專利名稱：：含有相對無活性片段的藥片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及分層的速釋藥片，其中一層含有藥物，一層缺乏藥物或含有所述藥物作為不同顆粒物的一部分，例如濃度較低的形式。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明源自解決制藥工業(yè)中兩個相關(guān)問題的需要。一個是速釋藥片常常被分割，并且常被制成帶有刻痕以輔助分割，但是藥片分割在文件中經(jīng)證明具有許多問題，其中一些如下所述。第二個問題是組合藥品通常作為均質(zhì)混合物或作為膠囊制造，這樣開出這些產(chǎn)品(例如為治療動脈高血壓)的醫(yī)師難以只調(diào)節(jié)所述組合中一種藥物的劑量。第一個問題重要性的文件證明概括如下許多藥物需要劑量調(diào)節(jié)，例如華法林(warfarin)，其刻痕片經(jīng)常被分割開。由患者通過藥片分割進(jìn)行的這些劑量調(diào)節(jié)已經(jīng)被確認(rèn)為是不精確的。如下所述，多年來專家一直呼吁制藥工業(yè)改進(jìn)藥片分割的質(zhì)量，但是在本發(fā)明之前還沒有達(dá)到最佳效果。在1984年，Stimpel等人(“Stimpel”)描述了治療心血管問題的各種藥片分割的相對精確性。M.Stimpel等人，“BreakingTabletsinHalf”TheLancet(1984)1299。盡管分割是由老練手巧的人進(jìn)行的，但Stimpel發(fā)現(xiàn)分割并不精確，并認(rèn)為患者的實際使用會產(chǎn)生更不令人滿意的結(jié)果。Stimpel呼吁制藥工業(yè)改進(jìn)分割藥片的精確性“任何關(guān)于將藥片分成兩半不會造成不精確劑量的設(shè)想顯然是錯誤的。不精確性的這種潛在成因在臨床狀況中更加嚴(yán)重(我們的研究是在理想條件下進(jìn)行的)，制藥工業(yè)應(yīng)該通過改進(jìn)可分割性(如對美托洛爾和logroton所做的那樣)或更好地，通過出售更多種無刻痕藥片以提供臨床中可能用到的所有劑量，以解決上述問題?！北M管有該發(fā)現(xiàn)和聲明，并且盡管發(fā)布了關(guān)于優(yōu)化刻痕圖案和/或藥片形狀的各種專利，但Rodenhuis等人(2004)指出“改進(jìn)劃線的作用機制與禁止這種劑型相比是更實用的方式”(加了著重標(biāo)記)。N.Rodenhuis等人，“Therationaleofscoredtabletsasdosageform.”EuropeanJ.ofPharmaceuticalSciences21(2004)305-308(下文稱作“Rodenhuis”)。Rodenhuis觀察到，歐洲監(jiān)管機構(gòu)在1998年開始實施限制藥片刻痕的政策。根據(jù)Rodenhuis的說法，這種政策的改變可能與下列情況有關(guān)“關(guān)于性能差的劃線的許多近期報道”、“許多刻痕片難以分割”“許多刻痕片細(xì)分成的兩半表現(xiàn)出不令人滿意的質(zhì)量均一性”。作者隨后接著描述了刻痕片的有用方面。對于該話題的全面綜述文章，參看vanSanten，E.，Barends，D.M.和Frijlink，H.W.“Breakingofscoredtabletsareview.”EuropeanJ.ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics53(2002)139-145。下面描述當(dāng)前證實該問題嚴(yán)重性的一些研究。Peek等人，(2002)研究了50-79歲的“老齡患者”實施的藥片分割。Peek，B.T.，Al-Achi，A.，Coombs，S.J.“AccuracyofTabletSplittingbyElderlyPatients.”TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation288No.4(2002)139-145。在沒有具體指示的情況下，用機械藥片分割器分割刻痕片造成極其不令人滿意的藥片分離。例如，華法林5毫克平均被分割成1.9和3.1毫克藥片。這種有效的抗凝血藥具有如此窄的治療范圍以致制造了2、2.5和3毫克片劑量。Biron等人(1999)證實華法林10毫克也經(jīng)常被分成小于4.25毫克或大于5.75毫克。Biron，C.，Liczner，P.，Hansel，S.，Schved，J.F.，“OralAnticoagulantDrugsDoNotCutTabletsinQuarters.”ThrombHaemost1201(1999)。此外，他們證實，由華法林藥片分割的碎裂(crumbling)或chipping造成的質(zhì)量損失在統(tǒng)計上是明顯的。他們還證實，藥片的四分法非常不精確。McDevitt等人(1998)發(fā)現(xiàn)，25毫克未刻痕雙氫氯噻嗪(HCTZ)藥片的手工分割相當(dāng)差以致12.4％偏離理想重量20％以上。McDevitt，J.T.，Gurst，A.H.，Chen，Y.“AccuracyofTabletSplitting.”Pharmacotherapy18No.1(1998)193-197。77％的測試對象聲稱，他們寧可為單獨制成的HCTZ12.5毫克藥片支付更多費用也不愿意分割25毫克未刻痕藥片。Rosenberg等人(2002)研究了藥劑師分出的分割藥片。Rosenberg，J.M.，Nathan，J.P.，Plakogiannis，F(xiàn).“WeightVariabilityofPharmacist-DispensedSplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)200-205。他們發(fā)現(xiàn)“藥片分割造成過高的重量差異發(fā)生率”。他們建議“應(yīng)該開發(fā)出確保分割藥片的均等性的標(biāo)準(zhǔn)”。Teng等人(2002)，在實驗室設(shè)置中用經(jīng)過訓(xùn)練的人員分割藥片，得出結(jié)論是“我們測試了11個藥品中的大部分，當(dāng)評定它們分割成劑量相等的兩半藥片的能力時，沒有通過liberallyinterpretedUSP(美國藥典，UnitedStatesPharmacopeia)均等性試驗...為節(jié)省成本或改進(jìn)給藥方案而分割藥片的實踐...不推薦給使用具有更大毒性和陡峭的劑量反應(yīng)效力曲線的藥物的患者”Teng，J.，Song，C.K.，Williams，R.L.，和Polli，J.E.“LackofMdicationDoseUniformityinCommonlySplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)195-199。Rodenhuis提出，在荷蘭(Netherlands)的研究中，所有藥片中31％在吞服之前被細(xì)分。在美國，許多“醫(yī)療保健”保險機構(gòu)鼓勵患者分割藥片，包括未刻痕的不規(guī)則形狀的藥片。在美國，許多藥品都沒有刻痕或盡管可以壓片卻以膠囊形式提供。本發(fā)明在此提供了改善上述問題的方法。第二個問題，例如，阻礙了組合治療對于動脈高血壓(“高血壓”)的可接受性。如果不考慮患者服用包含兩種藥物的單一劑型(“組合”劑型)與服用各含一種藥物的兩種劑型相比的成本優(yōu)勢，且如果患者愿意或能夠像服用單一劑型那樣服用兩種劑型，那么組合劑型由于應(yīng)對情境變化(例如血壓波動或?qū)λ幬锍霈F(xiàn)副反應(yīng))的不靈活性而具有缺陷。