專利名稱：作為酪氨酸激酶抑制劑的2－(3－取代芳基)氨基－4－芳基－噻唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選自2-(3-取代芳基)氨基-4-芳基-噻唑的新穎化合物，該化合物選擇性調(diào)制、調(diào)節(jié)、和/或抑制由某些天然和/或突變體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，該激酶涉及各種人類和動(dòng)物疾病如細(xì)胞增生、代謝、變應(yīng)性、和變性病癥。特別地，這些化合物是有效的和選擇性的c-試劑盒抑制劑。
酪氨酸激酶是受體類型或非受體類型蛋白質(zhì)，它將ATP的末端磷酸鹽轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基，因此活化或失活信號(hào)傳導(dǎo)途徑。已知這些蛋白質(zhì)涉及許多細(xì)胞機(jī)理，它在破裂的情況下，導(dǎo)致病癥如異常細(xì)胞增殖和遷移以及發(fā)炎。
至今日，存在約58種已知的受體酪氨酸激酶。其它酪氨酸激酶是公知的VEGF受體(Kim等人，Nature 362，pp.841-844，1993)、PDGF受體、c-試劑盒和FLK族。這些受體可將信號(hào)傳導(dǎo)到其它酪氨酸激酶，包括Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等。
在酪氨酸激酶受體中，c-試劑盒是引起特殊興趣的。實(shí)際上，c-試劑盒是活化肥大細(xì)胞的關(guān)鍵受體，證明它直接或間接涉及許多病理學(xué)，關(guān)于這方面申請(qǐng)人提交了WO 03/004007、WO 03/004006、WO03/003006、WO03/003004、WO 03/002114、WO 03/002109，WO03/002108、WO03/002107、WO03/002106、WO 03/002105、WO03/039550、WO 03/035050、WO03/035049、US60/359,652和US60/359651。
發(fā)現(xiàn)患者組織中存在的肥大細(xì)胞牽涉到或引起疾病的產(chǎn)生，如自身免疫疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸疾病(IBD))變應(yīng)性疾病、腫瘤血管發(fā)生、炎性疾病、和間質(zhì)性膀胱炎。在這些疾病中，顯示肥大細(xì)胞通過(guò)釋放不同蛋白酶和介質(zhì)如組胺、中性蛋白酶、脂質(zhì)衍生的介質(zhì)(前列腺素、促凝血素和白細(xì)胞三烯)和各種細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-la、MIP-lb、MIP-2和IFN-γ)的混合體而參與組織的破壞。
c-試劑盒受體也可以由突變而組成性激活，導(dǎo)致異常細(xì)胞增殖和疾病如肥大細(xì)胞增生病和各種癌癥的顯現(xiàn)。
因此，提出標(biāo)靶c-試劑盒以減少引起這些病癥的肥大細(xì)胞。
本發(fā)明的主要目的因此是發(fā)現(xiàn)能夠抑制野生型和/或突變c-試劑盒的有效的和選擇性的化合物。
許多不同化合物已經(jīng)描述為酪氨酸激酶抑制劑，例如雙單環(huán)、雙環(huán)或雜環(huán)芳基化合物(WO 92/20642)，亞乙烯基-氮雜吲哚衍生物(WO94/14808)和1-環(huán)丙基-4-吡啶基-喹諾酮(US 5,330,992)，苯乙烯基化合物(US 5,217,999)，苯乙烯基取代的吡啶基化合物(US 5,302,606)，硒代吲哚和硒化物(WO 94/03427)，三環(huán)多羥基類化合物(WO 92/21660)和芐基膦酸化合物(WO 91/15495)，嘧啶衍生物(US 5,521,184和WO99/03854)，吲哚滿酮衍生物和吡咯取代的吲哚滿酮(US 5,792,783，EP934 931，US 5,834,504，US 5,883,116，US 5,883,113，US 5,886,020，WO96/40116和WO 00/38519)，以及雙單環(huán)、雙環(huán)芳基和雜芳基化合物(EP584222，US 5,656,643和WO 92/20642)，喹唑啉衍生物(EP 602851，EP520 722，US 3,772,295和US 4,343,940)和芳基和雜芳基喹唑啉(US5,721,237，US 5,714,493，US 5,710,158和WO 95/15758)。
然而，這些化合物沒有一種描述為c-試劑盒或c-試劑盒途徑的有效的和選擇性的抑制劑。
與在W02004014903中描述的我們先前的發(fā)明相比，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)應(yīng)于2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑的化合物是c-試劑盒或c-試劑盒途徑的有效的和選擇性的抑制劑。這些化合物是治療疾病如自身免疫性疾病、炎性疾病、癌癥和肥大細(xì)胞增生病的良好候選物。
我們現(xiàn)在確定其它2-(3-取代芳基)氨基-4-芳基-噻唑衍生物顯示對(duì)幾種形式c-試劑盒的非常強(qiáng)烈的抑制活性。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明涉及屬于2-(3-酮基芳基氨基-4-芳基-噻唑的化合物。這些化合物能夠選擇性抑制涉及酪氨酸磷酸激酶c-試劑盒和其突變體形式的信號(hào)傳導(dǎo)。在第一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于通式I的化合物，它可表示物質(zhì)的游離堿形式或其藥用鹽 通式I和其中R6和R7彼此獨(dú)立地選自如下的一種i)氫、鹵素(選自F、Cl、Br或I)，ii)烷基1基團(tuán)，該基團(tuán)定義為包含1-10個(gè)碳原子、或2或3-10個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)烷基，(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基...)和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮(后者任選為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式)；以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲?；〈?；(iii)芳基1基團(tuán)，該基團(tuán)定義為在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合的苯基或其取代變體，該取代基是-鹵素(選自I、F、Cl或Br)；-烷基1基團(tuán)；-任選地由側(cè)堿性氮官能團(tuán)取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲?；?、羥基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任選地為堿性氮官能團(tuán)的形式；(iv)雜芳基1基團(tuán)，該基團(tuán)定義為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、喹啉基，它們可在任何一個(gè)環(huán)位置另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合，該取代基是-鹵素(選自F、Cl、Br或I)；-烷基1基團(tuán)；-任選地由側(cè)堿性氮官能團(tuán)取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲?；?、羥基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任選地為堿性氮官能團(tuán)的形式；(v)三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲?；?、羥基、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任選地為堿性氮官能團(tuán)的形式。
R8是如下之一(i)氫，或(ii)包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式，或(iii)CO-R8或COOR8或CONHR8或SO2R8，其中R8可以是-包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式，或-芳基如在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素(選自F、Cl、Br或I)的任意組合的苯基或其取代變體、包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、羧基、氰基、硝基、甲酰基、羥基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、和氨基，后者氮取代基任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式，或-雜芳基如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、喹啉基，它可另外在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素(選自F、Cl、Br或I)的任意組合，包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、羧基、氰基、硝基、甲?；⒘u基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、和氨基，后者氮取代基任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式。
R2、R3、R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素(選自F、Cl、Br或I)、包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者式任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲?；?、羥基，和CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式。
A是CH2、O、S、SO2、CO、或COO，B是鍵或NH、NCH3、NR*、(CH2)n(n是0、1或2)、O、S、SO2、CO、或COO，B′是鍵或NH、NCH3、NR*、(CH2)n(n是0、1或2)、O、S、SO2、CO、或COO，R*是烷基1、芳基1或雜芳基1W是鍵或選自如下的連接物NH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n(n是0、1或2)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2或SO2NH。
R1是a)包含1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；b)任選地由烷基取代的芳基或雜芳基或任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的芳基c)烷基1、芳基1或雜芳基1。
可以理解的是C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、和C2-C4烷基或C2-C10烷基。
例如，化合物的亞組可對(duì)應(yīng)于
其中R1、R4和R6具有以上定義的意義。
可以理解的是A-B-B′包括但不限于CH2、CH2-CO、CH2-CO-CH2、CH2COO、CH2-CH2-CO、CH2-CH2-COO、CH2-NH、CH2-CH2-NH、CH2-NH-CH2或CH2-NH-CO或CH2-CO-NH可以理解的是A-B-B′也包括但不限于CO-CH2、COO-CH2、CO-CH2-CH2、CO-NH、或CO-NH-CH2以及O-CH2也可以理解的是B或B′中的NH也可以是NCH3。
在以上通式I中，當(dāng)W不是單鍵時(shí)，可以理解的是A也可以是NH或NCH3。
