專利名稱：口服制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及口服制劑。
背景技術：
就口服制劑來說，由于藥物的苦味或澀味等造成的不舒服感、服藥導致的嘔氣或嘔吐、服藥排斥等種種原因，服藥依從性有時會降低。
例如，當口服制劑為通常劑型的固體制劑(例如，片劑、膠囊制劑等)時，由于難以直接吞咽，因此必須同時服用大量的水，服藥依從性有時會降低。特別是對于老年人和幼兒，有時不能吞服固體制劑，常常出現(xiàn)服藥依從性的降低。另外，使用固體制劑時，還存在著因誤用而堵塞氣管的危險及粘附于食道中而形成食道腫瘤的危險。
因此，人們已開發(fā)了具有藥物含有層和功能層(具有某種功能的層)的口服制劑。作為其具體例子，可以列舉具有藥物含有層和水溶脹性凝膠形成層，且水溶脹性凝膠形成層被設置于口服制劑最外層的的口服制劑(參見專利文獻1)。
專利文獻1國際公開WO02/087622號公報發(fā)明內容在制造具有藥物含有層和功能層的口服制劑的過程中，在使藥物含有層和功能層進行層合后，需要將層合體加工成可以進行口服的形狀、大小等(例如沖壓)的步驟。由于在加工層合體的過程中，藥物含有層可能會產(chǎn)生開裂或破損，因此為了賦予藥物含有層以適度的柔軟性以防止藥物含有層的開裂或破損，要在藥物含有層中添加甘油、丙二醇、甘油三醋酸酯等增塑劑。
如果藥物含有層中所添加的增塑劑量不足(通常為藥物含有層的25重量％以下)，則不能充分地防止藥物含有層的開裂或破損，因此要在藥物含有層中添加足夠量(通常超過藥物含有層的25重量％)的增塑劑。但是，如果在藥物含有層中添加足夠量的增塑劑，則藥物含有層會從口服制劑的端部滲出。另一方面，如果添加不會使藥物含有層從口服制劑的端部滲出的量的增塑劑，則不能防止藥物含有層的開裂或破損。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種口服制劑，該口服制劑具有藥物含有層和功能層，即使藥物含有層中所含的增塑劑量是不會使藥物含有層從口服制劑的端部滲出的量，也能夠防止藥物含有層的開裂或破損。
為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種口服制劑，其具有藥物含有層和功能層，且上述藥物含有層含有作為基質的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮。
通過使藥物含有層含有作為基質的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮，即使藥物含有層中所含的增塑劑量是不會使藥物含有層從口服制劑的端部滲出的量，也能夠防止藥物含有層的開裂或破損。
在本發(fā)明的口服制劑中，優(yōu)選上述口服制劑為膜狀制劑。
當本發(fā)明的口服制劑為膜狀制劑時，雖然藥物含有層易發(fā)生開裂或破損，但通過使藥物含有層含有作為基質的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮，即使藥物含有層中所含的增塑劑量是不會使藥物含有層從口服制劑的端部滲出的量，也能夠防止藥物含有層的開裂或破損。
另外，當本發(fā)明的口服制劑為膜狀制劑時，由于可以較低地抑制制劑中的含水量，因此與含有大量水的軟膏狀制劑相比，藥物含有層中所含的藥物(特別是易水解的藥物)的穩(wěn)定性得到了提高。另外，制劑的操作容易，同時還能謀求包裝成本的降低。
另外，當本發(fā)明的口服制劑為膜狀制劑時，即使增加藥物含有層的藥物量而使藥物含有層的膜強度有所降低，也能通過賦予功能層以成膜性而保持膜狀制劑整體的強度。因此，在藥物含有層中，可以含有從投入量微小的藥物到投入量大的藥物的品種廣泛的藥物、以及易導致膜強度降低的不溶且體積大的藥物。
在本發(fā)明的口服制劑中，優(yōu)選上述藥物含有層中所含的上述聚乙烯基吡咯烷酮的量為上述藥物含有層的30重量％以上，上述藥物含有層中所含的增塑劑量為上述藥物含有層的2～25重量％。
如果藥物含有層中所含的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮及增塑劑的量處于上述范圍內，則不但能有效地防止藥物含有層的開裂和破損，同時還能有效地防止藥物含有層從口服制劑端部滲出。還有，在藥物含有層含有增塑劑的情況下，藥物含有層中所含的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的上限值是從100重量％中減去藥物含有層中所含的藥物及增塑劑的最小含量后得到的值。
在本發(fā)明的口服制劑中，優(yōu)選上述功能層是水溶脹性凝膠形成層，上述水溶脹性凝膠形成層被設置于上述口服制劑的最外層。
此處的“最外層”是指口服制劑處于患者等的口腔內時構成口服制劑外面的層。因此，“最外層”當然包含服用前構成口服制劑的外面的層，還包含服用前并不構成口服制劑的外面，但處于患者口腔內時構成口服制劑的外面的層。例如，在進一步設置水溶脹性凝膠形成層之外的其它層作為外層的情況下，當該外層在患者口腔內因唾液等水分而分解或溶解時，水溶脹性凝膠形成層就在患者的口腔內構成了口服制劑的外面，因此水溶脹性凝膠形成層就被設置于口服制劑的最外層。
