專利名稱：：包含多個(gè)片段的刻痕藥片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及分層的快速釋放藥片，其優(yōu)選含有與藥理無活性片段鄰接的深刻痕片段。
背景技術(shù)：
：在藥片上刻痕是公知的。在以分層形式制成的藥片上刻痕也是已知的，但較不廣泛使用。進(jìn)入藥片的刻痕不超過1毫米深。盡管刻痕片的不精確分割是公知的問題，但還沒有將注意力放到通過在壓片機(jī)中制造含有下述片段的分段(例如分層)藥片來解決這一問題——該片段在藥片斷開時(shí)提供一些或大部分所述分割區(qū)域，并為帶有深刻痕的藥片部分提供物理支承。藥片分割的問題可以部分概括如下許多藥物需要?jiǎng)┝空{(diào)節(jié)，例如華法林(warfarin)，其刻痕片經(jīng)常被分割開。由患者通過藥片分割進(jìn)行的這些劑量調(diào)節(jié)已經(jīng)被確認(rèn)為是不精確的。如下所述，多年來專家一直呼吁制藥工業(yè)改進(jìn)藥片分割的質(zhì)量，但是在本發(fā)明之前還沒有達(dá)到最佳效果。在1984年，Stimpel等人(“Stimpel”)描述了治療心血管問題的各種藥片分割的相對精確性。M.Stimpel等人，“BreakingTabletsinHalf”TheLancet(1984)1299。即使分割是由老練手巧的人進(jìn)行的，但Stimpel發(fā)現(xiàn)分割并不精確，并認(rèn)為患者的實(shí)際使用會產(chǎn)生更不令人滿意的結(jié)果。Stimpel呼吁制藥工業(yè)改進(jìn)分割藥片的精確性“任何關(guān)于將藥片分成兩半不會造成不精確劑量的設(shè)想顯然是錯(cuò)誤的。不精確性的這種潛在成因在臨床狀況中更加嚴(yán)重(我們的研究是在理想條件下進(jìn)行的)，并且制藥工業(yè)應(yīng)該通過改進(jìn)可分割性(如對美托洛爾和logroton所做的那樣)或更好地，通過出售更多種無刻痕藥片以提供臨床中可能用到的所有劑量，以解決上述問題?！北M管有該發(fā)現(xiàn)和聲明，并且盡管發(fā)布了關(guān)于優(yōu)化刻痕圖案和/或藥片形狀的各種專利，但Rodenhuis等人(2004)指出“改進(jìn)劃線的作用機(jī)制與禁止這種劑型相比可能是更實(shí)用的方式”(加了著重標(biāo)記)。N.Rodenhuis等人，“Therationaleofscoredtabletsasdosageform.”EuropeanJ.ofPharmaceuticalSciences21(2004)305-308(下文稱作“Rodenhuis”)。Rodenhuis觀察到，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)在1998年開始實(shí)施限制藥片刻痕的政策。根據(jù)Rodenhuis的說法，這種政策的改變可能與下列情況有關(guān)“關(guān)于性能差的劃線的許多近期報(bào)道”、“許多刻痕片難以分割”“許多刻痕片細(xì)分成的兩半表現(xiàn)出不令人滿意的質(zhì)量均一性”。作者隨后接著描述了刻痕片的有用方面。對于該話題的全面綜述文章，參看vanSanten，E.，Barends，D.M.和Frijlink，H.W.“Breakingofscoredtabletsareview.”EuropeanJ.ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics53(2002)139-145。下面描述當(dāng)前表明該問題嚴(yán)重性的一些研究。Peek等人，(2002)研究了50-79歲的“老齡患者”實(shí)施的藥片分割。Peek，B.T.，Al-Achi，A.，Coombs，S.J.“AccuracyofTabletSplittingbyElderlyPatients.”TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation288No.4(2002)139-145。在沒有具體指示的情況下，用機(jī)械藥片分割器分割刻痕片造成極其不令人滿意的藥片分離。例如，華法林5毫克平均被分割成1.9和3.1毫克藥片。這種有效的抗凝血藥具有如此窄的治療范圍以致制造了2、2.5和3毫克片劑量。Biron等人(1999)證實(shí)華法林10毫克也經(jīng)常被分成小于4.25毫克或大于5.75毫克。Biron，C.，Liczner，P.，Hansel，S.，Schved，J.F.，“OralAnticoagulantDrugsDoNotCutTabletsinQuarters.”ThrombHaemost1201(1999)。此外，他們證實(shí)，由華法林藥片分割的碎裂(crumbling)或碎屑(chipping)造成的質(zhì)量損失在統(tǒng)計(jì)上是明顯的。他們還證實(shí)，藥片的四分法非常不精確。McDevitt等人(1998)發(fā)現(xiàn)，25毫克未刻痕雙氫氯噻嗪(HCTZ)藥片的手工分割相當(dāng)差以致其中12.4％偏離理想重量20％以上。McDevitt，J.T.，Gurst，A.H.，Chen，Y.“AccuracyofTabletSplitting.”Pharmacotherapy18No.1(1998)193-197。77％的測試對象聲稱，他們寧可為單獨(dú)制成的HCTZ12.5毫克藥片支付更多費(fèi)用也不愿意分割25毫克未刻痕藥片。Rosenberg等人(2002)研究了藥劑師分出的分割藥片。Rosenberg，J.M.，Nathan，J.P.，Plakogiannis，F(xiàn).“WeightVariabilityofPharmacist-DispensedSplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)200-205。他們發(fā)現(xiàn)“藥片分割造成過高的重量差異發(fā)生率”。他們建議“應(yīng)該開發(fā)出確保分割藥片的均等性的標(biāo)準(zhǔn)”。