專利名稱：治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防生物體內(nèi)與胰島素有關(guān)的疾病，例如糖尿病或肥胖等疾病的藥物、食品、飲料或飼料。
背景技術(shù)：
胰島素是哺乳動(dòng)物體內(nèi)碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪正常代謝所必需的激素。I型糖尿病患者體內(nèi)不能生成足夠維持生命的激素—胰島素，為了生存，必須要從外部給予胰島素。II型糖尿病患者由于胰島素生成量不足、胰島素抗性等原因引起血糖水平不適當(dāng)，為了將血糖水平控制在適當(dāng)?shù)乃?，需要給予胰島素或者給予促進(jìn)胰島素分泌的藥物。但是，II型糖尿病患者中，對(duì)于病因是高胰島素血癥或者因胰島素受體異常、胰島素受體下游信號(hào)異常等引起的胰島素抗性的糖尿病患者，存在即使給予胰島素或促進(jìn)胰島素分泌的藥物，也不能取得治療效果的情況。
近年來，為了解決胰島素地副作用和上述問題，正在開發(fā)具有與胰島素一樣的生理機(jī)能的物質(zhì)(以下有時(shí)稱為胰島素模擬物)，已經(jīng)知悉合成的苯醌衍生物是胰島素模擬物(例如國際公布第99/51225號(hào)小冊(cè)子)、來源于紫草(Lithospermum erythrohizon)的紫草素是胰島素模擬物(例如Kamei R.和另外七人發(fā)表在Biochem.Biophys.Res.Commun.，2002年第292冊(cè)第642-651頁上的文章)。期待著這些胰島素模擬物不僅對(duì)I型糖尿病患者，而且對(duì)II型糖尿病患者，甚而對(duì)病因?yàn)橐葝u素抗性的II型糖尿病患者都能發(fā)揮與胰島素一樣的生理活性，起到改善癥狀的作用。
已知查耳酮類化合物具有細(xì)胞毒性、抗癌活性、抗菌作用、抗病毒作用等各種生理活性(例如J.R.Dimmoch等三人在CurrentMedicinal Chemistry，1999年第6冊(cè)第1125-1149上所發(fā)表的文章)。并且已知查耳酮類物質(zhì)具有增強(qiáng)NGF產(chǎn)生的作用(例如國際公布第01/54682號(hào)小冊(cè)子)，該文獻(xiàn)中記載了查耳酮類化合物通過促進(jìn)NGF的產(chǎn)生，可改善糖尿病性視網(wǎng)膜病。糖尿病性視網(wǎng)膜病是糖尿病的繼發(fā)性疾病，所述文獻(xiàn)并未公開查耳酮類化合物對(duì)糖尿病本身的改善作用，只是公開了局部治療作為糖尿病繼發(fā)性疾病所誘發(fā)的視網(wǎng)膜病的作用。迄今為止，并不知道查耳酮類化合物具有抗糖尿病作用、抗肥胖作用等類胰島素的作用。
已知苯乙酮類化合物具有抑制環(huán)加氧酶-2(COX-2)表達(dá)的作用(例如國際公布第01/030341號(hào)小冊(cè)子)，該文獻(xiàn)公開了苯乙酮類化合物因具有抑制COX-2表達(dá)的作用，所以可用于預(yù)防結(jié)腸癌等。但是，迄今為止，并不知曉苯乙酮類具有抗糖尿病作用、抗肥胖作用等類胰島素作用。
已知香豆素類化合物具有增強(qiáng)NGF產(chǎn)生的作用(例如國際公布第02/083660號(hào)小冊(cè)子)，該文獻(xiàn)中記載了香豆素類化合物通過促進(jìn)NGF產(chǎn)生，可改善糖尿病性視網(wǎng)膜病。糖尿病性視網(wǎng)膜病是糖尿病的繼發(fā)性疾病，所述文獻(xiàn)并未公開香豆素類化合物對(duì)糖尿病本身的改善作用，只是公開了局部治療作為糖尿病繼發(fā)性病所誘發(fā)的視網(wǎng)膜病的作用。迄今為止，并不知道香豆素類化合物具有抗糖尿病作用、抗肥胖作用等類胰島素的作用。
已知酞酮類化合物具有抗驚厥作用，但迄今為止，并不知道酞酮類化合物具有抗糖尿病作用、抗肥胖作用等類胰島素的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于開發(fā)出安全、可簡便攝取的適合作為食品原料、醫(yī)藥原料的具有類胰島素作用的物質(zhì)，提供使用該組合物或物質(zhì)制成的醫(yī)藥、食品、飲料或飼料。
概括地說，本發(fā)明的第1發(fā)明涉及伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征在于該治療劑或預(yù)防劑含有至少一種選自下述通式(化1)所示化合物、下述通式(化2)所示化合物、下述通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物作為有效成分。
(化1)
(式中，R1-R5分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；?、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基，并且R1和R2、R2和R3、R3和R4以及R4和R5中的任意一組或多組可以在可能的范圍內(nèi)形成分別含有一個(gè)或多個(gè)選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的任意原子的環(huán)，而且上述環(huán)還可以連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；?、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基。式中X0表示氫原子、脂族基、芳族基或芳脂族基，脂族基、芳族基或芳脂族基上可連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；被?、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基。)
(化2)