在以上通式中，設(shè)想如下組合-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CO-NH和R1如以上所定義。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2-CO-NH和R1如以上所定義。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2-CO和R1如以上所定義。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2-NH-CO和R1如以上所定義。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2-NH和R1如以上所定義。
-R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CH2和R1如以上所定義。
-R6is W-(iv)，R4是C1-C2烷基，A-B-B′是CO-NH和R1如以上所定義。
-R6是(iv)，R4是C1-C2烷基，A-B-B′是CH2-CO-NH和R1如以上所定義。
-R6是(iv)，R4是C1-C2烷基，A-B-B′是CH2-CO和R1如以上所定義。
-R6是根據(jù)(iv)的吡啶基，R4是C1-C2烷基，A-B-B′是CO-NH、CH2-CO-NH、CH2-CO、CH2-NH、CH2-NH-CO和R1如以上所定義。
在以上組合中，R1可以是烷基1。
在以上組合中，R1可以是芳基1。
在以上組合中，R1可以是雜芳基1。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)ABB′是CONH時(shí)，本發(fā)明涉及如下通式I-1的化合物 其中R是H或有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)可以例如選自包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)。
在一個(gè)其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如下通式I-2的酰胺-苯胺化合物 其中R是H或有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)可以例如選自包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由-雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的雜芳基；
-SO2-R基團(tuán)，其中R是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-CO-R或CO-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的雜原子取代，和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)。
在其中R1具有上述意義的特定化合物中，本發(fā)明涉及如下通式1-3的酰胺-芐胺化合物 其中R是H或有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)可以例如選自包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-SO2-R基團(tuán)，其中R是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自H或芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基，其任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)。
在其中R1具有上述意義的特定化合物中，本發(fā)明涉及如下通式I-4的酰胺-酚化合物
其中R是H或有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)可以例如選自包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-SO2-R基團(tuán)，其中R是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自H或任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基。
在通式I的化合物中，本發(fā)明特別涉及如下通式I-5的3-(噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺化合物 其中Y是單鍵、包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基，特別是CH2或CH2-CH2；或NH其中Z表示任選地在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置由如下基團(tuán)的任意組合取代的芳基或雜芳基-鹵素如F、Cl、Br、I；-包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-O-R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-NRaRb，其中Ra和Rb表示氫、或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)或環(huán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；R2是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基、氰基或烷氧基；R3是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基、氰基或烷氧基；R4是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基、氰基或烷氧基；R5是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基、氰基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意組合的芳基如苯基或其取代變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；(iii)五元環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如1-10個(gè)碳原子、和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；和R7是如下之一(i)在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意組合的芳基如苯基或其取代變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；(iii)五元環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如1-10個(gè)碳原子、和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基。
以下說(shuō)明以上通式的優(yōu)選化合物的例子0014-[4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯甲酸2-二乙基氨基-乙基酯
在通式I的化合物中，本發(fā)明特別由如下通式II的化合物實(shí)施 通式II其中X是R或NRR′和其中R和R′獨(dú)立地選自H、任選地由至少一個(gè)雜原子，例如選自F，I，Cl和Br的鹵素取代和任選地帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的芳基、雜芳基、烷基、或環(huán)烷基；或由芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基取代的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基，其中取代基芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基任選地由至少一個(gè)雜原子、例如選自F、I、Cl或Br的鹵素取代和任選地帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)，R2是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R3是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R4是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R5是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意組合的芳基如苯基或其取代變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；(iii)五元環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如1-10個(gè)碳原子、和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基。
在另一種變化中，取代基R6，它在通式II中連接到噻唑環(huán)的位置4，可反而占據(jù)噻唑環(huán)的位置5。
在對(duì)應(yīng)通式I和II的優(yōu)選化合物中，本發(fā)明涉及的化合物中R1和X分別是帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的取代烷基、芳基或雜芳基，例如由以下所示的結(jié)構(gòu)a到m表示，其中波浪線和箭頭線對(duì)應(yīng)于到通式I或II的核結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)。

在基團(tuán)a到f和g到m中，通式I的R1和通式II的X優(yōu)選是基團(tuán)d。同樣對(duì)于g到m，箭頭包括通過(guò)苯基到核結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)。
另外，在通式I或II的優(yōu)選化合物中，本發(fā)明涉及的化合物中R2和R3是氫。優(yōu)選，R4是甲基和R5是H。此外，R6優(yōu)選是3-吡啶基(參照以下結(jié)構(gòu)g)，或4-吡啶基(參照以下結(jié)構(gòu)h)。結(jié)構(gòu)g和h中的波浪線對(duì)應(yīng)于到通式I或II的核結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)。
因此，本發(fā)明設(shè)想1-以上所示的通式II的化合物，其中X是基團(tuán)d和R6是3-吡啶基。
2-以上所示的通式II的化合物，其中X是基團(tuán)d和R4是甲基。
3-以上所示的通式I或II的化合物，其中R1是基團(tuán)d和R2是H。
4-以上所示的通式I或II的化合物，其中R1是基團(tuán)d和R3是H。
5-以上所示的通式I或II的化合物，其中R1是基團(tuán)d和R2和/或R3和/或R5是H。
6-以上所示的通式I或II的化合物，其中R6是3-吡啶基和R3是甲基。
7-以上所示的通式I或II的化合物，其中R6是3-吡啶基和R2是H。
8-以上所示的通式I或II的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H和R4是甲基。
9-以上所示的通式I或II的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H，R4是甲基和R6是3-吡啶基。