Teng等人(2002)，在實(shí)驗(yàn)室設(shè)置中用經(jīng)過訓(xùn)練的人員分割藥片，得出結(jié)論是“我們測試了11個(gè)藥品中的大部分，當(dāng)評定它們分割成劑量相等的兩半藥片的能力時(shí)，沒有通過liberallyinterpretedUSP(美國藥典，UnitedStatesPharmacopeia)均等性試驗(yàn)……為節(jié)省成本或改進(jìn)給藥方案而分割藥片的實(shí)踐……不推薦給使用具有更大毒性和陡峭的劑量反應(yīng)效力曲線的藥物的患者”Teng，J.，Song，C.K.，Williams，R.L.，和Polli，J.E.“LackofMedicationDoseUniformityinCommonlySplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)195-199。Rodenhuis提出，在荷蘭(Netherlands)的研究中，所有藥片中31％在吞服之前被細(xì)分。在美國，許多“醫(yī)療保健”保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)患者分割通常未刻痕并可能具有不規(guī)則形狀的藥片。在美國，許多藥品都沒有刻痕或盡管可以壓片卻以膠囊形式提供。本發(fā)明在此提供了針對刻痕和未刻痕藥片的解決方法，其為上述問題提供了改進(jìn)的解決方法。本發(fā)明旨在通過在含活性成分(對于該活性成分，需要改進(jìn)用小于整個(gè)藥片中存在劑量的劑量給藥的精確性)的藥片片段中提供深刻痕以及提供藥理無活性片段作為雙層快速釋放壓制片的一部分的新型用途，以改善上述問題。本發(fā)明的實(shí)施方案描述了含有沒有藥理有效量的任何活性制藥成分的外側(cè)片段(例如層)的快速釋放壓制藥片，所述藥片含有具有藥理有效量的活性制藥成分的片段和刻痕以定位并輔助藥片分割。現(xiàn)有技術(shù)僅在兩種情況下公開了分層藥片的外層作為受控釋放產(chǎn)品的一部分，如Uroxatrol那樣，或者，用于藥片模制品可能無活性時(shí)的專門用途，但是所述藥片沒有刻痕，因?yàn)槠錄]有公開為適合分成多種較小的劑型。公開的美國申請2005/0019407A1描述了含有在界面處接合的第一和第二部分的復(fù)合劑型。這些劑型含有第一模制材料和第二壓制材料。還沒有公開有利于將該劑型分成任何細(xì)分形式的所公開劑型的任何改進(jìn)。本發(fā)明涉及適合通過一個(gè)以上的片段分割的分段藥劑形式。迄今為止，藥片中的刻痕具有實(shí)用限制，因?yàn)樯羁毯?，例如刻穿藥片高度?5％的刻痕，容易造成藥片的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性，因此它們難以在制造和運(yùn)輸過程中保持完整。作為主要目的，本發(fā)明使用了為由含有活性藥劑的顆粒物制成的藥片片段提供結(jié)構(gòu)支承的藥片分層片段。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了壓制的快速釋放藥片型芯(core)結(jié)構(gòu)，其含有至少兩個(gè)片段，其中(a)第一刻痕片段，含有藥理有效量的一種或多種藥物；(b)第二片段，其與所述第一片段鄰接，其中所述第二片段含有不可檢出量至濃度最多為所述第一片段中相同的一種或多種藥物濃度的80％的藥物。在所述第一和第二片段是藥片中的僅有片段且所述第二片段含有藥理無效量的任何活性藥物時(shí)，所述第一片段中的任何刻痕都是新穎的且所述第二片段有助于藥片的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，并有助于使藥片分割過程中的質(zhì)量損失最小化。片段中一種或多種藥物的濃度在本文中是指，在重量基礎(chǔ)上，所述片段中一種或多種藥物的重量與包括所述一種或多種藥物和無活性賦形劑的所述片段總重量的比率。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是含有兩個(gè)或更多個(gè)片段的藥片，其中第一片段包括藥理有效量的一種或多種藥物并具有刻痕——該刻痕刻入所述第一片段的深度為從所述第一片段的表面至所述第一片段的相反面(表面)的距離的70％至99.5％，所述第一片段在所述相反面上與第二片段鄰接。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第二片段含有不可檢出量的藥物至濃度最多為所述第一片段中該藥物濃度的80％。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括由含有無活性賦形劑的第一顆粒物構(gòu)成的兩片段藥片，和由含有活性藥物(優(yōu)選治療有效量)的顆粒物構(gòu)成的第二片段。在該實(shí)施方案中，制造所述第二片段時(shí)要特別注意刻痕幾乎完全穿透所述第二片段，這樣通過所述刻痕的底部分割所述藥片會產(chǎn)生兩個(gè)新藥片，在每一新的較小藥片結(jié)構(gòu)(在本文中被稱作小藥片(tablette)中基本含有預(yù)定量的活性藥物?？毯劭梢匝由斓竭_(dá)第一片段但不刻入第一片段。小藥片通過藥片或更大小藥片的斷開形成。當(dāng)本發(fā)明的藥片被最終使用者有意分開時(shí)，其通常通過刻痕分成兩半。假設(shè)產(chǎn)生成功的藥片分割，會制成兩個(gè)主要藥片片段，它們各自是小藥片。分割過程附帶形成的碎屑和小裂片不被視為小藥片。另一最優(yōu)選實(shí)施方案涉及使用上述藥片作為更大藥片的型芯結(jié)構(gòu)，這樣在該實(shí)施方案中，最優(yōu)選的藥片可以包含三個(gè)片段，各自由下列顆粒物制成第一片段由含有藥物的顆粒物制成并具有深刻痕，第二片段是中間片段并由無活性顆粒物制成，第三片段由含有藥物的顆粒物制成并任選也被刻痕。在所述藥片中，各層垂直疊加排列(“放置”)，且第一和/或第三片段含有深刻痕，其最優(yōu)選刻入所述片段的90％以上至幾乎到達(dá)所述中間片段。構(gòu)成所述第一和第三片段的活性成分可以相同或不同且不限。