shí)之后，和在最終壓制以形成壓制片之后，視為存在層。本發(fā)明的藥片要求兩種組成上不同的顆粒物并因此由多層構(gòu)成。出于下列考慮，本發(fā)明的壓制片的功能單元通常被稱作片段，而非層。如果兩種相同的顆粒物在兩個(gè)連續(xù)的裝料站相繼倒入沖模，那么包含由所述顆粒物構(gòu)成的這兩層的壓制片從實(shí)踐觀點(diǎn)看不能彼此區(qū)分；它們充當(dāng)一個(gè)片段(在本文中為“復(fù)合片段“，因?yàn)檫@種片段由多層鄰接層構(gòu)成)。由一層構(gòu)成的片段是簡單片段。本發(fā)明的新型片段通常由一層構(gòu)成。分隔層產(chǎn)生兩個(gè)或多個(gè)”單元片段“。在次優(yōu)選的情況下，兩種相繼的基本相同的顆粒物相繼進(jìn)入沖模，并都被分隔，然后形成壓制片，然后形成也是復(fù)合片段的單元片段。此外，本發(fā)明要求將一層分隔。由一部分層構(gòu)成的藥片的每一非鄰接部分可以被視為片段。一般而言，本發(fā)明的藥片由產(chǎn)生兩個(gè)或多個(gè)片段的一個(gè)分隔層構(gòu)成。由分隔層形成的片段在本文中被稱作“單元片段”。但是，在某些情況下，兩種組分上基本相同的顆粒物可以進(jìn)入沖模并均產(chǎn)生分隔層。分隔層的鄰接部分隨后包含具有如上所述“復(fù)合”特征的單元片段。在多數(shù)情況下，基本的發(fā)明往往具有一層也稱作片段的“承托層”或“背襯”層。由與組成基本相同的層不鄰接的一層構(gòu)成的片段是簡單片段。在多數(shù)情況下，單元片段是由一層構(gòu)成的并因此也是簡單片段。目前的制造方法是使用一種顆粒物進(jìn)入沖模中另一種顆粒物的頂部以制造藥片，因此，由此制成的本發(fā)明的藥片包含一個(gè)或多個(gè)頂部(外側(cè))片段、一個(gè)或多個(gè)底部(外側(cè))片段和可選一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部片段。不在頂部或底部(如外側(cè))的片段被視為內(nèi)部片段。如果藥片含有與單元片段鄰接的不由分隔層構(gòu)成的第一片段，且所述第一片段在與所述單元片段鄰接面相反的面上與另一片段鄰接，那么內(nèi)部片段具有在外側(cè)并可以發(fā)揮重要作用的面，因?yàn)樗鼈兛梢员豢毯?、斷開，等等。內(nèi)部片段的數(shù)量和與內(nèi)部片段鄰接的單元片段的數(shù)量均不限于一個(gè)。本發(fā)明的某些重要實(shí)施方案涉及垂直加在與底部分隔層(如多個(gè)單元片段)鄰接的片段頂部的一個(gè)或多個(gè)附加片段。在一種情況中，與形成所述底部分隔層的顆粒物組成上基本相同的顆粒物可以構(gòu)成藥片的上方片段。由此，藥片可以包含三層和四個(gè)片段由一層構(gòu)成的兩個(gè)底部單元片段；由無活性顆粒物制成的內(nèi)部片段，該無活性顆粒物具有足夠的高度以基本僅通過所述片段而斷開；以及頂部片段，其含有相同量的與形成底部分隔層的顆粒物相同的顆粒物。由此，藥片能夠經(jīng)內(nèi)部片段分割成兩部分(“小藥片”)，它們各自含有相同量的藥物(如整個(gè)藥片中存在劑量的一半)。然后，將含有單元的藥片進(jìn)一步分割以產(chǎn)生兩個(gè)1/4劑量。在作為上述實(shí)施方案變換的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，上方片段可以包含與底部單元片段不同的藥物。對于單元片段，仍然保持優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的藥片在片段的尺寸和數(shù)量上不受限制?？梢杂煞指魧訕?gòu)成兩個(gè)或多個(gè)單元片段。在適合作為整個(gè)藥片讓人類口服的藥片中，由一層構(gòu)成的單元片段的數(shù)量在實(shí)踐中限制為8個(gè)。此外，盡管次優(yōu)選，藥片可以含有兩種不同類型的單元片段，這是由于形成了各自由不同顆粒物形成的兩個(gè)分隔層(dividedlays)而造成的。此外，鄰接單元片段的未分隔片段最優(yōu)選為減小，其中單元片段可以由包含不同藥物的顆粒而不是出現(xiàn)在形成單元片段的顆粒、或包含在所述顆粒中但濃度不同的藥物形成。盡管圖中沒有顯示，但藥片可以由在相反面上具有單元片段的內(nèi)部未分隔層構(gòu)成。此外，由以未分隔層形式離開沖模的層制造單元片段在技術(shù)上是可行的，例如使用銼刀或研磨或切割工具并從一個(gè)片段中除去足夠多的材料以使其變成多個(gè)不鄰接的片段。這種技術(shù)能夠制造上一段中所述藥片的上方片段。此外，這種技術(shù)也能夠制造各層均產(chǎn)生單元片段的雙層藥片。例如，這可以如下進(jìn)行取圖1的藥片并在不是徑直位于所述上方片段下端的刻痕上方的位置，通過銼刀之類的方式制造切口，該切口延伸到單元片段之一中。這種實(shí)施方案是次優(yōu)選的實(shí)施方案。新型劑型可以含有分隔層(或多層)以及由所述分隔層(或多層)產(chǎn)生的多個(gè)單元片段。