專利名稱：治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些式I的化合物，制備此類化合物的方法，其在治療肥胖、精神病和神經(jīng)病性障礙中的應(yīng)用，其治療應(yīng)用方法和含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
已知某些CB1調(diào)節(jié)劑(稱作拮抗劑或反向激動(dòng)劑)能夠有效治療肥胖、精神病和神經(jīng)病性障礙(WO01/70700 EP 658,546和EP 656,354)。然而，需要具有改進(jìn)物理化學(xué)性質(zhì)和/或DMPK性質(zhì)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的CB1調(diào)節(jié)劑。
具有抗炎活性的吡唑類公開在WO 95/15316、WO 96/38418、WO97/11704、WO99/64415、EP418845和WO 2004050632中。WO2004050632公開了[2-[4-[3-[(乙基甲基氨基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-N-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺，1-[[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌啶和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。WO 2004050632中舉例的所有化合物和其鹽不包括在本發(fā)明保護(hù)化合物的范圍內(nèi)。
1，5-二芳基吡唑-3-羧酰胺衍生物在US 5,624,941、WO 01/29007、WO 2004/052864、WO 03/020217、US 2004/0119972，Journal ofMedicinal Chemistry，46(4)，642-6452003，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，14(10)，2393-23962004，Biochemical Pharmacology，60(9)，1315-13232000，Journal of Medicinal Chemistry，42(4)，769-7761999和美國專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003199536中被公開具有CB1調(diào)節(jié)活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)的化合物
及其藥學(xué)可接受鹽，其中R1表示a)被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的C1-3烷氧基i)氟ii)基團(tuán)NRcRd，其中Rc和Rd獨(dú)立地表示H，C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，條件是Rc和Rd之一不是H或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基；b)R1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的C4-6烷氧基i)氟ii)基團(tuán)NRcRd，其中Rc和Rd獨(dú)立地表示H，C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基，條件是Rc和Rd之一不是H或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基；c)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1、2或3并且苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代；d)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷基，或R5表示分別被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)任選取代的苯基或雜芳基；e)式(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基，其相同或不同或f)式RbO(CO)O的基團(tuán)，其中Rb表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷基；Ra表示鹵素，C1-3烷基或C1-3烷氧基；m是0，1，2或3；R2表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，硝基，氰基或鹵素；n是0，1，2或3；R3表示a)基團(tuán)X-Y-NR7R8，其中X是CO或SO2，Y不存在或表示任選地被C1-3烷基取代的NH；并且R7和R8獨(dú)立地表示被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)任選取代的C1-6烷基；任選地被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)任選取代的(C3-15環(huán)烷基)C1-3亞烷基；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0，1，2，3或4，當(dāng)r是0時(shí)s是1否則s是1或2并且苯基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代；含有一個(gè)氮并且任選地含有下列之一的飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)氧，硫或附加氮，其中該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基，羥基或芐基取代；-(CH2)tHet，其中t是0，1，2，3或4，和該亞烷基鏈任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代并且Het表示任選地被1、2或3個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素取代的芳香雜環(huán)，其中該烷基和烷氧基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代；或R7表示H和R8定義如上；或R7和R8與其所連的氮原子一起表示飽和或部分不飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)含有一個(gè)氮和任選地含有下列之一氧，硫或附加氮；其中該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟或芐基取代；或b)唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或唑啉基，各自任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)Z取代；R4表示H，鹵素，羥基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6亞烷基，其中含有最多6個(gè)碳原子，各個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)氟或氰基取代；Z表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲硫基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺?；?，硝基，氨基，一或二C1-3烷基氨基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲?；换蚨﨏1-3烷基氨基甲?；鸵阴；?；和W表示羥基，氟，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，一或二C1-3烷基氨基，C1-6烷氧基羰基或雜環(huán)胺選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，其中雜環(huán)胺任選地被C1-3烷基或羥基取代；但不包括[2-[4-[3-[(乙基甲基氨基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
在一實(shí)施方式中本發(fā)明涉及式(I)的化合物
及其藥學(xué)可接受鹽，其中R1表示a)被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-3烷氧基或被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，c)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基，或R5表示苯基或雜芳基，其各自任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代；d)(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基，其可以相同或不同或e)式RbO(CO)O的基團(tuán)，其中Rb表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基；Ra表示鹵素，C1-3烷基或C1-3烷氧基；m是0，1，2或3；R2表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，硝基，氰基或鹵素；n是0，1，2或3；R3表示a)基團(tuán)X-Y-NR7R8其中X是CO或SO2，Y不存在或表示被C1-3烷基任選取代的NH；和R7和R8獨(dú)立地表示任選地被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)取代的C1-6烷基；任選地被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)取代的C3-15環(huán)烷基；任選地被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)取代的任選取代的(C3-15環(huán)烷基)C1-3亞烷基；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0，1，2，3或4，當(dāng)r是0時(shí)s是1否則s是1或2并且該苯基任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代；含有一個(gè)氮和任選地含有下列之一的飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)氧，硫或附加氮，其中該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基，羥基或芐基取代；基團(tuán)-(CH2)tHet，其中t是0，1，2，3或4，和該亞烷基鏈任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代和Het表示任選地被1、2或3個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素取代的芳香雜環(huán)；或R7表示H和R8定義如上；或R7和R8與其所連的氮原子一起表示飽和或部分不含有一個(gè)氮和任選地含有下列之一的飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)氧，硫或附加氮；其中該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代，羥基，氟或芐基；或b)唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或唑啉基，各自任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)Z取代；R4表示H，鹵素，羥基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6亞烷基，其最多含有6個(gè)碳原子，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)氟或氰基取代；Z表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲硫基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺?；?，硝基，氨基，一或二C1-3烷基氨基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，一或二C1-3烷基氨基甲?；鸵阴；缓蚖表示羥基，氟，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，一或二C1-3烷基氨基，C1-6烷氧基羰基或雜環(huán)胺選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，其中該雜環(huán)胺任選地被C1-3烷基或氰基取代。
在另一實(shí)施方式中本發(fā)明涉及式(I)的化合物 及其藥學(xué)可接受鹽，其中R1表示a)被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-3烷氧基或被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，c)基團(tuán)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基，或R5表示苯基或雜芳基，其各自任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代或，d)(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基，其可以相同或不同；Ra表示鹵素，C1-3烷基或C1-3烷氧基m是0，1，2或3；R2表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，硝基，氰基或鹵素n是0，1，2或3；R3表示a)基團(tuán)X-Y-NR7R8，其中X是CO或SO2，Y不存在或表示任選地被C1-3烷基取代的NH；和R7和R8獨(dú)立地表示任選地被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)取代的C1-6烷基；任選地被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)取代的C3-15環(huán)烷基；任選地被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)取代的任選取代的(C3-15環(huán)烷基)C1-3亞烷基；基團(tuán)-(CH2)r(苯基)s，其中r是0，1，2，3或4，當(dāng)r是0時(shí)s是1否則s是1或2和該苯基任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代；含有一個(gè)氮和任選地含有下列之一的飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)氧，硫或附加氮，其中該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基，羥基或芐基取代；基團(tuán)-(CH2)tHet，其中t是0，1，2，3或4，和該亞烷基鏈任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代和Het表示任選地被1、2或3個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素取代的芳香雜環(huán)；或R7表示H和R8定義如上；或R7和R8與其所連的氮原子一起表示飽和或部分不含有一個(gè)氮和任選地含有下列之一的飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)氧，硫或附加氮；其中該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代，羥基，氟或芐基；或b)唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或唑啉基，各自任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)Z取代；R4表示H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C烷氧基C1-6亞烷基，其最多含有6個(gè)碳原子，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)氟或氰基取代；Z表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲硫基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，一或二C1-3烷基氨基，C1-3烷基磺?；?，C烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲?；?，一或二C1-3烷基氨基甲?；鸵阴；?；和W表示羥基，氟，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，一或二C1-3烷基氨基，或雜環(huán)胺選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，其中該雜環(huán)胺任選地被C1-3烷基或羥基取代。
在上述三個(gè)實(shí)施方式中所述式I化合物的特定組中，R3表示如上述段落a)所述的基團(tuán)。在上述這些實(shí)施方式中另一特定組的其中R3表示如上述段落a)所述的化合物中，不包括其中R3表示N，N-二C1-6烷基氨基甲酰基或R3表示基團(tuán)X-Y-NR7R8的化合物，其中X是CO，Y不存在和R7和R8與其所連的氮原子一起表示飽和或部分不含有一個(gè)氮和任選地含有下列之一的飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)氧，硫或附加氮；其中該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基，羥基，氟或芐基取代。在第一個(gè)三個(gè)上述實(shí)施方式中另一特定組的式I的化合物中，R3表示哌啶-1-基氨基甲?；?br> 應(yīng)理解當(dāng)取代基Z存在于一個(gè)以上的基團(tuán)上時(shí)，這些取代基獨(dú)立地選擇并且可以相同或不同。W也如此。同樣地當(dāng)m是2或3時(shí)則Ra獨(dú)立地選擇以使它們可以相同或不同，并且同樣地當(dāng)n是2或3時(shí)則基團(tuán)R2獨(dú)立地選擇以使它們可以相同或不同。
術(shù)語C3-15環(huán)烷基包括單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)和螺環(huán)系，例如環(huán)戊基，環(huán)己基和金剛烷基。
術(shù)語雜芳基是指芳香5-、6-或7-員單環(huán)環(huán)或9-或10-員雙環(huán)環(huán)，帶有至多5個(gè)選自選自氧，氮和硫的環(huán)雜原子。適當(dāng)?shù)姆枷汶s芳基包括，例如呋喃基，吡咯基，噻吩基，唑基，異唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三氮烯基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并呋咱基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基或萘啶基。優(yōu)選呋喃基，吡咯基，噻吩基，唑基，異唑基，咪唑基，吡唑基，唑基噻唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三氮烯基并且更優(yōu)選吡咯基，噻吩基，咪唑基，唑基或吡啶基。