(式中，R’1-R’6分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、酰基、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基，并且R’1和R’2、R’2和R’3、R’3和R’4、R’4和R’5以及R’5和R’6中的任意一組或多組可以在可能的范圍內(nèi)形成分別含有一個(gè)或多個(gè)選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的任意原子的環(huán)，而且上述環(huán)還可以連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；被?、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基。)
(化3)
(式中，含有虛線的鍵表示單鍵或雙鍵。)
本發(fā)明的第1發(fā)明中，上述通式(化1)所示化合物的例子有下述通式(化4)所示化合物和/或下述通式(化5)所示化合物。
(化4)
(式中，R”1-R”12分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；被?、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基，并且R”1和R”2、R”2和R”3、R”3和R”4、R”4和R”5、R”8和R”9、R”9和R”10、R”10和R”11以及R”11和R”12中的任意一組或多組可以在可能的范圍內(nèi)形成分別含有一個(gè)或多個(gè)選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的任意原子的環(huán)，而且上述環(huán)還可以連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；?、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基。)
(化5)
(式中，R1-R5分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；?、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基，并且R1和R2、R2和R3、R3和R4以及R4和R5中的任意一組或多組可以在可能的范圍內(nèi)形成分別含有一個(gè)或多個(gè)選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的任意原子的環(huán)，而且上述環(huán)還可以連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；被?、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基。)
本發(fā)明的第1發(fā)明中，上述通式(化4)所示的化合物的例子有下述通式(化6)所示的化合物。
(化6)
(式中，R””1、R””3、R””4和R””5分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、甲基、甲氧基、異戊二烯基、香葉基、鹵代基、乙酰氧基、甲基丁基、法呢基、乙氧基、芐基或芐氧基。R””2表示氫原子、羥基、甲基、甲氧基、鹵代基、乙酰氧基、乙氧基、芐基、芐氧基或碳原子數(shù)為5-15的脂族基。R””6和R””7分別可以相同，也可以不同，表示氫原子或羥基。R””8、R””9、R””10分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、四氫吡喃氧基、乙酰氧基、甲氧基、香葉氧基、異戊二烯基、鹵代基或硝基中的任意基團(tuán)。但R””3、R””9和R””10都為羥基的情況除外。而且，R””1和R””2或者R””2和R””3可以一起形成下式(化7)所示環(huán)結(jié)構(gòu)。
(化7)
(式中，W和Z表示碳原子或氧原子，X表示碳原子，Y表示0或1個(gè)碳原子。虛線表示單鍵或雙鍵。上述A環(huán)表示5元或6元環(huán)。
當(dāng)A環(huán)表示5元環(huán)時(shí)，R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z；或者R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z。這里，在R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z的情況下，W表示氧原子，W-X鍵表示單鍵，X和Z表示碳原子，Y不存在。而且在這種情況下，X上連接有1-羥基-1-甲基乙基。而在R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z的情況下，W表示碳原子，W-X鍵表示單鍵，X表示碳原子，Y不存在，Z表示氧原子。而且在這種情況下，X上連接有1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基。
當(dāng)A表示6元環(huán)時(shí)，R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z；或者R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z。這里，在R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z的情況下，W表示氧原子，W-X鍵表示單鍵，X、Y和Z都表示碳原子。而且在這種情況下，X和Y上連接有一個(gè)或多個(gè)選自氫原子、羥基、甲基和異己烯基的任意基團(tuán)，或者X和Y一起形成羥基二甲基環(huán)己烷環(huán)，且X上連接甲基。而在R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z的情況下，W、X和Y表示碳原子，W-X鍵表示雙鍵，Z表示氧原子。而且在這種情況下，Y上連接有甲基和異己烯基。))
本發(fā)明的第1發(fā)明中，作為上述通式(化1)所示化合物，可以例舉至少一種選自下列的化合物
1)黃色當(dāng)歸醇(xanthoangelol)、
2)4-羥基德里辛(derricin)、
3)黃色當(dāng)歸醇H、
