專利名稱：可溶解膜及制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于傳輸有效成分的膜。
背景技術(shù)：
表現(xiàn)出瞬時(shí)可濕潤性而之后迅速溶解的膜組合物已經(jīng)被用于傳輸或給予治療或美容物質(zhì)、包括食品食用香料的食品加香劑(flavor-imparting agent)或包含在膜內(nèi)的其它成分。此類膜一般包括水溶性可食用聚合物，例如諸如普魯蘭多糖(pullulan)和/或淀粉。在暴露于含水環(huán)境例如口腔之后，膜溶解，藉此，包含在其中的物質(zhì)被釋放。盡管許多物質(zhì)已經(jīng)以膜形式被配制用于經(jīng)口遞送，但一些物質(zhì)已經(jīng)證明難于整合到可溶解膜中，或者難于在可檢測的水平下整合，例如不能在足夠高從而給予香味進(jìn)發(fā)或者藥理效應(yīng)的水平下被釋放到口中。因此，在本領(lǐng)域?qū)χ苽淇梢员挥糜诖祟愇镔|(zhì)的傳輸?shù)哪さ姆椒ù嬖谛枨?，目的是擴(kuò)大可以使用膜進(jìn)行輸送的物質(zhì)的類型。本發(fā)明著眼于這種需求。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了含活性物的可溶解膜，其制備方法如下形成包括有效成分和成膜成分的混合物，將該混合物涂布在基底材料上，形成膜，然后將膜干燥至含濕量為大約15重量％水分以下，更一般地為大約10重量％水分以下。被用在本發(fā)明的實(shí)踐中的有效成分是在室溫下具有大約1g/4mL以下水溶解度的有效成分。存在于膜中的有效成分的量足以在給予單劑型含活性物的可溶解膜之后提供期望的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性物是咖啡堿。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供可溶解的含咖啡堿的膜，其包括基于所述膜的重量，按干重計(jì)算至少大約18％的咖啡堿。每單劑量膜含有大約20mg至大約30mg咖啡堿的單劑量可溶解膜是優(yōu)選的實(shí)施方案。本發(fā)明也提供制作含有有效成分的含活性物可溶解膜的方法。本發(fā)明的方法包括，形成有效成分和成膜成分的混合物，將該混合物涂布在基底材料上，形成膜，然后將膜干燥至含濕量為大約15重量％水分以下，優(yōu)選地為大約10重量％水分以下。被用在本發(fā)明的實(shí)踐中的有效成分是在室溫下具有大約1g/4mL以下水溶解度的有效成分。存在于膜中的有效成分的量足以在給予單劑型含活性物的可溶解膜之后提供期望的作用。本發(fā)明也提供了給予有效成分到需要或期望具體有效成分的個(gè)體的方法。所述方法包括施用含活性物的可溶解膜于個(gè)體的潮濕區(qū)域，在施用之后，活性物被釋放。被用在本發(fā)明實(shí)踐的含活性物的可溶解膜中的有效成分是在室溫下具有大約1g/4mL以下水溶解度的有效成分。存在于膜中的有效成分的量足以在給予單劑型含活性物的可溶解膜之后提供期望的作用。膜可以被給予的方式包括但不限于口服和局部給藥。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及可以被用于給予物質(zhì)的膜，所述物質(zhì)在此被稱為“活性物”、“有效成分”、“活性劑”以及類似物，其在足夠或有效的水平下被給予，以賦予期望的作用。詞語“物質(zhì)(substance)”和詞語“活性物(active)”在此被交替使用，用于指要傳輸?shù)某煞?，即，膜作為該成分傳輸?shù)妮d體或媒介。有效成分包括“藥物(drugs)”、“生物活性劑(bioactive agent)”、“制劑(preparations)”、“藥劑(medicaments)”、“治療劑(therapeutic agents)”、“生理作用劑(physiological agents)”和“藥物制劑(pharmaceutical agent)”，并包括用在診斷、治愈、緩解、抑制、治療或預(yù)防狀況或疾病或者影響身體的結(jié)構(gòu)或功能的物質(zhì)。皮膚保養(yǎng)劑(skin-wellness agents)包括在本詞語中。