設置于口服制劑最外層的水溶脹性凝膠形成層在患者的口腔內通過唾液等水分而發(fā)生溶脹和凝膠化，口服制劑就變成了具有易于吞服的大小、形狀、彈性、粘度等的劑型。由此，患者能夠容易地服用口服制劑。另外，由于服用時口服制劑堵塞患者氣管的危險性降低，即使患者是老人或嬰幼兒時也可以安全地服用。對于唾液少、水溶脹性凝膠形成層不能充分凝膠化的患者，通過同時服用少量水，或服用前預先用水浸泡，可以發(fā)揮同樣的效果。此時需要的水，與服用片劑、膠囊制劑等固體制劑時所需要的水相比非常少。
另外，設置于口服制劑最外層的水溶脹性凝膠形成層在患者的口腔內通過唾液等水分而發(fā)生的凝膠化，可以遮蔽藥物含有層中所含的藥物的味道(例如苦味、澀味)及氣味。
在本發(fā)明的口服制劑中，優(yōu)選上述功能層是水溶脹性凝膠形成層，上述水溶脹性凝膠形成層被直接層合于上述藥物含有層上。
如果水溶脹性凝膠形成層被直接層合于藥物含有層上，則水溶脹性凝膠形成層凝膠化時，藥物含有層中所含的聚乙烯基吡咯烷酮和水溶脹性凝膠形成層中所含的水溶脹性凝膠形成劑發(fā)生相互作用。對該相互作用來說，藥物含有層中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值越大，其效果就越大，所形成的凝膠強度也越大。即，如果水溶脹性凝膠形成層被直接層合于藥物含有層上，則可以形成比水溶脹性凝膠形成層單獨凝膠化時凝膠強度更高的凝膠。在本發(fā)明的口服制劑中，由于藥物含有層中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值為70以上，因此可以形成凝膠強度足夠大的凝膠。由此，凝膠對藥物味道、氣味的遮蔽作用就得到了提高。而且，口服制劑的吞咽容易性得到了提高，服用容易性及安全性就得到了提高。如果藥物含有層中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值為90以上，則這些效果就更為顯著。
在本發(fā)明的口服制劑中，上述水溶脹性凝膠形成層中所含的水溶脹性凝膠形成劑優(yōu)選為交聯(lián)聚丙烯酸。
當水溶脹性凝膠形成層中所含的水溶脹性凝膠形成劑為交聯(lián)聚丙烯酸時，通過與K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的組合使用，可以進一步提高如上所述的凝膠強度、凝膠對藥物的味道、氣味的遮蔽作用等。另外，還可以進一步提高口服制劑的吞咽容易性，和進一步提高服用容易性及安全性。
通過本發(fā)明，可以提供一種口服制劑，該口服制劑具有藥物含有層和功能層，即使藥物含有層中所含的增塑劑量是不會使藥物含有層從口服制劑的端部滲出的量，也能夠防止藥物含有層的開裂或破損。


(a)是表示本發(fā)明的口服制劑的一個實施方案的平面圖，(b)是表示同一實施方案的截面圖。
是表示本發(fā)明另一實施方案的截面圖。
是表示圖2所示的口服制劑投送時狀態(tài)的截面圖。
是表示本發(fā)明的口服制劑的另一實施方案的截面圖。
是表示本發(fā)明的口服制劑的另一實施方案的截面圖。
是表示本發(fā)明的口服制劑的另一實施方案的截面圖。
是表示本發(fā)明的口服制劑的另一實施方案的截面圖。
符號說明1a、1b、1c、1d、1e...口服制劑11a、11b、11c...藥物含有層12a、12b、12c、12d...水溶脹性凝膠形成層(功能層)具體實施方式
以下，對本發(fā)明進行詳細說明。
圖1表明了本發(fā)明的口服制劑的一個實施方案。
如圖1(a)及(b)所示，本實施方案所涉及的口服制劑1a具有藥物含有層11a、直接層合于藥物含有層11a下側的水溶脹性凝膠形成層12a和直接層合于藥物含有層11a上側的水溶脹性凝膠形成層12b，處于保持于支持基材2上的狀態(tài)。
口服制劑1a優(yōu)選為膜狀制劑(片狀制劑)。當口服制劑1a為膜狀制劑時，由于能夠較低地抑制制劑中的水分，因此與含有大量水的軟膏狀制劑相比，藥物含有層11a中所含的藥物(特別是易水解的藥物)的穩(wěn)定性得到了提高。另外，制劑的操作容易，同時還能謀求包裝成本的降低。
藥物含有層11a是含有所應服用的藥物的層。
藥物含有層11a的厚度可以在可進行口服的范圍內進行適當調節(jié)。當口服制劑1a為膜裝制劑時，藥物含有層11a的厚度優(yōu)選為0.1～1000μm，更優(yōu)選為10～200μm。如果藥物含有層11a的厚度不足0.1μm，則難于進行精度良好的成膜(即，藥物含有層11a中的藥物含量產(chǎn)生波動)，另一方面，如果藥物含有層11a的厚度超過1000μm，則膜硬度提高，難以服用。
藥物含有層11a中含有K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮，作為用于使所應服用的藥物以預定狀態(tài)保持于藥物含有層11a中的基質。由此，即使藥物含有層11a中所含的增塑劑量是不會使藥物含有層11a從口服制劑1a的端部滲出的量(通常為藥物含有層11a的25重量％以下)，也能夠防止藥物含有層11a的開裂或破損。雖然口服制劑1a為膜狀制劑時易發(fā)生藥物含有層11a的開裂或破損，但此時也同樣能防止藥物含有層11a的開裂或破損。
K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮起著賦形劑、穩(wěn)定劑、粘合劑等作用。
藥物含有層11a中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值優(yōu)選為70以上，更優(yōu)選為80以上。