如果需要精確地產(chǎn)生比整個(gè)藥片中存在的劑量小的活性藥物劑量，將具有圖1、圖3和圖4所示結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的藥片經(jīng)未分隔的上方片段斷開-例如找出兩個(gè)或多個(gè)單元片段之間的間隙并對未分隔的片段施力，從而在所述未分隔片段中將幾乎整個(gè)藥片斷開，該未分隔的片段優(yōu)選含有最少量的藥物，或在一些情況下，含有精確分割對其而言不那么重要的藥物。這種藥物的例子包括藥理有效劑量的葉酸或“B絡(luò)合物”維生素，或可能包括具有寬劑量范圍的治療高血壓藥物，其在該范圍內(nèi)藥理效果變化很小?；蛘?，如圖1、3和4a-b的藥片可以如下分割抓住藥片兩端并施力，這樣在潛在的最脆弱區(qū)域，通過所述單元片段之間的間隙經(jīng)過非單元片段的區(qū)域在中心產(chǎn)生分割，并獲得預(yù)期分割。本發(fā)明的藥片可以按照本發(fā)明以標(biāo)準(zhǔn)方式分割，例如直接對如上所述的所需分割區(qū)域施力(例如刀刃)或抓住藥片兩端并施力，從而使藥片幾乎完全穿過未分隔的片段斷開。圖1-7描繪了本發(fā)明的藥片和小藥片的截面圖，只有圖4a是外視圖。附圖描繪了本發(fā)明的藥片和小藥片的垂直截面圖。藥片以它們在沖模中的狀態(tài)繪制，從而使紙面方向上的藥片頂部對應(yīng)于沖模中藥片的頂部。換言之，所看到的藥片頂部片段包含最后進(jìn)入沖模的顆粒物。小藥片以它們從完整藥片上分離之前在沖模中的狀態(tài)繪制。小藥片“正視圖”是指藥片的截面圖-其具有與相對于任意標(biāo)作正面的側(cè)面穿過藥片的理論幾何平面。標(biāo)為“側(cè)視圖”的圖，其也具有相應(yīng)的“正視圖”，是從正視圖的右側(cè)穿過整個(gè)藥片截取的截面，也就是說，側(cè)視圖是穿過與截面正視圖呈90°的整個(gè)藥片的垂直軸的平面而截取的截面。每一正視圖代表穿過水平截面的中點(diǎn)小藥片的截面示意圖，其從藥片正面到藥片或小藥片背面測得的。正視圖還與藥片的主軸平行，例如，對于具有矩形(但不是正方形)橫截面的藥片，周邊的較長側(cè)與描繪截面正視圖的平面平行。該平面位于所述藥片正面和背面之間一半的位置。對于片段的截面，如果其含有藥物，就用陰影表示，如果缺乏藥理有效量的藥物，就用空白表示(空白的、無陰影或點(diǎn)描)。每幅圖的上部對應(yīng)于藥片上部，所有這些均以最終壓制之后和從沖模中脫出之前它們在沖模中的位置狀態(tài)繪制。為了前后一致，小藥片在圖中的定向與制成它們的藥片相同，盡管小藥片是在藥片從沖模中脫出之后制成的。小藥片被描繪成具有如細(xì)鋸齒圖案所示的斷裂表面。這種鋸齒描繪是示意性的，并不代表藥片或小藥片斷裂的實(shí)際圖案。本發(fā)明的藥片具有核心結(jié)構(gòu)A’A”/X，其中A’A”代表由最優(yōu)選含有藥物的(完全)分隔層形成的基本相同的單元片段；X代表通常代表未分隔層的片段，且X的一個(gè)面(表面)與A’和A”均鄰接；X優(yōu)選在表面上在與A’和A”鄰接的表面上被刻痕，以輔助分割。(X可以選擇在另一表面上也被刻痕)。由一層形成的單元片段的數(shù)量不限于兩個(gè)；包含三個(gè)平行刻痕或兩個(gè)交叉刻痕的底部壓印圖案能夠允許制造四個(gè)組成上基本相同的單元片段。本發(fā)明的藥片可以通過上述技術(shù)和相關(guān)技術(shù)制造。例如，最小量的顆粒物可以進(jìn)入沖模并停留在壓印下沖頭上。如果壓型足夠高且顆粒物的量足夠小，由顆粒物制成的層即使在進(jìn)行進(jìn)一步壓制之前也可以是分隔層；這種情況次優(yōu)選，因?yàn)樵谒鰡卧沃g沒有通常所需的質(zhì)量均等性。在另一例子中，基本相同的顆粒物的第一和第二進(jìn)料可以進(jìn)入沖模到帶有一個(gè)對切線的壓印下沖頭上，然后進(jìn)行第三種不同的進(jìn)料。如果最終壓制將所述第一和所述第二顆粒物推至所述壓型最高點(diǎn)以下，前兩種顆粒物形成三層藥片的兩個(gè)分隔層，但是這兩個(gè)分隔層共同形成兩個(gè)而非四個(gè)單元片段；每一片段包括每一分隔層的幾乎一半。在另一例子中，在藥片形成并從沖模中脫出之前不制成分隔層。在這種情況下，可以例如通過刀或切割工具施加力以除去足夠的含藥物的材料，從而在未分隔片段中切入刻痕。這種技術(shù)可用于下列情況上沖頭含有壓型并在上方片段中產(chǎn)生深刻痕但仍殘留少量所述片段，并可以在藥片從沖模中脫出之后除去。圖1以垂直截面正視圖描繪了含有單元片段272和274的藥片。所述兩個(gè)單元片段均與片段270的相同面(表面)鄰接，片段270由單種顆粒物制成并由于顆粒物的混合，含有最少量的存在于片段272和274中的藥物。界面276和278代表片段270分別與片段272和274鄰接的區(qū)域?？毯?80刻入片段270，并也代表片段272和274之間的間隙。圖2a和2b描繪了穿過片段272將圖1的藥片斷開而產(chǎn)生的兩個(gè)小藥片。