在美國，這種觀察多年來多次被提出，但是出于成本和潛在依從性的原因，對高血壓的組合治療仍然盛行。在上述兩種情況下，本發(fā)明都提供了改善上述兩個問題的新型和最佳方法。涉及在一種顆粒物中包含一種藥物或多種藥物的混合物的速釋藥物的現(xiàn)有技術(shù)，清楚地表明還沒有提到將兩種基本相同的層置于速釋藥片的不同位置并在它們之間插入的不同層，或在同一藥片中使用具有兩種不同濃度的藥物。本發(fā)明解釋了上述兩種方式均有用的原因。關(guān)于組合藥物的現(xiàn)有技術(shù)提出，僅當(dāng)它們存在物理或化學(xué)不相容性時，才將它們分入不同的層并在它們之間插入無活性層(即由缺乏藥物的顆粒物制成的層)。在這種情況下，現(xiàn)有技術(shù)具體提出，所述“分隔層”的尺寸僅限為分隔不相容層所必要的程度。相反，本發(fā)明提出將相容的顆粒物置于藥片的不同部位，并優(yōu)選在它們之間插入無活性層(優(yōu)選具有足以使其被斷開的高度)；或者，在不相容物質(zhì)的情況下，要求分隔層的高度與關(guān)于包含不相容物質(zhì)的層的現(xiàn)有說法不同。發(fā)明概述本發(fā)明提供了含有至少兩個不同的垂直排列片段的速釋藥片，所述藥片包含一種或多種藥物，其中(a)所述藥片包括兩個或多個片段且各個片段含有相同的藥物，或基本相同比率的兩種或多種藥物；或所述片段缺乏任何藥理有效劑量的藥物或藥物組合；或(b)所述藥片包括含有一種或多種藥物的第一片段；含有與所述第一片段中的藥物不同的一種或多種藥物的第三片段，且所述第一和第三片段在物理和化學(xué)上相容；和位于所述第一和第三片段之間的第二片段——其具有不可檢出量或藥理無效量的所述藥片中存在的任何藥物；或(c)所述藥片包括含有一種或多種藥物的第一片段，含有與所述第一片段中的藥物不同的一種或多種藥物的第三片段，并且所述第一和第三片段的組分在物理和化學(xué)上不相容，和位于所述第一和所述第三片段之間的第二片段——其具有不可檢出量或藥理無效量的所述藥片中存在的任何藥物；所述第三片段具有至少1.5毫米的高度。本發(fā)明的優(yōu)選核心片段(coretablets)是含有至少兩個組成上截然不同的片段的壓制藥片，其中第一片段含有活性藥物，第二片段如下(a)含有與所述第一片段中相同的藥物但濃度較低，濃度取決于在片段中活性藥物與賦形劑的重量/重量比；或(b)不含可檢出的藥物或含有藥理無效量的與所述第一片段中相同的藥物，且所述藥片還包括第三片段——該片段含有與所述第一片段中存在的相同的藥物；或(c)具有所述第一片段中存在的所述藥物與在所述第一片段中非藥理有效量地存在或不可檢測的另外一種或多種藥物的組合；或(d)不含可檢出的藥物或含有藥理無效量的與所述第一片段中相同的藥物，且所述藥片還包括第三片段——該片段含有與所述第一片段中存在的不同的藥物，其中所述第三片段的組分與所述第一片段的組分相容；或(e)不含可檢出的藥物或含有藥理無效量的與所述第一片段中相同的藥物，且所述藥片還包括第三片段——該片段含有與所述第一片段中存在的不同的藥物；所述第二片段具有至少3毫米的垂直高度；(f)含有與所述第一片段中的藥物不同的藥物，且所述藥片還包括第三片段——該片段含有與所述第一片段中存在的相同的藥物。本發(fā)明涉及速釋藥片。術(shù)語“活性劑”、“活性藥物”、“藥物”、“活性制藥成分”和“藥理活性劑”在本文中可以互換使用并且是指用在生物體(人類或動物)上時引發(fā)藥理作用的化學(xué)材料或化合物，其包括處方和非處方藥用化合物；和諸如藥理有效劑量的維生素或輔助因子(cofactors)之類的物質(zhì)。食物和推薦的日攝取量下的維生素之類的物質(zhì)不視為“藥物”。本發(fā)明的藥片屬于配制成含有兩層或多層并因此是非均質(zhì)的速釋藥片。本發(fā)明的藥片不僅可以作為完整藥片使用，還可以分割成被稱作小片(tablette)的子單位，其在完整藥片和小片形式下都能以精確的劑量給藥。本發(fā)明通過在多數(shù)優(yōu)選實施方案中使用由不含活性藥的顆粒物(“無活性顆粒物”)制成的片段，實現(xiàn)了這些目的。本發(fā)明的主要目的是制造速釋藥片，其能夠在需要產(chǎn)生整個藥片中存在的一種或多種藥物的較小劑量(包括0劑量)時如下分割開的——通過不含藥物或含有最小濃度的藥物或藥物混合物(w/w基礎(chǔ))或藥理無效量的藥物或藥物混合物的片段斷開，或較不優(yōu)選地，通過含有超過最小量但與藥片中的另一片段相比較低濃度的藥物的片段斷開。本發(fā)明的主要目的是將本發(fā)明應(yīng)用于單種藥劑產(chǎn)品和組合產(chǎn)品的精確配量給藥。對于組合產(chǎn)品，相關(guān)介紹性要點是按照本發(fā)明一個片段從另一片段或另一部分的可分性的角度看，一種顆粒物中的藥物混合物被視為顆粒物中的單種藥物，因為所述兩種混合藥不能互相分離。另一方面，本發(fā)明在下述情況中非常有用——給定的藥物，或藥物混合物，以藥理有效量存在于一個片段中，不同的藥物或藥物混合物存在于不同的片段中。在優(yōu)選實施方案中，例如藥物A以治療有效量存在于上方片段中，在兩個外側(cè)(即頂部和底部)片段之間插入缺乏藥理有效量的任何藥物的內(nèi)部片段，藥物B以治療有效量存在于下方片段中，本發(fā)明在下述情況下最有用——所述內(nèi)部片段的高度，尤其是“有效高度”足夠大以使所述內(nèi)部片段充當(dāng)所述藥片的分割區(qū)域且基本不會使任一外側(cè)片段斷裂?？墒?，如果在所述藥片中，上方和下方片段的所有成分均在物理和化學(xué)上彼此相容，則現(xiàn)有技術(shù)中沒有使得本發(fā)明具有新穎性所需要的內(nèi)部片段的某種最小高度，因為在速釋藥片中，在這種情況下還沒有采用或提出采用“分隔”層或片段。在所述外側(cè)片段的組分之間存在不相容性的特定情況下，現(xiàn)有技術(shù)是將任何內(nèi)部“分隔”片段的高度限制為消除所述不相容的存在所需的最小程度，從而使整個藥片的尺寸最小化。在這種情況下，本發(fā)明在其任何更優(yōu)選形式下仍然是新穎的，其中所述內(nèi)部分隔片段的超出使其能夠斷開。附圖簡述圖1a是觀看有刻痕的藥側(cè)片面時，高大于寬的藥片橫截面；圖1b是觀看刻痕結(jié)束處的藥片側(cè)面時，圖1a的藥片的橫截面；圖2a-d分別是已經(jīng)通過刻痕斷開藥片時，圖1a和圖1b的視圖；圖3是含有兩個片段的高大于寬的藥片的截面，其中一個片段是藥片長度的大約3/4；圖4a-b是已經(jīng)在藥片的大致中點處將藥片斷開時，圖3的視圖；圖5是含有5個片段的高大于寬的藥片的橫截面；圖6a-b是已經(jīng)穿過一個片段將藥片斷開時，圖5的視圖；圖7a-c是藥片已經(jīng)分兩個步驟(首先分割藥片，然后分割圖6b的小片)有效地通過兩個片段斷開時，圖5的視圖；圖8是含有三個片段的藥片的截面。圖9是本發(fā)明的刻痕片的透視圖；圖10是本發(fā)明的條帶(banded)膠囊的前視圖；圖11是按照本發(fā)明在表面上有穿孔的藥片的前視圖；且圖12是按照本發(fā)明在表面上有兩條印刷虛線的藥片的前視圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥片優(yōu)選在德國的KorschAG制造的三層或五層高速壓片機上制造。藥片由至少兩種不同的顆粒物制成；更優(yōu)選地，藥片包含三個垂直排列的片段。在可以按照本發(fā)明制成的許多藥片中，一些例子是包含苯磺酸氨氯地平(或“氨氯地平”)的第一顆粒物在第一裝料站進(jìn)入模子，包含無活性賦形劑的第二顆粒物在第二裝料站進(jìn)入所述第一顆粒物的上方；組成和量(重量)與所述第一顆粒物基本相同的顆粒物在第三裝料站進(jìn)入。