足夠的水平或含量是指活性劑以給予期望作用所需的量存在，所述期望作用例如期望的器官感覺效應(yīng)、生理或治療效應(yīng)?；钚晕镆宰銐虍a(chǎn)生期望結(jié)果例如狀況的治療中的期望治療結(jié)果的量存在，在此也被稱為有效量。例如，藥物的有效量指藥物的無毒而足夠的量，以提供隨具體一段時(shí)間的選擇效應(yīng)。構(gòu)成有效量的量根據(jù)膜中所引入的具體活性物、被治療的狀況、與所選擇的活性物一起給予的任何其它活性物、膜的其它組分、期望的治療持續(xù)時(shí)間、膜的大小以及類似物而變化。這樣的量是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定的?；钚晕锇l(fā)揮的作用可以被感知，并且可以以兩種方式進(jìn)行測量。足以賦予期望作用的活性物的水平通過其被感知的強(qiáng)度和其被感知的特性可以被測量。強(qiáng)度被定義為例如味覺、嗅覺或生理反應(yīng)的總強(qiáng)度(例如強(qiáng)烈、中等、弱或輕微等)。特性被定義為例如味覺、嗅覺、生理或藥理反應(yīng)的感知描述(巧克力、胡椒薄荷、柑橘類、高度警覺(hightened alertness)、疾病或損傷的癥狀的改善以及類似情況)。單劑型一般為單個(gè)膜，例如被配制用于經(jīng)口遞送的一條膜，但是可以指在基本相同的時(shí)間被給予的多個(gè)膜。在此方面，一個(gè)或兩個(gè)藥片被推薦作為單劑量而給藥，例如取決于體重、年齡或類似因素，這在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中是常見的。詞語“基本含水環(huán)境(substantially aqueous environment)”意指其中載體膜溶解，更優(yōu)選地迅速溶解，釋放活性物的環(huán)境。一般地，基本含水環(huán)境是在口腔內(nèi)，例如在舌頭上的表面，或者可以是食品產(chǎn)品，諸如一杯水或果汁、湯或類似物。包括潮濕環(huán)境，例如由嚴(yán)重的燒傷或類似情況而導(dǎo)致的損傷組織。詞語迅速溶解(rapidly dissolves)意指載體膜在小于大約60秒內(nèi)溶解。應(yīng)當(dāng)理解，膜和活性物都可以溶解在含水環(huán)境中，或者可選地，膜可以溶解，而活性物被釋放到含水環(huán)境中，之后它可以被吞咽，或者它可以擴(kuò)散通過粘膜。優(yōu)選在一些水平下是水溶性的活性物，并且包括僅在攪拌之后、在施用熱之后、在pH改變之后、或者施用熱和/或攪拌和/或pH改變之后可以溶解在含水環(huán)境中的活性物。用在本發(fā)明的實(shí)踐中的優(yōu)選的活性物在室溫下(22℃)具有大約1g/4mL以下的水溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性物是在室溫下具有大約1g/10mL以下溶解度的活性物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一些物質(zhì)當(dāng)溶解或分散在水環(huán)境中時(shí)，可以以足夠的水平合并到膜成分中，以提供期望的作用，例如期望的味道或期望的藥理或治療效果。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及含有有效成分的可溶解膜。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的可遞送的有效成分是在一定水平下為水溶性的活性物。合并到膜中并通過可溶解膜傳輸?shù)奶貏e優(yōu)選的物質(zhì)是咖啡堿。在本發(fā)明的實(shí)踐中，活性物在室溫下或高于室溫下被溶解或分散在水環(huán)境中。活性物可以首先溶解或分散在水中，然后將含活性物的溶液或懸浮液與成膜成分混合而形成混合物?？蛇x地和更優(yōu)選地，活性物可以被溶解或分散在成膜成分的溶液中而形成混合物。然后將混合物涂布到合適的基底上而形成膜，然后干燥至含濕量為大約15重量％水分以下，更一般地大約5重量％至大約15重量％水分，甚至更一般地大約6重量％至大約10重量％水分。