在圖2a中，片段302代表與完整片段274鄰接的那部分片段270。界面278代表片段302與274接合處的區(qū)域。在圖2b中，界面276代表片段304與272接合處的區(qū)域。一旦形成小藥片，圖1的刻痕280和片段270就被視為不存在。假設(shè)相對于在制造片段272和274時(shí)變成分隔層的層，圖1的刻痕280是二分刻痕，則圖2a和2b的每一小藥片含有幾乎相等的質(zhì)量。具有圖1所示性質(zhì)的藥片在單元片段中可以含有藥物混合物或如圖1那樣含有一種藥物。此外，構(gòu)成圖1的片段270的顆粒物可以含有與分隔層相同或不同的藥物。在這種情況下，上層中存在的所述藥物可以具有對劑量分割的精確性不是非常敏感的治療效果和副作用分布狀況。此外，對于在270上方制成的一個(gè)或多個(gè)附加片段或其組合的存在沒有限制。此外，盡管較不可能，在片段272和274的下方可以由另一組不同的單元片段。圖3描繪了與圖1所繪類似的藥片，但是圖3的藥片的刻痕300與圖1的刻痕280相比，更深地刻入非單元片段290中。制造刻痕300的一種方式是使用圖1的藥片所用的壓印和制造技術(shù)，然后例如用銼刀從片段290中除去材料。或者，可以使用具有合適尺寸和形狀的壓型以直接制造刻痕300。圖3的藥片含有單元片段292和294。界面296和298分別位于片段292和290之間，和294和290之間。圖4a描繪了在藥片底部含有單元片段604和606的藥片的外視圖。在該藥片中，刻痕610刻入無陰影的上方非單元片段608中。界面602代表片段608與片段604接合處的區(qū)域。界面612代表片段606與片段608接合處的區(qū)域。圖4b描繪了與圖4a中所繪相同的藥片。這種垂直截面是穿過刻痕610垂直截取的，其跨越藥片圓形橫截面的直徑。圖5描繪了含有4個(gè)片段的藥片。單元片段6和8，與所有單元片段一樣，不會彼此鄰接?？毯?0刻入片段4。片段4是由相繼加入的組成上基本相同的無活性顆粒物構(gòu)成的復(fù)合片段。頂部片段2含有與在片段6和8中以治療量存在的藥物不同治療量的藥物。虛線12反映橫向穿過片段4的表面刻痕。圖5中的藥片的優(yōu)選水平尺寸為12-18毫米，但所述尺寸不受限制。界面14描繪了片段2和4鄰接的位置。界面15和16分別描繪了片段6和8與片段4鄰接的位置。片段4含有片段6和2中所含的治療無效量的藥物。圖5的藥片可以有效地以兩種方式分割。一種方式是在片段2的方向上垂直穿過刻痕10；盡管在發(fā)明背景中記載有分割刻痕藥片的困難，可能不能使片段2中所含的藥物精確地分成兩半，但這種分割不會用到虛線12所示的刻痕，卻會產(chǎn)生片段6和8中所含藥物的一半的劑量。在圖6a和6b中描繪了分割所述藥片的另一種方式的結(jié)果。圖6a顯示了通過虛線12所示的水平刻痕分割圖5的藥片而制成的小藥片。如本文所述的其它小藥片一樣，不假定分割是均勻的，但是所述的小藥片的分割基本是在片段12中進(jìn)行，其在圖5的藥片中是位于上方片段2與下方片段6和8之間的片段。圖6a的小藥片顯示，片段2是完整的，界面14也是如此。片段3是由圖5的藥片的治療無效片段4的一部分構(gòu)成，所示片段4與片段2保持鄰接。圖6b的小藥片描繪了片段6和8、以及界面15和16，它們與圖5的藥片中相同。片段7是圖5的片段4中的一部分，該部分變成圖6b的小藥片的一部分。圖7a和7b描繪了圖6b的小藥片二次分割的結(jié)果。圖7a描繪了現(xiàn)在與新的片段11鄰接的片段8，新的片段11是由圖6b的小藥片的片段7形成的。界面16和片段8與圖5的完整藥片中相同。圖7b描繪了片段9，以及與圖5的完整藥片中相同的片段6和界面15，其中片段9是由圖6b的片段7形成的。因此，圖7a和7b，與圖5、6a和6b結(jié)合，顯示如下分割組合藥片的方式-不僅將治療量的活性藥物彼此分開，還精確地產(chǎn)生所述活性藥物之一的分劑量。本發(fā)明還包括通過本發(fā)明的藥片和小藥片之類的劑型，對需要用于預(yù)防或治療疾病、保持健康、延緩衰老或其它目的的藥品的患者、哺乳動(dòng)物或其它動(dòng)物實(shí)施對一種或多種藥物的管理。其包括僅用來自組合產(chǎn)品的一種藥物治療患者的方法，例如使用本發(fā)明的新型小藥片，能夠出于各種原因向下調(diào)節(jié)劑量；或者以類似方式，可以用包含多種活性藥物的一整個(gè)藥片治療患者，此外再接受類似藥片的僅一種藥物，由此能夠向上調(diào)節(jié)劑量?？色@益于本發(fā)明的組合產(chǎn)品-其中一種藥物位于外側(cè)活性片段中，第二種不同的藥物位于另一外側(cè)活性片段中，以及如上文的段落3和4所述的實(shí)施方案中的無活性中間片段，所述組合產(chǎn)品包括含有下列藥物對的那些產(chǎn)品氨氯地平和貝那普利、或和氯噻酮、或和阿托伐他??；貝納普利和雙氫氯噻嗪；奧美沙坦和雙氫氯噻嗪；和許多其它類型，包括大部分目前制造的組合產(chǎn)品。還包括用來自整個(gè)藥片的藥物的精確分劑量治療患者的方法，這些分劑量可以是完整劑量的1/2或1/4，但也可以是不同的分?jǐn)?shù)。