在最終壓制之后，所述藥片從模子中推出。每一顆粒物在完全進(jìn)入模子時和之后形成層。理想地，在成層時，不同顆粒物之間只有最小程度的因疏忽造成的混合，但是這些混合是可預(yù)期的，并不會改變根據(jù)本發(fā)明制造可分割藥片的工藝改進(jìn)。不同顆粒物可以具有相同或不同的顏色。在本文中通常，出于下述原因，在論述本發(fā)明的最終藥片時可以使用術(shù)語“片段”代替“層”。片段代表藥片的整個基本均質(zhì)的連續(xù)部分。片段可以由一層以上的層構(gòu)成，但是如果兩種基本相同的顆粒物相繼進(jìn)入藥片模子，其中第二中緊接著第一種進(jìn)入到第一種上方，例如在自動高速藥片制造過程中在兩個相繼的裝料站中進(jìn)入，然后兩種顆粒物在進(jìn)入之后各自形成獨立的層，但是在壓制時，它們構(gòu)成一個片段。因此，片段是解釋本發(fā)明的藥片經(jīng)證實有用的原因的基本單元。可是，如果兩種不同的活性藥物，例如不同的活性藥物或相同活性藥物的不同鹽彼此疊加壓制，它們構(gòu)成兩個片段。包含相同活性藥物但含不同賦形劑的顆粒物如果彼此疊加壓制時，也是兩個片段。由基本相同的顆粒物制成的多層構(gòu)成的片段被稱作復(fù)合(compound)片段。在無活性顆粒物或包含一種或多種藥物的顆粒物的量相對較大時，復(fù)合片段經(jīng)證實是有用的，由此進(jìn)行基本相同的顆粒物的兩次相繼填料(“進(jìn)料”)。本發(fā)明的藥片的更常見情形可能涉及，由既不位于基本相同的顆粒物上方也不位于其下方(即不毗連且不鄰接)的顆粒物構(gòu)成的層。在這種情況下，形成簡單片段。換言之，非復(fù)合片段就是簡單片段。當(dāng)與藥片一起使用時，本文所用的“水平”(“橫向”)和“垂直”之類的術(shù)語是基于藥片在模子中制造時和制成后但在脫離或推出模子之前的空間取向。目前的制造方法如下制造藥片一種顆粒物在另一種上方進(jìn)入模子，這樣以包含一個或多個頂部(外側(cè))片段、一個或多個底部(外側(cè))片段，和任選一個或多個中間(內(nèi)部)片段。不是頂部或底部(即外側(cè))片段的片段被視為內(nèi)部片段的方式制造本發(fā)明的藥片。當(dāng)然，內(nèi)部片段的側(cè)部也具有外側(cè)表面。如果將各種獨立的顆粒物水平地(從左到右)而非如目前實踐中那樣垂直地相繼置于模子中，那么由此制成的藥片也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因為會產(chǎn)生相同的產(chǎn)品。例如，當(dāng)圖1的藥片放在平桌上時，其往往與其在模子中形成的方式呈直角地縱向擺放(也就是，其最長軸相對于桌面水平擺放)，這樣如果三個片段均為不同顏色，那么片段看上去不是垂直排列(一個疊在另一個上方)，而是水平排列(從左到右挨個排列)。為了術(shù)語的一致性，這種片段在此仍然被視為彼此疊加地垂直排列。本發(fā)明的藥片不使用接合劑、膠水、粘合劑或類似物形成，并優(yōu)選未涂布。術(shù)語“相對無活性的片段”是指含有不可檢出量的任何藥物或含有降低濃度的在另外片段中以藥理有效量存在的一種或多種藥物的片段?！敖档偷臐舛取笔侵杆鱿鄬o活性片段中的一種或多種藥物的濃度不超過另一片段中的所述一種或多種藥物的80％，更優(yōu)選不超過所述另一片段的一種或多種藥物濃度的20％；最優(yōu)選地，所述比率不超過5％。片段中一種或多種藥物的濃度在本文中是指以重量為基礎(chǔ)，所述片段中的這一種或多種藥物與包含所述一種或多種藥物和無活性賦形劑的所述片段的總重量的比率。本發(fā)明的藥片最好橫向分割以實現(xiàn)其益處。它們可以按照本發(fā)明以標(biāo)準(zhǔn)方式分割，例如直接對分離標(biāo)記預(yù)定分割區(qū)域或?qū)λ幤钠渌鼌^(qū)域(例如外側(cè)片段)施力，例如刀刃，以使藥片在預(yù)定位置斷開。附圖描繪了本發(fā)明的藥片和小片的垂直截面圖。藥片以它們在模子中的狀態(tài)繪制，從而使紙面方向上的藥片頂部對應(yīng)于模子中藥片的頂部。換言之，所看到的藥片頂部片段包含最后進(jìn)入模子的顆粒物。小片以它們作為原始藥片的組成部分在模子中的狀態(tài)繪制。分離標(biāo)記旨在利用刻痕以公知的普通方式指導(dǎo)任選的藥片分割，從而在分離標(biāo)記處或分離標(biāo)記附近，在與預(yù)計引發(fā)藥片斷裂處的表面基本垂直的方向上施力以分開藥片。藥片可以按照本發(fā)明如下分割直接對分離標(biāo)記或?qū)λ幤钠渌鼌^(qū)域(例如外側(cè)片段)施力，例如刀刃，以使藥片在分離標(biāo)記處或分離標(biāo)記附近沿分離標(biāo)記的方向斷裂。分離標(biāo)記可以包括下列一種或多種(a)在一面上的刻痕，其中所述刻痕不是垂直取向；(b)在至少一面上的位于所述藥片的預(yù)定分割區(qū)域的位置的記號；(c)位于一個片段上或位于兩個片段界面處的條帶；或(d)所述藥片的核心，其中第一下方片段和第二上方片段具有相同的顏色并包含藥理有效量的相同藥物或均缺乏藥理有效量的任何藥物，和第三內(nèi)部插入片段，其具有與所述第一片段不同的顏色，并且當(dāng)所述第一片段含有藥理有效量的藥物時其含有與所述第一片段相同的藥物，或當(dāng)所述第一片段缺乏藥理有效量的任何藥物時，其不含任何藥理有效量的藥物?！扒耙晥D”是指藥片的截面圖——其具有與任意標(biāo)作正面的側(cè)面相對地穿過藥片的理論幾何平面。標(biāo)為“側(cè)視圖”的圖(其也具有相應(yīng)的“前視圖”)是從前視圖的右側(cè)穿過整個藥片截取的截面，也就是說，側(cè)視圖是穿過與截面前視圖呈90°的整個藥片的垂直軸而截取的截面。每一前視圖代表穿過水平截面的中點(從藥片正面到藥片或小片背面測得)的截面示意圖。前視圖還與藥片的主軸平行，例如，對于具有矩形(但不是正方形)橫截面的藥片，周邊的較長側(cè)與描繪截面前視圖的平面平行。該平面位于所述藥片正面和背面之間一半的位置。圖1b和2c-d的側(cè)視圖取自穿過較長橫向維度(即寬度)的中點的垂直取向平面，因此位于前視圖的中點處并與該中點垂直。附圖是在藥片的垂直中點具有矩形但不是正方形水平截面的藥片的圖。用交叉排線表示包含藥理有效量的一種或多種藥物的片段；藥理無效片段用空白表示(無交叉排線或點描)。每幅圖的上部對應(yīng)于藥片上部，所有這些均以最終壓制之后和從模子中推出之前它們在模子中的位置狀態(tài)繪制。為了前后一致，小片在圖中的定向與制成它們的藥片相同，盡管小片是在藥片從模子中推出之后制成的。圖中所示的藥片中的虛線可以代表印刷標(biāo)記或其它記號或存在于藥片表面上的刻痕，如果它們代表刻痕，所述刻痕不會過深地刻入藥片以致顯示在截面前視圖上。這些圖中所示的代表刻痕的橫向虛線并不意味著要限制本發(fā)明的藥片的任何刻痕的深度。前視圖上代表表面刻痕的水平虛線是示意性的，不必然代表刻痕、印刷標(biāo)記或類似物的完全垂直深度。小片被描繪成具有如細(xì)鋸齒圖案所示的斷裂表面。這種鋸齒描繪是示意性的，并不代表藥片或小片斷裂的實際圖案，即使所述藥片通過刻痕分離，其也經(jīng)常產(chǎn)生不規(guī)則邊緣。附圖所示藥片中的分離標(biāo)記作為存在于藥片表面上的刻痕繪制，這些刻痕不會過深地刻入藥片以致顯示在截面前視圖上，它們在附圖中繪制為虛線以反映所述刻痕在藥片表面上的位置(未顯示)。要理解的是，在特定實施方案中，分離標(biāo)記或其它刻痕的深度可以比藥片最寬橫截面的一半深，因此，代表刻痕(其是圖中所示的分離標(biāo)記)的橫向虛線并不意味著要限制本發(fā)明的藥片的任何刻痕的深度。類似地，含有刻痕的所示藥片不限制所述刻痕的寬度。