所形成的含有活性物的膜可以被風(fēng)干或者在熱風(fēng)下干燥。然后膜可以被切割成期望的尺寸，包裝和貯存。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了干燥的水溶性膜，其含有按干重計(jì)算至少大約18％的咖啡堿作為活性物質(zhì)。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于最終配制的膜的重量，所制備的膜按干重計(jì)算含有至少大約18％，更優(yōu)選地，至少大約20％，甚至更優(yōu)選地至少大約25％的咖啡堿。除了成膜成分和期望的活性物外，本發(fā)明的膜也可以含有其它成分，例如味道掩蔽劑以掩蓋苦味或者所選擇活性物的另外不期望的味道。本發(fā)明另外的實(shí)施方案涉及傳輸期望物質(zhì)至期望基底的方法，在該傳輸之后期望物質(zhì)被釋放。在本發(fā)明的方法中，期望物質(zhì)被溶解或懸浮在可溶解膜中，并且膜被傳輸至期望基底，所述基底包括基本含水環(huán)境。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及向需要或者期望有效成分的個(gè)體給予該有效成分。所述方法包括將含有效成分的可溶解膜施用于個(gè)體的潮濕區(qū)域，例如舌頭或燒傷的皮膚，在該施用之后活性物被釋放。應(yīng)當(dāng)理解，就依從方面而言，本發(fā)明的膜對(duì)治療年幼的孩子特別有用。本發(fā)明的膜發(fā)現(xiàn)用途的治療范圍包括如下方面的治療抗組胺藥、疼痛處理或抗炎、抗炎狀況、失禁、中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀況、激素療法和避孕、心瓣和強(qiáng)心劑、化妝品、防暈藥、戒煙、類固醇和非類固醇治療、抗菌劑、抗原生動(dòng)物藥、抗真菌藥、鈣通道阻滯藥、支氣管擴(kuò)張藥、酶抑制劑如膠原酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、脂加氧酶抑制劑和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、其它抗高血壓藥、白三烯拮抗劑、抗?jié)兯幚鏗2拮抗劑、抗病毒藥和/或免疫調(diào)節(jié)劑、局部麻醉藥、鎮(zhèn)咳藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥、作用于心臟的產(chǎn)品，例如心房肽(atriopeptides)、抗驚厥藥、免疫抑制藥、精神療法、鎮(zhèn)靜劑、抗凝劑、鎮(zhèn)痛藥、抗偏頭痛劑(antimigrane agents)、抗心律失常劑、止吐藥、抗癌劑、神經(jīng)病藥(neurologic agents)、止血藥、抗肥胖劑以及類似情況。使用本發(fā)明的膜，也可以給予獸醫(yī)活性物以及農(nóng)業(yè)和園藝方面的物質(zhì)。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，與在食品/沖服水(irrigation water)中的給予相比，在獸醫(yī)和園藝應(yīng)用上的傳輸可使給劑量更精確并且浪費(fèi)更少?；钚詣┑木唧w例子包括但不限于苯坐卡因、咖啡堿、氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氯雷他定(loratidine)、L-茶氨酸、奧美拉唑(ompremazole)、鹽酸偽麻黃堿(pseudoephedfine hydrochloride)和維生素，如煙酸或視黃醇。用在本發(fā)明的實(shí)踐中的成膜組分不受特別地限定。組分應(yīng)當(dāng)是堅(jiān)固的、柔性的、抗粘連和防潮的，以使它不會(huì)自身粘附或粘附其包裝，然而當(dāng)被放置于基本含水環(huán)境中時(shí)能夠迅速溶解。常規(guī)用在可溶解膜形成領(lǐng)域中的水溶性固體成膜劑可以被用在本發(fā)明中。