華法林尤其可以按照本發(fā)明，用藥片的分離片段進(jìn)行制造和按劑量給藥，分離片段可以但不必是1/2、1/4等等。L-甲狀腺素和地高辛是與華法林外一樣如此獲益的其它例子。下面給出可能的臨床狀況，其中本發(fā)明的藥片可以提供重要的益處。1.目前在美國出售的產(chǎn)品是Caduet，其含有活性成分阿托伐他汀鈣(阿托伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(氨氯地平)，它們大部分均勻地相互分散在未刻痕藥片中。這種產(chǎn)品用于治療高血脂(阿托伐他汀)和高血壓(氨氯地平)。每天服用該藥片的患者可能進(jìn)行血液檢查并被診斷為如血液中酶濃度的升高顯示具有肝功能障礙。醫(yī)師隨后推薦停止，可能暫時(shí)停止服用阿托伐他汀，該藥物如制造商所述可能造成肝功能障礙。然而，服用Caduet的患者因此也不得不停服氨氯地平，在這一例子中這并不是醫(yī)師期望的。本發(fā)明的藥片明顯優(yōu)于現(xiàn)有Caduet制劑，本發(fā)明藥片中阿托伐他汀和氨氯地平分別位于由適當(dāng)尺寸的中間片段分隔的不同的外側(cè)活性片段所分開，因?yàn)檫@種藥片能夠使患者在停止攝入阿托伐他汀的同時(shí)即時(shí)地繼續(xù)攝入氨氯地平，而不用去藥房填新的處方以獲得僅含氨氯地平作為活性成分的藥片，同時(shí)又能具有如從前將這兩種藥物合并在單一劑型中的便利性。本發(fā)明的上述實(shí)施方案代表了對現(xiàn)有Caduet劑型的改進(jìn)。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況是，每天服用氨氯地平5毫克一次，阿托伐他汀20毫克一次的患者經(jīng)醫(yī)師建議將氨氯地平劑量增加至每天10毫克一次。擁有充足的本發(fā)明藥片(其中活性藥物分開位于三片段藥片中)的患者通過每天服用一整片本發(fā)明的藥片一次、加上將另一整片本發(fā)明的藥片分割而得的含5毫克氨氯地平的小藥片，能夠即時(shí)增加氨氯地平劑量。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況包括下述情況，其中醫(yī)師希望患者每天早晨攝入阿托伐他汀20毫克且每天兩次攝入氨氯地平2.5毫克。本發(fā)明可以將氨氯地平與阿托伐他汀分開并隨后精確地分割成兩半。本發(fā)明因此能夠使患者擁有使用一個(gè)藥片的益處，而目前在美國要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)需要一個(gè)20毫克Lipitor(阿托伐他汀)藥片和兩個(gè)Norvasc(氨氯地平)2.5毫克藥片。2.苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利(貝納普利)的組合在美國以Lotrel為商標(biāo)出售。這種產(chǎn)品是按慣例整個(gè)服用的膠囊。本發(fā)明的實(shí)施方案提供了一種完整的藥片，其包括含氨氯地平作為唯一活性藥物的外側(cè)片段以及含貝那普利作為唯一活性藥物的另一外側(cè)片段。如果需要，任一外層可以如圖1a所示制成多個(gè)片段。與上文關(guān)于Caduet的例1一樣，中間片段是無活性的并可以斷開，以產(chǎn)生兩個(gè)小藥片，每個(gè)小藥片含有一完整量的外側(cè)活性片段加上幾乎一半量的中間無活性片段。如果患者需要將一種活性藥物的劑量加倍，但另一種不加倍，本發(fā)明的藥片就可以滿足該需要。或者，如果患者由于血壓變化或?qū)σ环N藥物而非另一種產(chǎn)生副作用之類的情況，需要僅服用一種活性藥物，這可能是暫時(shí)的，本發(fā)明的藥片可以在不開出新的劑型處方的情況下實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。3.本發(fā)明的另一用途包括氨氯地平和氯噻酮或其它利尿劑的組合，它們通常組合以治療高血壓。本發(fā)明的益處與上一段所述的類似。4.本發(fā)明的另一用途包括奧美沙坦酯(奧美沙坦，血管緊張素受體阻滯劑)和雙氫氯噻嗪(HCTZ)的組合。這種產(chǎn)品目前在美國以Benicar/HCT的名稱出售，劑量分別是毫克計(jì)量20/12.5，40/12.5，和40/25?；颊叻浅Ｆ毡榈拈_始劑量是每天20/12.5一次。該產(chǎn)品目前作為包含這兩種活性藥物的均質(zhì)藥片以各種濃度出售。按照本發(fā)明配制時(shí)，用20/12.5劑量開始治療的患者通過服用一整個(gè)20/12.5藥片和含有20毫克奧美沙坦的半片或含有25毫克HCTZ的半片，可以使用相同的藥片增加至各種其它劑量。這使醫(yī)師在給患者開出新處方之前有機(jī)會研究這種新劑量。本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)與上文所述類似。5.可以按照本發(fā)明配制的另一種可用的組合產(chǎn)品包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEs)和利尿劑，例如HCTZ。