前視圖上代表表面刻痕的水平虛線是示意性的，不必然代表刻痕的完全垂直深度。(在此沒有繪制穿過藥片寬度或深度的穿孔或間斷刻痕，但是它們?nèi)匀辉诒景l(fā)明的范圍內(nèi)，藥片上的其它標(biāo)記或為產(chǎn)生分離標(biāo)記對藥片進(jìn)行的物理改變也是如此)。為方便起見，充當(dāng)分離標(biāo)記的任何刻痕或印刷標(biāo)記在此假定在藥片正面上，該正面任意選自藥片的垂直取向表面。藥片的“側(cè)視圖”是從前視圖旋轉(zhuǎn)90度的藥片截面圖，并顯示在圖2c和2d中。在任何圖中，作為虛線繪制并不限制分離標(biāo)記的尺寸。小片被描繪成具有如細(xì)鋸齒圖案所示的斷裂表面。這種鋸齒描繪是示意性的，并不代表藥片或小片斷裂的實際圖案。圖1a和1b描繪了具有組成上基本相同的上方片段40和下方片段44的藥片。內(nèi)部片段42含有痕量的以治療有效量存在于片段40和44中的藥物。界面46和48代表片段42的上部和片段42的下部分別與上方片段40和下方片段44鄰接的區(qū)域。彎曲界面是由彎曲的藥片上沖頭(uppertabletpunch)的輪廓產(chǎn)生的?？毯?2顯示在圖1b中。圖1a中的虛線50是藥片表面上刻痕52的反映(未顯示)，其沒有穿透藥片較短橫軸的一半長度。圖2a-d描繪了通過刻痕52分割圖1a和1b的藥片而形成的小片。圖1a的內(nèi)部片段42不再作為完整片段存在。圖2a和2c的上方小片含有與完整的上方片段40鄰接的片段80，下方小片含有片段82和完整片段44。通過位于片段42中的刻痕分割圖1a和1b的藥片明顯比通過其垂直維度分割藥片容易，后者是刻痕分層(分段)藥片的目前實踐方式。在含有活性藥物的藥片部位不進(jìn)行分割的事實對于藥片中所含的活性藥物提供格外精確的分割。圖3顯示了兩片段藥片，每個片段均由含有藥理有效量的藥物的顆粒物制成。上方(外側(cè))片段124比下方(外側(cè))片段126大。界面128是指所述片段鄰接處的區(qū)域。藥片外表面上的印刷標(biāo)記(未顯示)代表如箭頭130的位置所示的預(yù)定分割點，該箭頭130反映了所述表面印刷標(biāo)記的位置。兩個片段還具有不同的顏色，這進(jìn)一步能夠識別藥片的哪個部分含有哪種片段。圖4a和4b描繪了分割圖3的藥片而形成的兩個小片。圖4a的小片包括片段118，其代表圖3的片段124的大部分(thebulk)。圖4b中所示的小片含有完整形式的片段112和片段120，片段120代表圖3的片段126的一半以下。界面116是指所述片段鄰接的區(qū)域。彎曲表面是由藥片沖床的輪廓產(chǎn)生的。圖5顯示了與之前所示的那些相比更細(xì)長的藥片。該藥片比其它的更容易經(jīng)一個片段斷開。上方片段600含有治療量的藥物；點繪的內(nèi)部片段604含有治療量的不同藥物；下方片段608含有治療量的與以治療量存在于片段600和604中的藥物不同的藥物?？瞻椎膬?nèi)部片段602和606含有藥理無效量的在藥片中存在的三種藥物。界面610、612、614和616代表兩個鄰接片段接合處的區(qū)域。圖5的藥片為各個片段提供不同的顏色。即使沒有表面刻痕或標(biāo)記，色彩設(shè)計也可以吸引人的注意力以施加力使藥片經(jīng)片段602斷開，從而產(chǎn)生如圖6a和6b所繪的小片。圖6a描繪了以橫向方式經(jīng)片段602分割圖5的藥片而產(chǎn)生的較小小片。通過所述分割產(chǎn)生片段620，且圖5的片段602不再作為完整片段存在。圖6b描繪了通過圖5的藥片的所述分割產(chǎn)生的較大小片。產(chǎn)生新的上方片段622。圖7a-c描繪了通過圖6b的小片的隨后分割產(chǎn)生的三個小片。產(chǎn)生新片段630和片段632，且片段606不再作為完整片段存在。圖8是三片段藥片的截面，包括含藥物的頂部片段230，無活性中間片段(不可檢出的藥物或藥理無效量的藥物)和包含與頂部片段相同的藥物的底部片段。該藥片是用具有彎曲輪廓的藥片沖床制成的，其形成彎曲的截面236和238以及藥片頂端。中間片段的有效高度為H，由于彎曲藥片沖床的影響，其小于中間片段的實際高度HT。需要僅穿過在該有效高度H內(nèi)的中間片段部位分割這種類型的藥片以避免侵入含藥物的頂部或底部片段。上述藥片含有三層，且三個片段可以包含氨氯地平。其可以穿過由無活性顆粒物構(gòu)成的片段斷開。所述分割，如果僅限定在所述中間顆粒物中，會產(chǎn)生兩個小片，各自含有一個基本完整的含氨氯地平的片段和一部分中間片段。對藥片分割工藝的改進(jìn)在于，實現(xiàn)了每一小片中存在的劑量給藥的最大精確度，因為兩個小片之間的重量(或質(zhì)量)差是由其中中間片段的量的差異造成的，而所述中間片段被認(rèn)為幾乎或完全不含氨氯地平。類似地，由碎片或裂片造成的質(zhì)量損失預(yù)計在中間片段中產(chǎn)生。圖9是本發(fā)明的藥片的透視圖，其顯示了作為正面上的分離標(biāo)記的刻痕701和頂部活性(含藥物的)片段702；中間無活性片段(沒有可檢出的藥物或藥理無效量的藥物)和底部活性片段706。當(dāng)在刻痕701處分割藥片時，頂部片段和底部片段保持完整。圖10是本發(fā)明的藥片的前視圖，其顯示了條帶901，例如用于密封硬明膠膠囊的明膠帶，其用在按照本發(fā)明合適的藥片上以提供分離標(biāo)記?？梢孕薷娜鏤.S.4,922,682(其經(jīng)此引用并入本文)中所公開的條帶(bond)膠囊技術(shù)以提供制造本發(fā)明的藥片用的條帶。圖11顯示了可以在藥片表面上制成以形成本發(fā)明的分離標(biāo)記的一系列穿孔100。這些穿孔可以通過機械或激光鉆成的1-2毫米孔形成，其延伸進(jìn)入表面至1-2毫米的深度。圖12顯示了含有兩條印刷虛線(其充當(dāng)本發(fā)明的分離標(biāo)記)的本發(fā)明的藥片的前視圖。本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案利用上述內(nèi)容的變體，例如包含雙氫氯噻嗪(HCTZ)的第一顆粒物進(jìn)入模子，隨后無活性顆粒物進(jìn)入模子兩次，然后在第四且最后裝料站裝入含比索洛爾(β-阻滯劑)的顆粒物。在最終壓制后，制造由三個片段(由四層制成)構(gòu)成的藥片。由第一顆粒物制成的層是底層，由無活性賦形劑制成的層是兩個內(nèi)層并在藥片形成后一起構(gòu)成中間(內(nèi)部)片段，最后顆粒物構(gòu)成頂層，其在最終壓制后被稱作頂部片段。由此所有尺寸和方向均關(guān)系到藥片的制造方法。這種優(yōu)選的高大于寬藥片可以在中間和頂部片段中含有一定量的HCTZ，并可以在中間和底部片段中含有一定量的比索洛爾。在完全經(jīng)中間片段斷開上述藥片后，形成兩個小片。一個主要含有完全的推定治療有效量的HCTZ，并可能含有一定量，優(yōu)選痕量的比索洛爾；另一個主要含有完全量的比索洛爾并可能含有一定量，優(yōu)選痕量的HCTZ，再加上一定量的所述中間片段。由上述藥片設(shè)計和從組合產(chǎn)品上基本完整地產(chǎn)生兩個單獨劑型的任選能力得到的劑量調(diào)節(jié)、副作用控制和類似方面使其具有重要的治療益處。如圖8所示，上模沖的杯突或斜切通常造成最下方片段以外的任何片段的邊緣部分低于該片段中心部分的水平面。為了充分實現(xiàn)按照本發(fā)明的“分隔片段”的益處，橫剖面最好位于上方片段的最低部位和下方片段的最高部位之間，且所述平面通過插入的優(yōu)選藥理無活性片段。上方片段的最低部位與下方片段的最高部位之間的垂直距離在此被稱作有效高度H。通常由于這種片段的杯突或斜切，這種測量取自從藥片底部至從較高片段的邊緣水平繪制的平面的垂直高度，并取自從藥片底部至下方片段的中心的垂直高度。