適當(dāng)?shù)暮幸粋€(gè)或多個(gè)選自氮，氧或硫的雜原子的飽和或部分不飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)包括，例如四氫呋喃基，四氫吡喃基，2，3-二氫-1，3-噻唑基，1，3-噻唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，嗎啉基，四氫-1，4-噻嗪基，1-氧代四氫噻吩基，1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氫吡啶基，四氫吡啶基，二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，優(yōu)選四氫呋喃基，四氫吡喃基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基或哌嗪基，更優(yōu)選四氫呋喃-3-基，四氫吡喃-4-基，吡咯烷-3-基，嗎啉代，哌啶子基，哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
適當(dāng)?shù)钠渲蠷1表示基團(tuán)R5S(O)2O、其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基的基團(tuán)包括甲磺酰氧基，乙磺?；趸?，正丙基磺?；趸?，正丁基磺?；趸?，3-甲基丁-1-磺?；趸?，3-二甲基丁-1-磺?；趸谆酋；趸谆酋；趸?，三氟甲基磺?；趸?、二或三(氟乙基)磺?；趸?，3，3-三氟丙基-1-磺?；趸?，或4，4，4-三氟丁基-1-磺?；趸m當(dāng)?shù)钠渲蠷1表示被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-3烷氧基或任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C4-6烷氧基的基團(tuán)包括丁氧基，戊氧基，己氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，4，4，4-三氟丁氧基，5，5，5-三氟戊氧基和6，6，6-三氟己氧基。
適當(dāng)?shù)钠渲蠷1表示R5S(O)2O、其中R5表示各自任選地被1、2和3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代的苯基和雜芳基的基團(tuán)包括任選地被1、2和3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代的苯基磺酰基氧基、噻吩基磺酰基氧基或吡啶基磺?；趸?br> 在一特定組的式I的化合物中，R1表示a)被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的C1-3烷氧基i)氟ii)基團(tuán)NRcRd，其中Rc和Rd獨(dú)立地表示H，C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，條件是Rc和Rd之一不是H或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基；b)R1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的C4-6烷氧基i)氟ii)基團(tuán)NRcRd，其中Rc和Rd獨(dú)立地表示H，C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基，條件是Rc和Rd之一不是H或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基；c)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1、2或3并且苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代；d)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷基，或R5表示分別被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)任選取代的苯基或雜芳基；e)式(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基，其相同或不同或f)式RbO(CO)O的基團(tuán)，其中Rb表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷基；Ra表示鹵素；m是0，1，2或3；R2表示鹵素；n是0，1，2或3；R3表示基團(tuán)CONR7R8，其中R7表示H和R8表示任選地被W表示的基團(tuán)取代的C3-15環(huán)烷基或R8表示基團(tuán)-(CH2)tHet，其中t是0和Het表示任選地被1、2或3個(gè)選自C1-5烷基的基團(tuán)取代的吡啶基，該C1-5烷基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代；或R3表示基團(tuán)CONHNR7R8，其中NR7R8表示哌啶子基或嗎啉代；和R4表示H，鹵素或C1-6烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代；Z表示鹵素；和W表示C1-6烷氧基羰基。
一組特定的式I化合物由式IA表示 其中R1是a)被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，c)基團(tuán)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基，或R5表示苯基或雜芳基，其各自任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，其中Z定義如上，d)(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基其可以相同或不同，或e)式RbO(CO)O的基團(tuán)，其中Rb表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基；Ra表示鹵素和m是0，1或2；R2a表示氯；R2b表示氯；R2c表示H或氟；R3表示基團(tuán)CONHNR7R8，其中NR7R8表示哌啶子基或嗎啉代或R3表示基團(tuán)CONHR8，其中R8表示任選地被C1-6烷氧基羰基取代的C5-7環(huán)烷基或R8表示任選取代的吡啶基；和R4表示H，C1-3烷基或鹵素。
一特定組的式I化合物由式IA表示，其中R1是a)被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，c)基團(tuán)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基，或R5表示各自任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代的苯基或雜芳基，d)(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基，其可以相同或不同或e)式RbO(CO)O的基團(tuán)，其中Rb表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基；Ra表示鹵素和m是0，1或2；R2a表示氯；R2b表示氯；R2c表示H；R3表示基團(tuán)CONHNR7R8，其中NR7R8表示哌啶子基或嗎啉代或R3表示基團(tuán)CONHR8，其中R8表示C1-6烷氧基羰基任選取代的C5-7環(huán)烷基；和R4表示C1-3烷基或鹵素。
另一特定組的式I化合物由式IB表示
其中R1是a)被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，c)基團(tuán)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基，或R5表示苯基或雜芳基，其各自任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代或d)(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基其可以相同或不同；b)Ra1表示鹵素或H；Ra2表示鹵素或H；R2a表示氯；R2b表示氯；R2c表示鹵素或H；R3表示基團(tuán)CONHNR7R8，其中NR7R8表示哌啶子基；和R4表示C1-3烷基。
在一特定組的式I、式IA或式IB的化合物中，R1表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基。
在另一特定組的式I、式IA或式IB的化合物中，R1表示基團(tuán)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基，或R5表示被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)任選取代的雜芳基。在又一組中R1表示基團(tuán)R5S(O)2O，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基。
在另一特定組的式I、式IA或式IB的化合物中，R1表示(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基其可以相同或不同。
一特定組的式I化合物由式IC表示 其中R1是a)被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基，b)基團(tuán)R5S(O)2O，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基；R2a表示氯；R2b表示氯；R3表示基團(tuán)CONHNR7R8，其中NR7R8表示哌啶子基或嗎啉代；和R4表示C1-3烷基或鹵素。
在一特組的式IC化合物中，R1是基團(tuán)R5S(O)2O，其中表示被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷基。更特別的R1是基團(tuán)R5S(O)2O，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C3-6烷基。
R1，R2，R3，R4和Ra在式I、式IA、式IB或式IC的化合物中的其他值如下。應(yīng)理解此類值可以在適宜時(shí)采用任何定義、權(quán)利要求書或上下文實(shí)施方式中給出的值。
R1表示4，4，4-三氟丁氧基，正丁基磺?；趸?，正丙基磺?；趸?，4，4-三氟丁基-1-磺?；趸?，3，3，3-三氟丙基-1-磺?；趸趸恃趸?，2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基，N-乙基-2-氨基乙氧基，N-叔丁氧基羰基-N-乙基-2-氨基乙氧基，3-甲基丁-1-磺酰基氧基，3，3-二甲基丁-1-磺?；趸?，5-氯-2-噻吩基磺?；趸?-噻吩基磺酰基氧基或3-吡啶基磺?；趸?br> R1表示被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C4-6烷氧基。R1表示4，4，4-三氟丁氧基，正丁基磺?；趸?，正丙基磺?；趸?，4，4-三氟丁基-1-磺?；趸?，3，3，3-三氟丙基-1-磺?；趸趸恃趸?，2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基，N-乙基-2-氨基乙氧基，或N-叔丁氧基羰基-N-乙基-2-氨基乙氧基。
R1表示4，4，4-三氟丁氧基，正丁基磺?；趸酋；趸?，4，4-三氟丁基-1-磺?；趸?，3，3，3-三氟丙基-1-磺酰基氧基或丙氧基羰氧基。
R1表示4，4，4-三氟丁氧基，正丁基磺?；趸蛘酋；趸?。
R2表示氯或氟和n是2或3。
R3表示N-(哌啶-1-基)氨基甲?；?，5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基，嗎啉-4-基氨基甲酰基或N-(1-甲氧基羰基-1-環(huán)戊基)氨基甲?；?br> R4表示C1-4烷基或鹵素。R4表示甲基或溴。m是0或當(dāng)m是1或2時(shí)Ra表示氟。
在另一特定組的式I、式IA、式IB或式IC的化合物或其任何實(shí)施方式中，R3表示N-(哌啶-1-基)氨基甲酰基。
″藥學(xué)可接受鹽″，當(dāng)此類鹽可行時(shí)，包括藥學(xué)可接受酸和堿加成鹽兩者。式I化合物的適當(dāng)藥學(xué)可接受鹽是，例如，具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，三氟乙酸，檸檬酸或馬來酸；或，例如具有足夠酸性的式I化合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉，鈣或鎂鹽，或銨鹽，或與有機(jī)堿的鹽，例如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺。
在整個(gè)說明書和所附的權(quán)利要求書中，給出的化學(xué)式和名稱應(yīng)包括所有立體和光學(xué)異構(gòu)體及其外消旋體以及不同比例的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混和物，若此類異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體存在的話，以及其藥學(xué)可接受鹽和其溶劑化物，例如水合物。異構(gòu)體可以利用常規(guī)技術(shù)分離，例如色譜或分級(jí)結(jié)晶。對(duì)映異構(gòu)體可以通過分離外消旋體分離，例如通過分級(jí)結(jié)晶、拆分或HPLC。非對(duì)映異構(gòu)體可以利用分級(jí)結(jié)晶、HPLC或快速色譜通過分離異構(gòu)體化合物來分開。另外立體異構(gòu)體可以通過手性合成由手性起始原料在不引發(fā)外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下制成，或者通過衍生化用手性試劑制成。所有立體異構(gòu)體屬于在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果可能，所有互變異構(gòu)體屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括含有一個(gè)或多個(gè)同位素例如14C、11C或19F的化合物及其作為同位素標(biāo)記化合物用于藥理學(xué)和代謝研究。
本發(fā)明還包括式I化合物的前藥，它們是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物的化合物。
下列定義應(yīng)適用于整個(gè)說明書和所附權(quán)利要求書。
除非另外說明或指出，術(shù)語″烷基″代表直鏈或支鏈烷基。該烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。
優(yōu)選的烷基是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和叔丁基。
除非另外說明或指出，術(shù)語″烷氧基″代表基團(tuán)O-烷基，其中烷基定義如上。
除非另外說明或指出，術(shù)語″鹵素″應(yīng)是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明的具體化合物是一種或多種下列化合物丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺；丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?2H-吡唑-3-基]-苯基酯；丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(嗎啉-4-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯基酯；丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；1-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4[(丙基磺?；?氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸甲酯；碳酸4-[2-(2，4-氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯丙基酯；4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基噻吩-2-磺酸酯；4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯；[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁酯；1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺；4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯；4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3-二甲基丁烷-1-磺酸酯；4-[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺；丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；和5-氯-噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；以及其藥學(xué)可接受鹽。
制備其中Ra，R2，R3，R4，m和n定義如上和R1表示基團(tuán)R5S(O)2NH的式I化合物的方法可以通過式II的化合物
其中Ra，R2，R3，R4，m和n定義如上，與式R5SO2L的磺化試劑，其中R5定義如上和L表示離去基團(tuán)例如氯，在惰性溶劑例如二氟甲烷中，在堿例如三乙胺的存在下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)來制成。
其中R1表示a)被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-3烷氧基或被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基或b)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，或c)基團(tuán)R5S(O)2O的式I化合物可以通過使式III的化合物 其中Ra，R2，R3，R4，m和n定義如上，分別與a)式R9X的烷化試劑，其中R9表示被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-3烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C4-6烷基和X表示離去基團(tuán)例如氯，溴或碘，在惰性溶劑例如丙酮中，在堿例如碳酸鉀的存在下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來制成；或b)與式R9X的烷化試劑，其中R9表示式苯基(CH2)p-的基團(tuán)，其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，和X表示離去基團(tuán)例如氯，溴或碘，在惰性溶劑例如丙酮中，在堿例如碳酸鉀的存在下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來制成；或c)與式R5SO2L的磺化試劑，其中R5定義如上和L表示離去基團(tuán)例如氯，在惰性溶劑例如二氟己烷中，在堿例如三乙胺的存在下，在-25℃至150℃的范圍內(nèi)反應(yīng)來制成。