這兩種藥通常都具有副作用，因此本發(fā)明對醫(yī)師應(yīng)付這種副作用很有用，并且可以改變藥物劑量需求而應(yīng)對抗高血壓和獲得藥物的其它臨床益處。6.就將活性藥分置在由無活性中間片段(層)隔開的外層中而言，可獲益于本發(fā)明的另一產(chǎn)品是包含兩種活性藥物，氟西汀和奧氮平的組合產(chǎn)品。本發(fā)明的藥片不限于上述治療領(lǐng)域或這些領(lǐng)域中的具體例子，其可用在任何合適的藥物組合中。其也不限于雙藥物組合。例如，本發(fā)明的藥片的一個(gè)外側(cè)活性片段可以含有左旋多巴和卡比多巴，另一外側(cè)活性片段可以含有恩他卡朋，以均質(zhì)方式含有所有這三種藥物的藥片產(chǎn)品目前在美國作為Stalevo出售。此外，本發(fā)明的藥片可以包括五層片段，其中，例如，在一個(gè)外側(cè)片段中的氨氯地平、與其鄰接的無活性片段、含有氯噻酮或HCTZ的中間片段、與中間片段鄰接第二無活性片段以及含貝那普利的另一外側(cè)片段(參看圖8)。如果兩個(gè)無活性片段都具有適當(dāng)?shù)某叽?，以在不破壞任何三個(gè)活性片段的情況下方便地分割，那么由于采用不同活性片段的靈活配量給藥，可以提供顯著的臨床益處?？尚械亩喾N藥物組合的下列名單是示例性的而非限制性的。提到的組合可以包括所列類別中的兩種或多種。為方便起見，下面和本文列出的藥物沒有提到藥物的任何鹽；例如盡管其出售形式是阿托伐他汀鈣，也以“阿托伐他汀”的形式列出。非限制性地，可用的組合可以包括來自下列六種藥物類別的多種藥物。此外，本發(fā)明的藥片可以制成僅含下述名單中的一種藥物。對于組合使用，兩種使用方法也可適合本發(fā)明。本發(fā)明方法之一是將單種藥物置于一種顆粒物中，并將不同的單種藥物(或藥物組合)置于不同的顆粒物中，可能在它們之間插入無活性顆粒物；另一種方法是將多種藥物置于一個(gè)或多個(gè)片段中。1.防心絞痛藥，例如A.鈣拮抗劑(見下列名單)；B.β-阻滯劑(見下列名單)；C.有機(jī)硝酸鹽制品(例如，單硝酸或二硝酸異山梨酯)。2.防心絞痛藥加上抗血小板藥，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。3.兩種降血糖藥(見下列名單)。4.氯化鉀和任何噻嗪類或髓袢利尿劑(見下列名單)。5.降脂藥加上降血糖藥、抗血小板藥、防心絞痛藥、和/或抗高血壓藥(見上文和下文的名單)。降血糖藥包括噻唑烷二酮類吡格列酮、羅格列酮；磺酰脲類優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列美脲、氯磺丙脲；雙胍類二甲雙胍；Meglitinides那格列奈、瑞格列奈；葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格類醇。6.抗高血壓藥β-阻滯劑醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾、mebivolol、卡維地洛(混合α-β阻滯劑)、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾；鈣拮抗劑(鈣通道阻滯劑)硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓、尼索地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、馬尼地平；噻嗪類利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪、多噻嗪、芐氟噻嗪、氫氟噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺、methylclothiazide、美托拉宗；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、貝那普利、福辛普利；血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、伊貝沙坦；高效(髓袢)利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)速尿靈、托拉塞米、依他尼酸、布美他尼；醛甾酮拮抗劑利尿劑螺內(nèi)酯、依普利酮；α-阻滯劑多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、拉貝洛爾(混合α-β阻滯劑)；中心α-阻滯劑可樂定、甲基多巴；咪唑啉莫索尼定；直接作用型血管擴(kuò)張劑肼苯噠嗪、米諾地爾；腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑胍乙啶。降脂藥包括他汀類洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他?。回愄仡?Fibrates)氯苯丁酯、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特；其它ezetimide、煙酸、阿西莫司。