在片段斜切或杯突的情況下，有效高度容易反映在藥片頂部的形狀中，并總是小于分隔或插入片段的高度——預(yù)定通過該分隔或插入片段進(jìn)行分隔。插入片段的高度是從其最高點至鄰接的上方片段的最高點的垂直距離。對于速釋藥片，在分隔或插入片段的情況下，現(xiàn)有技術(shù)將高度限制為大約1毫米。有效高度H被限制為比此更低。本發(fā)明的優(yōu)選藥片通常使用均超過4毫米并可以超過6毫米的高度和有效高度H。由于對藥片的尺寸限制，需要時可以使用較低的高度和有效高度。優(yōu)選制造方案描述制造含有三個片段的藥片，各自具有活性頂部或上方片段和活性下方或底部片段，它們被基本無活性的中間片段分隔。使用Stokes27-station三層旋轉(zhuǎn)壓片機。所有制劑都是可直接壓制的粉末混合物。在Patterson-Kelly“V”摻合機中進(jìn)行氨氯地平制劑和貝那普利制劑的混合。中間片段包括194毫克Nu-Tab，且不要求混合。使用0.131英寸×0.3222英寸橢圓形凹面藥片沖床將藥片壓至35千克力的硬度。首先將底部片段裝入模子。藥片重量為310毫克。如此制成的藥片為8毫米高；無活性中間片段為5-6毫米高和4毫米寬。構(gòu)成每一片段的顆粒物的重量(毫克)如下底部片段毫克無水磷酸氫鈣51.13苯磺酸氨氯地平7.15羥基乙酸淀粉鈉(Explotab)2.48硬脂酸鎂0.93FD&CBlue#1鋁色淀0.31合計62.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機以幾何比例用主要稀釋劑研制色料。4.在來自步驟#3的色料混合機中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時間。5.在來自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時間。6.將混合物加入配有所需工具(tooling)的合適壓機中并壓成藥片。中間片段毫克Nu-Tab(可壓縮糖30/35N.F.)194.00頂部片段毫克一水合乳糖31042.03貝那普利HCl9.00交聯(lián)聚維酮2.16硬脂酸鎂0.54FD&CRed#40鋁色淀0.27合計54.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機以幾何比例用主要稀釋劑研制色料。4.在來自步驟#3的色料混合機中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時間。5.在米自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時間。6.將混合物加入配有所需工具(tooling)的合適壓機中并壓成藥片。壓片指示1.將活性層的粉末置于料斗#1中。2.將安慰劑層的粉末置于料斗#2中。3.將活性層的粉末置于料斗#3中。4.將層#1藥片壓至所需重量(層#1的藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。5.將層#1&層#2藥片壓至層#1和層#2重量的所需總重量(藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。6.將三層藥片壓至所需總藥片重量(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。藥片應(yīng)該具有所需硬度。使用如上所述相同的頂部和底部片段，但使用下列成分代替中間片段的Nu-Tab，單獨制造本發(fā)明的類似藥片。使用Patterson-Kelly“V”摻合機將下列成分摻合。中間片段的成分毫克無水磷酸氫鈣158.59硬脂酸鎂2.79PVPK-302.62合計164.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.將除潤滑劑外的所有成分裝入合適的混合機并混合所需時間。4.在來自步驟#3的混合物中加入潤滑劑并混合所需時間。5.將混合物加入配有所需工具(tooling)的合適壓機中并壓成藥片。使用橢圓形0.131英寸×0.3222英寸凹面藥片沖床將藥片壓至35千克力的硬度。首先將底部片段裝入模子。藥片重量為280毫克。具有所述中間片段的藥片為6毫米高，且無活性中間片段為3.5-4毫米高。壓片指示1.將活性層的粉末置于料斗#1中。2.將安慰劑層的粉末置于料斗#2中。3.將活性層的粉末置于料斗#3中。4.將層#1藥片壓至所需重量(層#1的藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。5.將層#1&層#2藥片壓至層#1和層#2重量的所需總重量(藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。6.將三層藥片壓至所需總藥片重量(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。藥片應(yīng)該具有所需硬度。按照類似方式，可以在壓片機(例如KorschTRP900，其由于深填充凸輪的設(shè)計而能夠產(chǎn)生更高的藥片，該設(shè)計允許更深的填料和在上方壓制工具與下方壓制工具之間更大的距離)上制造其它高大于寬的藥片。為了在KorschTRP900上制造12毫米高的橢圓形0.131英寸×0.3222英寸凹面藥片，配方設(shè)計師必須將無活性Nu-Tab中間片段的重量提高至大約323毫克。類似地，為了具有14毫米的最終藥片高度，用重量大約388毫克的中間片段配制藥片。如果配方設(shè)計師喜歡，他們可以使用中間層的第二例子，也就是磷酸氫鈣(DCP)配方。在KorschTRP900上制造12毫米高的橢圓形0.131英寸×0.3222英寸凹面藥片的這種情況下，配方設(shè)計師必須將無活性DCP中間片段的重量提高至大約410毫克。類似地，為了具有14毫米的最終藥片，用重量大約492毫克的中間片段配制藥片。本發(fā)明還包括通過本發(fā)明的藥片和小片之類的劑型對需要藥物預(yù)防或治療疾病、保持健康、延緩衰老或其它目的的藥品的患者、哺乳動物或其它動物投藥一種或多種藥物的方法。包括僅用來自組合產(chǎn)品的一種藥物(例如本發(fā)明的新型小片)治療患者的方法，這樣能夠出于各種原因向下調(diào)節(jié)劑量；或者以類似方式，可以用包含多種活性藥物的一整個藥片治療患者并再接受類似藥片的僅一種藥物，由此能夠向上調(diào)節(jié)劑量。可獲益于本發(fā)明的組合產(chǎn)品，如上所述在實施方案中所述的，其中一種藥物位于外側(cè)活性片段中，第二種不同的藥物位于另一外側(cè)活性片段中，以及藥理無活性中間片段，該組合產(chǎn)品包括含有下列藥物對氨氯地平和貝那普利或和氯噻酮或和阿托伐他?。回惣{普利和雙氫氯噻嗪；奧美沙坦和雙氫氯噻嗪；和許多其它類型，包括大部分目前制造的組合產(chǎn)品。還包括用來自整個藥片的藥物的精確分劑量(其可以是完整劑量的1/2或1/4，但也可以是不同的分?jǐn)?shù))治療患者的方法。華法林尤其可以按照本發(fā)明用藥片的可分離片段(其可以但不必是1/2、1/4等等)制造和按劑量給藥。L-甲狀腺素和地高辛是除華法林外可以如此獲益的其它例子。下面給出可能的臨床狀況，其中本發(fā)明的藥片可以提供重要的益處。1.目前在美國出售的產(chǎn)品是Caduet，其含有活性成分阿托伐他汀鈣(阿托伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(氨氯地平)，它們大部分均勻地相互分散在未刻痕藥片中。這種產(chǎn)品用于治療高血脂(阿托伐他汀)和高血壓(氨氯地平)。