下面描述其它實(shí)施方案，包括較不優(yōu)選的實(shí)施方案。圖1描繪了含有兩個(gè)片段和一個(gè)刻痕的藥片；圖2描繪了兩個(gè)小藥片，各含兩個(gè)片段；圖3描繪了含有兩個(gè)片段和一個(gè)刻痕的藥片。具體實(shí)施例方式在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，要理解的是，本發(fā)明涉及藥片，優(yōu)選通過壓制(例如通過在自動(dòng)制片機(jī)的模頭中進(jìn)行壓制)制成的藥片，優(yōu)選未涂布的藥片。還要理解的是，在描述本發(fā)明和要求本發(fā)明的權(quán)利時(shí)，根據(jù)下列定義使用下列術(shù)語以提供大致理解并且不是限制性的。“片段”代表本發(fā)明的藥片或小藥片(見下文)的整個(gè)基本均質(zhì)的連續(xù)部分。片段由層構(gòu)成，層由顆粒物制成。如果兩種基本相同的顆粒物相繼進(jìn)入模頭，一種疊加在另一種上方，由此就形成兩層，并壓制在一起，形成復(fù)合片段，即由一層以上基本相同的層構(gòu)成的片段。但是，如果含有不同活性藥物的兩種顆粒物彼此疊加壓制，則這兩種顆粒物形成兩個(gè)片段。包含相同活性藥物但含不類似賦形劑的顆粒物如果彼此疊加壓制，也構(gòu)成兩個(gè)片段。壓層如果沒有與由基本相同的顆粒物(形成最先提到的層的顆粒物)構(gòu)成的層相鄰，則該壓層被稱作“簡單片段”。本發(fā)明的藥片包括，但不限于，兩個(gè)或更多個(gè)片段，且各個(gè)片段可以由兩層或更多層構(gòu)成，盡管在本發(fā)明中更通常地，片段由一層而非多層構(gòu)成?！皩印笔峭ㄟ^將一定量的單種顆粒物加入藥片模頭以填充至少一部分模頭而制成的藥片結(jié)構(gòu)。無論其是未夯實(shí)、夯實(shí)還是充分壓制的顆粒物形式，均視為存在一層。由于在制片機(jī)中，可能在顆粒物和層之間發(fā)生材料的一定粉末遷移，一定量的形成層的顆粒物可能轉(zhuǎn)移到另一層或所有其它層中；在本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施方案中，這種影響在藥理上不會產(chǎn)生影響。術(shù)語“活性劑”、“活性藥物”、“藥物”、“活性制藥成分”和“藥理活性劑”等在本文中可互換并且是指用在生物體(人類或動(dòng)物)上時(shí)引發(fā)藥理作用的化學(xué)材料或化合物，其包括處方和非處方藥用化合物；以及藥理有效劑量的維生素、輔助因子(cofactors)和類似物。例如食物和“推薦的日攝取量”下的維生素之類的物質(zhì)在此不視為“藥物”。術(shù)語“界面”是指代表兩個(gè)片段彼此接合處的區(qū)域的藥片部分。術(shù)語“不可檢出量”是指使用高效液相色譜法(HPLC)、核磁共振成像(NMRI)之類的傳統(tǒng)分析技術(shù)，不能檢出活性化合物的存在。術(shù)語“藥理無效量”是指檢出的藥物量沒有可檢出的藥理效應(yīng)。要理解的是，由于高速自動(dòng)化壓片設(shè)備的操作條件，可能產(chǎn)生不同顆粒物一定程度的無意混合，這可能造成一定量的一種顆粒物出現(xiàn)在其本不打算放入的片段中。當(dāng)與藥片一起使用時(shí)，術(shù)語“水平”、“橫向”和“垂直”是基于藥片在模頭中制造時(shí)和制成后但在脫離或推出模頭之前的空間取向。對于商業(yè)或研究用途，本發(fā)明的藥片最方便在含有多個(gè)裝料站的高速壓片機(jī)上制造。配有確切兩個(gè)裝料站的壓片機(jī)通常被稱作雙層壓機(jī)；配有確切三個(gè)裝料站的壓片機(jī)通常被稱作三層壓機(jī)，等等；“五層”壓機(jī)可購得(KorschAG，Germany)。本發(fā)明的一些藥片可以在雙層壓機(jī)上制造，一些需要三層或五層壓機(jī)。本發(fā)明的藥片可以使用含有藥物或藥物混合物的一種顆粒物，和含有任選不可檢出量的藥物或藥理無效量的藥物，或者含有相同的一種或多種藥物或不同的一種或多種藥物的第二顆粒物制造。本發(fā)明的基本最優(yōu)選藥片可以用不同的技術(shù)制造。例如，圖1顯示了雙層藥片。制造可以包括首先使含活性藥物的顆粒物進(jìn)入具有壓花下沖頭的模頭，從而使所述顆粒物形成被所述壓型自下壓印的未分隔層。所述壓型的圖案不限。在任選且優(yōu)選夯實(shí)之后，無活性顆粒物進(jìn)入模頭并在任選預(yù)壓制之后，通過最終全力(full-force)壓制形成藥片。這種壓制將第一下層幾乎推至壓型的最高點(diǎn)水平，由此可以制造尤其深的刻痕。每一顆粒物在進(jìn)入模頭之后形成層。在藥片的最終壓制之后，各層也可以被稱作藥片的一個(gè)片段。除顆粒物之間因疏忽造成的混合外，上方片段是無活性的，這樣藥片分割可以基本通過無活性片段進(jìn)行，由此從劑量細(xì)分的精確性的角度提供優(yōu)于現(xiàn)有藥品刻痕方法的充分改進(jìn)。較不優(yōu)選地，第二顆粒物含有較低量的構(gòu)成所述第一顆粒物的活性成分。如果難以將足夠的藥物完全置于所述第一顆粒物中，則這種運(yùn)用手法是可用的。其它優(yōu)選實(shí)施方案源自上述第一例子。如果需要在深刻痕片段上方的片段中提供附加活性藥物，可以使用三層設(shè)計(jì)，對壓型的高度具有一定的實(shí)用限制。在該例子中，藥物的高濃度顆粒物構(gòu)成第一顆粒物，將其推至盡可能接近壓型的頂部；包含相同活性成分的第二濃度較低(w/w％)的顆粒物進(jìn)入模頭，而第三無活性顆粒物最后進(jìn)入模頭。在最終壓制之后，產(chǎn)生在第一片段中優(yōu)選有非常深的刻痕的藥片，中間片段與外側(cè)片段相比往往更精確地分割，這與具有較簡單設(shè)計(jì)的藥片相比改進(jìn)了所述藥片分割的精確性。與第一例子有關(guān)的另一優(yōu)選實(shí)施方案如下。第一活性顆粒物進(jìn)入模頭到壓花下沖頭上方并夯實(shí)。第二無活性顆粒物進(jìn)入模頭，并在第二裝料站再在第三裝料站裝料，并在每一所述顆粒物進(jìn)入所述模頭之后任選并優(yōu)選夯實(shí)。