在通式II的化合物中，本發(fā)明特別地由其中R2、R3、R5是氫的化合物實(shí)施，，對(duì)應(yīng)于如下通式II-1 通式II-1其中X是R或NRR′和其中R和R′獨(dú)立地選自H或有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)可以例如選自包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；R4是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意組合的芳基如苯基或其取代變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基如鹵素的任意組合；(iii)五元環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如1-10個(gè)碳原子、和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基。
在另一種變化中，取代基R6，它在通式II中連接到噻唑環(huán)的位置4，可反而占據(jù)噻唑環(huán)的位置5。
實(shí)施例002N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.36(s，3H，ArCH3)；7.43(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)；7.68(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz，Ar-H)；7.73(s，1H，thiazol-H)；7.82(m，3H，pyridyl-H+Ar-H)；8.54(m，4H，pyridyl-H+2xAr-H)；8.85(br s，1H，Ar-H)；9.67(s，1H，NH)，10.84(s，1H，NH)。
003N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 092N-環(huán)己基-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.00-1.40(m，5H，eyclo-H)；1.50-1.85(m，5H，eyelo-H)；2.34(s，3H，ArCH3)；7.28(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.48(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz，Ar-H)；7.67(s，1H，thiazol-H)；7.82(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.57(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.63(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)；9.55(s，1H，NH)。
0934-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 094N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 096N-(2-氰基-乙基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 在通式II的化合物中，本發(fā)明特別地由其中X是取代芳基的化合物實(shí)施，對(duì)應(yīng)于N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺族和如下通式II-3
通式II-3其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re獨(dú)立地選自H或有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)例如選自包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-SO2-R基團(tuán)，其中R是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自H、任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的雜原子取代、和或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re也可以是-鹵素如I、Cl、Br和F-NRR′基團(tuán)，其中R和R′是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-OR基團(tuán)，其中R是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-SO2-R′基團(tuán)，其中R′是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NRaCORb基團(tuán)，其中Ra和Rb是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-NRaCONRbRc基團(tuán)，其中Ra和Rb是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-COOR，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代，和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-CONRaRb，其中Ra和Rb是氫或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代，和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；
-NHCOOR，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代，和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-OSO2R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；Ra也可以是氫；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-CN基團(tuán)-三氟甲基R4是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意組合的芳基如苯基或其取代變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；
(iii)五元環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；iv)H、選自I、F、Cl或Br鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如1-10個(gè)碳原子、和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基。
實(shí)施例028N-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 029N-(3-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0304-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
0314-甲基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 032N-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.39(s，3H，ArCH3)；7.41(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.54-7.70(m，3H，Ar-H)；7.72(s，1H，thiazol-H)；7.82(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.10(dd，1H，J＝6.8，2.2Hz，Ar-H)；8.55(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.84(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)；9.65(s，1H，NH)；10.31(s，1H，NH)。
033N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
034N-(4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 035N-(3-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 036N-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 038N-(3-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 039N-(3-氰基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.37(s，3H，ArCH3)；2.46(s，3H，ArCH3)；7.43(m，2H，Ar-H)；7.63(dd，1H，J＝7.9，1.8Hz，Ar-H)；7.72(s，1H，thiazol-H)；7.83(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；7.96(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz，Ar-H)；8.19(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)；8.55(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.81(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)；9.65(s，1H，NH)；10.46(s，1H，NH)。
040N-(3-溴-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 041N-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 042N-(3，5-二溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 043N-(3-氯-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
044N-(3-氯-4-甲基-苯基)4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 045N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0464-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-間甲苯基-苯甲酰胺 047N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 048N-(3-碘-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
0494-甲基-N-(3-硝基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0504-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺 0514-甲基-N-苯基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 052N-(3，4-二甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0534-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲氧基-苯基)苯甲酰胺