服用該藥片的患者每天進(jìn)行血液檢查并被診斷為如血液中酶濃度的升高所示具有肝功能障礙。醫(yī)師隨后推薦停止(可能暫時停止)服用阿托伐他汀，該藥物如制造商所述可能造成肝功能障礙。然而，服用Caduet的患者因此也不得不停服氨氯地平，在這一例子中這并不是醫(yī)師期望的。本發(fā)明的藥片——其中阿托伐他汀和氨氯地平分別位于不同的外側(cè)活性片段中并被尺寸足夠的中間片段間隔開——明顯優(yōu)于現(xiàn)有Caduet制劑，因為這種藥片能夠使患者在停止攝入阿托伐他汀的同時即時地繼續(xù)攝入氨氯地平，而不用去藥房填新的處方以獲得僅含氨氯地平作為活性成分的藥片，同時又能獲得之前將這兩種藥物合并在單一劑型中的便利性。本發(fā)明的上述實施方案代表了對現(xiàn)有Caduet劑型的改進(jìn)。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況是，每天服用氨氯地平5毫克一次，阿托伐他汀20毫克一次的患者經(jīng)醫(yī)師建議將氨氯地平劑量增加至每天10毫克一次。擁有充足的本發(fā)明藥片(其中活性藥物分開位于三片段藥片中)的患者通過每天服用一整片本發(fā)明的藥片一次加上將另一整片本發(fā)明的藥片分割而得的含5毫克氨氯地平的小片，能夠即時增加氨氯地平劑量。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況包括下述情況，其中醫(yī)師希望患者每天早晨攝入阿托伐他汀20毫克且每天兩次攝入氨氯地平2.5毫克。本發(fā)明可以將氨氯地平與阿托伐他汀分開并隨后精確地分割成兩半。本發(fā)明因此能夠使患者擁有使用一個藥片的益處，而目前在美國要實現(xiàn)這一點需要一個20毫克Lipitor(阿托伐他汀)藥片和兩個Norvasc(氨氯地平)2.5毫克藥片。2.苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利(貝納普利)的組合在美國以Lotrel為商標(biāo)出售。這種產(chǎn)品是按慣例整個服用的膠囊。本發(fā)明的實施方案提供了包括含氨氯地平作為唯一活性藥物的外側(cè)片段和含貝那普利作為唯一活性藥物的另一外側(cè)片段的完整藥片。如果需要，任一外層可以如圖1a所示制成一個以上的片段。與上文關(guān)于Caduet的例1一樣，中間片段是無活性的并可以斷開以產(chǎn)生兩個小片，每個小片含有完整量的一個外側(cè)活性片段加上幾乎一半量的中間無活性片段。如果患者需要將一種活性藥物的劑量加倍，但另一種不加倍，本發(fā)明的藥片就可以滿足該需要?；蛘?，如果患者由于血壓變化或?qū)σ环N藥物而非另一種產(chǎn)生副作用之類的情況而需要僅服用一種活性藥物(可能是暫時的)，本發(fā)明的藥片可以在不開出新的劑型處方的情況下實現(xiàn)這一點。3.本發(fā)明的另一用途包括氨氯地平和氯噻酮或其它利尿劑的組合，它們通常組合以治療高血壓。本發(fā)明的益處與上一段所述的類似。4.本發(fā)明的另一用途包括奧美沙坦酯(奧美沙坦，血管緊張素受體阻滯劑)和雙氫氯噻嗪(HCTZ)的組合。這種產(chǎn)品目前在美國以Benicar/HCT的名稱出售，劑量分別是20/12.5，40/12.5，和40/25，毫克?；颊叻浅Ｆ毡榈拈_始劑量是每天20/12.5一次。該產(chǎn)品目前作為包含這兩種活性藥物的均質(zhì)藥片以各種濃度出售。按照本發(fā)明配制時，用20/12.5劑量開始治療的患者通過服用一整個20/12.5藥片和含有20毫克奧美沙坦的半片或含有25毫克HCTZ的半片，可以使用相同的藥片增加至各種其它劑量。這使醫(yī)師在給患者開出新處方之前有機會研究這種新劑量。本發(fā)明的其它優(yōu)點與上文所述類似。5.可以按照本發(fā)明配制的另一種可用的組合產(chǎn)品包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEs)和利尿劑(例如HCTZ)。這兩種藥通常都具有副作用，因此本發(fā)明可以使醫(yī)師應(yīng)付這種副作用以及隨著劑量給藥需求的改變而應(yīng)對藥物的抗高血壓和其它臨床益處。6.就將活性藥分置在用無活性中間片段(層)隔開的外層中而言，可獲益于本發(fā)明的另一產(chǎn)品是包含兩種活性藥物，氟西汀和奧氮平的組合產(chǎn)品。本發(fā)明的藥片不限于上述治療領(lǐng)域或領(lǐng)域中的具體例子，其可用在任何合適的藥物組合中。其也不限于雙藥物組合。例如，本發(fā)明的藥片的一個外側(cè)活性片段可以含有左旋多巴和卡比多巴，另一外側(cè)活性片段可以含有恩他卡朋，以均質(zhì)方式含有所有這三種藥物的藥片產(chǎn)品目前在美國作為Stalevo出售。此外，本發(fā)明的藥片可以包括五層片段，其中，例如，在一個外側(cè)片段中的氨氯地平、與其鄰接的無活性片段、含有氯噻酮或HCTZ的中間片段、第二無活性片段——該片段與中間片段和含貝那普利的另一外側(cè)片段均鄰接(參看圖8)。如果兩個無活性片段都具有足以在不破壞三個活性片段任一個的情況下方便地分割的尺寸，那么由于采用不同活性片段的靈活配量給藥，可以提供顯著的臨床益處?？尚械亩喾N藥物組合的下列名單是示例性的而非限制性的。提到的組合可以包括所列類別中的兩種或多種。為方便起見，下面和本文列出的藥物沒有提到藥物的任何鹽；例如列出“阿托伐他汀”，盡管其出售形式是阿托伐他汀鈣。非限制性地，可用組合可以包括來自下列六種藥物類別的多種藥物。此外，本發(fā)明的藥片可以制成僅含下述名單中的一種藥物。對于組合使用，兩種使用方法適合本發(fā)明。方法之一是將單種藥物置于一種顆粒物中并將不同的單種藥物(或藥物組合)置于不同的顆粒物中，可能在它們之間插入無活性顆粒物；另一種方法是將多種藥物置于一個或多個片段中。1.防心絞痛藥，例如A.鈣拮抗劑(見下列名單)；B.β-阻滯劑(見下列名單)；C.有機硝酸鹽制品(例如，單硝酸或二硝酸異山梨酯)。2.防心絞痛藥加上抗血小板藥，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。3.兩種降血糖藥(見下列名單)。4.氯化鉀和任何噻嗪類或髓袢利尿劑(見下列名單)。5.降脂藥加上降血糖藥、抗血小板藥、防心絞痛藥、和/或抗高血壓藥(見上文和下文的名單)。降血糖藥包括噻唑烷二酮類吡格列酮、羅格列酮；磺酰脲類優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列美脲、氯磺丙脲；雙胍類二甲雙胍；Meglitinides那格列奈、瑞格列奈；葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格類醇。6.抗高血壓藥β-阻滯劑醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾、mebivolol、卡維地洛(混合α-β阻滯劑)、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾；鈣拮抗劑(鈣通道阻滯劑)硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓、尼索地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、馬尼地平；噻嗪類利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪、多噻嗪、芐氟噻嗪、氫氟噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺、methylclothiazide、美托拉宗；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、貝那普利、福辛普利；血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、伊貝沙坦；高效(髓袢)利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)速尿靈、托拉塞米、依他尼酸、布美他尼；醛甾酮拮抗劑利尿劑螺內(nèi)酯、依普利酮；α-阻滯劑多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、拉貝洛爾(混合α-β阻滯劑)；中樞α-阻滯劑可樂定、甲基多巴；咪唑啉莫索尼定；直接作用型血管擴張劑肼苯噠嗪、米諾地爾；腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑胍乙啶。