在第四裝料站，與第一顆粒物不同的顆粒物進(jìn)入模頭，任選并優(yōu)選夯實(shí)，然后進(jìn)行最終壓制，將所述第一顆粒物向下推到模頭中，以使所述第一顆粒物的最高部位仍然在所述壓型的最高部位上方。由此，所述第一顆粒物形成未分隔層。在這種例子中，使用兩種相同顆粒物形成組成基本相同的兩層，這可用于形成一個(gè)高片段。這種片段，無論是由兩種或更多種基本相同的無活性顆粒物制成，還是由包含一種或多種活性藥物的顆粒物制成，在此均被稱作復(fù)合片段。這種劑型的效用在于，其能夠使不同的活性藥物基本位于“高大于寬”藥片的相反的兩端，這樣兩種藥物可以在整個(gè)藥片中一起給藥，但所述藥片也可以經(jīng)中間片段斷開以產(chǎn)生包含基本不同藥物(忽略顆粒物之間的任何疏忽造成的混合)的小藥片。在通過所述中間片段的這種任選藥片分割之后，本發(fā)明最有效，如果需要，第一片段本身還可以細(xì)分以產(chǎn)生多個(gè)精確劑量的小藥片。上述例子可以容易地利用組成基本與所述第一顆粒物相同的顆粒物在第四裝料站進(jìn)入(再進(jìn)入)。可以作為第五片段更多添加進(jìn)一步片段，藥片制造的技術(shù)能力不是限制因素。此外，所述第二片段可以包含活性藥物，或上述例子中的第一和第三片段中存在的藥物的混合物，并且本發(fā)明的效用是持久的，盡管在醫(yī)療或獸醫(yī)實(shí)踐中的適用性與所述中間片段中一種或多種藥物的性質(zhì)有關(guān)。一個(gè)較不優(yōu)選的實(shí)施方案如下。含藥物的第一顆粒物進(jìn)入藥片模頭。0.3毫米高的壓型將下沖頭一分為二。第二無活性顆粒在所述第一顆粒物上方進(jìn)入所述模頭。將藥片壓制。第一片段在最終壓制后為1.0毫米高。由此刻痕刻入所述第一片段的30％。藥片具有快速釋放特性。藥片是新穎的但相對于本領(lǐng)域缺乏基本非活性片斷的藥片來說，該藥片缺少明顯優(yōu)點(diǎn)，但是第二片段為藥片提供了結(jié)構(gòu)支承，因而仍可以有一些優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明由此描述了在藥片的藥理活性部分制造深刻痕的新型方法。使用壓花下沖頭制造作為本發(fā)明對象的刻痕片段的本發(fā)明的藥片優(yōu)選制造方法使用下述上沖頭——其在存在于所述下沖頭的基底上或從中向上伸出的壓型上，沒有任何壓型或具有小垂直尺寸的壓型。使用壓花上沖頭和優(yōu)選平面下沖頭，可以使用不同的制造模式。在該技術(shù)中，本發(fā)明的最優(yōu)選藥片可以如下制造。第一無活性顆粒物進(jìn)入模頭被任選夯實(shí)。含藥物的第二顆粒物然后進(jìn)入模頭，任選夯實(shí)并進(jìn)行最終壓制。一定量的藥物位于所述壓型的下部之間，但是第二顆粒物大部分遠(yuǎn)離分割區(qū)域，因此當(dāng)以傳統(tǒng)的垂直方式對刻痕的最低端施加力時(shí)，就活性藥物而言產(chǎn)生高度精確的藥片分割。具有上述設(shè)計(jì)的藥片不限于兩片段。片段代表本發(fā)明的藥片中由一次進(jìn)入藥片模頭的一種顆粒物構(gòu)成的連續(xù)部分，下列情況除外如果兩種連續(xù)顆粒物由相同的活性藥物和類似的賦形劑構(gòu)成，那么當(dāng)壓制時(shí)，它們構(gòu)成一個(gè)片段。如果兩種不同的活性藥物，例如不同的活性藥物或相同活性藥物的不同鹽彼此疊加壓制，則它們構(gòu)成兩個(gè)片段。包含相同活性藥物但含不類似賦形劑的顆粒物如果彼此疊加壓制，也構(gòu)成兩個(gè)片段。當(dāng)與藥片一起使用時(shí)，本文所用的“水平”(“橫向”)和“垂直”之類的術(shù)語是基于藥片在模頭中制造時(shí)和制成后但在脫離或推出模頭之前的空間取向。目前的制造方法如下制造藥片一種顆粒物在另一種上方進(jìn)入模頭，由此制成的本發(fā)明的藥片包含一個(gè)或多個(gè)頂部(外側(cè))片段、一個(gè)或多個(gè)底部(外側(cè))片段，和任選一個(gè)或多個(gè)中間(內(nèi)部)片段。不是頂部或底部(即外側(cè))片段的片段被視為內(nèi)部片段。如果開發(fā)出一種制片機(jī)以在藥片制造時(shí)使各種顆粒物可以水平地(從左到右或從右到左(sidetoside))而非如目前實(shí)踐中那樣垂直地相繼置于模頭中，那么由此制成的藥片也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因?yàn)闀a(chǎn)生相同的產(chǎn)品。本發(fā)明的藥片在藥片尺寸、活性成分的性質(zhì)或數(shù)量、賦形劑類型、或刻痕深度方面不受限制?？毯凵疃然蚋叨确从乘鰤盒偷某叽?。傳統(tǒng)壓型在垂直尺度(從裝有該壓型的沖頭的鄰接基底開始算)上小于1毫米。本發(fā)明的壓型的高度不限。實(shí)踐中，3毫米可能是壓型高度的實(shí)際上限。提供深刻痕的技術(shù)是在藥片上的預(yù)定位置刻入藥片，例如用刀或高速切割裝置刻入。本發(fā)明的藥片最好橫向切割以實(shí)現(xiàn)它們的益處。它們可以按照本發(fā)明以標(biāo)準(zhǔn)方式分割，例如直接對所需分割區(qū)域施力(例如刀刃)或?qū)λ幤钠渌鼌^(qū)域施力以實(shí)現(xiàn)相同的效果。圖1-3描繪了本發(fā)明的藥片和小藥片的截面圖。所有的圖都是正視圖。附圖描繪了本發(fā)明的藥片和小藥片的垂直截面圖。藥片以它們在模頭中的狀態(tài)繪制，從而使紙面方向上的藥片頂部對應(yīng)于模頭中藥片的頂部。換言之，所看到的藥片頂部片段包含最后進(jìn)入模頭的顆粒物。小藥片以它們從完整藥片上分離之前在模頭中的狀態(tài)繪制。“正視圖”是指藥片的一個(gè)截面圖——其具有與任意標(biāo)作正面的側(cè)面相對地穿過藥片的理論幾何平面。標(biāo)為“側(cè)視圖”的圖(其也具有相應(yīng)的“正視圖”)是從正視圖的右側(cè)穿過整個(gè)藥片截取的截面，也就是說，側(cè)視圖是穿過與截面正視圖呈90°的整個(gè)藥片的垂直軸而截取的截面。每一正視圖代表穿過水平截面的中點(diǎn)(從藥片正面到藥片或小藥片背面測得)的截面示意圖。