K值是指高分子溶液的固有粘度，也稱為費肯歇爾K值。
對于K值，可以作為滿足下式的K值求算。
lnηr＝{75K2/(1+1.5KC)+K}×C[式中，ηr表示相對粘度，C表示溶質濃度(％(w/v))。]藥物含有層11a可以僅含有K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮作為基質，也可以含有其它基質。作為其它基質，例如可以列舉結晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素等纖維素及其衍生物或它們的藥學可容許鹽(例如鈉鹽)；α淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、糊精、葡聚糖等淀粉及它們的衍生物；白糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、支鏈淀粉、黃原膠、環(huán)糊精等糖類；木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖醇類；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸氯化三甲基銨共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸氯甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸氯乙酯共聚物等丙烯酸衍生物；蟲膠；聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基醋酸酯；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；K值不足70的聚乙烯基吡咯烷酮；醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物；阿拉伯膠、西黃蓍膠等天然膠類；甲殼質、殼聚糖等聚葡糖胺類；明膠、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白質；氧化鈦；磷酸氫鈣；碳酸鈣；滑石粉；硬脂酸鹽；鋁硅酸鎂；硅酸鎂；硅酸酐等，可以根據(jù)添加目的，選擇使用其中的1種或2種以上。
作為其它的基質，優(yōu)選使用羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。由于這些物質的成膜性優(yōu)異，因此使藥物含有層11a形成膜狀時是有用的。
藥物含有層11a中所含的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的量可以根據(jù)其它基質的量進行適當調節(jié)，但通常為藥物含有層11a的30重量％以上，優(yōu)選為35重量％以上，更優(yōu)選為40重量％以上。在K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的含量不足30重量％的情況下，如果藥物含有層11a中未含有使藥物含有層11a從口服制劑1a的端部滲出的量(通常超過藥物含有層11a的25重量％)的增塑劑，則不能防止藥物含有層11a的開裂或破損。
藥物含有層11a中所含的基質總含量是能夠形成藥物含有層11a的量，該量可根據(jù)基質的種類等進行適當?shù)卣{節(jié)，但通常為藥物含有層11a的30重量％以上，優(yōu)選為60重量％以上，更優(yōu)選為70重量％以上。如果基質的總含量不足30重量％，則不能充分地形成藥物含有層11a。還有，基質總含量的上限值是從100重量％中減去藥物含有層11a中所含的藥物的最小含量后得到的值(藥物含有層11a含有增塑劑時，是從100重量％中減去藥物含有層11a中所含的藥物及增塑劑的最小含量后得到的值)，可以根據(jù)藥物的種類、增塑劑的種類等進行適當?shù)卦O定。例如，當藥物的最小含量為藥物含有層11a的0.01重量％時，基質的總含量上限值為藥物含有層11a的99.99重量％。另外，當藥物及增塑劑的最小含量分別為藥物含有層11a的0.01重量％及2重量％時，基質的總含量上限值為藥物含有層11a的97.99重量％。
為了賦予藥物含有層11a以適度的柔軟性，使藥物含有層11a易于加工和防止藥物含有層11a的開裂和破損，藥物含有層11a可以含有增塑劑。作為增塑劑，例如可以列舉甘油、丙二醇、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、山梨糖醇、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖等，可以選擇使用其中的1種或2種。藥物含有層11a中所含的增塑劑量可根據(jù)藥物含有層11a中所含的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的量進行適當調節(jié)，但通常為藥物含有層11a的2～25重量％，優(yōu)選為4～21重量％，更優(yōu)選為6～17重量％。如果增塑劑的量超過25重量％，則會導致藥物含有層11a從口服制劑1a的端部滲出，另一方面，如果不足2重量％，則不能充分發(fā)揮其作為增塑劑作用。