本文公開的藥物組合是用于舉例說明而非限制本發(fā)明的范圍。關(guān)于本發(fā)明的藥片和小藥片的重要應(yīng)用，其包括將藥片分成含有類似活性片段的小藥片，優(yōu)選為如果可以以最精確的方式分割，可以對多數(shù)藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。由此尤其受益于本發(fā)明的進(jìn)步的藥物的例子包括精密治療指數(shù)藥，例如華法林、地高辛、L-甲狀腺素；血管活性藥，例如氨氯地平；降血糖藥，例如羅格列酮和格列甲嗪；和抗焦慮藥，例如阿普唑侖。這些只是獲益于本發(fā)明的各種實(shí)施方案和程序的大量藥物中的一小部分。本發(fā)明的劑型，包括其藥片和小藥片，有許多使用方法。醫(yī)療制藥領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員會認(rèn)識到本發(fā)明的各種實(shí)施方案優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品的許多優(yōu)點(diǎn)。涉及僅含一個(gè)類似活性片段的藥片的本發(fā)明的益處的一些例子描述如下。1.華法林是在美國以商標(biāo)Coumadin出售的抗凝血藥，其是刻痕片。研究表明，患者不能將華法林5毫克藥片分割成相等的2.5毫克片段。本發(fā)明論述了不同類型的藥片，其能夠?qū)⑷魏纹胀ㄈ顺Ｓ脛┝康娜A法林分割成精確的兩等分，并可以分成精確的三等分、四等分，等等。(小藥片)。由此，患者可以在使用按照本發(fā)明制成的半片華法林(小藥片)時(shí)，與使用完整藥片有同樣的信心。因?yàn)槿A法林劑量經(jīng)常被分割，在許多臨床狀況中，本發(fā)明可以使患者受益。2.洛活喜(苯磺酸氨氯地平或本文稱作氨氯地平)在美國作為未刻痕的2.5、5和10毫克藥片出售。這些藥片具有不規(guī)則形狀并難以分割。FDA批準(zhǔn)的劑量范圍是每日口服2.5至10毫克。本發(fā)明能夠改進(jìn)氨氯地平的使用方式(functionality)。例如，按照本發(fā)明，對于每日服用5毫克的患者，如果醫(yī)師希望其增加至每日7.5毫克，則患者可以簡單地使用本發(fā)明的包含兩個(gè)分開的2.5毫克片段的藥片，以精確地將劑量增加至7.5毫克，例如服用一個(gè)完整的5毫克藥片和一個(gè)2.5毫克小藥片，后者是通過將5毫克藥片分割成兩個(gè)各含2.5毫克氨氯地平的小藥片而制成的。方便性和成本節(jié)約性顯而易見。類似地，對于服用10毫克劑量洛活喜的患者，如果被建議將劑量降至每天5毫克，其目前必須購買5毫克洛活喜藥片的新處方。本發(fā)明能夠?qū)?0毫克藥片分割成兩個(gè)小藥片，其各自精確地含有5毫克氨氯地平。本發(fā)明因此能夠?yàn)橹委熁颊咛峁└蟮撵`活性，并節(jié)約成本。本發(fā)明的進(jìn)一步益處在于各種實(shí)施方案能夠完全精確地將藥片分成包含整個(gè)藥片中存在的活性成分劑量的1/4的小藥片。對于氨氯地平，這可以如下實(shí)現(xiàn)提供四個(gè)活性片段，所有四個(gè)均含2.5毫克氨氯地平。因此，本發(fā)明的10毫克氨氯地平可用于提供7.5毫克劑量，或可用于提供四個(gè)2.5毫克劑量。本發(fā)明的進(jìn)一步益處與不能以適當(dāng)?shù)膭┝繚舛戎圃斓男夯蚶先藙┝坑嘘P(guān)。在氨氯地平的情況下，在患有高血壓的兒童或患有心絞痛和高血壓的虛弱老齡患者(其可能具有肝功能障礙)中，1.25毫克日劑量可能是有效的。盡管美國食品藥品管理局(FDA)還沒有批準(zhǔn)1.25毫克劑量，但批準(zhǔn)的2.5毫克劑量的精確分割可以產(chǎn)生1.25毫克日劑量。此外，批準(zhǔn)的2.5毫克劑量的精確分割允許精確地以3.75毫克的劑量給藥。本發(fā)明的另一用途是能夠?yàn)楸ｋU(xiǎn)公司和患者提供節(jié)約成本的方法。本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)這一點(diǎn)是因?yàn)?，許多藥物，例如洛活喜和華法林納(Coumadin)不同劑量之間的定價(jià)差異很小(如果有的話)。由于藥片分割對于多數(shù)刻痕片而言不精確，多數(shù)醫(yī)師和藥劑師機(jī)構(gòu)都不贊成進(jìn)行強(qiáng)制性分割。由于在如本文所述分割本發(fā)明的藥片(或一些小藥片，如圖1b所示)時(shí)提供了精確的劑量分配，本發(fā)明使藥片分割具有可行性。從這種革新中可以預(yù)見相當(dāng)多的益處。此外，在組合產(chǎn)品中將活性藥物彼此分離的能力還提供了成本節(jié)約優(yōu)點(diǎn)。要認(rèn)識到，相關(guān)發(fā)明可以在本文所公開的精神內(nèi)。并且，目前申請的簡化撰寫是為了將發(fā)明人限制在當(dāng)前的權(quán)利要求和所公開的內(nèi)容范圍內(nèi)。