其中Ra，R1，R2，R4，m和n定義如上和R3表示基團(tuán)X-Y-NR7R8其中X是CO，Y不存在或表示被C1-3烷基任選取代的NH和R7和R8定義如上的式I化合物也可以通過式IV的化合物 其中Ra，R1，R2，R4，m和n定義如上并且R1表示C1-6烷基，與式V的化合物反應(yīng)R7R8YNH2V其中Y，R7和R8定義如上或其鹽，在惰性溶劑例如甲苯中，在Lewis酸例如三甲基鋁的存在下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來制成；式I的R3表示基團(tuán)X-Y-NR7R8、其中X是SO2，Y不存在或表示被C1-3烷基任選取代的NH和R7和R8定義如上的化合物也可以通過式VI的化合物
其中Ra，R1，R2，R4，m和n定義如上和A表示離去基團(tuán)，例如鹵素如氯，與式V的化合物，其中Y，R7和R8定義如上或其鹽在惰性溶劑例如THF或二氟甲烷中在堿例如碳酸鉀、三乙胺或吡啶的存在下，在-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來制成。
式III、IV和VI的化合物可以通過類似于上述的方法來制備。
某些中間體化合物倍認(rèn)為是新的并且構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解在該反應(yīng)流程中某些官能團(tuán)需要加以保護(hù)，隨后在適當(dāng)借調(diào)脫保護(hù)，參見Greene和Wuts著的″Protective Groups inOrganic Synthesis″，第三版(1999)。
藥理學(xué)性質(zhì)本發(fā)明的化合物一般經(jīng)口服、非腸道、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或其他可注射途徑、經(jīng)頰、直腸、陰道、透皮和/或鼻內(nèi)途徑和/或經(jīng)吸入給藥，采用在藥學(xué)可接受劑型中含有活性成分或其藥學(xué)可接受加成鹽的藥物制劑的形式。根據(jù)所要治療的疾病和患者以及給藥途徑，該組合物可以以不同劑量給藥。
本發(fā)明化合物在治療性處理人體中的適當(dāng)日劑量是約0.001-10mg/kg體重，優(yōu)選0.01-1mg/kg體重。
口服制劑特別優(yōu)選片劑或膠囊，它們可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法職補(bǔ)提供活性化合物在0.5mg-500mg范圍內(nèi)的劑量，例如1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg和250mg。
按照本發(fā)明的另一方面提供藥物制劑，其中含有任何本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受衍生物和藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑和/或載體。
藥理學(xué)性質(zhì)式(I)的化合物有效治療肥胖或超重，(例如，促進(jìn)體重減輕和維持體重減輕)，預(yù)防體重增加(例如，藥物引起的或戒煙后引起的)，調(diào)節(jié)食欲和/或飽食感，飲食障礙(例如暴食，厭食，食欲過盛和強(qiáng)迫性)，成癮(對(duì)藥物、煙草、酒精，任何美味大營養(yǎng)劑或非必需食品)，治療障礙精神病性障礙例如精神病和/或心境障礙，精神分裂癥和分裂情感性障礙，兩極性障礙，焦慮，焦慮抑郁性障礙，抑郁，躁狂，強(qiáng)迫性觀念和行為障礙，沖動(dòng)控制性障礙(例如，圖雷特氏綜合征)，注意力障礙如DD/ADHD，應(yīng)激，和神經(jīng)病性障礙例如癡呆和認(rèn)知和/或記憶機(jī)能障礙(例如，健忘癥，阿爾茨海默氏病，皮克氏癡呆，老齡化癡呆，血管性癡呆，輕度認(rèn)知損傷，老齡相關(guān)性認(rèn)知衰退，和輕度老齡化癡呆)，精神病和/或神經(jīng)變性障礙(例如多發(fā)性硬化癥，雷諾氏綜合征，帕金森氏病，杭廷頓氏舞蹈癥和阿爾茨海默氏病)，去髓鞘形成相關(guān)疾病，神經(jīng)炎性疾病(例如，格-巴二氏綜合征)。
本發(fā)明的化合物還有效預(yù)防或治療依賴性和成癮性疾病和行為(例如，酒精和/或藥物濫用，病態(tài)賭博，偷竊狂)，藥物戒斷疾病(例如，戒酒伴隨或不伴隨知覺紊亂；酒精戒斷讒妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；煙堿戒斷；鴉片戒斷；鎮(zhèn)靜劑，安眠藥或抗焦慮(anxiolytic)戒斷伴隨或未伴隨知覺紊亂；鎮(zhèn)靜劑，安眠藥或抗焦慮劑戒斷讒妄；和其他物質(zhì)造成的戒斷癥狀)，酒精和/或藥物引起的心境、焦慮和/或睡眠障礙并且在戒斷過程中發(fā)作，和酒精和/或藥物故態(tài)復(fù)發(fā)。
所述的化合物還有效預(yù)防或治療精神病功能障礙例如張力障礙，運(yùn)動(dòng)障礙，靜坐不能，震顫和強(qiáng)直，治療脊柱損傷，神經(jīng)病，偏頭痛，失眠障礙，睡眠障礙(例如，睡眠系統(tǒng)混亂，睡眠呼吸暫停，阻塞性睡眠呼吸暫停，睡眠呼吸暫停綜合征)，疼痛障礙，顱創(chuàng)傷。
所述的化合物還有效治療免疫，血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈硬化，心絞痛，心律異常，和無節(jié)律癥(arrythmias)，充血性心衰，冠狀動(dòng)脈疾病，心臟疾病，高血壓，預(yù)防和治療左心室肥大，心肌梗塞，暫時(shí)性局部缺血發(fā)作，外周血管疾病，脈管洗脫的系統(tǒng)炎癥，膿毒性堵塞，中風(fēng)，腦卒中，腦梗塞，腦局部缺血，腦血栓形成，腦栓塞，腦出血，代謝障礙(例如表現(xiàn)代謝活性降低或者靜止能耗作為總游離脂肪量的百分率有所降低的病癥，糖尿病，脂質(zhì)異常血癥，脂肪肝，痛風(fēng)，膽固醇過多血癥，高血脂，高甘油三酯血癥，高尿素血癥，葡萄糖耐受受損，受損的禁食葡萄糖，胰島素耐受性，胰島素耐受性綜合征，代謝綜合征，綜合征X，肥胖-肺換氣不足綜合征(Pickwickian綜合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平，低adiponectin水平)，生殖和內(nèi)分泌疾病(例如治療男性的性腺機(jī)能減退，治療不育癥或作為避孕藥，月經(jīng)異常/月經(jīng)病，多囊性卵巢疾病，女性和男性的性和生殖機(jī)能障礙(勃起機(jī)能障礙)，GH-不足對(duì)象，女性多毛癥，正常變體矮小)和與呼吸有關(guān)的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病)和胃腸系統(tǒng)的疾病(例如胃腸運(yùn)動(dòng)或腸推進(jìn)的機(jī)能障礙，腹瀉，嘔吐，惡心，膽囊疾病，膽結(jié)石，肥胖有關(guān)的胃-食管反流，潰瘍)。
所述的化合物還有效作為治療皮膚病就、癌癥(例如結(jié)腸，直腸，前列腺，乳腺，卵巢，子宮內(nèi)膜，子宮頸，膽囊，膽管)、顱煙管瘤，Prader-Willi綜合征，Turner綜合征，F(xiàn)rohlich氏綜合征，青光眼，感染性疾病，尿道疾病和炎性疾病(例如畸形關(guān)節(jié)炎，炎癥，病毒性腦炎的炎性后遺癥，骨關(guān)節(jié)炎)和矯形疾病s的藥物。該化合物還有效用作治療(食管)弛緩不能的藥物。
另一方面本發(fā)明提供如上定義的式I的化合物用作藥物。
另一方面本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防肥胖或超重的藥物中的應(yīng)用，(例如，促進(jìn)體重減輕和保持體重減輕)，預(yù)防體重增加(例如，藥物引起的或戒煙繼發(fā)的)，調(diào)節(jié)食欲和/或飽食感，飲食障礙(例如暴食，厭食，食欲過盛和強(qiáng)迫性)，成癮(對(duì)于藥物，煙草，酒精，任何美味高營養(yǎng)劑或非必需食品)，治療精神病性障礙例如精神病和/或心境障礙，精神分裂癥和分裂情感性障礙，兩極性障礙，焦慮，焦慮抑郁性障礙，抑郁，躁狂，強(qiáng)迫性觀念和行為障礙，沖動(dòng)控制性障礙(例如，圖雷特氏綜合征)，注意力障礙如ADD/ADHD，應(yīng)激，和神經(jīng)病性障礙例如癡呆和認(rèn)知和/或記憶機(jī)能障礙(例如，健忘癥，阿爾茨海默氏病，皮克氏癡呆，老齡化癡呆，血管性癡呆，輕度認(rèn)知損傷，老齡相關(guān)性認(rèn)知衰退，和輕度老齡化癡呆)，精神病和/或神經(jīng)變性障礙(例如多發(fā)性硬化癥，雷諾氏綜合征，帕金森氏病，杭廷頓氏舞蹈癥和阿爾茨海默氏病)，去髓鞘形成相關(guān)疾病，神經(jīng)炎性疾病(例如，格-巴二氏綜合征)。
另一方面本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防依賴性和成癮性疾病和行為(例如，酒精和/或藥物濫用，病態(tài)賭博，偷竊狂)、藥物戒斷疾病(例如，酒精戒斷伴隨或不伴隨知覺紊亂；酒精戒斷讒妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；煙堿戒斷；鴉片戒斷；鎮(zhèn)靜劑，安眠藥或抗焦慮劑戒斷伴隨或不伴隨知覺紊亂；鎮(zhèn)靜劑，安眠藥或抗焦慮劑戒斷讒妄；和其他物質(zhì)引起的戒斷癥狀)、酒精和/或藥物引起的心境、焦慮和/或睡眠障礙伴隨戒斷過程中發(fā)作，和酒精和/或藥物故態(tài)復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。
另一方面本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防精神病功能障礙例如張力障礙，運(yùn)動(dòng)障礙，靜坐不能，震顫和強(qiáng)直，治療脊柱損傷，神經(jīng)病，偏頭痛，失眠障礙，睡眠障礙(例如，睡眠系統(tǒng)混亂，睡眠呼吸暫停，阻塞性睡眠呼吸暫停，睡眠呼吸暫停綜合征)，疼痛障礙，顱創(chuàng)傷的藥物中的應(yīng)用。
另一方面本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用免疫，血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈硬化，心絞痛，心律異常，和無節(jié)律癥，充血性心衰，冠狀動(dòng)脈疾病，心臟疾病，高血壓，預(yù)防和治療左心室肥大，心肌梗塞，暫時(shí)性局部缺血發(fā)作，外周血管疾病，脈管洗脫的系統(tǒng)炎癥，膿毒性堵塞，中風(fēng)，腦卒中，腦梗塞，腦局部缺血，腦血栓形成，腦栓塞，腦出血，代謝障礙(例如表現(xiàn)代謝活性降低或者靜止能耗作為總游離脂肪量的百分率有所降低的病癥，糖尿病，脂質(zhì)異常血癥，脂肪肝，痛風(fēng)，膽固醇過多血癥，高血脂，高甘油三酯血癥，高尿素血癥，葡萄糖耐受受損，受損的禁食葡萄糖，胰島素耐受性，胰島素耐受性綜合征，代謝綜合征，綜合征X，肥胖-肺換氣不足綜合征(Pickwickian綜合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平，低adiponectin水平)，生殖和內(nèi)分泌疾病(例如治療男性的性腺機(jī)能減退，治療不育癥或作為避孕藥，月經(jīng)異常/月經(jīng)病，多囊性卵巢疾病，女性和男性的性和生殖機(jī)能障礙(勃起機(jī)能障礙)，GH-缺損對(duì)象，女性多毛癥，正常變體矮小)和與呼吸有關(guān)的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病)和胃腸系統(tǒng)(例如胃腸運(yùn)動(dòng)或腸推進(jìn)的機(jī)能障礙，腹瀉，嘔吐，惡心，膽囊疾病，膽結(jié)石，肥胖有關(guān)的胃-食管反流，潰瘍)。
另一方面本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用皮膚病，癌癥(例如結(jié)腸，直腸，前列腺，乳腺，卵巢，子宮內(nèi)膜，子宮頸，膽囊，膽管)，顱煙管瘤，Prader-Willi綜合征，Turner綜合征，F(xiàn)rohlich氏綜合征，青光眼，感染性疾病，尿道疾病和炎性疾病(例如畸形性關(guān)節(jié)炎，炎癥，病毒性腦炎的炎性后遺癥，骨關(guān)節(jié)炎)和矯形疾病。
在又一方面中本發(fā)明提供一種包括施用藥理學(xué)有效量的式I的化合物給需要其的患者預(yù)防或治療下列疾病的方法肥胖或超重，(例如，促進(jìn)體重減輕和保持體重減輕)，預(yù)防體重增加(例如，藥物引起的或戒煙繼發(fā)的)，調(diào)節(jié)食欲和/或飽食感，飲食障礙(例如暴食，厭食，食欲過盛和強(qiáng)迫性)，成癮對(duì)于藥物，煙草，酒精，任何美味高營養(yǎng)劑或非必需食品)，治療精神病性障礙例如精神病和/或心境障礙，精神分裂癥和分裂情感性障礙，兩極性障礙，焦慮，焦慮抑郁性障礙，抑郁，躁狂，強(qiáng)迫性觀念和行為障礙，沖動(dòng)控制性障礙(例如，圖雷特氏綜合征)，注意力障礙如ADD/ADHD，應(yīng)激，和神經(jīng)病性障礙例如癡呆和認(rèn)知和/或記憶機(jī)能障礙(例如，健忘癥，阿爾茨海默氏病，皮克氏癡呆，老齡化癡呆，血管性癡呆，輕度認(rèn)知損傷，老齡相關(guān)性認(rèn)知衰退，和輕度老齡化癡呆)，精神病和/或神經(jīng)變性障礙(例如多發(fā)性硬化癥，雷諾氏綜合征，帕金森氏病，杭廷頓氏舞蹈癥和阿爾茨海默氏病)，去髓鞘形成相關(guān)疾病，神經(jīng)炎性疾病(例如，Guillain-Barr綜合征)。
在又一方面中本發(fā)明提供一種包括施用藥理學(xué)有效量的式I的化合物給需要其的患者預(yù)防或治療下列疾病的方法依賴性和成癮性疾病和行為(例如，酒精和/或藥物濫用，病態(tài)賭博，偷竊狂)，藥物戒斷疾病(例如，酒精戒斷伴隨或不伴隨知覺紊亂；酒精戒斷讒妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；煙堿戒斷；鴉片戒斷；鎮(zhèn)靜劑，安眠藥或抗焦慮劑戒斷伴隨或不伴隨知覺紊亂；鎮(zhèn)靜劑，安眠藥或抗焦慮劑戒斷讒妄；和其他物質(zhì)引起的戒斷癥狀)，酒精和/或藥物引起的心境、焦慮和/或睡眠障礙伴隨戒斷過程中發(fā)作，和酒精和/或藥物故態(tài)復(fù)發(fā)。
在又一方面中本發(fā)明提供一種包括施用藥理學(xué)有效量的式I的化合物給需要其的患者預(yù)防或治療下列疾病的方法精神病功能障礙例如張力障礙，運(yùn)動(dòng)障礙，靜坐不能，震顫和強(qiáng)直，治療脊柱損傷，神經(jīng)病，偏頭痛，失眠障礙，睡眠障礙s(例如，睡眠系統(tǒng)混亂，睡眠呼吸暫停，阻塞性睡眠呼吸暫停，睡眠呼吸暫停綜合征)，疼痛障礙，顱創(chuàng)傷。
在又一方面中本發(fā)明提供一種包括施用藥理學(xué)有效量的式I的化合物給需要其的患者預(yù)防或治療下列疾病的方法免疫，血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈硬化，心絞痛，心律異常，和無節(jié)律癥，充血性心衰，冠狀動(dòng)脈疾病，心臟疾病，高血壓，預(yù)防和治療左心室肥大，心肌梗塞，暫時(shí)性局部缺血發(fā)作，外周血管疾病，脈管洗脫的系統(tǒng)炎癥，膿毒性堵塞，中風(fēng)，腦卒中，腦梗塞，腦局部缺血，腦血栓形成，腦栓塞，腦出血，代謝障礙(例如表現(xiàn)代謝活性降低或者靜止能耗作為總游離脂肪量的百分率有所降低的病癥，糖尿病，脂質(zhì)異常血癥，脂肪肝，痛風(fēng)，膽固醇過多血癥，高血脂，高甘油三酯血癥，高尿素血癥，葡萄糖耐受受損，受損的禁食葡萄糖，胰島素耐受性，胰島素耐受性綜合征，代謝綜合征，綜合征X，肥胖-肺換氣不足綜合征(Pickwickian綜合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平，低adiponectin水平)，生殖和內(nèi)分泌疾病(例如治療男性的性腺機(jī)能減退，治療不育癥或as避孕藥，月經(jīng)異常/月經(jīng)病，多囊性卵巢疾病，女性和男性的性和生殖機(jī)能障礙(勃起機(jī)能障礙)，GH-缺損對(duì)象，女性多毛癥，正常變體矮小)和與呼吸有關(guān)的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病)和胃腸系統(tǒng)(例如胃腸運(yùn)動(dòng)或腸推進(jìn)的機(jī)能障礙，腹瀉，嘔吐，惡心，膽囊疾病，膽結(jié)石，肥胖有關(guān)的胃-食管反流，潰瘍)。
在又一方面中本發(fā)明提供一種包括施用藥理學(xué)有效量的式I的化合物給需要其的患者預(yù)防或治療下列疾病的方法皮膚病，癌癥(例如結(jié)腸，直腸，前列腺，乳腺，卵巢，子宮內(nèi)膜，子宮頸，膽囊，膽管)，顱煙管瘤，Prader-Willi綜合征，Turner綜合征，F(xiàn)rohlich氏綜合征，青光眼，感染性疾病，尿道疾病和炎性疾病(例如畸形關(guān)節(jié)炎，炎癥，病毒性腦炎的炎性后遺癥，骨關(guān)節(jié)炎)和矯形疾病。
本發(fā)明的化合物特別適合治療肥胖或超重，(例如，促進(jìn)體重減輕和保持體重減輕)，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)體重增加(例如，反彈，藥物引起的或戒煙繼發(fā)的)，調(diào)節(jié)食欲和/或飽食感，飲食障礙(例如暴食，厭食，食欲過盛和強(qiáng)迫性)，成癮(對(duì)于藥物s，煙草，酒精，任何美味高營養(yǎng)劑或非必需食品)。
式(I)的化合物有效治療肥胖，精神病性障礙例如精神病障礙，精神分裂癥，兩極性障礙，焦慮，焦慮抑郁性障礙，抑郁，認(rèn)知障礙，記憶障礙，強(qiáng)迫性觀念和行為障礙，厭食，食欲過盛，注意力障礙如ADHD，癲癇和有關(guān)病癥，和神經(jīng)病性障礙例如癡呆，神經(jīng)病性障礙(例如多發(fā)性硬化癥)，雷諾氏綜合征，帕金森氏病，杭廷頓氏舞蹈癥和阿爾茨海默氏病。所述的化合物還有效治療免疫、心血管，生殖和內(nèi)分泌疾病，膿毒性休克和與呼吸有關(guān)的疾病和胃腸系統(tǒng)(例如腹瀉)。所述的化合物也有效治療長期濫用，成癮和/或故態(tài)復(fù)發(fā)適應(yīng)癥，例如治療藥物(煙堿，乙醇，可卡因，鴉片制劑等)依賴性和/或治療藥物(煙堿，乙醇，可卡因，鴉片制劑等)戒斷癥狀。所述的化合物還消除一般伴隨戒煙出現(xiàn)的體重增加。
另一方面本發(fā)明提供上述定義的式I的化合物用作藥物。
另一方面本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用肥胖，精神病性障礙例如精神病障礙，精神分裂癥，兩極性障礙，焦慮，焦慮-抑郁障礙，抑郁，認(rèn)知障礙，記憶障礙，強(qiáng)迫觀念和行為障礙，厭食，食欲過盛，注意力障礙like ADHD，癲癇，和有關(guān)病癥，神經(jīng)病性障礙例如癡呆，神經(jīng)病性障礙(例如多發(fā)性硬化癥)，帕金森氏病，杭廷頓氏舞蹈癥和阿爾茨海默氏病，免疫，心血管，生殖和內(nèi)分泌疾病，膿毒性休克，與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的病癥(例如腹瀉)，和長期濫用，成癮和/或復(fù)發(fā)指征，例如治療藥物(煙堿，乙醇，可卡因，鴉片制劑等)依賴性和/或治療藥物(煙堿，乙醇，可卡因，鴉片制劑等)戒斷綜合征。
