專利名稱：用于醫(yī)療器械和治療的聚合物no供體前藥納米纖維涂層的制作方法
用于醫(yī)療器械和治療的聚合物NO供體前藥納米纖維涂層
背景技術：
本發(fā)明涉及向需要給予NO的部位遞送治療量的一氧化氮(NO) 的涂層和醫(yī)療器械。更具體而言，本發(fā)明涉及在延緩的活化之后放出 一氧化氮的纖維材料。本發(fā)明的納米纖維的功能是攜帶和隔離試劑， 當水、血液或其它已知是活化劑的流體與納米纖維接觸時，所述試劑 可以反應以釋放出NO氣體。隔離作用減緩了活化劑向NO前體的擴 散并從而延緩該前體向NO的轉(zhuǎn)變。已知NO抑制血小板的聚集和減少平滑肌增殖，已知這可以減 少再狹窄(restenosis)。當直接向特定部位遞送的時候，它顯示出防止或 減少如下部位的炎癥在該部位，醫(yī)務人員已將外來物體或器械諸如 支架或其它可植入器械引入患者中。研究者已找出多種方法來向損傷組織和向有損傷危險的組織 和器官遞送NO。 NO可以全身性地遞送，但這樣的遞送可能隨之帶來 不希望的副作用，見美國專利號5，814，656。理想的情況是，NO應當 以受控制的方式特定地向那些己被損傷或有損傷危險的組織和器官遞 送。本發(fā)明通過提供延遲釋放NO的涂層和醫(yī)療器械滿足了這個需要， 該延遲給予醫(yī)師植入器械的時間。從而，在很大程度上，只有需要NO 治療的組織接受NO劑量。不溶性的聚合物NO-親核復合體(NONOate)也已在Sm池等， 美國專利號5,519,020中被一般性地描述，用以向特定組織局部遞送 NO。然而，該專利并沒有討論阻止活化，以使器械最初施用的時間與 NO的產(chǎn)生變得顯著時的時間之間基本存在延遲。在可植入醫(yī)療器械上 使用聚合物NO-親核復合體作為涂層也在Stamler等，美國專利號 5,770,654中被公開。該專利具有相似的缺點，在于它也未能討論任何 延緩一氧化氮產(chǎn)生的方式。'645的器械從它最初被植入的那一刻起基 本上就是活性的，因為它缺乏阻止活化劑的元件。與之相反，本發(fā)明 恰恰加入了這樣的元件，其特別針對減緩或延緩一氧化氮前藥的活化。
可能地，最接近的相關技術是發(fā)明者自己的美國專利號 6,737,447,其公開了用于醫(yī)療器械的聚合物涂層，其以受控制的方式 釋放一氧化氮。然而，該發(fā)明與本發(fā)明的不同之處在于，'447的控制 釋放的模式是它使用雙環(huán)氧化物(bisepoxide)來交聯(lián)涂層，從而壓縮該 材料的孔隙率，從而減緩活化劑向涂層的擴散以及減緩一氧化氮從涂 層擴散出來。與其不同，本發(fā)明利用第二纖維，其具有更加疏水的特 性或者具有緩沖效果，以阻止、減緩或延緩一氧化氮前體的活化。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及涂層和醫(yī)療器械，其向期望給予一氧化氮(NO)的區(qū) 域遞送治療量的一氧化氮(NO)。更具體而言，本發(fā)明涉及在延緩的 活化之后放出一氧化氮的纖維材料。本發(fā)明的納米纖維的功能是攜帶 和隔離，以及/或者緩沖圍繞NO前體(在下文中稱作前藥)試劑的環(huán)境， 當水、血液或其它已知是活化劑的流體與前體接觸時，其釋放NO。隔 離作用減緩了活化劑向NO前體的擴散并從而延緩前體轉(zhuǎn)變成NO，而 這是由于第二纖維的疏水特性引起的。此外，緩沖作用形成了緊密圍 繞NO前體的更堿性的環(huán)境，這導致轉(zhuǎn)變成一氧化氮的速率更慢。在 任何給定的實施方案中，可以利用隔離效應或緩沖效應或二者阻止NO 產(chǎn)生。在任何情況下，隔離效應和緩沖效應是由于摻入纖維而引起， 在下文中將所述纖維稱為"第二纖維"。本發(fā)明使用比現(xiàn)有技術更小量的NO前藥來制造有效量的 NO，這是因為其在空間上被限制在期望給予NO的位置，而一些現(xiàn)有 技術允許NO在血流中循環(huán)。從而，以相對小的量，本發(fā)明可以放出 治療量的NO，并且可以用作支架涂層、用于打開支架的氣囊、導管、 用于諸如傷口敷料的產(chǎn)品以治療真菌或寄生感染或治療愈合不良的傷 □。本發(fā)明的核心概念可以應用于其它領域，即CO或過氧化物生 產(chǎn)、殺菌和化學治療。特別地，使用第二纖維以隔離前體化合物從而 阻止活化劑向其接近并從而延緩產(chǎn)物化合物的釋放，這可以應用在其 他領域，即CO或過氧化物生產(chǎn)、殺菌和化學治療。