這樣的水溶性聚合物包括但不限于普魯蘭多糖、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜耳膠、金合歡膠、阿拉伯樹膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉(hydroxypropylated high amylose starch)、糊精、果膠、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、果聚糖、elsinan、骨膠原、明膠、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分離物(soy protein isolate)、乳清蛋白分離物(whey proteinisolate)、酪蛋白及它們的各種各樣的混合物。普魯蘭多糖是天然中性多糖，通過麥芽三糖(三個(gè)α-1，4鍵合的葡萄糖)經(jīng)由α-1，6鍵被重復(fù)聚合。它是沒有味道的、無氣味的、無定形的及非結(jié)晶的白色粉末。普魯蘭多糖是通過用酵母出芽茁霉(Aureobasidium pullulan)發(fā)酵淀粉水解產(chǎn)物，過濾以去除多孔物質(zhì)(cellular material)，純化，濃縮，干燥及研磨成粉而制備的。從普魯蘭多糖的水溶液可以制作透明膜。如此處所用的淀粉意欲包括衍生自任何天然來源的所有淀粉，其中的任何一種可以適合本發(fā)明的膜。天然淀粉，如該術(shù)語被用于此處，是在自然界中發(fā)現(xiàn)的淀粉。同樣適合的是從通過標(biāo)準(zhǔn)育種技術(shù)所獲取的植物中所得到的淀粉，所述標(biāo)準(zhǔn)育種技術(shù)包括雜交育種、易位、倒位、轉(zhuǎn)化或包括其變異的基因或染色體工程的任何其它方法。另外，從生長自人工誘變(artificial mutation)和上述種屬成分的變異(variations of the above generic composition)的植物而來的淀粉也是合適的，這種植物可以通過已知的誘變育種的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)而產(chǎn)生。淀粉的一般來源包括谷類、塊莖、根、豆類和水果。天然來源可以是玉米、豌豆、馬鈴薯、甘薯、香蕉、大麥、小麥、米、西米、莧屬植物、木薯、竹芋、美人蕉科、高粱和它們的蠟質(zhì)或高直鏈淀粉種類。“蠟質(zhì)”淀粉被定義為含有按重量計(jì)算至少約95％的支鏈淀粉的淀粉。“高直鏈淀粉”被定義為含有按重量計(jì)算至少約40％的直鏈淀粉的淀粉。優(yōu)選的基于淀粉的膜將包括變性淀粉。優(yōu)選地，至少大約50％，更優(yōu)選地至少大約65％，甚至更優(yōu)選地至少大約90％的淀粉將是變性淀粉。使用本領(lǐng)域中已知的任何改性技術(shù)，包括物理和/或化學(xué)和/或酶法改性，淀粉可以被變性。在由WO 95/04082為代表的專利簇中所述的物理變性淀粉，例如剪切淀粉(sheared starches)或熱抑制淀粉(thermally-inhibited starches)可以適合用在此處?；瘜W(xué)改性產(chǎn)物也意欲被包括作為原料，并且包括而不限于那些已經(jīng)被交聯(lián)的、乙?；陀袡C(jī)酯化的、羥乙基化和羥丙基化的、磷酸化和無機(jī)酯化的、陽離子的、陰離子的、非離子和兩性離子的以及它們的琥珀酸酯和取代的琥珀酸酯衍生物。此類改性在本領(lǐng)域中是已知的，例如在Modified StarchesProperties and Uses，Ed.Wurzburg，CRC Press，Inc.，F(xiàn)lorida(1986)中。源自任何一種淀粉的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物在此同樣有用，包括通過氧化、酶致轉(zhuǎn)變(enzyme conversion)、酸解、熱和/或酸糊精化而制備的流質(zhì)或稀糊淀粉(fluidity or thin-boiling starches)、熱和/或剪切產(chǎn)物。此外合適的是預(yù)膠化淀粉，其在本領(lǐng)域中是已知的，例如被公開在美國專利號(hào)4,465,702、5,037,929、5,131,953和5,149,799中。