在藥物含有層11a含有增塑劑的情況下，藥物含有層11a中所含的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的量為藥物含有層11a的30重量％以上，如果藥物含有層11a中所含的增塑劑量為藥物含有層11a的2～25重量％，則可以有效地防止藥物含有層11a的開裂和破損，同時還可有效地防止藥物含有層11a從口服制劑1a的端部滲出。
藥物含有層11a中所含的藥物是應投送給患者等的藥物，沒有特別限定，只要是可口服的藥物即可。作為可口服的藥物，例如，作用于中樞神經(jīng)的藥物可列舉阿米妥、鹽酸阿米替林、三唑苯二氮卓、硝基安定、戊基巴比妥等催眠藥，鹽酸阿米替林、苯二氮卓、鹽酸丙脒嗪、甲噁安定、利眠寧、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等精神調理藥物，安坦、左旋多巴等抗帕金森氏藥，阿斯匹林、異丙基安替比林、消炎痛、二氯苯胺苯乙酸鈉、甲滅酸、鏈激酶、鏈道酶、舍雷肽酶、鏈霉蛋白酶等鎮(zhèn)痛藥及消炎藥，ATP、長春西汀等中樞神經(jīng)代謝活化藥；作用于呼吸器官的藥物可列舉羥甲司坦、鹽酸溴芐環(huán)己銨等去痰藥，鹽酸壬酸甘油酯、苯咪唑嗪、茶堿、硫酸間羥舒喘寧、曲尼司特、鹽酸丙卡特羅、富馬酸酮替芬等抗喘藥；作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物可列舉氨茶堿、洋地黃毒甙、地高辛等強心劑，阿馬林、雙異丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸麥西雷丁等抗心律失常藥物，亞硝酸戊酯、鹽酸心得舒、二硝酸異山梨醇酯、尼可地爾、丙烯氧心得安、潘生丁、鹽酸克冠二氮卓、鹽酸硫氮酮、硝化甘油、硝苯吡啶、鹽酸戊脈安等防心絞痛藥物，胰激肽原酶等末梢血管擴張藥物，氨酰心安、卡托普利、鹽酸氯壓定、酒石酸美托洛爾、類甾醇螺旋內酯、氨苯蝶啶、三氯甲噻嗪、硝苯芐胺啶、鹽酸肼苯噠嗪、雙氫氯噻嗪、鹽酸哌唑嗪、利尿磺胺、鹽酸普奈洛爾；恩萘普利、甲基多巴、鹽酸柳胺芐心定、利血平等抗高血壓藥物，安妥明、硫酸葡聚糖、尼可莫爾、戊四煙酯等抗動脈硬化藥物；血液及造血用藥可以列舉卡巴克絡磺酸鈉、抗血纖溶環(huán)酸等止血藥，鹽酸噻氯匹定、丙酮芐羥香豆素鉀等抗血栓形成藥，硫酸鐵等治療貧血的藥物；作用于消化系統(tǒng)的藥物可以列舉甘菊環(huán)、尿囊素羥鋁、甲氰咪胺、鹽酸呋喃硝胺、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴匹特等抗?jié)兯?，哌雙咪酮、滅吐靈等止吐劑，番瀉葉苷等瀉藥，消化酶制劑，甘草甜素、肝浸膏制劑等肝病治療藥物；對代謝性疾病起作用的藥物可列舉優(yōu)降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病藥，別嘌呤醇、秋水仙堿等痛風治療藥；眼科領域中的藥物可以列舉乙酰唑胺；耳鼻科領域中的藥物可以列舉鹽酸地芬尼多、甲磺酸倍他司丁等抗暈眩藥；化學療法藥物和抗生素可以列舉異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、氧氟沙星、紅霉素硬脂酸酯、氯氨下頭孢菌素、諾氟沙星、磷霉素鈣、鹽酸二甲胺四環(huán)素、利福平、羅他霉素等；抗惡性腫瘤藥物可以列舉環(huán)磷酰胺、喃氟啶等；抑制免疫藥物可以列舉咪唑硫嘌呤等；荷爾蒙類及內分泌治療藥物可以列舉黃體激素、唾腺激素、甲巰咪唑、強的松龍、倍他米松、碘塞羅寧、左旋甲狀腺素等；活體內活性物質(自體有效物質)可以列舉富馬酸鐵線蓮亭、馬來酸D-氯苯樸爾敏等抗阻胺藥；阿法骨化醇、維生素B12輔酶、煙酸維生素E、甲鈷胺等維生素等等，可以根據(jù)治療、預防目的選擇使用其中的1種或2種以上。
藥物含有層11a中所含的藥物量沒有特別的限定，可以根據(jù)藥物的種類進行適當?shù)卣{節(jié)，但通常為藥物含有層11a的70重量％以下，優(yōu)選為40重量％以下，更優(yōu)選為30重量％以下。如果藥物含量超過70重量％，則口服制劑1a為膜狀制劑時膜強度會降低。還有，藥物含量的下限值可以根據(jù)藥物含有層11a中所含的藥物種類進行適當?shù)卦O定，通常為0.01重量％左右。
藥物含有層11a可以含有從投送量微小到投送量大的種類廣泛的藥物。此處的投送量微小是指每次投送量為1mg以下，投送量大是指每次投送量為300mg以上。
在口服制劑1a為膜狀制劑的情況下，藥物含有層11a可以含有從投送量微小到投送量大的種類廣泛的藥物、易導致膜強度降低的不溶且體積大的藥物。這是因為藥物含有層11a和水溶脹性凝膠形成層12a及12b是分別形成的層，因而即使藥物含有層11a的藥物含量增加而使藥物含有層11a的膜強度降低，也能通過賦予水溶脹性凝膠形成層12a及12b以成膜性而保證膜狀制劑的整體強度。
水溶脹性凝膠形成層12a及12b含有水溶脹性凝膠形成劑，是可通過水分溶脹而形成凝膠的層。
水溶脹性凝膠形成層12a及12b的厚度可以在可以進行口服的范圍內進行適當調節(jié)，但是在口服制劑1a為膜狀制劑的情況下，優(yōu)選為10～1000μm，更優(yōu)選為20～500μm。如果水溶脹性凝膠形成層12a及12b的厚度不足10μm，則不能充分地形成凝膠，通過水溶脹性凝膠形成層12a及12b遮蔽藥物的味道、氣味的作用不足，另一方面，如果水溶脹性凝膠形成層12a及12b的厚度超過1000μm，則投送到患者等的口腔中時，僅通過唾液還不能進行充分地溶脹和形成凝膠，難以服用。