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，其包括聚合物載體纖維成分、 一氧化氮前藥成分和用于將前藥與活化種類隔離的第二纖維。本發(fā)明進一 步涉及一種醫(yī)療器械，其中所述醫(yī)療器械選自脈管移植物、支架、導
管、傷口敷料和外科用線(surgicalthread)。本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療 器械，其中聚合物載體纖維成分包括至少一個仲胺部分。本發(fā)明進一 步涉及一種醫(yī)療器械，其中聚合物載體纖維成分選自聚乙烯亞胺、接 枝于多糖骨架的聚乙烯亞胺和聚(乙烯亞胺)鹽。本發(fā)明進一步涉及一種 醫(yī)療器械，其中聚合物載體纖維成分包括聚(乙烯亞胺)纖維。本發(fā)明進 一步涉及一種醫(yī)療器械，其中聚合物載體纖維成分包括電紡納米纖維。 本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其中一氧化氮前藥成分選自二醇二 氮镥烯(diazeniumdiolate)、 O-烷基化的二醇二氮鍇烯和O-衍生化的二 醇二氮像烯。本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其中一氧化氮前藥成 分包括二醇二氮鉻烯。本發(fā)明進一步涉及醫(yī)療器械，其進一步包括活 化劑(activator)。本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其中活化劑為質(zhì)子 供體。本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其中活化劑是選自磷酸鹽、 琥珀酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、脂肪酸和氨 基酸的緩沖液。本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其中活化劑為水。 本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其進一步包括流動相(mobilephase)。 本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其中流動相能夠運輸活化劑，使得 其與一氧化氮前藥成分接觸。本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其中 流動相選自水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、 多元醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺和四 氫呋喃、六甲基磷酰胺。本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其進一步 包括基本上疏水的第二纖維。本發(fā)明進一步涉及一種醫(yī)療器械，其中 第二纖維選自聚氨酯、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、飽和聚酯、 聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、全氟乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙 烯和聚乙烯吡咯烷酮。下面的術語被特別定義。前藥(predrug)，如此處所用，是指將 被修飾以形成藥物種類的任何化合物，其中所述修飾可以發(fā)生在體內(nèi) 或體外，可以發(fā)生在前藥到達身體中需要給予藥物的區(qū)域之前或之后。 聚合物載體纖維成分(polymeric carrier fiber component)包括至少一禾中 任何如下所述的纖維該纖維能夠可逆地與一氧化氮反應以形成官能團，官能團位于纖維之上，相當于一氧化氮前藥成分。第二纖維成分， 如此處所用，指的是當器械被插入或植入患者，或以其它方式應用于 患者時，將前藥與活化劑隔開的一種或多種纖維，其中活化劑諸如血