降脂藥包括他汀類洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他?。回愄仡?Fibrates)氯苯丁酯、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特；其它ezetimide、煙酸、阿西莫司。本文公開的藥物組合是用于舉例說明而非限制本發(fā)明的范圍。關(guān)于其涉及將藥片分成含有類似活性片段的小片的本發(fā)明的藥片和小片的重要應(yīng)用，可以進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)的多數(shù)藥物如果可以以最精確的方式分割，則會是優(yōu)選的。由此尤其受益于本發(fā)明的進(jìn)步的藥物的例子包括窄治療指數(shù)藥，例如華法林、地高辛、L-甲狀腺素；血管活性藥，例如氨氯地平；降血糖藥，例如羅格列酮和格列甲嗪；和抗焦慮藥，例如阿普唑侖。這些只是獲益于本發(fā)明的各種實施方案和程序的大量藥物中的一小部分。本發(fā)明的劑型，包括其藥片和小片，有許多使用方法。醫(yī)療制藥領(lǐng)域的專業(yè)人員會認(rèn)識到本發(fā)明的各種實施方案優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品的許多優(yōu)點。涉及僅含一個類似活性片段的藥片的本發(fā)明的益處的一些例子描述如下。1.華法林是在美國以商標(biāo)Coumadin出售的抗凝血藥，其是刻痕片。研究表明，患者不能將華法林5毫克藥片分割成相等的2.5毫克片段。本發(fā)明論述了不同的藥片類型，其能夠?qū)⑷嗡湃祟惓Ｓ脛┝康娜A法林分割成精確的兩等分，并可以分成精確的三等分、四等分，等等。由此，患者可以在與使用完整藥片時類似的信心下使用按照本發(fā)明制成的半片華法林。因為華法林劑量經(jīng)常被分割，在許多臨床狀況中，本發(fā)明可以使患者受益。2.洛活喜(苯磺酸氨氯地平或本文稱作氨氯地平)在美國作為未刻痕的2.5、5和10毫克藥片出售。這些藥片具有不規(guī)則形狀并難以分割。FDA批準(zhǔn)的劑量范圍是每日口服2.5至10毫克。本發(fā)明能夠改進(jìn)氨氯地平的使用方式(functionality)。例如，按照本發(fā)明，對于每日服用5毫克的患者，如果醫(yī)師希望其增加至每日7.5毫克，則患者可以簡單地使用本發(fā)明的包含兩個分開的2.5毫克片段的藥片以精確地將劑量增加至7.5毫克，例如服用一個完整的5毫克藥片和一個2.5毫克小片，后者是通過將5毫克藥片分割成兩個各含2.5毫克氨氯地平的小片而制成的。方便性和成本節(jié)約性顯而易見。類似地，對于服用10毫克劑量洛活喜的患者，如果被建議將劑量降至每天5毫克，其目前必須購買5毫克洛活喜藥片的新處方。本發(fā)明能夠?qū)?0毫克藥片分割成兩個小片，其各自精確地含有5毫克氨氯地平。本發(fā)明因此能夠為治療患者提供更大的靈活性，并節(jié)約成本。本發(fā)明的進(jìn)一步益處在于各種實施方案能夠完全精確地將藥片分成包含整個藥片中存在的活性成分劑量的1/4的小片。對于氨氯地平，這可以如下實現(xiàn)提供四個活性片段，所有四個均含2.5毫克氨氯地平，且均與無活性外側(cè)片段的相同邊鄰接(參看實施方案#1；并參看改成含有四個而非兩個活性片段的圖6a)。因此，本發(fā)明的10毫克氨氯地平可用于提供7.5毫克劑量，或可用于提供四個2.5毫克劑量。本發(fā)明的進(jìn)一步益處與不能以適當(dāng)?shù)膭┝繚舛戎圃斓男夯蚶先藙┝坑嘘P(guān)。在氨氯地平的情況下，在患有高血壓的兒童或患有咽痛和高血壓的虛弱老齡患者(其可能具有肝功能障礙)中，1.25毫克日劑量可能是有效的。盡管美國食品藥品管理局(FDA)還沒有批準(zhǔn)1.25毫克劑量，但批準(zhǔn)的2.5毫克劑量的精確分割可以產(chǎn)生1.25毫克日劑量。此外，批準(zhǔn)的2.5毫克劑量的精確分割允許精確地以3.75毫克的日劑量給藥。本發(fā)明的另一用途是首次為保險公司和患者提供節(jié)約成本的方法。本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)這一點是因為，許多藥物，例如洛活喜和華法林納(Coumadin)不同劑量之間的定價差異很小(如果有差的話)。由于藥片分割對于多數(shù)刻痕片而言不精確，多數(shù)醫(yī)師和藥劑師機構(gòu)都不贊成進(jìn)行指令性(mandatory)分割。由于在如本文所述分割本發(fā)明的藥片(或一些小片，如圖1b所示)時提供了精確的劑量分配，本發(fā)明使藥片分割具有可行性。從這種革新中可以預(yù)見相當(dāng)多的益處。此外，在組合產(chǎn)品中將活性藥物彼此分離的能力還提供了成本節(jié)約優(yōu)點。要認(rèn)識到，相關(guān)發(fā)明可以在本文所公開的精神內(nèi)。而且本申請的疏忽也并沒有企圖限制本發(fā)明的權(quán)利要求和公開。盡管已經(jīng)列舉了本發(fā)明的某些優(yōu)選和可選擇的實施方案以公開本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到對所公開的實施方案的變動。權(quán)利要求1.含有至少兩個片段的速釋藥片，所述藥片包含一種或多種藥物，其中(a)所述藥片包括兩個或多個片段且含有藥理有效劑量的一種或多種藥物的所有片段均含有相同的藥物(或相同比率的藥物組合)；或(b)所述藥片包括(i)含有一種或多種藥物的第一片段；(ii)含有與所述第一片段中的藥物不同的一種或多種藥物的第三片段；和(iii)位于所述第一和第三片段之間的第二片段，其具有不可檢出量或藥理無效量的所述藥片中存在的任何藥物；(iv)所述第一和第三片段之間的物理和化學(xué)相容性；或(c)所述藥片包括(i)含有一種或多種藥物的第一片段；(i)含有與所述第一片段中的藥物不同的一種或多種藥物的第三片段；(iii)位于所述第一和所述第三片段之間的第二片段，其具有不可檢出量或藥理無效量的所述藥片中存在的任何藥物；和(iv)所述第三片段具有至少2.5毫米的高度和/或至少1.5毫米的有效高度。2.如權(quán)利要求1所述的速釋藥片，包含至少兩個組成上截然不同的片段，其中第一片段含有藥理有效量的藥物，第二片段如下(a)含有與所述第一片段中相同的藥物但濃度較低；或(b)不含可檢出的藥物或含有藥理無效量的與所述第一片段中相同的藥物，還包括第三片段——該片段含有與所述第一片段中存在的相同的藥物；或(c)含有所述第一片段中的藥物，還含有所述第一片段中不存在的另一種或多種藥物；或(d)不含可檢出的藥物或缺乏藥理有效量的任何藥物，其中所述藥片還包括第三片段——該片段含有藥理有效量的與所述第一片段中存在的不同的藥物，且其中所述第一和第三片段在物理和化學(xué)上相容；或(e)不含可檢出的藥物或含有藥理無效量的與所述第一片段中相同的藥物；還包括第三片段——該片段含有藥理有效劑量的與所述第一片段中存在的所述藥物不同的一種或多種藥物；所述第二片段具有至少2.5毫米的高度和/或1.5毫米的有效高度；(f)含有藥理有效量的與所述第一片段中的所述藥物不同的藥物，其中所述藥片還包括第三垂直排列的片段——該片段含有與所述第一片段中存在的相同的藥物。