水溶脹性凝膠形成層12a及12b中所含的水溶脹性凝膠形成劑的種類沒有特別的限定，只要能通過水而進行溶脹和形成凝膠即可，可以是交聯(lián)的，也可以是未交聯(lián)的。
作為水溶脹性凝膠形成劑，例如，可以列舉羧基乙烯基聚合物、淀粉及其衍生物、瓊脂、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳糖甘露聚糖、纖維素及其衍生物、角叉菜膠(カラゲ一ン)、葡聚糖、黃蓍膠、明膠、果膠、透明質酸、膠凝劑(ジエランガム)、膠原、酪蛋白、黃原膠等，可以選擇使用其中的1種或2種以上。
在水溶脹性凝膠形成層12a及12b中所含的水溶脹性凝膠形成劑中，優(yōu)選交聯(lián)的羧基乙烯基聚合物，特別優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸。交聯(lián)的聚丙烯酸不會對成膜劑的成膜能力帶來不良影響，溶脹時可以顯示出適當?shù)哪z強度。另外，交聯(lián)的聚丙烯酸在凝膠形成時與藥物含有層11a中所含的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮產(chǎn)生相互作用，可以形成凝膠強度大的凝膠。
交聯(lián)可以根據(jù)被交聯(lián)分子的種類用交聯(lián)劑實施。作為聚丙烯酸的交聯(lián)劑，例如，可以使用多價金屬化合物。作為多價金屬化合物的具體例子，可以列舉氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、硫酸鋁鉀(カリミヨウバン)、氯化鐵明礬(氯化鐵ミヨウバン)、硫酸鋁銨、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅等。如果使用其中的三價金屬化合物，則聚丙烯酸的交聯(lián)度高，交聯(lián)的聚丙烯酸與K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮發(fā)生相互作用時，可以形成凝膠強度大的凝膠。
水溶脹性凝膠形成層12a及12b中所含的水溶脹性凝膠形成劑的量可以根據(jù)水溶脹性凝膠形成劑的種類等進行適當調節(jié)，但優(yōu)選為水溶脹性凝膠形成層的15～70重量％。
當口服制劑1a為膜狀制劑時，水溶脹性凝膠形成層12a及12b有必要形成膜狀，在這種情況下，為了提高水溶脹性凝膠形成層12a及12b的成膜性，優(yōu)選使水溶脹性凝膠形成層12a及12b中含有成膜劑。
成膜劑的種類沒有特別的限定，只要具有成膜能力即可。作為成膜劑的具體例子，可以列舉聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素)、烷基纖維素(例如，甲基纖維素、乙基纖維素)、羧烷基纖維素(例如，羧甲基纖維素)、(甲基)丙烯酸及其酯、黃原膠、角叉菜膠、藻酸等。
水溶脹性凝膠形成層12a及12b中所含的成膜劑的量可以根據(jù)成膜劑的種類等進行適當?shù)剡x擇，但優(yōu)選為水溶脹性凝膠形成層12a及12b的30～85重量％。
優(yōu)選水溶脹性凝膠形成層12a及12b中所含的成膜劑為水溶性的。當成膜劑為水溶性時，水分易浸入水溶脹性凝膠形成層12a及12b中，可以在口腔中迅速達成水溶脹性凝膠形成層12a及12b的溶脹和形成凝膠。
作為水溶性成膜劑，例如可以列舉聚乙烯醇；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等羥烷基纖維素；聚乙烯基吡咯烷酮、黃原膠、角叉菜膠、藻酸等。
為了賦予水溶脹性凝膠形成層以適度的柔軟性，還可以使水溶脹性凝膠形成層12a及12b中含有增塑劑。作為增塑劑，例如可以列舉丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖等，可以選擇使用其中的1種或2種。
在水溶脹性凝膠形成層12a及12b中，還可以含有用于遮蔽藥物味道或氣味等的包含在藥物含有層11a中的遮蔽劑。通過使水溶脹性凝膠形成層12a及12b中含有遮蔽劑，可以提高通過水溶脹性凝膠形成層12a及12b遮蔽藥物味道或氣味等的作用。作為遮蔽劑，例如可以列舉檸檬酸、酒石酸、富馬酸等賦予酸味的物質，糖精、甘草酸、白糖、果糖、甘露醇等甜味劑，薄荷醇、薄荷油、ペパ-ミント、留蘭香等清涼劑，天然或合成香料等，可以選擇使用其中的1種或2種。
當水溶脹性凝膠形成層12a及12b中含有聚乙烯醇等作為成膜劑時，這些成膜劑還可以起到遮蔽劑的作用。優(yōu)選使用具有這種遮蔽作用的成膜劑，同樣優(yōu)選使用具有這種遮蔽作用的水溶脹性凝膠形成劑。
在水溶脹性凝膠形成層12a及12b中，還可以含有羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯等防腐劑、食用色淀著色劑等著色劑等。
由于在水溶脹性凝膠形成層12a及12b中混入添加劑通常使水溶脹性凝膠形成層12a及12b的強度降低，因此水分更易于浸入水溶脹性凝膠形成層12a及12b中，通過浸入水溶脹性凝膠形成層12a及12b的水分使水溶脹性凝膠形成劑溶脹并形成凝膠變得到更容易。