液或淋巴。術語活化劑(activator)包括激發(fā)一氧化氮前藥成分產(chǎn)生一氧 化氮的任何化合物。
說明性實施方案的詳細描述
本發(fā)明涉及涂層和器械，其產(chǎn)生治療量一氧化氮并將其遞送到 需要給予NO的有機體的部位。 一般而言，本發(fā)明采取纖維混合物的 形式。所述混合物的一些纖維是衍生化的，這使得它們在被激發(fā)以放 出NO的時候可以放出NO。重要的是，其它"第二"纖維不是衍生 化的，相反地，其目的是給纖維混合物提供結(jié)構，和/或用以將衍生化 纖維的產(chǎn)生NO的部分與傾向于激發(fā)NO放出的種類隔離?？蛇x地， 它們的功能是緩沖NO前藥的環(huán)境以便減緩它轉(zhuǎn)變成NO。在這樣進行 時，第二纖維傾向于調(diào)節(jié)NO從本發(fā)明釋放的速度，并阻止器械的組 成部分——產(chǎn)生NO的部分的活化。本發(fā)明的一個說明性的實施方案包括用以打開血管的金屬支 架上的涂層。此類的器械必須通過血管將其送入而植入患者，從與支 架將要最終被安放的區(qū)域有一些距離的部位開始。從而，位于插入位 置的組織與需要給予一氧化氮的部位有一些距離。因此，位于插入部 位的組織，以及插入位置和支架要被最終植入的部位之間的所有位置 的組織都優(yōu)選地不暴露于NO。本發(fā)明通過前述固定的NO產(chǎn)生延遲達 到了這個目的。 —般地說，本發(fā)明包含三個要素(1)聚合物載體纖維成分， (2) —氧化氮前藥，和(3)第二纖維成分。聚合物載體纖維成分包括任 何如下所述的纖維或具有如下所述部位的纖維該纖維或部位能夠與 一氧化氮可逆地反應以形成官能團，該官能團位于纖維之上，這相當 于一氧化氮前藥成分?？山邮艿睦w維傾向于含有仲胺部分，因為己知 仲胺與一氧化氮反應，形成二醇二氮錙烯，其經(jīng)歷放出一氧化氮的一 級反應。為了激發(fā)放出NO的反應， 一氧化氮前藥成分，即例如二醇 二氮镥烯，必須與質(zhì)子源發(fā)生化學接觸和反應，下文中將質(zhì)子源稱為活化劑。可以預期，許多類型的化合物都可以是活化劑，因為激發(fā)分
解反應只需要非常小的Bronsted酸性。因此，水、醇、多元醇和類似 物的酸性都足夠使其作為活化劑。其它活化劑的種類包括體液，特別 是血液、淋巴、膽汁和類似物。為了將NO暴露基本上限制在那些需 要給予NO的部位，活化被阻止從而為器械向患者的植入或插入留出 需要的吋間。這種阻止作用是通過第二纖維的作用實現(xiàn)的，所述第二 纖維或者將前藥與傾向于激發(fā)前藥到藥的反應(predrug-to-drug reaction) 的種類隔開，或者緩沖前藥周圍的環(huán)境，從而減緩它向藥物形式轉(zhuǎn)變 的速率。優(yōu)選地，本發(fā)明的三個要素可以包括單一的纖維，因為該纖 維充當載體，包括前藥，并且具有提供結(jié)構和/或隔離前藥的"第二" 纖維成分。但是，這些要素可以作為兩個或三個獨立的成分被提供。
聚合物載體纖維成分聚合物載體纖維成分包括能夠可逆地與一氧化氮反應以形成 官能團的任何纖維，該官能團位于纖維上，相當于一氧化氮前藥成分。 可接受的纖維傾向于含有仲胺部分，因為已知仲胺與一氧化氮反應形
成二醇二氮鏡烯，其經(jīng)歷放出一氧化氮的一級反應(i-n)?？山邮艿?載體纖維成分包含聚合物，包括但不限于聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、 聚丁烯亞胺、聚氨酯和聚酰胺。進一步可接受的載體纖維成分包括接 枝于惰性骨架的任何前述聚合物，如接枝于另外相對惰性骨架的聚乙 烯亞胺，所述惰性骨架諸如多糖骨架，特別是纖維素骨架。更進一步 可接受的載體纖維成分包括任何包含仲胺部分的可纖維化的材料。
(I ) PEI結(jié)構