盡管為了公開本發(fā)明，列舉了本發(fā)明的某些優(yōu)選和可選擇的實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到對所公開的實(shí)施方案的變動(dòng)。優(yōu)選制造方案描述。如下制造含有兩個(gè)單元片段的藥片，這兩個(gè)片段含有等量的氨氯地平并與不含藥物的第一上方片段鄰接使用斯托克斯27料站(Stokes27-station)的三層旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。所有制劑都是可直接壓制的粉末混合物。在Patterson-Kelly“V”攪拌機(jī)中進(jìn)行氨氯地平制劑的混合。第一片段包括Nu-Tab，且不要求混合。使用藥片沖床將藥片壓至35千克力的硬度。首先將氨氯地平制劑裝入含有楔形凸起底部的沖模，其尺寸用以在每一劑中提供總共5毫克苯磺酸氨氯地平。使用具有平坦輪廓的上壓沖模壓制形成藥片的成分。底部片段毫克無水磷酸氫鈣51.13苯磺酸氨氯地平7.15羥基乙酸淀粉鈉2.48(Explotab)硬脂酸鎂0.93FD&CBlue#1鋁色淀0.31合計(jì)62.00制造說明1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機(jī)以幾何比例用主要稀釋劑研制色料。4.在來自步驟#3的色料混合機(jī)中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時(shí)間。5.在來自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時(shí)間。6.將混合物加入配有所需工具的合適壓機(jī)中并壓成藥片。頂部片段毫克Nu-Tab(可壓縮糖30/35N.F.)194.00制造說明1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機(jī)以幾何比例用主要稀釋劑研制色料。4.在來自步驟#3的色料混合機(jī)中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時(shí)間。5.在來自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時(shí)間。6.將混合物加入配有所需工具的合適壓機(jī)中并壓成藥片。壓片說明1.將氨氯地平單元片段(層#1)的粉末置于料斗#1中。2.將第一片段的粉末置于料斗#2中。3.將活性層的粉末置于料斗#3中。4.將單元片段壓至所需重量(層#1的藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。5.將層#1&層#2藥片壓至層#1和層#2重量的所需總重量(藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。6.將雙層藥片壓至所需總藥片重量(層#1重量+層#2重量)。藥片應(yīng)該具有所需硬度。權(quán)利要求1.包含第一片段的藥片，該片段的一面鄰接多個(gè)組成上基本相同的含有一種或多種藥物的單元片段。2.如權(quán)利要求1所述的藥片，包括兩個(gè)或多個(gè)組成上相同的單元片段，這些單元片段包括第一單元片段和第二單元片段，所述第一單元片段和第二單元片段各自含有一種或多種藥物，所述第一單元片段和所述第二單元片段源自相同的分隔層或?qū)?；所述第一片段可選在其位于所述第一和所述第二單元片段之間的表面上含有刻痕；所述藥片可選含有附加單元片段。3.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中除所述第一和第二單元片段外，可選存在一個(gè)或多個(gè)附加單元片段，并與所述第一單元片段一樣源自相同的一層或多層。4.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第一單元片段和所述第二單元片段含有一種或多種藥物，其中所述第一片段含有不可檢出量的藥物、藥理無效量的藥物、或藥理有效量的在所述第二片段中存在的所述一種或多種藥物、但是與所述第二片段相比相對于每一片段中的賦形劑具有較少毫克數(shù)的藥物。5.如權(quán)利要求4所述的藥片，其中所述第一單元片段和所述第二單元片段都含有藥理有效劑量的所述一種或多種藥物。6.如權(quán)利要求4所述的藥片，其中第一片段含有不可檢出量的藥物至達(dá)到所述第一單元片段或所述第二單元片段中的一種或多種藥物濃度的80％。7.如權(quán)利要求4所述的藥片，其中第一片段濃度不超過所述第一單元片段和所述第二單元片段中存在的一種或多種藥物的濃度的10ppm的所述一種或多種藥物。8.如權(quán)利要求4所述的藥片，其中第一片段含有濃度不超過第一單元片段和所述第二單元片段中存在的一種或多種藥物的濃度的10％的所述一種或多種藥物。9.