另一方面本發(fā)明提供一種治療下列疾病的方法肥胖，精神病性障礙例如精神病障礙例如精神分裂癥和兩極性障礙，焦慮，焦慮抑郁性障礙，抑郁，認(rèn)知障礙，記憶障礙，強(qiáng)迫性觀念和行為障礙，厭食，食欲過盛，注意力障礙如ADHD，癲癇，和有關(guān)病癥，神經(jīng)病性障礙例如癡呆，神經(jīng)病性障礙(例如多發(fā)性硬化癥)，帕金森氏病，杭廷頓氏舞蹈癥和阿爾茨海默氏病，免疫，心血管，生殖和內(nèi)分泌疾病，膿毒性休克，與呼吸有關(guān)的疾病和胃腸系統(tǒng)(例如腹瀉)，和長期濫用，成癮性和/或復(fù)發(fā)指征，例如治療藥物(煙堿，乙醇，可卡因，鴉片制劑等)依賴性和/或治療藥物(煙堿，乙醇，可卡因，鴉片制劑等)戒斷綜合征，該方法包括施用藥理學(xué)有效量的式I的化合物給需要其的患者。
本發(fā)明的化合物特別適合治療肥胖，例如通過降低食欲和體重，維持體重減輕和預(yù)防反彈。
本發(fā)明的化合物還可以用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)藥物引起的體重增加，例如抗精神病(neuroleptic)治療引起的體重增加。本發(fā)明的化合物還可以用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)與戒煙有關(guān)的體重增加。
聯(lián)合療法本發(fā)明的化合物可以與另一有效治療肥胖的治療劑組合，例如其他抗肥胖藥物，該藥物影響能量消耗、糖酵解、糖異生、糖原分解(glucogenolysis)、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪儲(chǔ)存、脂肪排泄、饑餓和/或飽食感和/或嗜欲機(jī)理，食欲/促動(dòng)，食物攝取或G-I運(yùn)動(dòng)。
本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步與另一種有效治療與肥胖有關(guān)的疾病的治療組合，該疾病例如是高血壓，高血脂，血脂異常，糖尿病，睡眠呼吸暫停，哮喘，心臟病，動(dòng)脈粥樣硬化，大血管和微血管疾病，肝臟脂肪變性，癌癥，關(guān)節(jié)疾病，和膽囊疾病。例如，本發(fā)明的化合物可以與另一種降低血壓或降低LDL∶HDL比例的藥物或與引起LDL-膽固醇循環(huán)水平降低的藥物聯(lián)合使用。在患有糖尿病的患者中本發(fā)明的化合物還可以與治療劑組合用于治療與大血管病有關(guān)的并發(fā)癥。
本發(fā)明的化合物可以與其他治療肥胖和其相互并發(fā)癥代謝綜合征和II型糖尿病的療法聯(lián)合，這些包括雙胍雙胍藥物，胰島素(合成胰島素類似物)和口服抗高血糖藥物(這些分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡萄糖酶抑制劑)。
本發(fā)明的另一方面，式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽可以與PPAR調(diào)節(jié)劑結(jié)合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ激動(dòng)劑，或藥學(xué)可接受鹽，溶劑化物，此類鹽的溶劑化物或其前藥。適當(dāng)?shù)腜PARα和/或γ激動(dòng)劑，其藥學(xué)可接受鹽，溶劑化物，此類鹽的溶劑化物或前藥是本領(lǐng)域熟知的。
此外本發(fā)明的組合可以與磺酰脲聯(lián)合。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與降膽固醇藥物組合。降膽固醇藥物在本申請(qǐng)中是指包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶)的抑制劑。適當(dāng)?shù)腍MG-CoA還原酶抑制劑是他汀。
本發(fā)明中，術(shù)語″降膽固醇藥物″還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學(xué)修飾，例如酯，前藥和代謝物，無論是否有活性或無活性。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與回腸膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)組合。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與膽酸結(jié)合樹脂組合。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與膽酸螯合劑組合，例如降膽寧或考來烯胺或cholestagel。
按照本發(fā)明的另一方面提供一種組合治療，包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽，任選地與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體，與一種或多種選自下列的藥物CETP(膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)品；植物甾醇化合物；丙丁酚；抗凝劑；ω-3脂肪酸；另一種抗肥胖化合物，例如西布茶明，苯丁胺，奧利司他，安非他酮，麻黃堿，甲狀腺素；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑，腎上腺素能阻滯劑，α腎上腺素能阻滯劑，β腎上腺素能阻滯劑，混和型α/β腎上腺素能阻滯劑，腎上腺素能興奮劑，鈣通道阻滯劑，AT-1阻滯劑，氯噻嗪(saluretic)，利尿劑或血管舒張劑；
黑素濃化激素(MCH)調(diào)節(jié)劑；NPY受體調(diào)節(jié)劑；阿立新受體調(diào)節(jié)劑；磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(PDK)調(diào)節(jié)劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR，F(xiàn)XR，RXR，GR，ERRα，β，PPARα，β，γ和RORα；單胺傳輸調(diào)節(jié)劑，例如選擇性5羥色胺攝取抑制劑(SSRI)，去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑(NARI)，去甲腎上腺素-5羥色胺攝取抑制劑(SNRI)，單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，三環(huán)雷抗抑郁藥(TCA)，去甲腎上腺素能和特異性5羥色胺能抗抑郁藥物(NaSSA)；抗精神病藥物，例如奧蘭扎平和氯氮平；5羥色胺受體調(diào)節(jié)劑；瘦素/瘦素受體調(diào)節(jié)劑；ghrelin/ghrelin受體調(diào)節(jié)劑；DPP-IV抑制劑；或其藥學(xué)可接受鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥，任選地與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體一起同時(shí)、順序或分開給藥施用給溫血?jiǎng)游?，例如需要該治療的人?br> 按照本發(fā)明的另一方面，提供一種組合物，包括將有效量的式I化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，任選地與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體，和極低卡路里飲食(VLCD)或低卡路里飲食(LCD)同時(shí)、順序或分開施用。
由此本發(fā)明的另一方面，提供一種在需要該治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治療肥胖及其并發(fā)癥的方法，該方法包括給該動(dòng)物將有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽與有效量的選自在組合部分所述的其他種類化合物中的一種化合物或其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前藥同時(shí)、順序或分開給藥。
因此本發(fā)明的另一方面，提供一種在需要該治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w中治療高血脂病癥的方法，該方法包括給該動(dòng)物將有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽與有效量的選自在組合部分所述的其他種類化合物中的一種化合物或其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前藥同時(shí)、順序或分開給藥。
按照本發(fā)明的另一方面提供一種藥物組合物，該組合物含有式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，和在組合部分所述的其他種類化合物中的一種化合物或其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前藥，以及藥學(xué)可接受稀釋劑或載體。
按照本發(fā)明的另一方面提供一種套盒，其中含有式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，和在組合部分所述的其他種類化合物中的一種化合物或其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前藥。
按照本發(fā)明的另一方面提供一種套盒，其中含有a)在第一單位劑型中，式I的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽；b)在第二單位劑型中，在組合部分所述的其他種類化合物中的一種化合物或其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前藥；和c)含有上述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的另一方面提供一種套盒，其中含有a)在第一單位劑型中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，以及藥學(xué)可接受稀釋劑或載體；b)在第二單位劑型中，在組合部分所述的其他種類化合物中的一種化合物或其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前藥；和c)含有上述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽，和組合部分中所述的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥械姆逝旨捌湎嚓P(guān)并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽，和組合部分中所述的一種其他的化合物或其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥械母哐“Y的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的另一方面提供一種聯(lián)合治療，包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽，任選地和藥學(xué)可接受稀釋劑或載體，與有效量的一種在組合部分所述的其他化合物或其藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或其前藥，任選地和藥學(xué)可接受稀釋劑或載體一起，同時(shí)、順序或分開施用給文獻(xiàn)動(dòng)物，例如需要該治療性處理的人。
此外，本發(fā)明的化合物還可以與有效治療與肥胖(例如II型糖尿病，代謝綜合征，脂質(zhì)異常血癥，葡萄糖耐受受損，高血壓，冠心病，非酒精性脂肪肝炎，骨關(guān)節(jié)炎和某些癌癥)和精神病和精神病癥有關(guān)的疾病或病癥的治療劑組合。
應(yīng)懂得肥胖和超重的醫(yī)學(xué)可接受定義?；颊呖梢蕴峁├鐪y量體重指數(shù)(BMI)來鑒定，其是將千克的體重除以平方米計(jì)的高度，并且以此定義對(duì)比結(jié)果。
藥理學(xué)活性本發(fā)明的化合物對(duì)CB1基因的受體產(chǎn)物具有對(duì)抗活性。本發(fā)明的化合物對(duì)中樞大麻酚生物堿(cannabinoid)受體的親和力是按照Devane等在Molecular Pharmacology，1988，34，605或WO01/70700或EP 656354中所述的那些方法來測定。另外該試驗(yàn)可以進(jìn)行如下。
將10μg的由用CB1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞制備的膜懸浮在200μl的100mM NaCl，5mM MgCl2，ImM EDTA，50mM HEPES(pH 7.4)，1mMDTT，0.1％BSA和10011M GDP中。向其中加入EC80濃度的激動(dòng)劑(CP55940)，所需濃度的試驗(yàn)化合物和0.1μCi[35S]-GTPyS。使該反應(yīng)在30℃下進(jìn)行45分鐘。隨后用細(xì)胞收獲器將樣本轉(zhuǎn)移到GF/B濾膜上并且用洗滌緩沖液洗滌(50mM Tris(pH 7.4)，5mM MgCl2，50mMNaCl)。濾膜隨后用閃爍劑覆蓋并且計(jì)算濾膜上保留的[35S]-GTPγS的量。
在所有配體不存在下測定活性(最小活性)或在EC80濃度CP55940存在下測定活性(最大活性)。這些活性分別被設(shè)定為0％和100％活性。在不同濃度的新配體下，計(jì)算活性為最大活性的百分比并且繪圖。數(shù)據(jù)用下列公式y(tǒng)＝A+((B-A)/l+((C/x)UD))擬合并且IC50值測定為在所用條件下達(dá)到GTPγS結(jié)合的半數(shù)最大抑制作用時(shí)所需的濃度。
本發(fā)明的化合物對(duì)CB1受體(IC50＜1微摩爾)具有活性。最優(yōu)選的化合物具有IC50＜200納摩爾。例如實(shí)施例10的IC50為6.0nM和實(shí)施例11的為6.4nM。
本發(fā)明的化合物被認(rèn)為是選擇性CB1拮抗劑或反向激動(dòng)劑。效價(jià)、選擇性和副作用傾向可能限制迄今已知的具有確定CB1拮抗/反向激動(dòng)性質(zhì)的化合物的臨床應(yīng)用。此方面中，本發(fā)明化合物在胃腸道和/或心血管功能模型中的臨床前評(píng)估表明，它們與代表性參照CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑相比具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的化合物在效價(jià)、選擇性能、生物利用度、血漿半衰期、血腦滲透性、血漿蛋白質(zhì)結(jié)合(例如較高的游離分?jǐn)?shù)的藥物)或溶解度方面與代表性參照CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑相比可以提供附加的優(yōu)越性。
本發(fā)明的化合物在治療肥胖和有關(guān)病癥中的實(shí)用性是通過自助飲食誘發(fā)肥胖小鼠中體重減輕得到證實(shí)。雌性C57B1/6J小鼠隨意獲取高卡路里′自助′飼料(軟巧克力/可可面點(diǎn)，巧克力，脂肪乳酪和牛扎糖)和標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室飼料8-10周。被測試的化合物隨后每天系統(tǒng)給藥一次(iv，ip，sc或po)最少5天，并且以天為肌醇監(jiān)測小鼠的體重。肥胖的同步評(píng)估是通過在基線的DEXA成像方式進(jìn)行并且在研究時(shí)結(jié)束。采集血液以分析肥胖有關(guān)的血漿標(biāo)志物的變化。
實(shí)施例縮寫AcOH 乙酸DCM 二氟甲烷DMF二甲基甲酰胺DEA 二乙胺DIEAN，N-二異丙基乙基胺DMAP4-二甲基氨基吡啶EtOAc 酸乙酯Et3N 三乙胺Ex或EX 實(shí)施例LiHMDS 六甲基二硅疊氮化鋰MeOH 甲醇MeCN 乙睛rt或RT 室溫TEA 三乙胺THF 氫呋喃t 三重峰s 單重峰d 雙重峰q 四重峰
qvint五重峰m多重峰br 寬峰bs 寬單重峰dm 雙重的多重峰bt 寬三重峰dd 雙二重峰通用實(shí)施方法質(zhì)譜記錄在ZQ單四極或Micromass LCZ單四極質(zhì)譜儀上，其中安裝有充氣輔助的電噴界面(LC-MS)。1H NMR測定是在VarianMercury 300或Varian Inova 500上進(jìn)行，在1H頻率分別為300和500MHz?；瘜W(xué)位移相對(duì)于CDCl3作為內(nèi)標(biāo)以ppm計(jì)。CDCl3用在NMR的溶劑，除非另外說明。純化在半制備HPLC(高效液體色譜)和質(zhì)量觸發(fā)分級(jí)收集器，帶有19×100mmC8柱的Shimadzu QP 8000單四極質(zhì)譜儀上進(jìn)行。如果沒有說明，流動(dòng)相為乙睛和緩沖液(0.1M乙酸銨∶乙睛95∶5)。為了分離異構(gòu)體，采用Kromasil CN E9344(250×20mm i.d.)柱。庚烷∶乙酸乙酯∶DEA 95∶5∶0.1用作流動(dòng)相(1ml/min)。餾分收集用UV-檢測器(330mn)指導(dǎo)。
純度分析的典型HPLC-參數(shù)HPLC系統(tǒng)Agilent 1100柱Zorbax EclipseXDB-C8150×4.6mm分析時(shí)間15分鐘流量1.5ml/min流動(dòng)相A水，5％MeOHBMeOH溫度40℃檢測器Uv 240nm本發(fā)明的實(shí)施例實(shí)施例1步驟A 1-(4-芐氧基苯基)丙-1-酮4-羥基苯基乙基酮(15.0g，0.10mol)溶于丙酮(200ml)和碳酸鉀(13.8g，0.10mol)。加入芐基溴(17.1g，0.10mol)和將該反應(yīng)混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后過濾該混合物和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮得到24.0g(100％)的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。
步驟B 1-(4-芐氧基苯基)-2-溴丙-1-酮將1-(4-芐氧基苯基)丙-1-酮(4.80g，20.0mmol)懸浮在乙酸(25ml)并冷卻至0℃。滴加溴(3.20g，20.0mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，此時(shí)將該反應(yīng)混合物為澄清、黃色溶液。冷卻后，加入水(100ml)并且該產(chǎn)物用乙醚萃取(2×100ml)。合并的有機(jī)萃取液用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)得到該標(biāo)題化合物，其為黃色固體(6.17g，97％)。
步驟C 2-[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸乙酯乙醇鈉的溶液是由鈉金屬(0.53g，23.0mmol)在30ml絕對(duì)乙醇中制備。0℃下向該溶液內(nèi)加入乙酰基乙酸乙酯(3.00g，23.0mmol)。30分鐘后，向該溶液內(nèi)加入1-(4-芐氧基苯基)-2-溴-丙-1-酮(6.17g，19.0mmol)在乙醇∶甲苯(30∶15ml)中的溶液并且將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。用1MHCl進(jìn)行酸性處理，用乙酸乙酯萃取(3x)，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)通過快速色譜純化得到粗產(chǎn)物(己烷∶EtOAc 95∶5-70∶30)得到5.18g的該標(biāo)題化合物，其為淺黃色油。