054N-(3，4-二氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 055N-(2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺 056N-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 057N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 058N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 059N-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 060N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 061N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 062N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
065N-(4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 0994-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-N-間甲苯基-苯甲酰胺 1004-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺 1014-甲基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 102N-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
105N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 106N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 在通式II的化合物中，本發(fā)明特別地由其中X是芳基取代基團(tuán)的化合物實(shí)施，對(duì)應(yīng)于4-(4-取代-1-基甲基)-N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺族和如下通式II-4 通式II-4其中X是雜原子，如O或N其中Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、Rh獨(dú)立地選自H或有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)可以例如選自包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或NRR′基團(tuán)，其中R和R′是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或OR基團(tuán)，其中R是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-SO2-R′基團(tuán)，其中R′是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NRaCORb基團(tuán)，其中Ra和Rb是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或NRaCONRbRc基團(tuán)，其中Ra和Rb是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；
-或COOR，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或CONRaRb，其中Ra和Rb是氫或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或NHCOOR，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或OSO2R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；Ra也可以是氫；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或-SO2-R基團(tuán)，其中R是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自H、任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
Ra、Rb、Rd、Re也可以是鹵素如Cl、F、Br、I或三氟甲基；R4是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意組合的芳基如苯基或其取代變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；(iii)五元環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基。
實(shí)施例0044-甲基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
1H NMR(MeOH-d4)δ＝2.41(s，6H，NCH3+ArCH3)；2.50-2.70(m，4H，pyperazine-H)；2.90(m，4H，pyperazine-H)；3.68(br s，2H，CH2-piperazine)；7.38(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.50(m，1H，thiazol-H)；7.60(m，1H，Ar-H)；7.76(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)；7.90(m，2H，pyridyl-H)；8.00(m，1H，Ar-H)；8.12(m，1H，Ar-H)；8.46(m，2H，pyridyl-H)；8.90(m，1H，Ar-H)。
0054-甲基-N-{4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 在通式II的化合物中，本發(fā)明特別地由其中X是芳基取代基團(tuán)的化合物實(shí)施，對(duì)應(yīng)于3-二取代的-氨基N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺族和如下通式II-5 通式II-5其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg獨(dú)立地選自H或有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)可以例如選自包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或NRR′基團(tuán)，其中R和R′是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或OR基團(tuán)，其中R是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-SO2-R′基團(tuán)，其中R′是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NRaCORb基團(tuán)，其中Ra和Rb是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或NRaCONRbRc基團(tuán)，其中Ra和Rb是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-或COOR，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的雜芳基；-或CONRaRb，其中Ra和Rb是氫或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的雜芳基；-或NHCOOR，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的雜芳基；-或OSO2R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代，和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的雜芳基；-或NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；Ra也可以是氫；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的雜芳基；-或-SO2-R基團(tuán)，其中R是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自H、任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
Ra、Rb、Rc、Re也可以是鹵素如Cl、F、Br、I或三氟甲基；R4是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意組合的芳基如苯基或其取代變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；(iii)五元環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基。
實(shí)施例089N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.36(s，3H，ArCH3)；2.88(s，6H，2xCH3)；6.50(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.10-7.30(m，3H，Ar-H)；7.38(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.62(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz，Ar-H)；7.70(s，1H，thiazol-H)；7.85(d，2H，J＝6.4Hz，pyridyl-H)；8.54(d，1H，J＝6.4Hz，pyridyl-H)；8.78(br s，1H，Ar-H)；9.63(s，1H，NH)，10.04(s，1H，NH)。
090N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 在第二實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制造上述通式I的化合物的方法。這要求通式10的底物與類型11的硫脲的縮合。
通式10中的取代基″L″是親核取代反應(yīng)中的離核離去基團(tuán)(例如，L可以選自氯、溴、碘、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧、三氟甲磺酰氧基等，及L優(yōu)選是溴)。
通式11a中的基團(tuán)R1對(duì)應(yīng)于烷氧基。
10與1a-d的反應(yīng)產(chǎn)生通式12a-d的噻唑類型產(chǎn)物。
通式12a與通式I相同。因此，12a中的R1對(duì)應(yīng)于通式I中的R1。
化合物合成實(shí)施例通用使用的所有化學(xué)品是商業(yè)試劑級(jí)產(chǎn)品。二甲基甲酰胺(DMF)，甲醇(MeOH)是無(wú)水商業(yè)等級(jí)和沒有進(jìn)一步精制而使用。二氯甲烷和四氯呋喃(THF)在使用之前在氬氣流下新蒸餾。由薄層色譜使用預(yù)涂覆的硅膠60F 254，F(xiàn)luka TLC板監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程，它在UV光下可見。1HNMR光譜中的多重性指示為單峰(s)、寬單峰(br s)、雙峰(d)、三峰(t)、四峰(q)、和多峰(m)和NMR光譜在300MHz Bruker分光計(jì)上進(jìn)行。
4-溴乙?；?吡啶，HBr鹽 在劇烈攪拌下將二溴(17.2g，108mmol)滴加到包含33％HBr(165mL)的4-乙?；?吡啶(12g，99mmol)在乙酸中的冷(0℃)溶液中。將劇烈攪拌的混合物升溫到40℃下2h和然后到75℃。在75℃下2h之后，將混合物冷卻和采用醚(400mL)稀釋以沉淀產(chǎn)物，將該產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾回收和采用醚和丙酮洗滌以得到白色晶體(100％)?？梢詫⒋瞬牧蠌募状己兔言俳Y(jié)晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝5.09(s，2H，CH2Br)；8.62(m，2H，吡啶基-H)；9.07(m，2H，吡啶基-H)。