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聚乙烯亞胺
(II) PEI NO-親核復合體結(jié)構<formula>formula see original document page 9</formula>
NO衍生化的聚乙烯亞胺用于形成依照本發(fā)明的載體纖維成分的優(yōu)選材料是重均分子 量大于約200,000的高密度線性聚乙烯亞胺(I -11)。線性PEI可溶于如 水和乙醇的普通溶劑中。PEI纖維可以通過本領域已知的電紡工藝 (electrospinning process)形成。本領域技術人員也應意識到，依照本發(fā) 明，PEI纖維可通過電紡以外的方法形成。本領域已知的任何將有機聚 合物制成纖維的方法都可以使用。例如，擠出法(extrusionmethod),諸 如濕紡(wet spinning)、干紡(dry spinning)、熔紡(melt spinning)和凝膠紡 (gel spinning),都是可接受的制成符合本發(fā)明的纖維的方法。 一般而言， 較細旦(denier)的纖維產(chǎn)生具有更大表面積、從而具有更多一氧化氮前 藥部分的纖維氈(fibermat)，這一般帶來更好的性能。因此，電紡是制 造PEI纖維的優(yōu)選方法。 —般而言，本發(fā)明可以采取非織造纖維氈(nonwoven fiber mat) 的形式，其中聚合物載體纖維和第二纖維被共紡(cospim)，使得它們或 多或少地隨機分布。本發(fā)明也可以采取分層的非織造纖維氈的形式， 其中載體纖維被紡到基底上，隨后通過紡織第二纖維基本上被覆蓋和 隔開。在每種情況下，非織造纖維氈可以采取醫(yī)療器械諸如支架上的 涂層的形式。
一氧化氮前藥成分 —般而言，本發(fā)明的一氧化氮前藥成分包含任何如下述的任何 化學實體其在被本發(fā)明活化劑激發(fā)以放出一氧化氮的時候放出一氧 化氮。在本領域中應該意識到，這些前藥成分可以采取許多形式，包 括但不限于二醇二氮像烯(有時稱為NO-親核復合體(NONOate))。本領 域應進一步意識到，這些前藥成分可以采取O-烷基化的二醇二氮镥烯 或任何O-衍生化的二醇二氮錯烯的形式，其中O-衍生物可以轉(zhuǎn)變回二醇二氮镥烯。此類的O-衍生化的NO-親核復合體一般比鹽更穩(wěn)定。特 別地，分解反應的活化能一般基本上比非O-衍生化形式的高。因此， 衍生物傾向于或者在缺乏酶活化劑的情況下不放出NO，或者顯著地延 長NO-親核復合體的半衰期。非O-衍生化的二醇二氮鏡烯官能團，即 鹽，是本發(fā)明的優(yōu)選的一氧化氮前藥成分，并已知其通過一級機理在 質(zhì)子源，即活化劑存在的情況下分解。 PEI與NO反應通常導致二醇二氮餘烯的形成，這引起PEI失 去其在乙醇中的溶解性，以及在一些情況下變得不溶于水。當NO改 性的PEI聚合物暴露于水時，它們以可預知的方式開始分解，導致NO 的釋放。典型的來自PEI纖維氈的NO釋放過程(release profile)—般很 短，有代表性的時間是1到2天。
活化劑 —般地，活化劑(activator)包括激發(fā)一氧化氮前藥成分產(chǎn)生一氧 化氮的任何化合物。當二醇二氮镥烯是前藥時，可接受的活化劑包括 質(zhì)子源，即Bronsted酸。符合本發(fā)明的代表性的活化劑包括但不限于 水，體液諸如血液、淋巴、膽汁和類似物；和甲醇、乙醇、丙醇、丁 醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多元醇以及類似物。在本發(fā)明范圍的 進一步的活化劑包括通常的含水酸性緩沖液，包括但不限于磷酸鹽、 琥珀酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、脂肪酸和氨 基酸以及類似物。優(yōu)選的活化劑包括但不限于水、體液諸如血液或 淋巴，醇，以及通常的含水酸性緩沖溶液。