預(yù)膠化淀粉的常規(guī)方法也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，并且例如在Chapter XXII-″Production and Use of Pregelatinized Starch″，StarchChemistryand Technology，Vol.III Industrial Aspects，R.L.Whistler and E.F.Paschall，Editors，Academic Press，New York 1967中得以描述。用在此處的具有合適的性質(zhì)的任何淀粉或淀粉摻合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法被純化，以便去除淀粉中多糖本身的或者在加工過程中產(chǎn)生的味道和顏色。用于處理淀粉的合適的純化工藝公開在EP554818(Kasica等)為代表的專利簇中。針對(duì)期望以粒狀或預(yù)膠化形狀使用的淀粉的堿洗技術(shù)也是有用的，并且在由美國專利4,477,480(Seidel)和5,187,272(Bertalan等)代表的專利簇中得以描述。特別合適的淀粉是能夠乳化或包封有效成分的淀粉，這樣不再需要另外的包封劑或乳化劑，這樣的淀粉包括而不限于羥烷基化淀粉，例如羥丙基化或羥乙基化淀粉，以及琥珀酸化淀粉(succinatedstarches)，例如辛烯基琥珀酸化(octenylsuccinated)或十二烷基琥珀酸化淀粉(dodecylsuccinated starches)。使用乳化或包封淀粉是特別有用的，因?yàn)槟げ牧?淀粉組分、活化劑和任選的添加劑)的溶液或分散體可以被貯存，用于后面的加工。羥烷基化淀粉具有形成較柔軟的膜的更多的優(yōu)勢，使得較少需要或不需要增塑劑。淀粉的分子量對(duì)于其在膜中的功能也是重要的，特別是對(duì)于膜強(qiáng)度。例如，糊精不適合用在本發(fā)明中。淀粉組分可以是單一變性淀粉、變性淀粉的摻合物或者變性和天然淀粉的摻合物。摻合物對(duì)降低膜的成本或者對(duì)更容易地實(shí)現(xiàn)眾多期望的性能和功能是特別有用的。如果使用天然淀粉，它們僅可以以較少的量被使用，特別地按淀粉組分的重量計(jì)算小于15％，更特別地小于大約10％。淀粉組分也可以含有纖維素質(zhì)或樹膠，例如普魯蘭多糖，其與淀粉完全相容且基本上可代替淀粉。其它纖維素質(zhì)和樹膠包括而不限于羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、水狀膠體(hydrocolloids)、鹿角菜膠、樹膠和藻酸鹽。然而，纖維素質(zhì)或樹膠不是膜的基本成分，并且可以在按淀粉組分的重量計(jì)算小于大約15％，更特別地小于大約10％的水平下被使用，或者甚至可不存在于膜中。因?yàn)榈矸垡话銢]有普魯蘭多糖貴，所以通過用淀粉代替至少部分普魯蘭多糖，特別地按重量計(jì)算小于大約50％，更特別地小于大約85％，最特別地小于大約90％的普魯蘭多糖，普魯蘭多糖膜的成本可以被減少，而不損失普魯蘭多糖膜的基本功能。至少一種增塑劑可以被加入，以增加膜的表觀柔順性(apparentflexibility)。此外，固體多羥基化合物增塑劑一般對(duì)吸濕和粘連將提供較好的抗性。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以選擇增塑劑以滿足膜的期望需要，例如選擇可食用增塑劑用于口服膜。在本發(fā)明中有用的增塑劑包括多元醇、多元羧酸和聚酯。有用的多元醇的例子包括但不限于乙二醇，丙二醇，糖醇，例如山梨醇、甘露糖醇(manitol)、麥芽糖醇、乳糖醇；單糖、二糖和寡糖，例如果糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、高果糖玉米糖漿固體(high fructose corn syrup solid)和抗壞血酸。多元羧酸的例子包括但不限于檸檬酸、順丁烯二酸、琥珀酸、聚丙烯酸和聚順丁烯二酸。聚酯的例子包括但不限于甘油三乙酸酯、乙?；瘑胃视王?、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸乙酰基三丁酯。更一般地，增塑劑為甘油、丙二醇、山梨醇和/或乙二醇。