正視圖還與藥片的主軸平行，例如，對于具有矩形(但不是正方形)橫截面的藥片，周線的較長側(cè)與描繪截面正視圖的平面平行。該平面位于所述藥片正面和背面之間一半的位置。小藥片也以它們相對于藥片模頭(它們在該模頭中制造)的存在狀態(tài)描繪。每幅圖的上部對應(yīng)于藥片上部，所有這些均以最終壓制之后和從模頭中推出之前它們在模頭中的位置狀態(tài)繪制。為了前后一致，小藥片在圖中的定向與制成它們的藥片相同，盡管小藥片是在藥片形成并從模頭中推出之后制成的。小藥片被描繪成具有如細(xì)鋸齒圖案所示的斷裂表面。這種鋸齒描繪是示意性的，并不代表藥片或小藥片斷裂的實(shí)際圖案。圖1描繪了帶有刻痕316的快速釋放藥片，該刻痕刻穿底部片段312的大約90％。上部片段310能夠在盡管有深刻痕316的情況下仍保持藥片的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。在該藥片中，在片段310中不存在藥理有效劑量的在片段312中存在的藥物。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，片段310可以含有與片段312中存在的不同的藥物，優(yōu)選以藥理有效量含有。在一個(gè)較不優(yōu)選的實(shí)施方案中，片段310含有藥理有效量的在片段312中存在的一種或多種藥物，但是其濃度(是與片段中的賦形劑相對的濃度)降低。存在界面318。將圖1的藥片分割，產(chǎn)生如圖2所示的兩個(gè)小藥片。圖1的基本無活性片段310被分成兩個(gè)片段，如圖2a所示較小的小藥片700和圖2b中較大的小藥片702。盡管所示分割遠(yuǎn)不是垂直的，但由圖1的片段312產(chǎn)生的新片段314和315中的藥物量明顯類似。兩個(gè)新片段，圖2b中的706和圖2a中的704，是隨著兩個(gè)小藥片的產(chǎn)生而制成的。新界面708和710分別位于片段702與706接合，700與704接合的區(qū)域。圖3顯示了具有上部片段322的快速釋放藥片，所述上部片段322具有不深的刻痕。所述藥片的新穎的，因?yàn)榭瞻?平面的)底部片段324不含藥理有效劑量的藥物。中間面326示了片段相鄰接的區(qū)域。實(shí)施例如下制造藥片，其具有與不含藥物的第一片段鄰接的含有基本分割成等量的氨氯地平的片段使用Stokes27-station三層旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。所有制劑都是可直接壓制的粉末混合物。在Patterson-Kelly“V”摻合機(jī)中進(jìn)行氨氯地平制劑的混合。第二片段包括Nu-Tab，且不要求混合。使用藥片沖床將藥片壓至35千磅力的硬度。首先將Nu-Tab裝入平底模頭并壓制形成第二片段。接著在模頭中加入氨氯地平制劑以提供每劑總共5毫克的苯磺酸氨氯地平。使用含有楔形凸起上壓模的上壓模壓制形成藥片的成分并同時(shí)形成深刻痕，該刻痕刻入第一片段的深度大約為所述第一片段的厚度。第一片段毫克無水磷酸氫鈣51.13苯磺酸氨氯地平7.15羥基乙酸淀粉鈉(Explotab)2.48硬脂酸鎂0.93FD&CBlue#1鋁色淀0.31合計(jì)62.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機(jī)以幾何比例用主要稀釋劑研磨色料。4.在來自步驟#3的色料混合機(jī)中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時(shí)間。5.在來自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時(shí)間。6.將混合物加入配有所需工具(tooling)的合適壓機(jī)中并壓成藥片。第二片段毫克Nu-Tab(可壓縮糖30/35N.F.)194.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機(jī)以幾何比例用主要稀釋劑研磨色料。4.在來自步驟#3的色料混合機(jī)中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時(shí)間。5.在來自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時(shí)間。6.將混合物加入配有所需工具(tooling)的合適壓機(jī)中并壓成藥片。壓片指示1.將氨氯地平均一(unitary)片段(層#1)的粉末置于料斗#1中。2.將第一片段的粉末置于料斗#2中。3.將活性層的粉末置于料斗#3中。4.將均一片段壓至所需重量(層#1的藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。5.將層#1&層#2藥片壓至層#1和層#2重量的所需總重量(藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。6.將雙層藥片壓至所需總藥片重量(層#1重量+層#2重量)。藥片應(yīng)該具有所需硬度。優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明還包括通過本發(fā)明的藥片和小藥片之類的劑型對需要用于預(yù)防或治療疾病、保持健康、延緩衰老或其它目的的藥品的患者、哺乳動(dòng)物或其它動(dòng)物施用一種或多種藥物。包括用來自組合產(chǎn)品的僅僅一種藥物(例如本發(fā)明的新型小藥片)治療患者的方法，這樣能夠出于各種原因向下調(diào)節(jié)劑量；或者以類似方式，可以用包含多種活性藥物的一整個(gè)藥片治療患者并再接受類似藥片的僅一種藥物，由此能夠向上調(diào)節(jié)劑量?？梢垣@益于本發(fā)明的組合產(chǎn)品——其中一種藥物位于外側(cè)片段中，第二種不同的藥物位于另一外側(cè)片段中，以及如上文的段落3和4所述的實(shí)施方案中的無活性內(nèi)部片段——包括含有下列藥物對的那些產(chǎn)品氨氯地平和貝那普利或和氯噻酮或和阿托伐他汀；貝納普利和雙氫氯噻嗪；奧美沙坦和雙氫氯噻嗪；和許多其它類型，包括大部分目前制造的組合產(chǎn)品。