流動相本領域技術人員將會意識到， 一氧化氮前藥成分和活化劑可以 以這樣的方式在空間上隔開該方式需要流動相將活化劑帶到前藥并 從而引發(fā)反應。下文中此類流體被稱為流動相。在許多情況中，在通 常的操作條件下活化劑本身就是流體，所以不需要額外的載體流體。 在這些情況中可以省略流動相?？山邮艿牧鲃酉喟ㄈ魏文軌?qū)⒒罨?劑運輸?shù)角八幊煞值牧黧w，其中運輸?shù)姆绞绞菍⒒罨瘎┓胖贸膳c前藥 有物理化學接觸，使得能夠發(fā)生產(chǎn)生一氧化氮的反應。
流動相是本發(fā)明的一種成分，其僅在活化劑在沒有幫助的情況 下不能達到一氧化氮前藥成分的時候是需要的。 一般而言，流動相將 活化劑帶到一氧化氮前藥，使得二者發(fā)生物理化學接觸，引起一氧化 氮的放出。由此可見，流動相并不主要地以催化劑或反應劑的方式參 與到分解中，相反，它們主要是運送活化劑的載體。然而， 一種化合 物能夠引發(fā)前藥放出NO的事實并不妨礙它也被歸類為流動相。例如， 水的酸性足夠引起NO-親核復合體放出NO，但它也可以溶解和向NO-親核復合體前藥運送諸如磷酸鹽的活化劑，從而充當磷酸鹽的運輸載 體。因此，水可以被雙重歸類為活化劑和流動相。
可接受流動相包括流體，優(yōu)選為液體，其能夠?qū)⒒钚詣┧偷角?藥成分。更具體而言，本發(fā)明范圍中的流動相是能夠溶解活化劑的液 體。更具體而言，當二醇二氮镥烯是前藥成分時，流動相優(yōu)選為或多 或少地極性的液體，特別是極性溶劑，諸如水、甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多元醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、 二甲基亞砜、二甲基乙酰胺和四氫呋喃、六甲基磷酰胺，以及類似物。
第二纖維第二纖維的作用是將前藥與活化劑隔開，緩沖NO前藥周圍的 區(qū)域，或二者兼有，從而減緩前藥轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬镄问健Ｒ虼?，第二纖維 可以具有基本上疏水的特性。由此，它們相當于活化劑與前藥反應并 釋放NO所必須穿過的物理屏障。可選地，第二纖維可以具有堿性官 能團，其使NO前藥周圍的環(huán)境堿性更強，從而減緩它轉(zhuǎn)變成藥物形 式。因此，NO的產(chǎn)生基本被限制在患者的需要給予NO的區(qū)域。
第二纖維在某種程度上也用于稀釋釋放NO的纖維，即聚合物 載體纖維成分。釋放NO的纖維的輸出常常太快以至于不能形成單獨 包括它們的涂層或器械。合適地，將產(chǎn)生NO的纖維埋入或共紡進入 另一種聚合物制成的纖維，即第二纖維的基體中常常是有意義的。合 適的第二纖維的材料取決于應用，但一般而言，對它們的選擇基于它 們的將前藥與活化劑隔開的能力，以及機械耐久性和生物降解性。
此外，第二纖維可以是結(jié)構纖維，這是就它們可以增加材料的 強度，允許其被制成多種產(chǎn)品，諸如自立式的貼、管或類似物而言。
可以制成第二纖維的聚合物包括但不限于聚氨酯、聚酰胺、聚 乙烯、聚丙烯，聚酯、飽和聚酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙 烯、全氟乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚乙烯吡咯垸酮。優(yōu)選地，第 二纖維基本上是疏水的。考慮支架涂層，作為第二纖維的功能的說明。僅以NO改性 PEI纖維涂覆的支架將會具有快速的NO輸出。因此，該涂層將基本上 會使沒有損傷危險的并且不需要給予NO的組織暴露于NO。相反，如 果聚氨酯諸如TECOPHILIC ( Noveon IP Holdings Corp的商標，為用 于制造疏水性塑料物品的熱塑性聚氨酯化合物)與PEI電紡以形成支 架涂層，則PEI的NO親核復合體官能團不會馬上與患者的血液接觸， 因為含水的體液穿過涂覆有聚氨酯的涂層需要時間。
在優(yōu)選的實施方案中，聚乙烯亞胺納米纖維與聚氨酯第二纖維 一起電紡于醫(yī)療器械或器械部件上。該納米纖維隨后暴露于NO氣體， 使得至少部分PEI的仲胺部分與NO反應形成二醇二氮镥烯官能團。 在另一個優(yōu)選的實施方案中，PEI在電紡前暴露于NO，因此電紡PEI 纖維已經(jīng)含有二醇二氮鎰烯官能團。在每種情況下，PEI的NO親核復 合體官能團被聚氨酯納米纖維隔離，從而隔開水分和其它活化劑，直 到器械被植入。暴露于生物流體，諸如血液、淋巴或汗液之后；或者 暴露于其它活化劑，諸如生理緩沖液、醇或多元醇之后，NO氣體放出。