如圖1(a)及(b)所示，口服制劑1a，在藥物含有層11a的下側和上側分別層合了水溶脹性凝膠形成層12a及12b。因此，如果口服制劑1a被投送到患者的口腔內，水溶脹性凝膠形成層12a及12b就會通過唾液等水分進行溶脹和形成凝膠，從而形成藥物含有層11a被凝膠覆蓋的狀態(tài)，使藥物含有層11a中所含的藥物的味道或氣味得到遮蔽。特別是如圖1(a)及(b)所示，由于在口服制劑1a中，藥物含有層11a的下側全部及上側全部分別層合了水溶脹性凝膠形成層12a及12b，因此形成了藥物含有層11a基本上完全被凝膠覆蓋的狀態(tài)，使藥物含有層11a中所含的藥物的味道或氣味得到了有效地遮蔽。
如圖1(a)及(b)所示，在口服制劑1a中，水溶脹性凝膠形成層12a及12b被設置于口服制劑1a的最外層。因此，如果水溶脹性凝膠形成層12a及12b進行凝膠化，口服制劑1a就變成了具有易于吞服的大小、形狀、彈性、粘度等的劑型。由此，患者能夠容易地服用口服制劑1a。另外，由于服用時，口服制劑1a堵塞患者氣管的危險性減小，即使患者是老人或嬰幼兒時也可以安全地服用。對于唾液少、水溶脹性凝膠形成層12a及12b不能充分凝膠化的患者，通過同時服用少量水，或服用前預先用水浸泡，可以發(fā)揮同樣的效果。此時需要的水，與服用片劑、膠囊制劑等固體制劑時所需要的水相比極少。
如圖1(a)及(b)所示，口服制劑1a中，水溶脹性凝膠形成層12a及12b被直接層合于藥物含有層11a上。通過使口服制劑1a具有這種結構，由水溶脹性凝膠形成層12a及12b的凝膠化所形成的凝膠強度，(1)如果藥物含有層11a中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值為70以上，特別是90以上，則會顯著增大；(2)與水溶脹性凝膠形成層12a及12b中所含的聚丙烯酸的交聯(lián)劑為二價金屬化合物相比，使用三價金屬化合物時會顯著增大；(3)由于藥物含有層11a中所含的聚乙烯基吡咯烷酮和水溶脹性凝膠形成層12a及12b中所含的水溶脹性凝膠形成劑的相互作用，與單獨存在水溶脹性凝膠形成層12a及12b時相比會有顯著提高。由于這種凝膠強度的提高，可以進一提高凝膠遮蔽藥物的味道或氣味等的作用，同時還進一步提高了口服制劑1a吞咽容易性，從而進一步提高了服用容易性及安全性。
口服制劑1a，例如可按照下述的第一種方法及第二種方法進行制造。
在塑料膜、厚紙等支持基材2上側，用添加水溶脹性凝膠形成劑及成膜劑后形成的懸浮液(溶劑例如為精制水)進行涂布、噴霧等后，使之干燥而形成水溶脹性凝膠形成層12b。接著，在水溶脹性凝膠形成層12b的上側，用添加藥物、賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑后所形成的懸浮液(溶劑例如為乙醇)進行涂布、噴霧等，并使其干燥，形成藥物含有層11a。然后，在藥物含有層11a的上側，用添加水溶脹性凝膠形成劑及成膜劑后形成的懸浮液進行涂布、噴霧等后，使之干燥而形成水溶脹性凝膠形成層12a。如此依次層合水溶脹性凝膠形成層12b、藥物含有層11a及水溶脹性凝膠形成層12a，制造層合體，通過將該層合體沖壓成圓形，可制造口服制劑1a。此時，即使藥物含有層11a中所含的甘油量是不會使藥物含有層11a從口服制劑1a端部滲出的量，也不會出現(xiàn)藥物含有層11a的開裂和破損。在本實施方案中，上述層合體可以沖壓成圓形，也可以沖壓成橢圓形、多邊形等任意的形狀。
在塑料膜、厚紙等支持基材2的上側形成水溶脹性凝膠形成層12b，在水溶脹性凝膠形成層12b的上側形成藥物含有層11a，依次層合水溶脹性凝膠形成層12b及藥物含有層11a來制造中間體。同樣，在支持基材2的上側層合水溶脹性凝膠形成層12a及藥物含有層11a來制造中間體。然后，使兩種中間體的藥物含有層11a相互熱熔結。如此依次層合水溶脹性凝膠形成層12b、藥物含有層11a及水溶脹性凝膠形成層12a，制造層合體，通過將該層合體沖壓成圓形，可制造口服制劑1a。此時，即使藥物含有層11a中所含的甘油量是不會使藥物含有層11a從口服制劑1a端部滲出的量，也不會出現(xiàn)藥物含有層11a的開裂和破損。還有，由于兩種中間體的藥物含有層11a中所含的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮是熱塑性高分子，因此藥物含有層11a可以相互熱熔結。在本實施方案中，上述層合體可以沖壓成圓形，也可以沖壓成橢圓形、多邊形等任意的形狀。
雖然口服制劑1a所具有的功能層是水溶脹性凝膠形成層，但本發(fā)明的口服制劑所具有的功能層的種類并不局限于水溶脹性凝膠形成層。
作為水溶脹性凝膠形成層以外的功能層，可以列舉設置于層間(例如，藥物含有層和水溶脹性凝膠形成層之間、藥物含有層和藥物含有層之間、水溶脹性凝膠形成層或藥物含有層和支持基材之間)的粘接劑層。
粘接劑層中所含的粘接劑沒有特別的限定，只要是藥學可容許的粘接劑即可，作為以含有溶劑的狀態(tài)使用而顯示粘接性的粘接劑，例如可以列舉羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉等聚丙烯酸或其藥學上容許的無毒鹽、丙烯酸共聚物或其藥學上容許的鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽等親水性纖維素衍生物、支鏈淀粉、聚烯吡酮、梧桐膠、果膠、黃原膠、黃蓍膠、藻酸、阿拉伯膠、酸性多糖類或其衍生物或其藥學上容許的鹽等，作為通過加熱而顯示粘接性(即，可熱熔結)的粘接劑，例如可以列舉醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮等均聚物，醋酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物等。