還包括用來自整個(gè)藥片的藥物的精確分劑量(其可以是完整劑量的1/2或1/4，但也可以是不同的分?jǐn)?shù))治療患者的方法。華法林尤其可以按照本發(fā)明用藥片的可分離片段(其可以但不必是1/2、1/4等等)制造和按劑量給藥。L-甲狀腺素和地高辛是除華法林外可以如此獲益的其它例子。下面給出可能的臨床狀況，其中本發(fā)明的藥片可以提供重要的益處。1.目前在美國出售的產(chǎn)品是Caduet，其含有活性成分阿托伐他汀鈣(阿托伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(氨氯地平)，它們大部分均勻地相互分散在未刻痕藥片中。這種產(chǎn)品用于治療高血脂(阿托伐他汀)和高血壓(氨氯地平)。服用該藥片的患者每天進(jìn)行血液檢查并被診斷為如血液中酶濃度的升高所示的具有肝功能障礙。醫(yī)師隨后推薦停止(可能暫時(shí)停止)服用阿托伐他汀，該藥物如制造商所述可能造成肝功能障礙。然而，服用Caduet的患者因此也不得不停服氨氯地平，在這一例子中這并不是醫(yī)師期望的。本發(fā)明的藥片——其中阿托伐他汀和氨氯地平分別位于不同的外側(cè)活性片段中并被尺寸足夠的中間片段間隔開——能夠顯示出明顯優(yōu)于現(xiàn)有Caduet制劑，因?yàn)檫@種藥片能夠使患者在停止攝入阿托伐他汀的同時(shí)即時(shí)地繼續(xù)攝入氨氯地平，而不用去藥房填新的處方以獲得僅含氨氯地平作為活性成分的藥片，同時(shí)又能獲得之前將這兩種藥物合并在單一劑型中的便利性。本發(fā)明的上述實(shí)施方案代表了對現(xiàn)有Caduet劑型的改進(jìn)。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況是，每天服用氨氯地平5毫克一次、阿托伐他汀20毫克一次的患者經(jīng)醫(yī)師建議將氨氯地平劑量增加至每天10毫克一次。擁有充足的本發(fā)明藥片(其中活性藥物分開位于三片段藥片中)的患者通過每天服用一整片本發(fā)明的藥片一次加上將另一整片本發(fā)明的藥片分割而得的含5毫克氨氯地平的小藥片，能夠即時(shí)增加氨氯地平劑量。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況包括下述情況，其中醫(yī)師希望患者每天早晨攝入阿托伐他汀20毫克且每天兩次攝入氨氯地平2.5毫克。本發(fā)明可以將氨氯地平與阿托伐他汀分開并隨后精確地分割成兩半。本發(fā)明因此能夠使患者擁有使用一個(gè)藥片的益處，而目前在美國要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)需要一個(gè)20毫克Lipitor(阿托伐他汀)藥片和兩個(gè)Norvasc(氨氯地平)2.5毫克藥片。2.苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利(貝納普利)的組合在美國以商品名Lotrel出售。這種產(chǎn)品是按慣例整個(gè)服用的膠囊。本發(fā)明的實(shí)施方案提供了包括含氨氯地平作為唯一活性藥物的外側(cè)片段和含貝那普利作為唯一活性藥物的另一外側(cè)片段的完整藥片。如果需要，任一外層可以如圖1a所示制成一個(gè)以上的片段。與上文關(guān)于Caduet的例1一樣，中間片段是無活性的并可以斷開以產(chǎn)生兩個(gè)小藥片，每個(gè)小藥片含有完整量的一個(gè)外側(cè)活性片段加上幾乎一半量的中間無活性片段。如果患者需要將一種活性藥物的劑量加倍，但另一種不加倍，本發(fā)明的藥片就可以滿足該需要。或者，如果患者由于血壓變化或?qū)σ环N藥物而非另一種產(chǎn)生副作用之類的情況而需要僅服用一種活性藥物(可能是暫時(shí)的)，本發(fā)明的藥片可以在不開出新的劑型處方的情況下實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。3.本發(fā)明的另一用途包括氨氯地平和氯噻酮或其它利尿劑的組合，它們通常組合以治療高血壓。本發(fā)明的益處與上一段所述的類似。4.本發(fā)明的另一用途包括奧美沙坦酯(奧美沙坦，血管緊張素受體阻滯劑)和雙氫氯噻嗪(HCTZ)的組合。這種產(chǎn)品目前在美國以Benicar/HCT的名稱出售，劑量分別是20/12.5，40/12.5，和40/25，以毫克計(jì)?；颊叻浅Ｆ毡榈拈_始劑量是每天20/12.5一次。該產(chǎn)品目前作為包含這兩種活性藥物的均質(zhì)藥片以各種濃度出售。按照本發(fā)明配制時(shí)，用20/12.5劑量開始治療的患者通過服用一整個(gè)20/12.5藥片和含有20毫克奧美沙坦的半片或含有25毫克HCTZ的半片，可以使用相同的藥片增加至各種其它劑量。這使醫(yī)師在給患者開出新處方之前有機(jī)會研究這種新劑量。本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)與上文所述類似。5.可以按照本發(fā)明配制的另一種可用的組合產(chǎn)品包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEs)和利尿劑(例如HCTZ)。這兩種藥通常都具有副作用，因此本發(fā)明可以使醫(yī)師應(yīng)付這種副作用以及隨著劑量給藥需求的改變而應(yīng)對藥物的抗高血壓和其它臨床益處。6.就將活性藥分置在用無活性中間片段(層)隔開的外層中而言，可獲益于本發(fā)明的另一產(chǎn)品是包含兩種活性藥物，氟西汀和奧氮平的組合產(chǎn)品。本發(fā)明的藥片不限于上述治療領(lǐng)域或領(lǐng)域中的具體例子，其可用在任何合適的藥物組合中。其也不限于雙藥物組合。例如，本發(fā)明的藥片的一個(gè)外側(cè)活性片段可以含有左旋多巴和卡比多巴，另一外側(cè)活性片段可以含有恩他卡朋，以均質(zhì)方式含有所有這三種藥物的藥片產(chǎn)品目前在美國作為Stalevo出售。此外，本發(fā)明的藥片還可以包括五層片段，其中，例如，在一個(gè)外側(cè)片段中的氨氯地平、與其鄰接的無活性片段、含有氯噻酮或HCTZ的中間片段、第二無活性片段——該片段與中間片段和含貝那普利的另一外側(cè)片段均鄰接(參看圖8)。