在另一實施方案中，任何前述纖維可以被紡在包括但不限于支 架、血管成形術氣囊(angioplastyballoon)、導管以及類似物的任何醫(yī)療 器械上。所述纖維也可以被紡入非織造纖維氈中，如在例如透皮貼劑、 繃帶和類似物中的情況。在另一實施方案中，產(chǎn)生一氧化氮的實體可 以在聚合物載體纖維中被隔離，諸如以沉淀物(precipitate)的方式。在 另一實施方案中，控制纖維的旦(denier)，以便調(diào)節(jié)NO的輸出。例如， 直徑較小的纖維可以含有更多的一氧化氮前藥成分，從而半徑較小的 纖維傾向于具有更高的NO輸出。在另一實施方案中，第二纖維包括 可生物降解或生物可吸收材料，使得以此類第二纖維制成的器械或其 組成部分傾向于被對象有機體自身消耗。在另一實施方案中，本發(fā)明 采取脈管移植物的形式。本發(fā)明的另一實施方案采取導管的形式。本 發(fā)明的又一實施方案是傷口敷料，如以繃帶的形式。
為了示范本發(fā)明的實施，提供了下面的實施例。然而，實施方 案不應該被看成對本發(fā)明的范圍的限制。權利要求將用來限定本發(fā)明。
線性聚乙烯亞胺(L-PEI)的合成是在底部具有排液閥門(dmin stopcock)的2L三頸圓底瓶中進行的；其裝配有溫度計孔、回流冷凝器、 添加漏斗、攪拌器和加熱套。伴隨快速攪拌300ml去離子水，聚(2-乙 基-2-隨唑啉)或聚乙基瞎唑啉500,000 MW(49.6g， 0.5mol堿)被緩慢加 入其中，并且混合物在室溫下被攪拌數(shù)小時，直到聚合物溶解。向攪 拌的溶液中緩慢加入75g (0.75 mol)硫酸；然后將混合物在IO(TC回流 下攪拌。18小時后，增強攪動并另外加入200ml去離子水。蒸餾頭被 置于瓶上，約250 ml餾出物(水和丙酸)被去除?；亓鲿r，加入250ml50X的氫氧化鈉，其伴隨超過15分鐘的 攪拌。粘稠的黃色(輕質(zhì)油脂色(淺奶油色)聚合物相粘附在攪拌器的軸 上，加入200 ml去離子水?？列詫?caustic layer)被排出，聚合物塊與 500 ml去離子水一同攪拌。聚合物被500 ml去離子水在85°- IO(TC下 攪拌溶解。將溶液倒入燒杯，冷卻之后聚合物結(jié)晶。另外加入250ml 去離子水；對白色的膠狀塊進行劇烈攪拌，通過抽濾收集聚合物。
聚合物于9(TC被重新溶解在1.3 L去離子水中并再度使其結(jié) 晶，此吋對其進行過濾。這個重結(jié)晶和過濾的過程進行三次。首先對 聚合物進行風干，隨后在40-60°C， 25mmHg下進行烘箱干燥，持續(xù)5 天，得到產(chǎn)率為97%。得到的半透明固體儲存在琥珀色容器內(nèi)，于 dissecator中保存。使用NMR對聚合物進行表征，確定聚合物是線性 聚乙烯亞胺。將得到的半透明固體倒入瓶中，溶于熱(55-6(TC)氯仿/甲醇溶 液中(90%:10%的比例)。 一旦聚合物完全溶解，溶液隨后被移進另一 個具有過量乙醚的瓶中以沉淀聚合物。聚合物溶液一與乙醚接觸，就 開始出現(xiàn)白色細小沉淀物。醚被潷出，顆粒在氮氣下被干燥。將較大 的LPEI塊從壁上刮下，與干冰(或液氮)混合，在研缽內(nèi)粉碎，然后移 到瓶中，以在氮氣流中將其干燥。產(chǎn)物過20目篩，然后貯存于琥珀色 容器中，于dissecator中保存。 NO改性的化合物的制備是通過將顆粒狀L-PEI與乙腈共同放 入具有磁力攪拌子(magnetic stir bar)的高壓玻璃瓶(ACE玻璃(ACEGlass))中。將經(jīng)攪拌的混合物以氬氣吹掃，減壓，然后與NO氣罐連通。 隨后使混合物達到80 psi的NO，并在持續(xù)攪拌下使之反應13天。這 之后，放出NO氣，然后以氬對混合物進行吹掃和沖洗。產(chǎn)物通過使 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotoevaporator)除去溶劑，并以乙醚清洗3次而分離。