作為其它功能層，可以列舉用于調節(jié)膜厚度的層。當本發(fā)明的口服制劑為膜狀制劑時，設置這種層來增加膜厚，可以改善本發(fā)明的口服制劑的操作容易性。
對于口服制劑1a，雖然水溶脹性凝膠形成層被直接層合于藥物含有層上，但水溶脹性凝膠形成層也可以通過其它功能層(中間層)而層合在藥物含有層上。
對口服制劑1a，雖然藥物含有層的上側及下側分別具有一個水溶脹性凝膠形成層，但本發(fā)明的口服制劑所具有的功能層數(shù)量并沒有特別的限定。
本發(fā)明的口服制劑具有一個功能層時的一個實施方案示于圖2。如圖2所示，口服制劑1b具有藥物含有層11a和直接層合在藥物含有層11a下側的水溶脹性凝膠形成層12a。如圖3所示，在投送口服制劑1b時，通過彎曲口服制劑1b，可以用水溶脹性凝膠形成層12a覆蓋藥物含有層11a的上側及下側，因此可以獲得與藥物含有層11a的上側及下側分別層合了水溶脹性凝膠形成層12a及12b的口服制劑1a相同的效果。
本發(fā)明的口服制劑具有層合于藥物含有層上側的多個功能層和層合于藥物含有層下側的多個功能層時的一個實施方案示于圖4。如圖4所示，口服制劑1c具有藥物含有層11a、直接層合于藥物含有層11a下側的水溶脹性凝膠形成層12a、通過中間層13a層合于水溶脹性凝膠形成層12a下側的水溶脹性凝膠形成層12c、直接層合于藥物含有層11a上側的水溶脹性凝膠形成層12b、和介由中間層13b層合于水溶脹性凝膠形成層12b上側的水溶脹性凝膠形成層12d。在口服制劑1c中，直接層合于藥物含有層11a上的水溶脹性凝膠形成層12a及12b主要涉及對藥物含有層11a中所含藥物的味道、氣味等的遮蔽，被設置于口服制劑1c最外層的水溶脹性凝膠形成層12c及12d主要涉及口服制劑1c的吞咽容易性、服用容易性及安全性。
如圖5所示，口服制劑1a中還可以由橫向并列形成的藥物含有層11a’及11a”來形成一個藥物含有層11a。
口服制劑1a具有一個藥物含有層，但對本發(fā)明的口服制劑所具有的藥物含有層的數(shù)目沒有限定。
當本發(fā)明的口服制劑具有多個藥物含有層時，藥物含有層可以相互直接或介由中間層進行層合。
本發(fā)明的口服制劑具有2個藥物含有層時的一個實施方案示于圖6。如圖6所示，口服制劑1d具有介由中間層13a層合的2個藥物含有層11a及11b、直接層合于藥物含有層11a下側的水溶脹性凝膠形成層12a、直接層合于藥物含有層11b上側的水溶脹性凝膠形成層12b。
本發(fā)明的口服制劑含有3個藥物含有層時的一個實施方案示于圖7。如圖7所示，口服制劑1e含有介由中間層13a及13b進行層合的3個藥物含有層11a、11b及11c、直接層合于位于最下側的藥物含有層11a下側的水溶脹性凝膠形成層12a、直接層合于位于最上側的藥物含有層11c上側的水溶脹性凝膠形成層12b。
雖然口服制劑1a是由多個層進行扁平狀層合而形成的層狀藥劑，但本發(fā)明的口服制劑可以是任意形狀，只要是層狀即可，例如還可以是使扁平狀制劑進行折疊而形成的形狀(參見圖3)。
口服制劑1a具有保持于支持基材2上的狀態(tài)，但也可以是從支持基材2剝離下來的狀態(tài)。另外，雖然支持基材2上保持的口服制劑1a的個數(shù)為6個(參見圖1)，但支持基材2上保持的口服制劑1a的個數(shù)并沒有特別的限定。
實施例以下，通過制造例及試驗例對本發(fā)明進行更詳細地說明。
層合體的制造(1)水溶脹性凝膠形成層形成液(涂布液A)的制備制備組成如以下表1所示的、用于形成水溶脹性凝膠形成層的涂布液A。即，取140g精制水，在其中添加1g硫酸鋁鉀，攪拌約10分鐘使其完全溶解。然后，一邊攪拌一邊緩慢添加6g聚丙烯酸(カ-ボポ-ル974P(BFグツドリツチ))，攪拌約1小時使其完全溶解。然后，一邊攪拌一邊緩慢添加17g聚乙烯醇(ゴ-セノ-ルEG-05T(日本合成化學))，一邊加熱到70℃，一邊攪拌約1小時，使其完全溶解。接著添加2g甘油(關東化學)，攪拌約5分鐘。
另外，通過硫酸鋁鉀電離生成的鋁離子使聚丙烯酸交聯(lián)，交聯(lián)的聚丙烯酸起著水溶脹性凝膠形成劑的作用，聚乙烯醇起著成膜劑的作用。



(2)水溶脹性凝膠形成層的形成將涂布液A進行充分脫泡后，使用間隙被調節(jié)至可形成30g/m2的干燥涂布量的上膠機，將其延展涂布于聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(リンテツク株式會社制，制品名SP-PET3801)的有機硅樹脂剝離處理面的反向面上，在80℃下干燥約10分鐘，形成水溶脹性凝膠形成層。
(3)藥物含有層形成液(涂布液B)的制備制備用于形成藥物含有層的、具有以下表2所示組成的涂布液B。即，取乙醇17g或50g，在其中添加7g胃潰瘍藥法莫替丁及0.2g氧化鈦，用均化器進行充分分散，然后一邊攪拌一邊在其中緩慢添加15g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-30或PVP K-90(均為ISP日本制造))及3g或8g甘油(關東化學)，攪拌約20分鐘使其完全溶解。另外，PVPK-30的K值為30，PVP-90的K值為90。