增塑劑可以以任何期望的量存在，特別地按含活性物配制膜的重量計(jì)算從0至大約50％，更特別地從10％至大約30％。食用香料可以被用作掩蓋劑或活性物?？梢允褂锰烊换蛉斯は懔稀＿@些香料可以選自合成的食用油質(zhì)香精(flavor oils)和食用芳香劑(flavoring aromatics)和/或油、精油樹脂(oleo resins)和來自植物、葉、花、果實(shí)等的提取物，以及它們的組合。代表性的食用油質(zhì)香精包括薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油(peppermint oil)、丁香油、月桂油、百里香油、香柏葉油、肉豆蔻的油、鼠尾草的油和苦杏仁的油。同樣有用的是人造的、天然的或合成的水果香料，例如香草、巧克力、咖啡、可可豆和柑橘樹油，包括檸檬、橙、葡萄、酸橙和柚子，以及水果香精，包括蘋果、梨、桃、草莓、樹莓、櫻桃、李子、梨、杏等。這些食用香料可以被單獨(dú)或混合使用。一般所使用的香料包括薄荷，例如胡椒薄荷、人造香草、肉桂衍生物以及各種水果香料，或者被單獨(dú)使用或者以混合物使用。也可以使用食用香料例如醛和酯，包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、檸檬醛、二乙基乙縮醛、乙酸二氫香芹酯、甲酸丁子香酚酯、對(duì)甲基苯甲醚(p-methylanisole)等。一般而言，可以使用任何食用香料或食品添加劑，諸如在Chemicals Used in FoodProcessing，publication 1274by the National Academy of Sciences，pages63-258中所述的那些。醛類食用香料的更多的例子包括但不限于乙醛(蘋果)；苯甲醛(櫻桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂)；檸檬醛，即α-檸檬醛(檸檬、酸橙)；橙花醛，即β-檸檬醛(檸檬、酸橙)；癸醛(柑、檸檬)；乙基香草(ethyl vanillin)(香草、奶油)；天芥菜精，即胡椒醛(香草、奶油)；香草(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(alpha-amyl cinnarnaldehyde)(辣水果香料)；丁醛(黃油、干酪)；戊醛(黃油、干酪)；香茅醛(modifies，許多類型)；癸醛(柑橘類水果)；醛C-8(柑橘類水果)；醛C-9(柑橘類水果)；醛C-12(柑橘類水果)；2-乙基丁醛(漿果水果)；己烯醛，即反-2(漿果水果)；甲苯基醛(櫻桃、杏仁)；藜蘆醛(香草)；2，6-二甲基-5-庚醛，即甜瓜醛(瓜)；2，6-二甲基辛醛(綠色水果)；和2-十二碳烯醛(2-dodecenal)(柑橘類、中國柑橘)；櫻桃；葡萄；它們的混合物；以及類似物。所使用的食用香料的量通常是針對(duì)諸如香料類型、個(gè)體香料、期望濃度和需要掩蓋的味道這類因素而進(jìn)行優(yōu)選的對(duì)象。因此，該量可以被改變，目的是獲得在成品中期望的結(jié)果。這樣的變更在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力內(nèi)，而不需進(jìn)行過多的試驗(yàn)。一般而言，大約0.1至大約30wt％的量是可用的，其中大約2至大約25wt％的量是優(yōu)選的，大約8至大約15wt％的量是更優(yōu)選的。任選的組分基于多種原因可以被加入，包括而不限于增甜劑，天然和人造的；乳化劑例如多乙氧基醚(Polysorbate 80)；濕潤劑；表面活性劑；著色劑，更特別是食用級(jí)著色劑；蛋白質(zhì)，例如明膠；樹膠，例如瓜耳膠；除了香料之外，香味增強(qiáng)劑。此類任選的組分一般以較少的量被加入，特別地，基于最終配制的產(chǎn)品的重量，總計(jì)按重量計(jì)算小于大約30％。通過本領(lǐng)域中已知的多種方法可以制備膜。例如淀粉可以與其它膜成分被分散在水或者其它溶劑中，并干燥成為膜形式。在可選的方法中，淀粉和其它干燥的組分可以被摻合，然后與任何另外的膜組分分散在水或其它溶劑中，并干燥為膜形式。