3.如權(quán)利要求2所述的速釋藥片，其中第二片段含有與所述第一片段中相同的藥物但濃度較低。4.如權(quán)利要求3所述的速釋藥片，其中所述第二片段的高度大于所述第一片段和所述第三片段的結(jié)合高度。5.如權(quán)利要求3所述的速釋藥片，其中在所述第二片段上或內(nèi)部設(shè)置刻痕、穿孔、印刷標(biāo)記或明膠或它們的組合，并主要水平取向以引導(dǎo)藥片經(jīng)所述第二片段斷開，而基本上不經(jīng)所述第一片段或所述第三片段斷開。6.如權(quán)利要求2所述的速釋藥片，其中第二片段含有所述第一片段中的藥物與所述第一片段中不存在的另一種或多種藥物的組合。7.如權(quán)利要求2所述的速釋藥片，其中第二片段含有不可檢出的藥物或藥理無效量的與所述第一片段中相同的藥物，其中所述藥片具有第三片段——其含有與所述第一片段中存在的相同的藥物。8.如權(quán)利要求7所述的速釋藥片，其中所述第一和第三片段中的藥物濃度基本相同。9.如權(quán)利要求8所述的速釋藥片，其中所述第一和第三片段中的藥物濃度基本相同。10.如權(quán)利要求8所述的速釋藥片，其中所述第一和第二片段在帶有分離標(biāo)記的界面處會合。11.如權(quán)利要求2所述的速釋藥片，在所述第二片段中不含可檢出的藥物或含有藥理無效量的與所述第一片段中相同的藥物，所述藥片還包括第三片段——該片段含有與所述第一片段中存在的不同的藥物；所述第三片段與所述第一片段物理和化學(xué)相容。12.如權(quán)利要求3所述的速釋藥片，其在第二片段或在片段間界面處含有選自刻痕、記號、印刷記號、穿孔或條帶的分離標(biāo)記。13.如權(quán)利要求2所述的速釋藥片，其中所述第二片段含有與所述第一片段中不同的藥物，該藥片還包括第三片段——其含有與所述第一片段中存在的相同的藥物。14.如權(quán)利要求13所述的速釋藥片，其中所述第二片段含有位于所述第二片段上的基本水平的分離標(biāo)記，該標(biāo)記沿著與所述藥片的垂直軸相平行的所述藥片的一面，所述垂直軸與制造藥片用的模子的垂直軸相同。15.如權(quán)利要求7所述的速釋藥片，其由三種垂直排列的顆粒物制成，它們形成三個垂直排列的片段，第一片段在頂部，第二片段在中間，第三片段在底部，并具有基本水平地位于所述第二片段上或內(nèi)的基本水平的分離標(biāo)記。16.如權(quán)利要求7所述的速釋藥片，其中所述第一片段和所述第三片段在組成上基本相同。17.如權(quán)利要求7所述的速釋藥片，其中所述第一片段和所述第三片段含有基本相同量的相同的一種或多種藥物，其中所述一種或多種藥物的量或比率在兩個片段中相同。18.如權(quán)利要求7所述的速釋藥片，其中所述第二片段是有色的，該顏色能夠在視覺上將所述第二片段與所述第一片段區(qū)分開。19.如權(quán)利要求7所述的速釋藥片，其中所述第二片段含有分離標(biāo)記。20.如權(quán)利要求19所述的速釋藥片，其中所述第二片段含有記號。21.如權(quán)利要求20所述的速釋藥片，其中所述第二片段含有印刷記號。22.如權(quán)利要求19、20或21任一項所述的速釋藥片，其中按照顏色、刻痕或印刷記號的指示分割所述藥片，產(chǎn)生具有預(yù)定藥物量的小片。23.如權(quán)利要求7所述的速釋藥片，其中第一片段和第三片段基本由相同藥物構(gòu)成。24.如權(quán)利要求11所述的速釋藥片，其具有分離標(biāo)記。25.如權(quán)利要求7或11任一項所述的速釋藥片，其中第二片段具有顏色，能夠在視覺上將所述第二片段與所述第一片段和第三片段區(qū)分開。26.如權(quán)利要求7或11任一項所述的速釋藥片，其中第二片段相當(dāng)于位于藥片中部的片段。27.速釋藥片，其中藥片相繼由第一顆粒物、含有不可檢出的藥物或藥理無效量藥物的第二顆粒物和含有與所述第一顆粒物不同的活性藥物的第三活性顆粒物制成，其中(a)藥片中的所有顆粒物在物理和化學(xué)上均相容；和/或(b)由第二顆粒物制成的片段具有大于4毫米的有效高度。28.如權(quán)利要求27所述的速釋藥片，其中所述由第二顆粒物制成的片段具有3-4毫米的有效高度。29.如權(quán)利要求27所述的速釋藥片，其中所述由第二顆粒物制成的片段具有1.5-3毫米的有效高度。30.如權(quán)利要求27所述的速釋藥片，其中藥片包含三個片段。31.如權(quán)利要求27所述的速釋藥片，其中所述第二顆粒物含有藥理無效量的一種或多種藥物。32.如權(quán)利要求27所述的速釋藥片，其中在所述第一和第三顆粒物之間插入含有不可檢出的藥物或藥理無效量的活性藥物的其它顆粒物。33.如權(quán)利要求27所述的速釋藥片，其中所述第一、第二和第三顆粒物具有能識別各個藥片片段的顏色。34.如權(quán)利要求27所述的速釋藥片，其中由所述第二顆粒物制成的片段具有分離標(biāo)記，其可以是，但不限于，基本水平取向的刻痕、記號或穿孔。35.如權(quán)利要求34所述的速釋藥片，其中由所述第二顆粒物制成的片段具有刻痕。36.如權(quán)利要求34所述的速釋藥片，其中由所述第二顆粒物制成的片段具有記號。38.如權(quán)利要求34所述的速釋藥片，其中通過所述第二顆粒物制成的所述片段的斷開提供所述第一片段與所述第三片段的精確分割。39.如權(quán)利要求1所述的速釋藥片，其中所述核心片段形成選自A-I-B-I-A、A-I-B-I-B、A-I-B-I-C或A-B-I-C的藥片結(jié)構(gòu)，其中A、B、C和I代表互相不同的彼此垂直排列的片段，且其中A、B和C含有一種或多種活性藥物，且I是不含藥理有效量的任何藥物的片段。40.如權(quán)利要求39所述的速釋藥片，其中片段A、B、C和/或I各自具有將片段A、B、I和C識別為不同片段的顏色或記號。41.分割如權(quán)利要求12、13或19所述的速釋藥片的方法，其包括在所述分離標(biāo)記處分割所述藥片。42.投藥如權(quán)利要求12、13或19所述的藥片中所含藥物的部分劑量的方法，包括在所述分離標(biāo)記處分割所述藥片以形成兩個或多個小片，并對患者投藥至少一種所述小片。43.投藥藥片中所含藥物的部分劑量的方法，所述方法包括分割包含至少兩個片段的藥片，其中(a)含有至少一個刻痕的第一未分割片段，所述片段含有刻痕和藥理有效量的一種或多種藥物，和；(b)與所述第一未分割片段鄰接的第二片段，其中所述第二片段含有不可檢出量至最高為所述第一片段中濃度的10％的與第一片段中相同的藥物，所述方法包括在所述刻痕處分割所述藥片以形成兩個或多個小片并對患者投藥至少一種所述小片。44.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述一種或多種藥物在心血管病癥、精神病、糖尿病、甲狀腺功能失調(diào)、疼痛或血栓形成的治療中是藥理有效的。全文摘要適合精確分割的含藥片的速釋藥物，其含有兩個或多個片段，其中至少一個片段含有藥物。文檔編號A61K9/44GK1993111SQ200580016277公開日2007年7月4日申請日期2005年5月23日優(yōu)先權(quán)日2004年5月21日發(fā)明者L·所羅門,A·S·卡普蘭申請人:阿庫-伯雷克技術(shù)公司