4-甲基-3-硫代脲基-苯甲酸甲基酯將苯甲酰氯(5.64g，80mmol)滴加到硫氰酸銨(3.54g，88mmol)在丙酮(50mL)中的充分?jǐn)嚢璧娜芤褐?。將混合物回?5min，然后分部分緩慢加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸甲基酯(13.2g，80mmol)。在1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物傾入水(350mL)中和通過(guò)過(guò)濾分離亮黃色沉淀物。將此粗固體在室溫下與過(guò)量無(wú)水碳酸鉀在200mL甲醇中攪拌2小時(shí)。然后，將溶劑在減壓下脫除和將粗產(chǎn)物蠟采用乙酸乙酯萃取和采用水洗滌。將有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥和濃縮以得到白色固體。將固體在醚中攪拌15min和過(guò)濾以得到為白色固體的最終產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.22(s，3H，ArCH3)；3.81(s，3H，CO2CH3)；7.38(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.70(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz，Ar-H)；7.82(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)。
4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲基酯 將4-溴乙?；?吡啶HBr鹽(0.40g，1.43mmol)，4-甲基-3-硫代脲基-苯甲酸甲基酯(0.32g，1.43mmol)和KHCO3(～0.4g)在乙醇(10mL)中的混合物在75℃下攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻，過(guò)濾(脫除KHCO3)和在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于CHCl3(40mL)和采用飽和碳酸氫鈉水溶液和采用水洗滌。將有機(jī)層通過(guò)Na2SO4干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物在少量乙酸乙酯中研磨和過(guò)濾以得到為橙色固體的最終產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.38(s，3H，ArCH3)；3.88(s，3H，CO2CH3)；7.58(dd，1H，J＝7.9，1.8Hz，Ar-H)；7.75(s，1H，thiazol-H)；7.85(d，2H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；8.62(d，1H，J＝6.0Hz，pyridyl-H)；9.12(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)；9.63(s，1H，NH)。
N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲基酯在氬氣氣氛下，將三甲基鋁在己烷(1.9mL)中的2M溶液滴加到4-氨基-苯甲腈(0.29g，2.46mmol)在無(wú)水二氯甲烷(30mL)中的冷(0℃)溶液。將混合物升溫到室溫和在室溫下攪拌30分鐘。緩慢加入4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲基酯(0.80g，2.46mmol)在無(wú)水二氯甲烷(30mL)中的溶液，和將獲得的混合物在回流下加熱5小時(shí)。將混合物冷卻到0℃和滴加4N氫氧化鈉水溶液(3mL)驟冷。將混合物采用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層采用鹽水(3×20mL)洗滌和通過(guò)無(wú)水MgSO4干燥。在粗產(chǎn)物在甲醇中的研磨之后，以98％獲得N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.40(s，3H，ArCH3)；7.40(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)；7.63(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz，Ar-H)；7.72(s，1H，thiazole-H)；7.80-7.88(m，4H，Ar-H)；8.10(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)；8.56(m，2H，Ar-H)；8.86(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)；9.66(br s，1H，NH).
實(shí)施例
在第三實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括上述化合物的藥物組合物。
這樣的醫(yī)藥可采用適于口服給藥的藥物組合物的形式，它可以使用本領(lǐng)域公知的藥用載體采用合適的劑量配制。這樣的載體能夠使藥物組合物配制為片劑、丸劑、錠劑、膠囊、液體劑、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液等以讓患者攝食。除活性成分以外，這些藥物組合物可包包括合適的藥用載體，該載體包括賦形劑和促進(jìn)活性化合物加工成制劑的助劑，該制劑可以在制藥上使用。配制和給藥技術(shù)的進(jìn)一步詳細(xì)情況可以發(fā)現(xiàn)于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.，Easton，Pa.)的最新版本。
本發(fā)明的組合物也可采用用于局部給藥的藥物或化妝品組合物的形式。
這樣的組合物可以采用如下形式呈現(xiàn)凝膠、糊劑、軟膏劑、乳劑、洗劑、含水液體懸浮液、含水-醇類或油性溶液、或洗劑或乳清類型的分散體、或無(wú)水或親脂性凝膠、或乳類型的液體或半固體稠度的乳液，它們通過(guò)在水相中分散脂肪相獲得或反之亦然，或乳劑或凝膠類型的軟、半固體稠度的懸浮液或乳液、或微乳液、微粒子或囊狀分散體到離子和/或非離子類型。這些組合物根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
根據(jù)本發(fā)明的組合物包括通常用于皮膚病學(xué)和化妝品的任何成分。它可包括選自如下的至少一種成分親水性或親脂性膠凝劑、親水性或親脂性活性劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、粘度增強(qiáng)聚合物、濕潤(rùn)劑、表面活性劑、防腐劑、抗氧劑、溶劑，和填料、抗氧劑、溶劑、香料、填料、遮蔽劑、殺菌劑、氣味吸收劑或著色材料。
作為可用于本發(fā)明的油，可以提及礦物油(液體石蠟)、植物油(shea黃油的液體餾分、向日葵油)、動(dòng)物油、合成油、硅油(環(huán)甲硅油)和氟化油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)和蠟(石蠟、巴西棕櫚蠟、蜂蠟)也可以用作脂肪物質(zhì)。
作為可用于本發(fā)明的乳化劑，設(shè)想硬脂酸甘油酯、聚山梨酯60和PEG-6/PEG-32/硬脂酸二醇酯混合物。
作為親水性膠凝劑，可以提及羧基乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯酸類共聚放如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖如羥丙基纖維素、粘土和天然樹脂，作為親脂性膠凝劑，可以提及改性粘土如膨潤(rùn)土、脂肪酸金屬皂如硬脂酸鋁和疏水性二氧化硅、或乙基纖維素和聚乙烯。
作為親水性活性劑，可以使用蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解物、氨基酸、多元醇、脲、尿囊素、糖和糖衍生物、維生素、淀粉和植物提取物，特別是蘆薈的那些。
作為親脂性活性劑，可以使用視黃醇(維生素A)和它的衍生物、生育酚(維生素E)和它的衍生物、基本的脂肪酸、神經(jīng)酰胺和精油。當(dāng)采用時(shí)這些試劑增加額外的保濕或皮膚軟化特征。
此外，表面活性劑可以包括在組合物中以提供化合物的更深滲透，該化合物能夠減少肥大細(xì)胞，如酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選c-試劑盒抑制劑。
在設(shè)想的成分中，本發(fā)明包括例如選自礦物油、水、乙醇、三醋精、甘油或丙二醇的滲透增強(qiáng)劑；例如選自聚異丁烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯醇的內(nèi)聚劑，和增稠劑。
增強(qiáng)藥物的局部吸收的化學(xué)方法是本領(lǐng)域公知的。例如，具有滲透增強(qiáng)性能的化合物包括十二烷基硫酸鈉(Dugard，P.H.和Sheuplein，R.J.，″Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human EpidermisAn Electrometric Study，″J.Ivest.Dermatol.，V.60，pp.263-69，1973)，月桂基胺氧化物(Johnson等，US 4,411,893)，臭氧(Rajadhyaksha，US4,405,616和3,989,816)和癸基甲基亞砜(Sekura，D.L和Scala，J.，″ThePercutaneous Absorption of Alkylmethyl sulfide，″Pharmacology of Skin，Advances In Biolocy of Skin，(Appleton-Century Craft)V.12，pp.257-69，1972)。已經(jīng)觀察到增加兩性分子中頭基團(tuán)的極性能夠增加它們的滲透增強(qiáng)性能但代價(jià)是增加它們的皮膚刺激性(Cooper，E.R.和Berner，B.，″Interaction of Surfactants with Epidermal TissuesPhysiochemicalAspects，″Surfactant Science Series，V.16，Reiger，M.M.ed.(MarcelDekker，Inc.)pp.195-210，1987)。
第二類化學(xué)增強(qiáng)劑通常稱為助溶劑。這些材料相對(duì)容易地通過(guò)局部吸收，和基于各種機(jī)理，達(dá)到對(duì)于一些藥物的滲透增強(qiáng)。乙醇(Gale等，U.S.Pat.No.4,615,699和Campbell等，U.S.Pat.Nos.4,460,372和4,379,454)，二甲亞砜(US 3,740,420和3,743,727，和US 4,575,515)，和甘油衍生物(US 4,322,433)是顯示增強(qiáng)各種化合物吸收的能力的化合物的例子。
本發(fā)明的藥物組合物也可希望采用霧化配制劑給藥到患者呼吸道的目標(biāo)區(qū)域。
輸送藥物配制劑的霧化發(fā)送的設(shè)備和方法公開于US 5,906,202。配制劑優(yōu)選是溶液，如水溶液、乙醇溶液、含水/乙醇溶液、鹽溶液、膠體懸浮液和微晶懸浮液。例如霧化粒子包括以上提及的活性成分和載體，(如藥用活性呼吸藥物和載體)，它們?cè)趶?qiáng)制配制劑通過(guò)噴嘴時(shí)形成，該噴嘴的形式優(yōu)選為柔性多孔膜。粒子具有足夠小的尺寸使得當(dāng)粒子形成時(shí)它們?cè)诳諝庵袘易銐虻臅r(shí)間，使得患者可將粒子吸入患者的肺。