步驟D 5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙醇鈉的溶液是由鈉金屬(0.19g，8.26mmol)在20ml絕對(duì)乙醇中制備。向該溶液內(nèi)加入2-[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸乙酯(2.13g，6.00mmol)和將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將預(yù)先制備的2，4-二氯苯基重氮化氯的溶液(由2，4-二氯苯胺(1.19g，7.30mmol)在3ml 24％HCl和亞硝酸鈉(0.52g，7.50mmol)在3ml水中0℃下制備)分5次加入并維持溫度低于5℃。室溫下攪拌2.5小時(shí)后加入水，和該產(chǎn)物用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)。殘余物溶于乙醇(40ml)和加入存在于10ml水中的氫氧化鈉(0.80g，20.0mmol)。回流下沸騰2小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物，用HCl酸化并且該產(chǎn)物用EtOAc萃取(3x)。洗滌后，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，殘余物通過快速色譜純化(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到1.84g(68％)的標(biāo)題化合物，其為黃色固體。
步驟E 5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺將5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.84g，4.07mmol)懸浮在二氯甲烷中并且加入數(shù)滴DMF，隨后加入草酰氯(1.03g，8.14mmol)。將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，除去溶劑并且將粗酰氯再溶于二氯甲烷并且冷卻至0℃。加入三乙胺(1.15ml，8.20mmol)，隨后加入1-氨基哌啶(0.5ml，4.50mmol)。撤去冷卻浴和將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水并且該產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3x)。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)?？焖偕V(己烷∶EtOAc 80∶20-70∶30)得到1.13g(52％)的該標(biāo)題化合物，其為固體。
步驟F 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺將5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(1.00g，1.87mmol)溶于25ml的含有100mg碳載鈀(10％Pd)的絕對(duì)對(duì)乙醇中。該反應(yīng)用氣球氫化過夜。過濾，濃縮和快速色譜(己烷∶EtOAc 50∶50-EtOAc)得到0.83g(100％)的該標(biāo)題化合物，其為固體。
步驟G丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?2H-吡唑-3-基-苯基酯1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(222mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和加入三乙胺(0.07ml，0.50mmol)。0℃下加入丙磺酰氯(71mg，0.50mmol)，撤去冷卻浴和該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí).加入水和該產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。快速色譜(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到產(chǎn)物，將其由己烷∶EtOAc重結(jié)晶得到135mg(49％)的該標(biāo)題化合物，其為白色固體m.p.190℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(1H，寬峰s)，7.44-7.17(7H，m)，3.25(2H，t)，2.90(4H，m)，2.39(3H，s)，2.09-1.97(2H，m)，1.78(4H，m)，1.45(2H，m)，1.17(3H，t)MS m/z 573(M+Na)實(shí)施例21-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺將得自Ex 1，步驟F的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(250mg，0.56mmol)溶于丙酮(10ml)并且加入碳酸鉀(77mg，0.56mmol)，隨后加入1-碘-4，4，4-三氟丁烷(140mg，0.56mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下沸騰過夜，濃縮和通過快速色譜純化(己烷∶EtOAc 70∶30-60∶40)得到130mg(42％)的白色固體，其用己烷∶EtOAc 95∶5研制并且過濾。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(1H，寬峰s)，7.43(1H，m)，7.30(2H，m)，7.10-7.00(2H，m)，6.85-6.78(2H，m)，4.05(2H，t)，2.90(4H，m)，2.40-2.19(SH，s和m)，2.15-1.97(2H，m)，1.78(4H，m)，1.45(2H，m)MS m/z 577(M+Na).HPLC98.4％實(shí)施例3丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯將Ex1，步驟F制備的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(350mg，0.78mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和加入三乙胺(0.11ml，0.78mmol)。0℃下加入丁磺酰氯(0.12g，0.78mmol)，撤去冷卻浴并且載室溫下將該反應(yīng)攪拌過夜。加入水，該產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。快速色譜(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到產(chǎn)物，其由己烷EtOAc重結(jié)晶得到200mg(45％)的該標(biāo)題化合物，其為固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.19(8H，m)，3.29(2H，m)，2.96(4H，m)，2.41(3H，s)，2.09-1.97(2H，m)，1.81(4H，m)，1.64-1.50(4H，m)，1.02(3H，t)實(shí)施例4丙烷-1-磺酸4-r2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(嗎啉-4-基羰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A 5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸嗎啉-4-基酰胺向Ex 1，步驟D制備的存在于25ml CH2Cl2中的5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.18g，2.6mmol)加入2滴DMF，隨后加入草酰氯(0.44ml，5.2mmol)。該混合物在回流下沸騰2小時(shí)，冷卻至室溫和蒸發(fā)至干。將殘余物溶于25ml CH2Cl2和冷卻至0℃。加入三乙胺(0.73ml，5.2mmol)，隨后加入1-氨基哌啶(0.28ml，2.9mmol)和該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入水(100ml)和該混合物用CH2Cl2(3×50ml)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮?？焖偕V(硅膠，己烷∶EtOAc 1∶2，EtOAc)得到215mg(15％)的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。
步驟B 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸嗎啉-4-基酰胺5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸嗎啉-4-基酰胺(215mg，0.40mmol)溶于20ml CH2Cl2和冷卻至0℃。滴加三溴化硼(78μl，0.80mmol)和將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入水(50ml)和該溶液用EtOAc萃取(3×50ml)。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮?？焖偕V(硅膠，己烷∶EtOAc 1∶2，EtOAc)得到180mg(99％)該標(biāo)題化合物，其為白色固體。
步驟C丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(嗎啉-4-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯將1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧酸嗎啉-4-基酰胺(180mg，0.40mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液冷卻至0℃。加入三乙胺(561，0.40mmol)，隨后加入1-丙烷磺酰氯(45μl，0.40mmol)和將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。加入水和該混合物用CH2Cl2(3×20ml)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮?？焖偕V(硅膠，己烷∶EtOAc 1∶2)得到82mg(46％)該標(biāo)題化合物，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.7(1H，s)，7.5-7.4(1H，m)，7.4-7.1(6H，m)，3.9-3.8(4H，m)，3.3-3.2(2H，m)，3.0-2.9(4H，m)，2.4(3H，s)，2.1-1.9(2H，m)，1.2(3H，t)。
MS m/z 576(M+Na).HPLC98.0％。
實(shí)施例53，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺將Ex.1步驟E制備的5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(330mg，0.62mmol)溶于20ml CH2Cl2和冷卻至0℃。滴加溴化硼(120μl，1.24mmol)和將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(50ml)并且該溶液用EtOAc(3×20ml)萃取。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮?？焖偕V(硅膠，己烷∶EtOAc 1∶3，EtOAc)得到130mg(47％)的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。
步驟B 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基苯基酯將1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，(130mg，0.30mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液冷卻至0℃。加入三乙胺(42μl，0.30mmol)，隨后加入3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(59mg，0.30mmol)，購自Manchester Organics(但也可以以類似WO 200010968所述的方式制備4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰氯)，并且該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水并且該混合物用CH2Cl2萃取(3×20ml)，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮?？焖偕V(硅膠，己烷∶EtOAc 7∶3，6∶4)得到150mg(82％)的該標(biāo)題化合物，其為白色固體m.p 160℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.7(1H，寬峰s)，7.5-7.2(7H，m)，3.6-3.5(2H，m)，3.0-2.7(6H，m)，2.4(3H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(2H，m)。
MS m/z 628(M+Na).HPLC92.5％。
實(shí)施例64，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯將Ex 5步驟A制備的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.49g，1.20mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冷卻至0℃和加入三乙胺(0.67ml，4.8mmol)，隨后加入按照WO 200010968制備的4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰氯(0.38g，1.80mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，該產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮.快速色譜(己烷∶EtOAc 1∶1-EtOAc)，隨后重結(jié)晶(己烷∶EtOAc)得到0.32g(43％)的該標(biāo)題化合物，其為無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(1H，寬峰s)，7.50-7.19(7H，m)，3.40(2H，m)，3.05-2.90(4H，m)，2.50-2.20(7H，sand m)，1.92-1.70(4H，m)，1.57-1.40(2H，m)。
MS m/z 641(M+Na)HPLC96.5％實(shí)施例7丙烷-1-磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯基酯步驟A 1-(4-芐氧基-3，5-二氟苯基)-丙烷-1-酮將1-(3，5-二氟-4-羥基苯基)丙烷-1-酮(5.00g，26.9mmol)溶于含碳酸鉀(3.90g，28.2mmol)的丙酮(100ml)中。加入芐基溴(4.82g，28.2mmol)并且將該反應(yīng)混合物在回流下沸騰過夜。冷卻至室溫后過濾該混合物和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮得到7.43g(100％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。
步驟B 1-[4-芐氧基-3，5-二氟苯基)-2-溴丙-1-酮1-(4-芐氧基-3，5-二氟苯基)丙烷-1-酮(7.43g，26.9mmol)懸浮在乙酸(35ml)。滴加溴(4.28g，26.8mmol)和將該反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)，此時(shí)該反應(yīng)混合物為澄清、黃色溶液。冷卻后，加入冰水(100ml)和該產(chǎn)物用乙醚萃取(2×100ml)。合并的有機(jī)萃取液用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)得到9.30g(98％)的標(biāo)題化合物，其為淺黃色油。
步驟C 2-乙?；?4-(4-芐氧基-3，5-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯乙醇鈉的溶液是由鈉金屬(0.74g，32.0mmol)在40ml絕對(duì)乙醇中制備。0℃下向該溶液內(nèi)加入乙?；宜嵋阴?4.16g，32.0mmol)。30分鐘后，將此溶液加入到1-(4-芐氧基-3，5-二氟苯基)-2-溴丙-1-酮(9.30g，26.2mmol)在乙醇∶甲苯(40∶20ml)中的溶液內(nèi)并且將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。用1M HCl酸性處理，用乙酸乙酯萃取(3x)，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，通過快速色譜純化(己烷∶EtOAc 95∶5-70∶30)得到6.95g(66％)的標(biāo)題化合物，其為油。
步驟D 5-(4-芐氧基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙醇鈉的溶液是由鈉金屬(0.53g，22.0mmol)在60ml絕對(duì)乙醇中制成。向該溶液內(nèi)加入2-乙?；?4-(4-芐氧基-3，5-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯(6.95g，17.2mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將預(yù)先制備的2，4-二氯苯基重氮化氯(由2，4-二氯苯胺(3.39g，21.0mmol)在9ml 24％HCl和亞硝酸鈉1.(48g，21.0mmol)在3ml水中0℃下制成)的溶液分5次加入并且保持溫度低于5℃。0℃下攪拌2小時(shí)后將該反應(yīng)混合物升至室溫并且攪拌過夜。加入水，該產(chǎn)物用EtOAc萃取(3x)。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)得到9.20g的粗乙酯，其為油。將殘余物(9.20g)溶于乙醇(120ml)并且加入存在于15ml水中的氫氧化鈉(2.30g，57.5mmol)?；亓飨路序v2小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物，用HCl酸化，該產(chǎn)物用EtOAc(3x)萃取。洗滌后，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，殘余物通過快速色譜純化(己烷∶EtOAc∶AcOH80∶20∶2-己烷∶EtOAc∶AcOH 50∶50∶2)得到5.46g(65％，2步)的標(biāo)題化合物，其為固體。