采用本領(lǐng)域中已知的任何技術(shù)，包括但不限于濕法塑型(wet casting)、冷凍干燥和擠出成型(extrusion molding)，通過將膜制成合適厚度的固化形式，膜可以由此類分散體或溶液形成。所述分散體或溶液也可以被直接涂敷或噴灑到另一種可食用的食品上，例如藥片或食物，并且干燥而形成可食用的膜。用于制備本發(fā)明的膜的特別合適的方法是通過制作膜組分的溶液而制備涂布組合物，加入活性組分，并施加熱以促使活性物進(jìn)入溶液。活性物以這樣的量被加入，使得最終含活性物的單劑量可溶解膜包括預(yù)定的有效量。例如，對(duì)于單條劑量給藥，咖啡堿的目標(biāo)劑量給藥水平一般為每條大約20mg至大約30mg的咖啡堿。使用刀、棒或擠出模涂方法(extrusion die coating)，將所制備的含有活性物和成膜的混合物施用于基底，干燥涂布的底物，以去除大部分溶劑，并從基底上轉(zhuǎn)移膜。合適的基底包括但不限于硅氧烷彈性體、金屬箔和金屬化多層箔(metalized polyfoils)、含有聚四氟乙烯材料或其等價(jià)物的復(fù)合箔或膜、聚醚嵌段酰胺共聚物(polyether blockamide copolymers)、聚氨酯、聚偏1，1-二氯乙烯、尼龍、聚乙烯、聚酯和用在本領(lǐng)域中作為可勃利基底的其它此類材料。膜不是完全干燥的，一些程度的水或其它溶劑保留。水的量可以被控制，以獲得期望的功能性。例如，較多的水一般導(dǎo)致較柔性的膜，而太多的水則導(dǎo)致粘連(即層疊的膜互相粘結(jié)而難于分離)并且是粘性的膜。一般地，本發(fā)明的膜將具有小于大約15重量％水分，優(yōu)選地大約5重量％至大約15重量％水分，甚至更優(yōu)選地大約6重量％至大約10重量％水分的含濕量。膜厚將部分取決于期望的最終用途。一般地，膜厚將在大約10至500微米，特別地25至200微米的范圍內(nèi)。當(dāng)被制備為用于迅速溶解在口腔中的口服膜時(shí)，膜厚更優(yōu)選從大約50至150微米。本發(fā)明的膜可以被制作為制品的形式，例如帶、貼片、薄片、敷料或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何其它形式?？梢砸匀魏纹谕膯挝恍问缴a(chǎn)劑量體系。除了具有各種各樣的形狀之外，所生產(chǎn)的劑量單位可以具有各種各樣的尺寸，這取決于最終用途應(yīng)用(例如是設(shè)計(jì)用于口服還是局部給藥)。一般地，制品(device)將為條的形式，其大小適合在不使膜彎曲或折疊的情況下將預(yù)選量的藥物傳輸至口腔中。厚度可以在寬范圍內(nèi)變化，一般從大約1至大約5密耳，優(yōu)選地從大約3至大約5密耳厚，更一般地從大約4至大約5密耳厚。一般地，寬度大約1英寸，長度大約11/4英寸和厚度大約4密耳的條(按重量計(jì)算大約105mg)將被用于口服。膜表現(xiàn)出抗?jié)裥院涂拐尺B，而當(dāng)暴露于水時(shí)，例如被放置在舌頭或其它基底表面上時(shí)，則迅速濕潤，之后快速溶解。淀粉的濕潤性和溶解速率可以被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員修改，以針對(duì)具體的傳輸方案。例如，當(dāng)膜是口服膜時(shí)，更迅速的溶解一般是優(yōu)選的，而其它用途時(shí)，較不迅速的溶解可以被容忍。通過操縱普魯蘭多糖和/或淀粉組分和控制其它組分，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也可以修改膜組合物，以提供透明和其它期望特性。膜可以被用于傳輸任何活性劑，用于眾多應(yīng)用，包括個(gè)人護(hù)理、皮膚護(hù)理、傷口護(hù)理、藥物和口氣清新。除了人應(yīng)用之外，獸醫(yī)、農(nóng)業(yè)和園藝應(yīng)用被考慮在內(nèi)。本發(fā)明的膜可以被層疊起來，用于多劑量包裝，或者如果需要的話，可以以單劑型進(jìn)行包裝。下列實(shí)施例被提出，目的僅僅用于舉例說明。
實(shí)施例1[55]使用劇烈攪拌，將40g變性食物淀粉和0.5g鹿角菜膠溶解在70℃溫度的100g中。一旦均勻，在攪拌下加入10g甘油和5g丙二醇、12g香料和10g增甜劑(一種或多種)。將20g咖啡堿加入到均勻的溶液中。然后將FD&C染料加入，為溶液提供期望的顏色。在溶液從混合容器向涂布位置轉(zhuǎn)移的過程中，保持混合和溫度。溶液被涂布且干燥，并隨后轉(zhuǎn)變?yōu)檫m合口服的片。