如果兩個(gè)無活性片段都具有足以在不破壞三個(gè)活性片段任一個(gè)的情況下方便地分割的尺寸，那么由于采用不同活性片段的靈活配量給藥，可以提供顯著的臨床益處?？尚械亩喾N藥物組合的下列名單是示例性的而非限制性的。提到的組合可以包括所列類別中的兩種或更多種。為方便起見，下面和本文列出的藥物沒有提到藥物的任何鹽；例如列出“阿托伐他汀”，盡管其出售形式是阿托伐他汀鈣。非限制性地，可用組合可以包括來自下列六種藥物類別的多種藥物。此外，本發(fā)明的藥片可以制成僅含下述名單中的一種藥物。對于組合使用，兩種使用方法適合本發(fā)明。方法之一是將單種藥物置于一種顆粒物中并將不同的單種藥物(或藥物組合)置于不同的顆粒物中，可能在它們之間插入無活性顆粒物；另一種方法是將多種藥物置于一個(gè)或多個(gè)片段中。1.防心絞痛藥，例如A.鈣拮抗劑(見下列名單)；B.β-阻滯劑(見下列名單)；C.有機(jī)硝酸鹽制品(例如，單硝酸或二硝酸異山梨酯)。2.防心絞痛藥加上抗血小板藥，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。3.兩種降血糖藥(見下列名單)。4.氯化鉀和任何噻嗪類或袢利尿劑(見下列名單)。5.降脂藥加上降血糖藥、抗血小板藥、防心絞痛藥、和/或抗高血壓藥(見上文和下文的名單)。降血糖藥包括噻唑烷二酮類吡格列酮、羅格列酮；磺酰脲類優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列美脲、氯磺丙脲；雙胍類二甲雙胍；Meglitinides那格列奈、瑞格列奈；葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格類醇。6.抗高血壓藥β-阻滯劑醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾、mebivolol、卡維地洛(混合α-β阻滯劑)、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾；鈣拮抗劑(鈣通道阻滯劑)硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓、尼索地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、馬尼地平；噻嗪類利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪、多噻嗪、芐氟噻嗪、氫氟噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺、methylclothiazide、美托拉宗；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、貝那普利、福辛普利；血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、伊貝沙坦；高效(袢)利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)速尿靈、托拉塞米、依他尼酸、布美他尼；醛甾酮拮抗劑利尿劑螺內(nèi)酯、依普利酮；α-阻滯劑多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、拉貝洛爾(混合α-β阻滯劑)；中心α-阻滯劑可樂定、甲基多巴；咪唑啉莫索尼定；直接作用型血管擴(kuò)張劑肼苯噠嗪、米諾地爾；腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑胍乙啶。降脂藥包括他汀類洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他??；貝特類(Fibrates)氯苯丁酯、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特；其它ezetimide、煙酸、阿西莫司。本文公開的藥物組合是用于描述的目的而非想要限制本發(fā)明的范圍。關(guān)于涉及將藥片分成含有類似活性片段的小藥片時(shí)本發(fā)明的藥片和小藥片的重要應(yīng)用，可以進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)的多數(shù)藥物如果可以以最精確的方式分割，都會是優(yōu)選的。由此尤其受益于本發(fā)明的進(jìn)步的藥物的例子包括窄治療指數(shù)藥，例如華法林、地高辛、L-甲狀腺素；血管活性藥，例如氨氯地平；降血糖藥，例如羅格列酮和格列甲嗪；和抗焦慮藥，例如阿普唑侖。這些只是獲益于本發(fā)明的各種實(shí)施方案和程序的大量藥物中的一小部分。本發(fā)明的劑型，包括其藥片和小藥片，有許多使用方法。醫(yī)療制藥領(lǐng)域的專業(yè)人員會認(rèn)識到本發(fā)明的各種實(shí)施方案優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品的許多優(yōu)點(diǎn)。涉及僅含一個(gè)類似活性片段的藥片的本發(fā)明的益處的一些例子描述如下。1.華法林是在美國以商標(biāo)Coumadin出售的抗凝血藥，其是刻痕片。研究表明，患者不能將華法林5毫克藥片分割成相等的2.5毫克片段。本發(fā)明論述了不同的藥片類型，其能夠?qū)⑷魏稳祟惓Ｓ脛┝康娜A法林分割成精確的兩等分，并可以分成精確的三等分、四等分，等等。(小藥片)。由此，患者可以在與使用完整藥片時(shí)類似的信心下使用按照本發(fā)明制成的半片華法林(小藥片)。因?yàn)槿A法林劑量經(jīng)常被分割，在許多臨床狀況中，本發(fā)明可以使患者受益。2.洛活喜(苯磺酸氨氯地平或本文稱作氨氯地平)在美國作為未刻痕的2.5、5和10毫克藥片出售。這些藥片具有不規(guī)則形狀并難以分割。FDA批準(zhǔn)的劑量范圍是每日口服2.5至10毫克。本發(fā)明能夠改進(jìn)氨氯地平的使用方式(functionality)。