步驟E 5-(4-芐氧基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺5-(4-芐氧基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(5.46g，11.2mmol)懸浮在二氯甲烷(60ml)中并且加入數(shù)滴DMF，隨后加入草酰氯(4.70ml，55.8mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下沸騰1.5小時(shí)。冷卻至室溫后除去溶劑，粗酰氯再溶于二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入Et3N(3.10ml，22.2mmol)，加入1-氨基哌啶(1.2ml，11.2mmol)。撤去冷卻浴和將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水和該產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3x)，合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)?？焖偕V(己烷∶EtOAc 80∶20-70∶30)得到1.86g(30％)的標(biāo)題化合物，其為黃色固體。
步驟F 5-(4-羥基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑3-羧酸哌啶-1-基酰胺5-(4-芐氧基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(1.86g，3.25mmol)溶于50ml的二氯甲烷中并且冷卻至-78℃。緩慢加入BBr3(0.60ml，6.50mmol)并且將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入水和該產(chǎn)物用CH2Cl2萃取(x3).合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮?？焖偕V(己烷∶EtOAc 50∶50)得到0.64g(41％)的標(biāo)題化合物，其為黃色固體。
步驟G丙烷-1-磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(吡啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯基酯將5-(4-羥基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.64g，1.32mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冷卻至0℃和三乙胺(0.18ml，1.32mmol)，隨后加入丙烷磺酰氯(0.19g，1.31mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，該產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮?？焖偕V(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到410mg(53％)的標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(1H，寬峰s)，7.60-7.24(4H，m)，6.97-6.78(1H，m)，3.50-3.37(2H，m)，3.02-2.80(4H，m)，2.40(3H，s)，2.20-2.00(2H，m)，1.92-2.72(4H，m)，1.60-1.40(2H，m)，1.08(3H，t)。
MS m/z 609(M+Na).HPLC97.5％。
實(shí)施例8丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A 4-(4-芐氧基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯向LiHMDS(88ml，1M在THF中)在乙醚(50ml)中的溶液內(nèi)在氮?dú)夂?78℃下于1小時(shí)內(nèi)加入1-(4-芐氧基苯基)乙烷酮(20g，88.4mmol)溶解在乙醚(150ml)和THF(50ml)中的混懸液。所得混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)和隨后加入草酸二乙酯(14.2g，97.2mmol)。所得混合物緩慢升至室溫并且隨后放置過夜。將該反應(yīng)混合物用戊烷(90ml)稀釋并且粗產(chǎn)物沉淀為鋰鹽。收集的固體(27.2g)在真空下干燥并且直接用于下步。
步驟B 5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯將4-(4-芐氧基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(27.2g，為上步的Li鹽)懸浮在乙醇(350ml)中并且加入2，4-二氯苯基肼(17.8g，83.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。隨后減壓下除去溶劑并且將殘余物溶于乙酸，所得混合物回流24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(1L)稀釋并且隨后用飽和NaHCO3(6×250ml)和鹽水(100ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮得到油。該油通過快速色譜純化(SiO2，20％EtOAc在庚烷中)。該產(chǎn)物餾分在減壓下濃縮并且殘余物質(zhì)隨后進(jìn)一步通過重結(jié)晶純化(乙酸乙酯/庚烷)得到白色固體(19.6，57％共2步)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，4.45(q，2H)，5.03(s，2H)，6.88(d，2H)，7.01(s，1H)，7.11(d，2H)，7.3-7.45(m，8H)。
MS467(M+1)。
步驟C 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯向5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(735mg，1.57mmol)和(CH3)2S(0.58ml，7.86mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液內(nèi)在氮?dú)庀碌渭覤F3-二乙基醚合物(1.0ml，7.86mmol)。所得混和物在室溫下攪拌過夜。加入更多的(CH3)2S(0.58ml，7.86mmol)和BF3-二乙基醚合物(1.0ml，7.86mmol)，所得混和物繼續(xù)攪拌3天。將該反應(yīng)混合物用二氟甲烷稀釋至80ml和用水(3×30ml)和鹽水(40ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮得到白色固體(573mg，96％)。粗產(chǎn)物直接使用。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H)，4.44(q，2H)，6.74(d，2H)，7.00(s，1H)，7.06(d，2H)，7.3-7.45(m，3H).MS375(M-1)。
步驟D 1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺?；趸?-苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯氮?dú)庀聦?-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(510mg，1.35mmol)懸浮在二氯甲烷(20ml)中并且加入三乙胺(0.75ml，5.4mmol)。所得混和物冷卻至0℃或其滴加1-丙烷磺酰氯(0.30ml，2.7mmol)。該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物隨后用二氯甲烷稀釋至40ml，隨后用飽和NaHCO3(3×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮得到油(0.64g，98％)。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(t，3H)，1.43(t，3H)，2.01(m，2H)，3.23(m，2H)，4.46(q，2H)，7.07(s，1H)，7.19-7.46(m，7H)。
MS483(M+1)。
步驟E丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯氮?dú)夥障聦?-氨基哌啶鹽酸鹽(36mg，0.26mmol)溶于甲苯(1.0ml)。室溫下滴加三甲基鋁(2M在甲苯中，0.17ml)。所得混和物隨后在室溫下攪拌40分鐘。該混和物隨即加入到1-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺?；趸?苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(42mg，0.087mmol)在DCM(1.0ml)中的攪拌溶液內(nèi)，并且所得混和物在60℃下加熱過夜。該反應(yīng)通過加入水猝滅并且隨后在水(20ml)和DCM(20ml)之間分配。有機(jī)層用水(3×10ml)洗滌，隨后減壓下濃縮。殘余物通過反相HPLC純化，C8柱，含5-100％乙睛的水(緩沖液0.1M乙酸銨)。該產(chǎn)物餾分用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)層減壓下濃縮并且冷凍干燥殘余物得到白色固體(26mg，55％)。
1H-NMR(CDCl3)1.11(t，3H)，1.43(m，2H)，1.76(m，4H)，2.00(m，2H)，2.85(m，4H)，3.22(m，2H)，7.11(m，1H)，7.20(m，4H)，7.37(m，2H)，7.49(m，1H)。
MS537(M+1)。
實(shí)施例9丙烷-1-磺酸4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A 4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺?；趸?苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯將Ex.8，步驟D中制備的1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺?；趸?苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(597mg，1.23mmol)溶于二氯甲烷(15ml)并且加入在二氯甲烷(1ml)中的溴(0.06ml，1.23mmol)，所得混和物在室溫下攪拌過夜。加入過量的溴(0.06ml，1.23mmol)并且將該混合物繼續(xù)攪拌20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋至80ml，隨后用飽和NaHCO3(40ml)、20％Na2S2O5(40ml)、飽和NaHCO3(2×40ml)和鹽水(40ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮得到橙色油(0.598，73％)。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(t，3H)，1.44(t，3H)，2.01(m，2H)，3.24(m，2H)，4.48(q，2H)，7.2-7.46(m，7H).MS561步驟B丙烷-1-磺酸4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯該化合物以類似于Ex.8步驟E所述的方式、通過4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺?；趸?苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯與1-氨基哌啶鹽酸鹽反應(yīng)來制備得到26mg該標(biāo)題化合物，其為白色固體。收率25％1H-NMR(CDCl3)1.12(t，3H)，1.43(m，2H)，1.74(m，4H)，2.01(m，2H)，2.90(m，4H)，3.24(m，2H)，7.21-7.45(m，7H)MS615。
實(shí)施例101-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4[(丙基磺?；?氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸甲酯步驟A 1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽將亞硫酰氯(1.5ml)溶于甲醇(15ml)并傾入1-氨基環(huán)戊烷羧酸(100mg，0.774mmol)。將該混合物回流1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到該產(chǎn)物(107mg，77％)。
1H NMR(399.964MHz)δ9.00-8.60(br，3H)，3.79(s，3H)，2.23(s，4H)，2.14-2.00(m，2H)，1.90-1.76(m，2H)。
步驟B 1-({[5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸甲酯將Ex.1，步驟D制備的5-[4-芐氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(59mg，0.130mmol)在DCM(2ml)中的溶液與草酰氯(2ml)在DCM(20ml)中的溶液混和。加入1滴DMF并且該反應(yīng)在室溫和無光條件下進(jìn)行1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入DCM(2ml)并且將酰氯混和物加入到1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽(23mg，0.130mmol)在DCM(2ml)和K2CO3(水溶液，10wt％，2ml)中的混和物內(nèi)。該反應(yīng)在室溫進(jìn)行3小時(shí)。分離各相和有機(jī)相用水洗滌和用MgSO4干燥得到產(chǎn)物(71mg，94％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.43-7.23(m，9H)，7.06-7.00(m，2H)，6.93-6.87(m，2H)，5.02(s，2H)，3.75(s，3H)，2.40-2.30(m，2H)，2.34(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.87-1.77(m，4H)。
MS m/z 578，580，582(M+H)+。
步驟C 1-{[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸甲酯將三氟化硼醚合物(156μl，1.23mmol)加入到1-({[5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(51mg，0.088mmol)和二甲基硫(90μl，1.23mmol)在DCM(2ml)中的混和物內(nèi)。該反應(yīng)在室溫和無光條件下進(jìn)行46小時(shí)。加入水和DCM，分離向并且有機(jī)相用水洗滌和用MgSO4干燥(39mg，90％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.60-6.60(m，8H)，3.72(s，3H)，2.43-2.23(m，2H)，2.26(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，4H)。
MS m/z 488，490，492(M+H)+。
步驟D 1-{[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4[(丙基磺?；?氧基]苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸甲酯-78℃下將TEA(100μl)和1-丙烷磺酰氯(30μl，0.268mmol)加入到1-{[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(39mg，0.090mmol)在干燥DCM(1.5ml)中的混和物內(nèi)。該反應(yīng)在-78℃和Na(氣體)下持續(xù)1.5小時(shí)。加入水和DCM并且使溫度升至室溫。分離各相并且有機(jī)相用水洗滌并用MgSO4干燥。產(chǎn)物通過制備HPLC純化(Kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈，在88％乙腈時(shí)得到產(chǎn)物)得到該產(chǎn)物，它為近白色粉末(17mg，35％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.45-7.39(br，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.27-7.19(m，3H)，7.18-7.12(m，2H)，3.76(s，3H)，3.26-3.20(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1-88-1.78(m，4H)，1.12(t，3H)。
HRMS 計(jì)算值[C27H29Cl2N3O6S+H]+594.123.實(shí)測值594.121。
實(shí)施例11碳酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基-苯基酯丙基酯碳酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?2H-吡唑-3-基l-苯基酯丙基酯將Ex 1，步驟F制備的1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.44g，1.00mmol)溶于二氯甲烷(10ml)并加入三乙胺(0.28ml，2.24mmol)。0℃下加入氯甲酸丙酯(0.14ml，1.24mmol)，和將該反應(yīng)攪拌40分鐘，濃縮和該產(chǎn)物通過快速色譜純化(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到345mg(65％)的標(biāo)題化合物。通過制備HPLC進(jìn)一步純化得到239mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.71-7.18(8H，m)，4.24(2H，t)，2.93(4H，m)，2.40(3H，s)，1.78(6H，m)，1.46(2H，m)，1.03(3H，t)MS m/z 553(M+Na)HPLC94.15實(shí)施例124-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基噻吩-2-磺酸酯在-78℃和N2(g)下將在DCM(2.5ml)中的噻吩-2-磺酰氯(433mg，2.37mmol)加入到Ex 1，步驟F制備的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(200mg，0.45mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(2.5ml)中的混和物內(nèi)。該反應(yīng)在-78℃下持續(xù)2小時(shí)，隨后在室溫持續(xù)19小時(shí)。加入水和分離各相。有機(jī)相用水洗滌和用MgSO4干燥。該產(chǎn)物通過制備HPLC進(jìn)一步純化(kromasilC8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈，在100％乙腈時(shí)得到產(chǎn)物)得到近白色粉末(158mg，60％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.71-7.67(m，1H)，7.67-7.57(br，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.35(s，1H)，7.25(s，2H)，7.07-7.00(m，3H)，6.98-6.92(m，2H)，2.86-2.76(m，4H)，2.29(s，3H)，1.73-1.65(m，4H)，1.42-1.33(m，2H)。