本發(fā)明包括在US 5,556,611中描述的系統(tǒng)-在壓力容器中的液體氣體體系(液化氣體用作推進(jìn)劑氣體(如低沸點(diǎn)FCHC或丙烷、丁烷)，-懸浮氣溶膠(活性物質(zhì)粒子以固體形式在液體推進(jìn)劑相中懸浮)，-加壓氣體體系(使用壓縮氣體如氮?dú)狻⒍趸?、一氧化二氮、空氣?br> 因此，根據(jù)本發(fā)明制備藥物制劑在于將活性物質(zhì)在合適的非毒性介質(zhì)中溶解或分散和將該溶液或分散體霧化成氣溶膠，即特別細(xì)地分布在載氣中。例如以氣溶膠推進(jìn)劑氣體包、泵氣溶膠或?qū)τ谝后w起霧或固體霧化自身已知的其它設(shè)備的形式這在技術(shù)上是可能的，其特別允許精確的單個(gè)劑量。
因此，本發(fā)明也涉及包括以上定義的化合物和這種配制劑、優(yōu)選具有計(jì)量的劑量閥的氣溶膠設(shè)備。
本發(fā)明的藥物組合物也可希望用于鼻內(nèi)給藥。
在此方面，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到將化合物給藥到鼻粘膜表面的藥用載體。這些載體描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences″16版，1980，Ed.Arthur Osol，該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容在此引入作為參考。
適當(dāng)載體的選擇取決于設(shè)想的特定給藥類型。對(duì)于通過(guò)上呼吸道的給藥，組合物可以配制成溶液，例如水或等滲透鹽水，緩沖或未緩沖的，或配制為懸浮液，配制為滴劑或噴霧劑用于鼻內(nèi)給藥。優(yōu)選，這樣的溶液或懸浮液相對(duì)于鼻分泌物是等滲的和具有大約相同pH，如約pH 4.0-約pH 7.4或pH 6.0-pH 7.0。緩沖劑應(yīng)當(dāng)是生理學(xué)相容的和簡(jiǎn)單地通過(guò)舉例包括磷酸鹽緩沖液。例如，代表性鼻粘膜充血消除藥描述為緩沖到約6.2的pH(Remington′s，Id.在1445頁(yè))。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定合適的鹽水含量和pH用于鼻內(nèi)和/或上呼吸道給藥的無(wú)害含水載體。
通常的鼻內(nèi)載體包括鼻凝膠劑、乳劑、糊劑或粘度為約10-約3000cps、或約2500-6500cps或更大的軟膏劑，其也可用于提供與鼻粘膜表面的更持續(xù)接觸。這樣的載體粘性配制劑簡(jiǎn)單地通過(guò)舉例，可以基于烷基纖維素和/或本領(lǐng)域公知的高粘度的其它生物相容性載體(參見如.，Remington′s，引用如上。優(yōu)選的烷基纖維素是，如濃度為約5-約1000或更多mg每100ml載體的甲基纖維素。簡(jiǎn)單地通過(guò)舉例，甲基纖維素的更優(yōu)選濃度為約25-約mg每100ml載體。
其它成分，如本領(lǐng)域已知的防腐劑、著色劑、潤(rùn)滑或粘性礦物質(zhì)或植物油、香料、天然或合成植物提取物如芳香油、和濕潤(rùn)劑和粘度增強(qiáng)劑、如甘油也可以包括以提供用于配制的額外的粘度、水分保持或令人愉快的質(zhì)地和氣味。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的溶液或懸浮液的鼻內(nèi)給藥，各種設(shè)備在本領(lǐng)域可用于產(chǎn)生滴劑、小滴和噴霧劑。
制備包括滴管或噴霧設(shè)備的預(yù)測(cè)量單位劑量分配器包含要給藥的一個(gè)或多個(gè)藥物劑量和是本發(fā)明的另一個(gè)目的，其中該滴管或噴霧設(shè)備包含作為滴劑或作為噴霧劑輸送的溶液或懸浮液。本發(fā)明也包括試劑盒，該試劑盒包含一個(gè)或多個(gè)單位脫水劑量的化合物，以及任何要求的鹽和/或緩沖劑、防腐劑、著色劑等，其通過(guò)加入合適數(shù)量的水制備溶液或懸浮液。
本發(fā)明的另一方面涉及該化合物用于制備藥物的用途。換言之，本發(fā)明包括治療涉及未受調(diào)節(jié)c-試劑盒轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，該方法包括將有效量的以上定義的化合物給藥到需要這樣治療的哺乳動(dòng)物。
更特別地，本發(fā)明的目標(biāo)在于治療選自如下的疾病的方法自身免疫疾病、變應(yīng)性疾病、骨丟失、癌癥如非白血性白血病和GIST、腫瘤血管發(fā)生、炎性疾病、炎性腸疾病(IBD)、間質(zhì)性膀胱炎、肥大細(xì)胞增生病、傳染病、代謝性疾病、纖維化、糖尿病或CNS病癥，該方法包括將有效量的以上說(shuō)明的化合物給藥到需要這樣治療的哺乳動(dòng)物。
上述化合物用于制備治療涉及受未受調(diào)節(jié)c-試劑盒轉(zhuǎn)導(dǎo)的疾病的藥物，該疾病包括但不限于-腫瘤性疾病如肥大細(xì)胞增生病、尖牙肥大細(xì)胞瘤、人胃腸間質(zhì)瘤(″GIST″)、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、急性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、慢性髓細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、胃癌、胃腸間質(zhì)瘤、睪丸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、實(shí)體瘤和星形細(xì)胞瘤。
-腫瘤血管發(fā)生。
-新陳代謝疾病如糖尿病和它的慢性并發(fā)癥；肥胖癥；II型糖尿?。桓咧Y和血脂障礙；動(dòng)脈粥樣硬化；高血壓；和心血管疾病。
-變應(yīng)性疾病如哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性鼻竇炎、過(guò)敏反應(yīng)綜合征、蕁麻疹、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性接觸性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、引起表皮壞死的venulitis和昆蟲咬傷皮膚炎癥和吸血寄生蟲侵?jǐn)_。
-間質(zhì)性膀胱炎。
-骨丟失(骨質(zhì)疏松癥)。
-炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎狀況。
-自身免疫疾病如多發(fā)性硬化癥、銀屑病、腸炎性疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎、局部和全身性硬皮病、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、表皮狼瘡、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎綜合征、結(jié)節(jié)性脂膜炎、自身免疫性腸病、以及增生性腎小球腎炎。
-在包括腎、胰腺、肝、心臟、肺、和骨髓的任何器官移植中的移植物抗宿主病或移植排斥。
-由本發(fā)明包括的其它自身免疫疾病如慢性活動(dòng)性肝炎和慢性疲乏綜合征。
-表皮下發(fā)皰病癥如天皰瘡。
-血管炎。
-與疾病相關(guān)的黑素細(xì)胞機(jī)能障礙如來(lái)自黑素細(xì)胞機(jī)能障礙的黑素過(guò)度病和包括痣、太陽(yáng)和衰老性色斑、Dubreuilh黑皮病、胎塊以及噁性瘧。在此方面，本發(fā)明包括以上定義的化合物用于制造增白人類皮膚的醫(yī)藥或化妝品的用途。
-CNS病癥如精神病癥、偏頭痛、疼痛、記憶喪失和神經(jīng)細(xì)胞退化。更特別地，根據(jù)本發(fā)明的方法用于治療如下病癥抑郁癥，它包括情緒噁劣性障礙、循環(huán)情感性障礙、兩極抑郁癥、嚴(yán)重或″憂郁癥″抑郁、非典型抑郁癥、頑固性抑郁癥、季節(jié)性抑郁癥、厭食癥、食欲過(guò)盛、月經(jīng)前期綜合征、絕經(jīng)后綜合征、其它綜合征如神經(jīng)緩慢和集中力缺失、悲觀煩惱、激動(dòng)、自我反對(duì)、性欲降低、疼痛，它包括急性痛、術(shù)后痛、慢性痛、傷害性疼痛、癌癥痛、神經(jīng)性疼痛，精神性疼痛綜合征、焦慮癥，它包括與強(qiáng)力呼吸和心律失常相關(guān)的焦慮、恐怖癥、強(qiáng)制性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、一般焦慮癥、精神病緊急事件如恐慌發(fā)作、包括精神病、妄想性障礙、轉(zhuǎn)換障礙、恐怖癥、躁狂癥、妄想、分離性發(fā)作，它包括分離性遺忘癥、分離性漫游和分離性同一性障礙、人格解體、緊張癥、癲癇發(fā)作、嚴(yán)重精神病緊急事件，它包括自殺行為、自我忽視、強(qiáng)烈或攻擊行為、創(chuàng)傷、邊緣型人格、和急性精神病，精神分裂癥，它包括類偏狂型精神分裂癥、錯(cuò)亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、和混合型精神分裂癥。
-神經(jīng)變性疾病，它包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨延頓病、朊病毒病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(MND)、和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)。
-在此提及的應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙包括但不限于藥癮、濫用藥物、毒癮、賴藥性、戒斷綜合征和超劑量。
-腦缺血-纖維化-進(jìn)行性假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良關(guān)于肥大細(xì)胞增生病，本發(fā)明設(shè)想以上定義的化合物用于治療不同類型的用途，它們可以如下分類類別I由兩個(gè)亞類別(IA和IB)組成。類別IA由其中肥大細(xì)胞浸潤(rùn)嚴(yán)格局限于皮膚的疾病形成。此類別表示最通常的疾病形式和包括i)色素性蕁麻疹，其是表皮肥大細(xì)胞增生病的最通常形式，特別是在兒童中遇到，ii)彌散性表皮肥大細(xì)胞增生病，iii)單生肥大細(xì)胞瘤和iv)一些稀少亞型類大皰、紅皮病性和終血管擴(kuò)張肥大細(xì)胞增生病。這些形式的特征為在兒童中它們的優(yōu)異預(yù)后(prognosis)與自發(fā)性緩解和成人中的非常無(wú)痛過(guò)程。此形式疾病的長(zhǎng)期存活通?？梢耘c正態(tài)群體的相當(dāng)，且很少轉(zhuǎn)變成另一種形式的肥大細(xì)胞增生病。類別IB由具有或不具有表皮涉及的無(wú)痛全身疾病(SM)表達(dá)。這些形式在成人中比在兒童中更通常。病程通常是無(wú)痛的，但有時(shí)可出現(xiàn)攻擊性或噁性肥大細(xì)胞增生病的體征，導(dǎo)致逐漸受損的器官功能。
類別II包括肥大細(xì)胞增生病與相關(guān)血液學(xué)病癥，如骨髓組織增殖或骨髓增生異常綜合征，或急性白血病。這些噁性肥大細(xì)胞增生病并不通常涉及皮膚。疾病進(jìn)展通常取決于調(diào)節(jié)預(yù)測(cè)的相關(guān)血液學(xué)病癥的類型。
類別III由攻擊性全身肥大細(xì)胞增生病表達(dá)，其中多個(gè)器官由異常肥大細(xì)胞的大量浸潤(rùn)是通常的。在受此類攻擊性臨床過(guò)程糾纏的患者中，標(biāo)識(shí)骨髓增生病的外周血特征是更突出的。疾病進(jìn)展可能非?？焖?，相似于急性白血病，或一些患者可顯示更長(zhǎng)的存活時(shí)間。
最后，類別IV肥大細(xì)胞增生病包括肥大細(xì)胞白血病，其特征為占白細(xì)胞10％以上的循環(huán)肥大細(xì)胞和肥大細(xì)胞原粒子的存在。此本質(zhì)表示可能人類中最稀有類型的非白血性白血病，和具有非常差的預(yù)后，相似于噁性肥大細(xì)胞增生病的快速進(jìn)展變體。肥大細(xì)胞非白血性白血病可新生或作為色素性蕁麻疹或全身肥大細(xì)胞增生病的末期出現(xiàn)。