(4)藥物含有層的形成將涂布液B進行充分脫泡后，使用間隙被調節(jié)至可形成70g/m2的干燥涂布量的上膠機，將其延展涂布于上述水溶脹性凝膠形成層上，在80℃下干燥約15分鐘，形成藥物含有層。另外，當使用配方D-1形成藥物含有層時，藥物含有層中所含的法莫替丁、PVP-30及甘油量分別為藥物含有層的約28重量％、約60重量％和約12重量％。另外，當使用配方D-2形成藥物含有層時，藥物含有層中所含的法莫替丁、PVP-30及甘油量分別為藥物含有層的約23重量％、約50重量％和約26重量％。當使用配方D-3形成藥物含有層時，藥物含有層中所含的法莫替丁、PVP-90及甘油量分別為藥物含有層的約28重量％、約60重量％和約12重量％。
由此，就制成了在上述聚對苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層和藥物含有層的中間體。而且可以按與上述同樣的方式制造其它中間體。
(5)通過熱熔結制造口服制劑接著在100℃、1kgf/cm2、2秒的條件下，使中間體的藥物含有層進行相互熱熔結。
由此，就制成了在上述聚對苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、藥物含有層及水溶脹性凝膠形成層的層合體。
使用配方G-1作為涂布液A，使用配方D-1作為涂布液B，按制造例1制造層合體(比較制品)。另外，使用配方G-1作為涂布液A，使用配方D-3作為涂布液B，按制造例1制造層合體(本發(fā)明制品)。將層合體沖壓成直徑15mm的圓形，從而制成口服制劑，使隨機抽取的10名受試者不用水服用該制劑，按照以下5個等級的評價標準評價凝膠化能力及對藥物味道的遮蔽能力。
1...本發(fā)明制品比比較制品差2...本發(fā)明制品比比較制品稍差3...本發(fā)明制品比比較制品沒有差別4...本發(fā)明制品比比較制品稍好5...本發(fā)明制品比比較制品好[表3]

如表3所示，與比較制品相比，本發(fā)明制品的凝膠化能力及對藥物味道的遮蔽能力是優(yōu)異的。
有關開裂、破損發(fā)生率的評價試驗使用配方G-1作為涂布液A，使用配方D-1作為涂布液B，按制造例1制造層合體(比較制品1)。另外，使用配方G-1作為涂布液A，使用配方D-2作為涂布液B，按制造例1制造層合體(比較制品2)。再使用配方G-1作為涂布液A，使用配方D-3作為涂布液B，按制造例1制造層合體(本發(fā)明制品)。用沖壓機對各層合體沖壓10次，測定藥物含有層的開裂、破損發(fā)生率。結果是，比較制品1的開裂、破損發(fā)生率為40％，比較制品2的開裂、破損發(fā)生率為0％，本發(fā)明制品1的開裂、破損發(fā)生率為0％。
有關貯存時藥物含有層滲出的評價試驗同試驗例2一樣制造比較制品1、比較制品2及本發(fā)明制品并用鋁袋分別包裝后，確認在50℃的干燥條件下保存1個月時藥物含有層是否發(fā)生滲出。結果是，比較制品1的滲出發(fā)生率為0％，比較制品2的滲出發(fā)生率為100％，本發(fā)明制品的滲出發(fā)生率為0％。
如試驗例2及3的結果所示，作為藥物含有層中所含的甘油量為藥物含有層不發(fā)生滲出的量的比較制品1，雖然其藥物含有層不發(fā)生滲出，但藥物含有層出現(xiàn)了開裂、破損。另一方面，作為藥物含有層中所含的甘油量為藥物含有層發(fā)生滲出的量的比較制品2，雖然其藥物含有層不發(fā)生開裂、破損，但藥物含有層出現(xiàn)了滲出。與此相對，對于本發(fā)明制品來說，雖然藥物含有層中所含的甘油量為藥物含有層不發(fā)生滲出的量，但其藥物含有層不發(fā)生滲出的同時，藥物含有層也未出現(xiàn)開裂、破損。
根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種口服制劑，其具有藥物含有層和功能層，且即使藥物含有層中所含的增塑劑量是不會使藥物含有層從口服制劑的端部滲出的量，也能夠防止藥物含有層的開裂或破損。
權利要求
1.口服制劑，其具有藥物含有層和功能層，且上述藥物含有層含有作為基質的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮。
2.權利要求1所述的口服制劑，其中上述口服制劑為膜狀制劑。
3.權利要求1或2所述的口服制劑，其中上述藥物含有層中所含的上述聚乙烯基吡咯烷酮的量為上述藥物含有層的30重量％以上，上述藥物含有層中所含的增塑劑量為上述藥物含有層的2～25重量％。
4.權利要求1～3中任一項所述的口服制劑，其中上述功能層是水溶脹性凝膠形成層，上述水溶脹性凝膠形成層被設置于上述口服制劑的最外層。
5.權利要求1～4中任一項所述的口服制劑，其中上述功能層是水溶脹性凝膠形成層，上述水溶脹性凝膠形成層被直接層合于上述藥物含有層上。
6.權利要求5所述的口服制劑，其中上述水溶脹性凝膠形成層中所含的水溶脹性凝膠形成劑是交聯(lián)聚丙烯酸。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種口服制劑，其具有藥物含有層和功能層，且即使藥物含有層中所含的甘油量是不會使藥物含有層從口服制劑的端部滲出的量，也能夠防止藥物含有層的開裂或破損。為了實現(xiàn)該目的，本發(fā)明使藥物含有層含有作為基質的K值為70以上的聚乙烯基吡咯烷酮。
文檔編號A61K9/70GK1956736SQ20058001637
公開日2007年5月2日 申請日期2005年3月15日 優(yōu)先權日2004年3月31日
發(fā)明者野上英志 申請人:琳得科株式會社