用 Sievers 280i NO分析儀(Sievers 280i NO Analyzer)對得到的顆粒進行分 析。將LPEINO顆粒(0.05g)懸浮于在乙醇和THF(80: 20)中的20 %(w/w)Tecoflex聚合物溶液中。聚合物溶液(LPEINO顆粒/Tecoflex聚 合物)從錐形金屬貯存器(reservior)中被紡，其懸有連接電源的銅線，并 且目標平板覆以鋁箔；以有助于纖維的轉(zhuǎn)移。用來紡納米纖維的金屬 錐的直徑為1.5mm，間隔距離為33cm，電壓為30kV，室溫。使用相 同的步驟用Tecophilic聚合物制造纖維。當受到活化劑作用時，這些中 的每一種都隨時間釋放NO。許多不背離本發(fā)明范圍和精神的修改和變換對本領域技術人 員將是顯而易見的。本發(fā)明并不恰好地限于在此闡述的說明性的實施 方案。
權利要求
1. 一種醫(yī)療器械，其包括聚合物載體纖維成分，其中所述載體纖維能夠可逆地與一氧化氮反應；一氧化氮前藥；和第二纖維成分，其中所述第二種纖維的功能是將所述前藥與反應種類隔開。
2. 權利要求l的醫(yī)療器械，其中所述醫(yī)療器械選自脈管移植物、 支架、導管和傷口敷料。
3. 權利要求1的醫(yī)療器械，其中所述聚合物載體纖維成分包括至 少一個仲胺部分。
4. 權利要求3的醫(yī)療器械，其中所述聚合物載體纖維成分選自聚 乙烯亞胺、接枝于多糖骨架的聚乙烯亞胺、以及聚乙烯亞胺鹽。
5. 權利要求3的醫(yī)療器械，其中所述聚合物載體纖維成分包括聚 乙烯亞胺纖維。
6. 權利要求3的器械，其中所述聚合物載體纖維成分包括電紡納 米纖維。
7. 權利要求1的醫(yī)療器械，其中所述一氧化氮前藥成分選自二醇 二氮錯烯、O-烷基化的二醇二氮櫞烯和O-衍生化的二醇二氮镥烯。
8. 權利要求1的醫(yī)療器械，其中所述一氧化氮前藥成分包括二醇 二氮鏡烯。
9. 權利要求l的器械，進一步包括活化劑。
10. 權利要求9的器械，其中所述活化劑是質(zhì)子供體。
11. 權利要求10的器械，其中所述活化劑是選自磷酸鹽、琥珀酸 鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、脂肪酸和氨基酸的 緩沖液。
12. 權利要求10的器械，其中所述活化劑是水。
13. 權利要求l的器械，進一步包括流動相。
14. 權利要求13的器械，其中所述流動相能夠運輸活化劑，使其 接觸一氧化氮前藥成分。
15. 權利要求14的器械，其中所述流動相選自水、甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多元醇、乙酸、N,N-二甲基 甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺和四氫呋喃、六甲基磷酰胺。
16. 權利要求1的器械，其中所述第二纖維基本上疏水。
17. 權利要求1的器械，其中所述第二纖維選自聚氨酯、聚酰胺、 聚乙烯、聚丙烯、聚酯、飽和聚酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、全氟乙j:希、聚苯乙j;希、聚氯乙烯和聚乙烯吡咯烷酮。
18. 權利要求1的器械，其中所述第二纖維成分賦予附加的強度。
19. 權利要求18的器械，其中所述第二纖維成分賦予足夠的強 度，以允許器械成為無需基底協(xié)助的自立式器械。
全文摘要
本發(fā)明涉及納米纖維，其在延遲的時間段之后產(chǎn)生治療量的一氧化氮，這容許向患者安裝或植入器械的時間。從而，一氧化氮的釋放被限制在有機體的需要給予NO的區(qū)域。延遲的時間是通過將產(chǎn)生NO的纖維與傾向于隔開前者的產(chǎn)生NO的官能團的纖維共紡來實現(xiàn)。本發(fā)明的纖維可以并入到醫(yī)療器械，諸如支架或其它可植入的醫(yī)療器械，以防止在植入的區(qū)域形成粘連或創(chuàng)傷。
文檔編號A61K45/06GK101420989SQ200580005169
公開日2009年4月29日 申請日期2005年1月24日 優(yōu)先權日2004年1月22日
發(fā)明者D·J·史密斯, D·雷內(nèi)克 申請人:阿克倫大學