本發(fā)明也設(shè)想如用于治療再發(fā)細(xì)胞感染、在無(wú)癥狀時(shí)期之后的再起感染如細(xì)菌性膀胱炎的方法。更特別地，本發(fā)明可以實(shí)施用于治療FimH表達(dá)的細(xì)菌感染如革蘭氏陰性腸道細(xì)胞，包括大腸肝菌，肺炎桿菌，粘質(zhì)沙雷菌，Citrobactor freudii和Salmonella typhimurium。在治療細(xì)菌感染的此方法中，對(duì)至少一種抗生素的單獨(dú)、按順序或相伴給藥感興趣，該抗生素選自桿菌肽、先鋒霉素類、青霉素類、氨基糖苷、四環(huán)素類、鏈霉素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素；氟喹諾酮類、放線菌素、磺胺類或甲氧芐啶。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療如下腫瘤性疾病的方法如肥大細(xì)胞增生病、尖牙肥大細(xì)胞瘤、人類胃腸間質(zhì)瘤(″GIST″)、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、急性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、慢性髓細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、胃腸、胃腸間質(zhì)瘤、睪丸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、和星形細(xì)胞瘤，該方法包括向需要這樣治療的人類或哺乳動(dòng)物、特別是狗或貓給藥在此定義的化合物。
在一個(gè)其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療如下變應(yīng)性疾病的方法如哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性鼻竇炎、過(guò)敏反應(yīng)綜合征、蕁麻疹、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性接觸性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、引起表皮壞死的venulitis和昆蟲咬傷皮膚炎癥和吸血寄生蟲侵?jǐn)_，該方法包括向需要這樣治療的人類或哺乳動(dòng)物、特別是狗或貓給藥在此定義的化合物。
在仍然另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療如下炎性疾病的方法如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎狀況，該方法包括向需要這樣治療的人類給藥在此定義的化合物。
在仍然另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療如下自身免疫疾病的方法如多發(fā)性硬化癥、銀屑病、腸炎性疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎、局部和全身性硬皮病、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、表皮狼瘡、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎綜合征、結(jié)節(jié)性脂膜炎、自身免疫性腸病、以及增生性腎小球腎炎，該方法包括向需要這樣治療的人類給藥在此定義的化合物。
在仍然另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療在包括腎、胰腺、肝、心臟、肺、和骨髓的任何器官移植中的移植物抗宿主病或移植排斥的方法，該方法包括向需要這樣治療的人類給藥在此定義的化合物。
實(shí)施例1體外TK抑制配位測(cè)定·過(guò)程使用在桿狀病毒中表達(dá)的c-試劑盒的純化細(xì)胞內(nèi)域進(jìn)行試驗(yàn)。激酶活性的預(yù)測(cè)由酪氨酸的磷酸化評(píng)定，該酷氨酸包含由已知的ELISA測(cè)定預(yù)測(cè)的目標(biāo)肽。
·測(cè)試化合物的試驗(yàn)結(jié)果表1中的結(jié)果顯示IC50＜10μM的c-試劑盒的催化活性的有效抑制作用。進(jìn)一步的試驗(yàn)(未顯示)指示至少一種化合物用作ATP的完美競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
實(shí)施例2體外TK抑制配位測(cè)定·過(guò)程C-試劑盒WT和突變C-試劑盒(JM)測(cè)定增殖測(cè)定將細(xì)胞在5×104個(gè)細(xì)胞每孔的96-孔板培養(yǎng)三次之前在PBS中洗滌兩次和采用生血生長(zhǎng)因子(HGF)刺激或不采用這樣的刺激。在培養(yǎng)2天之后，將37Bq(1.78Tbq/mmol)的[3H]胸苷(Amersham Life Science，UK)加入6小時(shí)。將細(xì)胞采集和通過(guò)玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾和在閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)量[3H]胸苷引入量。對(duì)于增殖測(cè)定，將所有的藥在物在DMSO中制備為20mM原液和在-80℃下保存。在每次試驗(yàn)之前制得PBS中的新鮮稀釋液。在培養(yǎng)開始時(shí)加入DMSO溶解的藥物。采用對(duì)應(yīng)的DMSO稀釋液進(jìn)行對(duì)照培養(yǎng)。通過(guò)取沒有抑制的增殖為100％以百分比表達(dá)結(jié)果。
細(xì)胞Ba/F3鼠試劑盒和人試劑盒，Ba/F3 m試劑盒D27(近膜缺失)衍生自鼠IL-3依賴性Ba/F3 proB淋巴樣細(xì)胞。FMA3和P815細(xì)胞系是表達(dá)試劑盒的內(nèi)源突變形式的肥大細(xì)胞瘤細(xì)胞，即受體-密碼子573-579的鼠近膜編碼區(qū)域中的框架缺失。人白血病盆血MC系HMC-1表達(dá)突變JM-V560G；免疫沉淀測(cè)定和蛋白印跡分析對(duì)于每個(gè)測(cè)定，如所述溶解和免疫沉淀5.106Ba/F3細(xì)胞和Ba/F3-衍生細(xì)胞與各種c-試劑盒突變(Beslu等人，1996)，區(qū)別在于將細(xì)胞采用250ng/ml的rmKL刺激。將細(xì)胞溶解產(chǎn)物采用兔免疫血清抗鼠KIT免疫沉淀，抗KIT細(xì)胞質(zhì)域?qū)б?Rottapel等人，1991)。將蛋白印跡采用4G10抗磷脂酪氨酸抗體(UBI)或采用兔免疫血清抗鼠KIT或采用不同抗體雜交(在抗體段落中描述)。然后將膜采用HRP-接合的山羊抗鼠IgG抗體或采用HRP接合的山羊抗兔IgG抗體(Immunotech)孵育，然后由采用ECL試劑(Amersham)的孵育顯現(xiàn)感興趣的蛋白質(zhì)。
·試驗(yàn)結(jié)果在表2給出使用上述方案根據(jù)本發(fā)明的各種化合物的試驗(yàn)結(jié)果
表權(quán)利要求
1.通式I的化合物 通式I其中R6和R7彼此獨(dú)立地選自如下的一種i)氫、鹵素(選自F、Cl、Br或I)，ii)烷基1基團(tuán)，該基團(tuán)定義為包含1到10個(gè)碳原子、或從2或3到10個(gè)碳原子的線性、支化或環(huán)烷基，(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基……)和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、或氮(后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式)；以及三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲?；〈?；(iii)芳基1基團(tuán)，該基團(tuán)定義為在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合的苯基或其取代變體，該取代基是-鹵素(選自I、F、Cl或Br)；-烷基1基團(tuán)；-任選地由側(cè)堿性氮官能團(tuán)取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲?；⒘u基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任選地為堿性氮官能團(tuán)的形式；(iv)雜芳基1基團(tuán)，該基團(tuán)定義為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、喹啉基，它們可在任何一個(gè)環(huán)位置另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合，該取代基是-鹵素(選自F、Cl、Br或I)；-烷基1基團(tuán)；-任選地由側(cè)堿性氮官能團(tuán)取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，-三氟甲基、O-烷基1、羧基、氰基、硝基、甲?；?、羥基、NH-烷基1、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任選地為堿性氮官能團(tuán)的形式；(v)三氟甲基、羧基、氰基、硝基、甲?；⒘u基、N(烷基1)(烷基1)、和氨基，后者氮取代基任選地為堿性氮官能團(tuán)的形式，R8是如下之一(i)氫，或(ii)包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式，或(iii)CO-R8或COOR8或CONHR8或SO2R8，其中R8可以是-包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式，或-芳基如在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合的苯基或其取代變體，其中取代基如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、羧基、氰基、硝基、甲?；?、羥基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、和氨基，后者氮取代基任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式，或-雜芳基如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑、喹啉基，它可另外在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合，其中取代基如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、羧基、氰基、硝基、甲?；?、羥基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、和氨基，后者氮取代基任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式；以及CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式，R2、R3、R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素(選自F、Cl、Br或I)、包含1-10個(gè)碳原子和任選地由一個(gè)或多個(gè)雜原子如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式；以及三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、氰基、硝基、甲?