表1
實(shí)施例2[56]使用劇烈攪拌，將40g變性淀粉和0.5g結(jié)冷膠(gellan)溶解在40℃溫度的100g中。然后在攪拌下加入10g甘油和5g丙二醇、10g香料和7g增甜劑(一種或多種)，直到溶液均勻?yàn)橹?。?5g氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)加入均勻溶液中。然后加入FD&C染料，以提供溶液期望的顏色。溶液被涂布且干燥，并隨后轉(zhuǎn)變?yōu)檫m合口服的片。
表權(quán)利要求
1.含活性物的可溶解膜，其是通過形成包括有效成分和成膜成分的混合物，將該混合物涂布到基底材料上形成膜，然后將所述膜干燥至含濕量為大約15重量％水分以下而制備的，所述有效成分在室溫下具有大約1g/4mL以下的水溶解度，并且其在所述膜中的存在量足以在給予單劑型的所述含活性物可溶解膜之后提供期望的作用。
2.權(quán)利要求1所述的膜，其中所述有效成分在室溫下具有大約1g/10mL以下的水溶解度。
3.權(quán)利要求1所述的膜，其中所述混合物是溶液形式。
4.權(quán)利要求3所述的膜，其中所述溶液是在應(yīng)用熱和/或混合物的攪拌之后而形成的。
5.權(quán)利要求1所述的膜，其中所述混合物是懸浮液形式。
6.權(quán)利要求3所述的膜，其中所述有效成分是咖啡堿。
7.權(quán)利要求6所述的膜，其基于最終配制的膜的重量，含有按干重計(jì)算至少大約18％的咖啡堿。
8.權(quán)利要求7所述的膜，含有按干重計(jì)算至少大約20％的咖啡堿。
9.權(quán)利要求8所述的膜，含有按干重計(jì)算至少大約25％的咖啡堿。
10.權(quán)利要求1所述的膜，其中所述成膜成分包括淀粉組分，所述淀粉組分含有至少大約85％的變性淀粉。
11.權(quán)利要求10所述的膜，其中所述淀粉選自羥烷基化的淀粉和琥珀酸化的淀粉。
12.一種制造含活性物的可溶解膜的方法，所述膜含有有效成分，所述方法包括形成所述有效成分和成膜成分的混合物，將該混合物涂布到基底材料上形成膜，然后將所述膜干燥至含濕量為大約15重量％水分以下，所述有效成分在室溫下具有大約1g/4mL以下的水溶解度，并且其使用的量足以在給予單劑型的所述含活性物可溶解膜之后提供期望的作用。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述混合物是溶液形式或者懸浮液形式。
14.可溶解的含咖啡堿的膜，其基于所述膜的重量，含有按干重計(jì)算至少大約18％的咖啡堿。
15.權(quán)利要求14所述的單劑量可溶解膜，每單劑量膜含有大約20mg至大約30mg的咖啡堿。
16.一種向需要或期望有效成分的個(gè)體給予所述有效成分的方法，所述方法包括應(yīng)用權(quán)利要求1所述的含活性物可溶解膜于個(gè)體的潮濕區(qū)域，在該應(yīng)用之后所述活性物被釋放。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述膜被應(yīng)用于舌頭。
18.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述膜被應(yīng)用于受傷組織。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述受傷組織是皮膚。
20.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述有效成分是咖啡堿。
全文摘要
用于給予有效成分的可溶解膜，其在室溫下具有1g/4mL以下的水溶解度。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1921832SQ200580005171
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者T·馬內(nèi)戈?duì)柕? R·G·澤林斯基 申請人:國家淀粉及化學(xué)投資控股公司