例如，按照本發(fā)明，對于每日服用5毫克的患者，如果醫(yī)師希望其增加至每日7.5毫克，則患者可以簡單地使用本發(fā)明的包含兩個(gè)分開的2.5毫克片段的藥片以精確地將劑量增加至7.5毫克，例如服用一個(gè)完整的5毫克藥片和一個(gè)2.5毫克小藥片，后者是通過將5毫克藥片分割成兩個(gè)各含2.5毫克氨氯地平的小藥片而制成的。方便性和成本節(jié)約性顯而易見。類似地，對于服用10毫克劑量洛活喜的患者，如果被建議將劑量降至每天5毫克，其目前必須購買5毫克洛活喜藥片的新處方。本發(fā)明能夠?qū)?0毫克藥片分割成兩個(gè)小藥片，其各自精確地含有5毫克氨氯地平。本發(fā)明因此能夠?yàn)橹委熁颊咛峁└蟮撵`活性，并節(jié)約成本。本發(fā)明的進(jìn)一步益處在于各種實(shí)施方案能夠完全精確地將藥片分成包含整個(gè)藥片中存在的活性成分劑量的1/4的小藥片。對于氨氯地平，這可以如下實(shí)現(xiàn)提供四個(gè)活性片段，所有四個(gè)均含2.5毫克氨氯地平，且均與無活性外側(cè)片段的相同邊鄰接(參看實(shí)施方案#1；并參看改成含有四個(gè)而非兩個(gè)活性片段的圖6a)。因此，本發(fā)明的10毫克氨氯地平可用于提供7.5毫克劑量，或可用于提供四個(gè)2.5毫克劑量。本發(fā)明的進(jìn)一步益處與不能以適當(dāng)?shù)膭┝繚舛戎圃斓男夯蚶先藙┝坑嘘P(guān)。在氨氯地平的情況下，在患有高血壓的兒童或患有咽痛和高血壓的虛弱老齡患者(其可能具有肝功能障礙)中，1.25毫克日劑量可能是有效的。盡管美國食品藥品管理局(FDA)還沒有批準(zhǔn)1.25毫克劑量，但批準(zhǔn)的2.5毫克劑量的精確分割可以產(chǎn)生1.25毫克日劑量。此外，批準(zhǔn)的2.5毫克劑量的精確分割允許精確地以3.75毫克的日劑量給藥。本發(fā)明的另一用途是能夠?yàn)楸ｋU(xiǎn)公司和患者提供節(jié)約成本的方法。本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)這一點(diǎn)是因?yàn)?，許多藥物，例如洛活喜和華法林納(Coumadin)不同劑量之間的定價(jià)差異很小(如果有差的話)。由于藥片分割對于多數(shù)刻痕片而言不精確，多數(shù)醫(yī)師和藥劑師機(jī)構(gòu)都不贊成進(jìn)行指令性(mandatory)分割。由于在如本文所述分割本發(fā)明的藥片(或一些小藥片，如圖1b所示)時(shí)提供了精確的劑量分配，本發(fā)明使藥片分割具有可行性。從這種革新中可以預(yù)見相當(dāng)多的益處。此外，在組合產(chǎn)品中將活性藥物彼此分離的能力還提供了成本節(jié)約優(yōu)點(diǎn)。要認(rèn)識到，相關(guān)發(fā)明可以在本文所公開的精神內(nèi)。而且，本發(fā)明范圍內(nèi)的被本發(fā)明說明書遺漏的個(gè)別具體實(shí)施方式也不能夠用于限制發(fā)明人所已經(jīng)提出的權(quán)利要求和公開內(nèi)容。盡管已經(jīng)列舉了本發(fā)明的某些優(yōu)選和可選擇的實(shí)施方案以公開本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到對所公開的實(shí)施方案的變動(dòng)。權(quán)利要求1.具有第一片段和第二片段的快速釋放壓制藥片，第一片段含有一種或多種藥物并還有刻痕，其中a)所述第二片段含有不可檢出量的藥物或藥理無效量的藥物，且所述藥片包括所述第一片段和所述第二片段；或b)所述第一片段中的所述刻痕的延伸深度為從所述第一片段的表面至所述第一片段與第二片段的界面的距離的至少70％，所述表面位于沿所述刻痕延伸的平面上，所述距離是沿位于從所述平面至所述第一片段的表面的最短距離的線段測量的。2.如權(quán)利要求1所述的快速釋放壓制藥片，其中所述距離為70％至最多99.5％，且所述第二片段含有不可檢出量的藥物或藥理無效量的藥物。3.如權(quán)利要求2所述的快速釋放壓制藥片，其中所述第二片段在所述第二片段的一個(gè)表面上與第三片段接合，其中所述表面與所述第二片段與所述第一片段的界面相對。4.如權(quán)利要求3所述的快速釋放壓制藥片，其中所述第三片段含有所述第一片段中的一種或多種藥物。5.如權(quán)利要求3所述的快速釋放壓制藥片，其中所述第三片段含有與所述第一片段中所含不同的一種或多種藥物。6.如權(quán)利要求2所述的快速釋放壓制藥片，其中所述第二片段含有與所述第一片段中所含不同的一種或多種藥物。7.如權(quán)利要求2所述的快速釋放壓制藥片，其中所述第二片段含有與所述第一片段中所含相同的一種或多種藥物，但是按重量計(jì)，所述一種或多種藥物的重量與該片段總重量的比率在所述第一片段中比在所述第二片段中大。8.如權(quán)利要求1所述的快速釋放壓制藥片，其中D/d比率為5-99.5％，且所述第二片段不含任何藥理有效的一種或多種藥物。9.如權(quán)利要求8所述的快速釋放壓制藥片，其中所述距離為50-99.5％。10.一種分割如權(quán)利要求1所述的藥片的方法，其包括通過距離不低于70％的刻痕分割所述藥片。11.一種通過經(jīng)所述刻痕斷開所述第一片段并還斷開所述第二片段來分割如權(quán)利要求9所述的藥片的方法。12.一種提供如權(quán)利要求1所述的快速釋放壓制藥片中所含藥物的部分劑量的方法，其包括通過所述第一片段的刻痕分割所述藥片以制造小藥片，然后對需要其治療的患者施用所述小藥片。13.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述一種或多種藥物在心血管病癥、精神病、糖尿病、甲狀腺功能失調(diào)、疼痛或血栓形成的治療中是藥理有效的。全文摘要本發(fā)明公開了深刻痕藥片，以及在與缺乏藥理有效劑量的任何藥物的片段鄰接的片段中含有刻痕的藥片。文檔編號A61K9/00GK1960712SQ200580016365公開日2007年5月9日申請日期2005年5月23日優(yōu)先權(quán)日2004年5月21日發(fā)明者L·所羅門,A·S·卡普蘭申請人:阿庫-伯雷克技術(shù)公司