；⒘u基，和CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、和SO2NH-R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧、和氮取代的線性或支化烷基，后者任選地為側(cè)堿性氮官能團(tuán)的形式，A是CH2、O、S、SO2、CO、或COO，B是鍵或NH、NCH3、NR*、(CH2)n(n是0、1或2)、O、S、SO2、CO、或COO，B′是鍵或NH、NCH3、NR*、(CH2)n(n是0、1或2)、O、S、SO2、CO、或COO；R*是烷基1、芳基1或雜芳基1W是鍵或選自如下的連接物NH、NHCO、NHCOO、NHCONH、NHSO2、NHSO2NH、CO、CONH、COO、COCH2、(CH2)n(n是0、1或2)、CH2-CO、CH2COO、CH2-NH、O、OCH2、S、SO2、或SO2NHR1是a)包含1-10個(gè)碳原子和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；b)任選地由烷基或芳基取代的芳基或雜芳基，其中取代基烷基或芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)c)烷基1、芳基1或雜芳基1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是(iv)，R4是H或CH3，A-B-B′是CO-NH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式II的的化合物 通式II其中X是R或NRR′和其中R和R′獨(dú)立地選自H、芳基、雜芳基、烷基、或環(huán)烷基，其任選地由至少一個(gè)雜原子、例如選自F、I、Cl或Br的鹵素取代和任選地帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；或由芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基取代的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基，其中取代基芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基任選地由至少一個(gè)雜原子、例如選自F、I、Cl或Br的鹵素取代和任選地帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)，R2是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R3是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R4是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R5是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子的線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合的芳基如苯基或其取代變體，其中取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；(iii)五元環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如1-10個(gè)碳原子、和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中R1和X分別是帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的取代烷基、芳基或雜芳基，該官能團(tuán)由以下所示的結(jié)構(gòu)a到m表示，其中波浪線和箭頭線對(duì)應(yīng)于到通式I或II的核結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中箭頭是通過(guò)苯基到核結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中R6是3-吡啶基(參照以下結(jié)構(gòu)g)、或4-吡啶基(參照以下結(jié)構(gòu)h)，結(jié)構(gòu)g和h中的波浪線對(duì)應(yīng)于到通式I或II的核結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有通式II-3的的化合物 通式II-3其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re獨(dú)立地選自H或有機(jī)基團(tuán)，該有機(jī)基團(tuán)例如選自包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-SO2-R基團(tuán)，其中R是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR′基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自H、或任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的雜原子取代，和或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基雜芳基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re也可以是-鹵素如I、Cl、Br和F-NRR′基團(tuán)，其中R和R′是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-OR基團(tuán)，其中R是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-SO2-R′基團(tuán)，其中R′是任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NRaCORb基團(tuán)，其中Ra和Rb是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-NRaCONRbRc基團(tuán)，其中Ra和Rb是H或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；任選地由環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-COOR，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-CONRaRb，其中Ra和Rb是氫或包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-NHCOOR，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-OSO2R，其中R是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是包含1-10個(gè)碳原子任選地由至少一個(gè)雜原子(例如鹵素)和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基；Ra也可以是氫；任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中取代基烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地由雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)；-CN基團(tuán)-三氟甲基R4是氫、鹵素或包含1-10個(gè)碳原子線性或支化烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是如下之一(i)在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、和烷氧基的任意組合的芳基如苯基或其取代變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；(iii)五元環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，它可另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素、包含1-10個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任意組合；iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是包含一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如1-10個(gè)碳原子、和任選地由至少一個(gè)雜原子、特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素取代、和/或帶有側(cè)堿性氮官能團(tuán)的線性或支化烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其選自N-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氰基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-溴-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3，5-二溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氯-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-氯-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-間甲苯基-苯甲酰胺、N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-碘-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-(3-硝基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-對(duì)甲苯基-苯甲酰胺、4-甲基-N-苯基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3，4-二甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺、N-(3，4-二氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-2-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-N-間甲苯基-苯甲酰胺、4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、4-甲基-N-{4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺、N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯甲酰胺。
9.藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，它適于口服給藥。
11.將權(quán)利要求1-8任一所述的化合物用于局部給藥的皮膚藥物組合物或化妝品組合物。
12.獸用組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其在制備用于治療選自如下的疾病的藥物的中的應(yīng)用自身免疫疾病、變應(yīng)性疾病、骨丟失、癌癥如非白血性白血病和GIST、腫瘤血管發(fā)生、炎性疾病，如關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBD)、間質(zhì)性膀胱炎、肥大細(xì)胞增生病、傳染病、代謝性疾病、纖維化、糖尿病或CNS病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及選自2－(3取代芳基)氨基－4－芳基－噻唑的新穎化合物，該化合物選擇性調(diào)制、調(diào)節(jié)、和/或抑制由某些天然和/或突變體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，該激酶涉及各種人類和動(dòng)物疾病如細(xì)胞增生、代謝、變應(yīng)性、和變性病癥。特別地，這些化合物是有效的和選擇性的c－試劑盒抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1934107SQ200580008189
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月30日
發(fā)明者A·穆西, M·丘福利尼, C·韋穆特, B·吉茨萊 申請(qǐng)人:Ab科學(xué)公司