HRMS 計(jì)算值[C26H24Cl2N4O4S2+H]+591.069.實(shí)測值591.067。
實(shí)施例134-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯鹽酸鹽步驟A4-{-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯-78℃和N2(氣體)下將吡啶-3-磺酰氯(144mg，0.67mmol)在DCM(10ml)中的混懸液加入到Ex 1，步驟F制備的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(200mg，0.45mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(2.5ml)中的混和物內(nèi)。該反應(yīng)在-78℃下持續(xù)1.5小時(shí)并且隨后在室溫下持續(xù)30分鐘。加入水和分離各相。有機(jī)相用水洗滌和用MgSO4干燥。該產(chǎn)物進(jìn)一步通過快速色譜純化(SiO2，甲苯乙酸乙酯，在42％乙酸乙酯時(shí)得到產(chǎn)物)得到近白色粉末(216mg，82％)。
1H NMR(399.964MHz)δ8.95-8.85(m，2H)，8.10-8.04(m，1H)，7.64(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，2.88-2.78(m，4H)，2.33(s，3H)，1.78-1.68(m，4H)，1.46-1.36(m，2H)。
HRMS 計(jì)算值[C27H25Cl2N5O4S+H]+586.108.實(shí)測值586.111。
步驟B4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯鹽酸鹽將4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯(150mg，0.26mmol)溶于0.1M HCl的乙酸溶液(10ml)中并且冷凍干燥得到鹽，其為白色粉末(159mg，99.8％)。
實(shí)施例14[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯步驟A乙基(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁基酯將在THF(10ml)中的二碳酸二叔丁酯(3.19g，14.6mmol)加入到2-(乙基氨基)乙醇(1.00g，11.2mmol)并且在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物(2.28g)。
1H NMR(499.961MHz)δ3.71-3.65(br，2H)，3.55-3.35(br，1H)，3.35-3.30(br，2H)，3.30-3.20(br，2H)，1.43(s，9H)，1.07(t，3H)。
步驟B[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯將Ex 1，步驟F制備的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(151.6mg，0.34mmol)和乙基(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯(408.6mg，1.73mmol)與甲苯(lml)混和并且反復(fù)在單節(jié)微波爐內(nèi)在180℃下反應(yīng)。總反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。將氰基亞甲基三-N-丁基膦在每次加熱之前加入(總量為925mg，3.83mmol)。蒸發(fā)溶劑和該產(chǎn)物通過制備HPLC純化(kromasil C8柱，乙酸銨(aq，0.1M)乙腈，在100％乙腈時(shí)得到產(chǎn)物)和快速色譜(SiO2，甲苯乙酸乙酯，在30％乙酸乙酯下得到產(chǎn)物)得到近白色粉末(125mg，60％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.62(s，1H).7.37(s，1H)，7.23(s，2H)，7.01-6.95(m，2H)，6.81-6.75(m，2H)，4.05-3.95(br，2H)，3.55-3.45(br，2H)，3.35-3.25(br，2H)，2.86-2.78(br，4H)，2.32(s，3H)，1.75-1.65(m，4H)，1.41(s，9H)，1.45-1.35(m，2H)，1.08(t，3H)。
MS m/z 616，618，620(M+H)+。
實(shí)施例151-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺二鹽酸鹽將在甲醇(10ml)中的亞硫酰氯(1ml，13.71mmol)加入到得自Ex 14，步驟B的[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(137mg，0.22mmol)在甲醇(2ml)中的混懸液內(nèi)。2.5小時(shí)后蒸發(fā)溶劑和該產(chǎn)物冷凍干燥。該化合物通過制備HPLC純化(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈，在72％乙腈時(shí)得到產(chǎn)物)，冷凍干燥和最后溶于0.1M HCl的乙酸溶液(15ml)并且再次冷凍干燥得到近白色粉末(53mg，40％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.54-7.47(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，4.24(t，2H)，3.41(t，2H)，3.18-3.06(m，6H)，2.27(s，3H)，1.87-1.78(m，4H)，1.57-1.48(m，2H)，1.32(t，3H)。
HRMS計(jì)算值[C26H31Cl2N5O2+H]+516.193.實(shí)測值516.195。
實(shí)施例164-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯-78℃和N2(氣體)下將在DCM(2ml)中的3-甲基丁烷-1-磺酰氯(84mg，0.49mmol)加入到實(shí)施例1，步驟F制備的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(100mg，0.23mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(2ml)中的混和物內(nèi)。該反應(yīng)在-78℃下持續(xù)1小時(shí)。加入水并且分離各相。有機(jī)相用水洗滌和用MgSO4干燥。該產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備HPLC純化(kromasil C8柱，乙酸銨(aq，0.1M)乙腈，產(chǎn)物產(chǎn)出于100％乙腈)得到近白色粉末(94mg，72％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.85-7.45(br，1H)，7.38(s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)，2.88-2.80(m，4H)，2.33(s，3H)，1.86-1.77(m，2H)，1.76-1.65(m，5H)，1.45-1.34(m，2H)，0.92(d，6H)。
HRMS 計(jì)算值[C27H32Cl2N4O4S+H]+579.160.實(shí)測值579.159。
實(shí)施例174-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3-二甲基丁烷-1-磺酸酯在-78℃和N2(氣體)下將在DCM(2ml)中的3，3-二甲基丁烷-1-磺酰氯(59mg，0.32mmol)加入到實(shí)施例1步驟F制備的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(103mg，0.23mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(2ml)中的混和物內(nèi)。該反應(yīng)在-78℃下持續(xù)1小時(shí)。加入水并且分離各相。有機(jī)相用水洗滌和用MgSO4干燥。該產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備HPLC純化(kromasil C8柱，乙酸銨(aq，0.1M)乙腈，產(chǎn)物產(chǎn)出于100％乙腈)得到近白色粉末(94mg，68％)。
1H NMR(399.964MHz)δ8.20-7.40(br，1H)，7.36(s，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，3.20-3.13(m，2H)，2.87-2.80(m，4H)，2.31(s，3H)，1.83-1.76(m，2H)，1.73-1.65(m，4H)，1.43-1.32(m，2H)，0.89(s，9H)。
HRMS計(jì)算值[C28H34Cl2N4O4S+H]+593.176.實(shí)測值593.176。
實(shí)施例184-[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯步驟A5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-[5-(三氟甲基吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺將在DCM(4ml)中的草酰氯(1ml)加入到實(shí)施例1步驟D制備的5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(202mg，0.45mmol)在DCM(4ml)中的混懸液內(nèi)。加入1滴DMF并且該反應(yīng)在室溫持續(xù)1小時(shí)。減壓下除去DCM和過量的草酰氯，將酰氯懸浮在DCM(4ml)中并且加入到在DCM/K2CO3(10％，aq)(1/1，8ml)中的5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(87.6mg，0.54mmol)。該反應(yīng)在室溫下持續(xù)24小時(shí)、隨后加入50mg DMAP并且該反應(yīng)在室溫下持續(xù)1小時(shí)。分離各相和有機(jī)相用水洗滌和用MgSO4干燥。該產(chǎn)物進(jìn)一步通過快速色譜純化(SiO2，甲苯)(108mg，41％)。
1H NMR(399.964MHz)δ9.66(s，1H)，8.58-8.48(m，2H)，7.95-7.90(m，1H)，7.44-7.14(m，8H)，7.10-7.04(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，5.02(s，2H)，2.42(s，3H)。
MS m/z 597，599，601(M+H)+。
步驟B1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-N-[5-(三氟甲基吡啶)-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺將5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺(108mg，0.18mmol)懸浮在4.1M HBr的乙酸溶液(10ml)并且在室溫下反應(yīng)6小時(shí)。加入乙醇(95％，75ml)和減壓下蒸發(fā)溶劑。加入甲醇并且該產(chǎn)物用NaHCO3(1M，aq)中和。蒸發(fā)溶劑和將該混合物溶于DCM和水中。分離各相和有機(jī)相用水洗滌和用MgSO4干燥(87mg，95％)。
1H NMR(399.964MHz)δ9.64(s，1H)，8.58-8.48(m，2H)，7.97-7.91(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.80-6.75(m，2H)，5.50-5.30(br，1H)，2.40(s，3H)。
MS m/z 507，509，511(M+H)+。
步驟C4-[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-吡唑-5-基]苯基在-78℃和N2(氣體)下將3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(105mg，0.53mmol)加入到1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧基酰胺(87mg，0.17mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(3ml)中的混和物內(nèi)。該反應(yīng)在-78℃下持續(xù)2小時(shí)并且隨后在室溫過夜。加入水和分離各相。有機(jī)相用水洗滌和用MgSO4干燥。該產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備HPLC純化(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈，產(chǎn)物產(chǎn)出于100％乙腈)得到近白色粉末(86mg，75％)。
1H NMR(399.964MHz)δ9.70(s，1H)，8.57-8.48(m，2H)，7.99-7.92(m，1H)，7.43(s，1H)，7.32(s，2H)，7.28-7.19(m，4H)，3.53-3.44(m，2H)，2.85-2.71(m，2H)，2.42(s，3H)。
HRMS 計(jì)算值[C26H28Cl2F6N4O4S+H]+667.041.實(shí)測值667.031。
實(shí)施例191-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺將2-(2-溴乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(60mg，0.33mmol)、Ex.1，步驟F制備的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(100mg，0.22mmol)和碳酸鉀(150mg，1.09mmol)在乙腈(25ml)中回流15小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入水和DCM，分離各相和有機(jī)相用水洗滌和干燥(MgSO4)。該產(chǎn)物進(jìn)一步通過制備HPLC純化(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)乙腈，產(chǎn)物產(chǎn)出于100％乙腈)得到近白色粉末(60mg，49％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.80-7.50(br，1H)，7.36(s，1H)，7.21(s，2H)，7.00-6.94(m，2H)，6.80-6.74(m，2H)，5.02(t，1H)，4.04(t，2H)，3.96-3.78(m，4H)，2.86-2.78(m，4H)，2.30(s，3H)，2.09(q，2H)，1.74-1.65(m，4H)，1.42-1.32(m，2H)。
HRMS計(jì)算值[C27H30Cl2N4O4+H]+545.172.實(shí)測值545.172。
實(shí)施例20丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A1-(2，4-二氯-3-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙醇鈉的溶液是由鈉金屬(0.18g，7.89mmol)在20ml絕對(duì)乙醇中制備。向該溶液內(nèi)加入2-乙?；?4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酸乙酯(1.73g，5.92mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。預(yù)先制備的2，4-二氯-3-氟重氮化氯(由2，4-二氯-3-氟苯胺(1.30g，7.22mmol)在3ml 24％HCl中和亞硝酸鈉(0.51g，7.39mmol)在3.5ml水中于0℃下制備)的溶液分5次加入并且保持溫度低于5℃。室溫下攪拌2.5小時(shí)后加入水，該產(chǎn)物用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)。殘余物溶于乙醇(40ml)并且加入在5ml水中的氫氧化鈉(1.00g，25.0mmol)?；亓飨路序v2小時(shí)后將該反應(yīng)混合物冷卻，用HCl酸化并且該產(chǎn)物用EtOAc(3x)萃取。洗滌后，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，殘余物通過快速色譜純化(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到1.37g(31％)的標(biāo)題化合物，其為淺褐色固體。
步驟B1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺將1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.37g，3.43mmol)懸浮在二氯甲烷(20ml)中并且加入數(shù)滴DMF，隨后加入草酰氯(0.87g，6.86mmol)。將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。冷卻至室溫后除去溶劑并且將該粗酰氯再溶于二氯甲烷(20ml)，冷卻至0℃，加入Et3N(0.96ml，6.94mmol)，隨后加入1-氨基哌啶(0.37ml，3.62mmol)。撤去冷卻浴和將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水和該產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3x)，將合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā).快速色譜(己烷∶EtOAc 50∶50)得到0.79g(48％)的標(biāo)題化合物，其為淺褐色固體。
步驟C1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-羥基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺0℃下將1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.79g，1.66mmol)溶于40ml的二氟甲烷。加入溴化硼(0.32ml，3.31mmol)，撤去冷卻浴并且室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)，之后傾入冰-水并且用DCM(x3)萃取。將合并的萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮?？焖偕V(EtOAc)得到0.36g(47％)的標(biāo)題化合物，其為無色固體。