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中第一片段含有濃度不超過第一單元片段和所述第二單元片段中存在藥物的濃度的2％的所述一種或多種藥物。10.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第一片段由不含藥物的顆粒物制成。11.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中在所述藥片中含有附加的單元片段，其在組成上與所述第一單元片段和所述第二單元片段的組成不同并由含藥物的顆粒物制成。12.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第一單元和第二單元片段是外側(cè)片段。13.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第一單元片段和所述第二單元片段與作為外側(cè)片段的其它單元片段鄰接。14.如權(quán)利要求12所述的藥片，其中在所述第一單元片段和所述第一片段之間插入單元片段。15.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中在所述第一片段中存在基本垂直的刻痕，所述刻痕與所述第一單元片段和所述第二單元片段之間間隙的中心垂直對齊。16.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中除了所述第一單元片段和所述第二單元片段外，存在兩個(gè)組成上相同的附加單元片段。17.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述一種或多種藥物在心血管病癥、精神病、糖尿病、甲狀腺功能失調(diào)、疼痛或血栓形成的治療中是藥理有效的。18.如權(quán)利要求17所述的藥片，其中所述藥物是華法林。19.如權(quán)利要求17所述的藥片，其中所述藥物是地高辛。20.如權(quán)利要求17所述的藥片，其中所述藥物是levothroxine。21，如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第一片段在與多個(gè)單元片段鄰接，該多個(gè)單元片段位于鄰接所述第一和第二單元片段的表面相反的所示第一片段的面上。22.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中含有藥物的第二片段在位于所述第一和所述第二單元片段的表面相反的面上與所述第一片段鄰接。23.分割如權(quán)利要求1所述的藥片的方法，其中通過對所述第一和所述第二單元片段施力以使藥片基本穿過所述第一片段而基本不穿過任何單元片段斷開，由此分割所述藥片。24.分割如權(quán)利要求22所述的藥片的方法，其包括首先穿過所述第一片段分割所述藥片以獲得含有部分所述第一片段加上單元片段的小藥片，隨后在所述第一和所述第二單元片段之間斷開所述藥片以使藥片基本完全在所述第一片段中斷開。25.管理藥片中所含藥物的分劑量的方法，所述方法包括基本僅通過所述第一片段分割所述藥片以形成兩個(gè)或多個(gè)各含一個(gè)單元片段的小藥片，由此分割如權(quán)利要求1所述的藥片，并使需要其的患者、其它人或其它動(dòng)物服用含有單元片段的小藥片。26.管理藥片中所含藥物的分劑量的方法，所述方法包括按照權(quán)利要求24的方法分割藥片，并使需要其的患者、其它人或其它動(dòng)物服用通過所述分割形成的小藥片。27.含有第一片段的壓制的藥片，該第一片段含有藥物并劃刻至所述片段與鄰接的第二片段之間距離的95-99.5％。28.含有與第二片段鄰接的有刻痕第一片段的壓制的藥片，其中在所述刻痕與所述第二片段之間存在所述第一片段中所含藥物量的5％以下。29.含有權(quán)利要求27的藥片作為藥片的核心結(jié)構(gòu)并還含有附加片段的壓制的藥片。30.含有權(quán)利要求27的藥片作為藥片的核心結(jié)構(gòu)并還含有兩個(gè)或多個(gè)附加片段的壓制的藥片。31.分割如權(quán)利要求27所述的藥片的方法，其中施力以使藥片基本穿過所述第一片段而不穿過單元片段斷開，由此分割所述藥片。32.管理藥片中所含藥物的精確分劑量的方法，所述方法包括通過所述第一片段分割所述藥片以形成兩個(gè)或多個(gè)小藥片，由此分割如權(quán)利要求27所述的藥片，并對需要服用所述小藥片的患者、其它人或其它動(dòng)物管理至少一種所述小藥片。33.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述一種或多種藥物在心血管病癥、精神病、糖尿病、甲狀腺功能失調(diào)、疼痛或血栓形成的治療中是藥理有效的。全文摘要本發(fā)明公開了用壓制的分段藥片和由所述藥片制成的小藥片配量給藥的精確方法。文檔編號A61K9/44GK1960713SQ200580016367公開日2007年5月9日申請日期2005年5月23日優(yōu)先權(quán)日2004年5月21日發(fā)明者L·所羅門,A·S·卡普蘭申請人:阿庫-伯雷克技術(shù)公司