步驟D丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯向1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-羥基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.36g，0.78mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液內(nèi)加入三乙胺(0.22ml，1.56mmol)并且將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃。加入1-丙烷磺酰氯(0.22g，1.56mmol)，撤去冷卻浴和將該反應(yīng)混合物在rt下攪拌2小時(shí)。加入水，該產(chǎn)物用DCM(x2)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。快速色譜(己烷EtOAc梯度)得到100mg(23％)的標(biāo)題化合物，其為無色固體。HPLC 80％純度。制備HPLC得到40mg的該標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.20(7H，m)，3.57-3.23(6H，m)，2.37(3H，s)，2.10-1.80(6H，m)，1.70-1.50(2H，m)，1.10(3H，t)MS591(M+Na)HPLC97.1％實(shí)施例215-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯氮?dú)夥障聦x 1，步驟F制備的1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羥基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(100mg，0.22mmol)溶于干燥二氯甲烷(3ml)并且加入三乙胺(0.09ml)。加入溶于干燥二氯甲烷(2ml)中的5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.54mg，0.24mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌周末。將該反應(yīng)混合物用二氟甲烷稀釋至20ml并且隨后用水(2×5ml)和鹽水(5ml)洗滌。有機(jī)層減壓下濃縮得到油。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，Kromasil C8，5-100％MeCN在含0.1M乙酸銨的水中。該產(chǎn)物餾分在減壓下濃縮和殘余物溶于二氯甲烷并且用水和鹽水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮得到該標(biāo)題化合物，其為黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42-1.50(m，2H)，1.73-1.81(m，4H)，2.39(s，3H)，2.84-2.92(m，4H)，6.95(d，1H)，7.04-7.14(m，4H)，7.30-7.36(m，3H)，7.44(d，1H)，7.63(s，1H)。
MS625(M+1).HPLC＞99％純度。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 及其藥學(xué)可接受鹽，其中R1表示a)被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的C1-3烷氧基i)氟ii)基團(tuán)NRcRd，其中Rc和Rd獨(dú)立地表示H，C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，條件是Rc和Rd之一不是H或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基；b)R1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的C4-6烷氧基i)氟ii)基團(tuán)NRcRd，其中Rc和Rd獨(dú)立地表示H，C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基，條件是Rc和Rd之一不是H或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基；c)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1、2或3并且苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代；d)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷基，或R5表示分別被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)任選取代的苯基或雜芳基；e)式(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基，其相同或不同或f)式RbO(CO)O的基團(tuán)，其中Rb表示任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-6烷基；Ra表示鹵素，C1-3烷基或C1-3烷氧基；m是0，1，2或3；R2表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，硝基，氰基或鹵素；n是0，1，2或3；R3表示a)基團(tuán)X-Y-NR7R8，其中X是CO或SO2，Y不存在或表示任選地被C1-3烷基取代的NH；并且R7和R8獨(dú)立地表示被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)任選取代的C1-6烷基；任選地被1、2或3個(gè)W表示的基團(tuán)任選取代的(C3-15環(huán)烷基)C1-3亞烷基；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0，1，2，3或4，當(dāng)r是0時(shí)s是1否則s是1或2并且苯基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代；含有一個(gè)氮并且任選地含有下列之一的飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)氧，硫或附加氮，其中該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基，羥基或芐基取代；-(CH2)tHet，其中t是0，1，2，3或4，和該亞烷基鏈任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基取代并且Het表示任選地被1、2或3個(gè)選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素取代的芳香雜環(huán)，其中該烷基和烷氧基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代；或R7表示H和R8定義如上；或R7和R8與其所連的氮原子一起表示飽和或部分不飽和5-8員雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)含有一個(gè)氮和任選地含有下列之一氧，硫或附加氮；其中該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、羥基、氟或芐基取代；或b)唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或唑啉基，各自任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)Z取代；R4表示H，鹵素，羥基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6亞烷基，其中含有最多6個(gè)碳原子，各個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)氟或氰基取代；Z表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲硫基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，一或二C1-3烷基氨基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，一或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙?；?；和W表示羥基，氟，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，一或二C1-3烷基氨基，C1-6烷氧基羰基或雜環(huán)胺選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，其中雜環(huán)胺任選地被C1-3烷基或羥基取代；但不包括[2-[4-[3-[(乙基甲基氨基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示如上述段落a)定義的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，如式IA所示 其中R1是a)被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，c)基團(tuán)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基，或R5表示苯基或雜芳基，其各自任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，其中Z定義如上，d)(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基其可以相同或不同，或e)式RbO(CO)O的基團(tuán)，其中Rb表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基；Ra表示鹵素和m是0，1或2；R2a表示氯；R2b表示氯；R2c表示H或氟；R3表示基團(tuán)CONHNR7R8，其中NR7R8表示哌啶子基或嗎啉代或R3表示基團(tuán)CONHR8，其中R8表示任選地被C1-6烷氧基羰基取代的C5-7環(huán)烷基或R8表示任選取代的吡啶基；和R4表示H，C1-3烷基或鹵素。
4.權(quán)利要求1的化合物，如式IB所示 其中R1是a)被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，c)基團(tuán)R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基，或R5表示苯基或雜芳基，其各自任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代或d)(R6)3Si的基團(tuán)，其中R6表示C1-6烷基其可以相同或不同；b)Ra1表示鹵素或H；Ra2表示鹵素或H；R2a表示氯；R2b表示氯；R2c表示鹵素或H；R3表示基團(tuán)CONHNR7R8，其中NR7R8表示哌啶子基；和R4表示C1-3烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，如式IC所示 其中R1是a)被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基，b)基團(tuán)R5S(O)2O，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基；R2a表示氯；R2b表示氯；R3表示基團(tuán)CONHNR7R8，其中NR7R8表示哌啶子基或嗎啉代；和R4表示C1-3烷基或鹵素。
6.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是基團(tuán)R5S(O)2O，其中R5表示被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C1-6烷基。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C4-6烷氧基。
8.選自一種或多種下列的化合物丁烷-1-磺酸 4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基 甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺；丙烷-1-磺酸 4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基 甲?；?2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸 4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(嗎啉-4-基氨基 甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸 4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基 甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸 4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯基酯；丙烷-1-磺酸 4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸 4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；1-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4[(丙基磺?；?oxy]苯基}-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸甲酯；碳酸 4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯 丙基酯；4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基 噻吩-2-磺酸酯；4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯；[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺；4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯；4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3-二甲基丁烷-1-磺酸酯；4-[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺；丙烷-1-磺酸 4-[2-(2，4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；5-氯-噻吩-2-磺酸 4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；及其藥學(xué)可接受鹽。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的式I化合物用作藥物。
10.一種藥物制劑，其中含有權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的式I化合物和藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載體。
11.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用肥胖，精神病性障礙例如精神病障礙，精神分裂癥和兩極性障礙，焦慮，焦慮-抑郁障礙，抑郁，認(rèn)知障礙，記憶障礙，強(qiáng)迫觀念和行為障礙，厭食，食欲過盛，注意力障礙，癲癇和有關(guān)病癥，和神經(jīng)病性障礙，帕金森氏病，杭廷頓氏舞蹈癥和阿爾茨海默氏病，免疫，心血管，生殖和內(nèi)分泌疾病，膿毒性休克，與呼吸有關(guān)的疾病和胃腸系統(tǒng)，和長期濫用，成癮性和/或復(fù)發(fā)指征。
12.一種治療肥胖、精神病性障礙、精神病障礙、精神分裂癥和兩極性障礙、焦慮，焦慮抑郁性障礙、抑郁、認(rèn)知障礙、記憶障礙、強(qiáng)迫性觀念和行為障礙、厭食、食欲過盛、注意力障礙、癲癇和有關(guān)病癥、神經(jīng)病性障礙、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈癥和阿爾茨海默氏病、免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌疾病、膿毒性休克、與呼吸和胃腸道系統(tǒng)有關(guān)的疾病和長期濫用、成癮性和/或復(fù)發(fā)指征的方法，該方法包括施用藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的式I化合物給需要其的患者。
13.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物用于治療肥胖。
14.一種制備式I化合物的方法，其中R1表示a)被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-3烷氧基或被一個(gè)或多個(gè)氟任選取代的C4-6烷氧基或b)式苯基(CH2)pO-的基團(tuán)，其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，或c)基團(tuán)R5S(O)2O，包括使式III的化合物 其中Ra，R2，R3，R4，m和n定義如上，分別與分別與a)式R9X的烷化試劑，其中R9表示被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-3烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C4-6烷基和X表示離去基團(tuán)，在惰性溶劑中在堿的存在下于-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)；或b)與式R9X的烷化試劑，其中R9表示式苯基(CH2)p-的基團(tuán)，其中p是1，2或3和該苯環(huán)任選地被1、2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代，和X表示離去基團(tuán)，在惰性溶劑中在堿的存在下于-25℃至150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)；或c)與式R5SO2L的磺化試劑，其中R5定義如上和L表示離去基團(tuán)，在惰性溶劑中在堿的存在下于-25℃至150℃的范圍內(nèi)反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物和制備此類化合物的方法，其在治療肥胖、精神病和神經(jīng)病性障礙中的應(yīng)用，其治療應(yīng)用的方法和含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4152GK1918129SQ200580004976
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者程磊峰, E·-L·林德斯泰德特-阿爾斯特馬克, A·M·P·博伊耶 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司