4)1-(5，6，7，8，8a，10a-六氫-1，7-二羥基-8，8，10a-三甲基-9H-呫噸-4-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
5)1-(3，4-二氫-3，5-二羥基-2-(3-異己烯基)-2-甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
6)1-[2，3-二氫-4-羥基-2-(1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基)-苯并呋喃-5-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
7)1-[2，3-二氫-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯并呋喃-7-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
8)1-[2，4-二羥基-3-(6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
9)1-[3-(7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)-2，4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
10)1-[3-(2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基)-2-羥基-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
11)1-[2-羥基-3-(7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
12)1-[2-羥基-3-(6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
13)1-[2-羥基-3-(7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
14)黃色當(dāng)歸醇G、
15)黃色當(dāng)歸醇F、
16)lespeol、
17)異補(bǔ)骨脂查耳酮、
18)黃腐酚、
19)4，2’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮、
20)4，2’-二羥基-3’-甲基-4’-甲氧基查耳酮、
21)補(bǔ)骨酯查耳酮、
22)4-四氫吡喃氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
23)3，4，2’-三羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
24)4，2’-二乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
25)4，4’-二甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
26)3，4-二羥基-2’，4’-二氯查耳酮、
27)4，2’-二羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基查耳酮、
28)4，4’，6’-三甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
29)4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基查耳酮、
30)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基查耳酮、
31)4，2’-二羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基查耳酮、
32)4，2’-二羥基-3’-芐基-4’-甲氧基查耳酮、
33)4，2’，4’-三羥基-3’-芐基查耳酮、
34)4，2’，4’-三羥基-3’-法呢基查耳酮、
35)4，2’，4’-三乙酰氧基-3’-香葉基查耳酮、
36)4，2’-二乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
37)2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4-羥基-4’-甲氧基查耳酮、
38)2，2’-二羥基-3，3’-二異戊二烯基-4，4’-二甲氧基查耳酮、
39)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基查耳酮、
40)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-香葉基查耳酮、
41)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
42)3-硝基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
43)4-羥基-2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
44)4-乙酰氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
45)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
46)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
47)3，4，2’-三羥基查耳酮、
48)3，4，2’，5’-四羥基查耳酮、
49)查耳酮、
50)4-氯-2’-芐氧基查耳酮、
51)黃色當(dāng)歸醇B、
52)黃色當(dāng)歸醇C、
53)黃色當(dāng)歸醇D、
54)黃色當(dāng)歸醇E和
55)補(bǔ)骨脂色滿查耳酮。
本發(fā)明的第1發(fā)明中，作為上述通式(化1)所示化合物的衍生物，可以例舉至少一種選自下列的化合物4’-O-香葉基柚皮素、異補(bǔ)骨脂黃酮、prostratol F、8-香葉基-4’-羥基-7-甲氧基黃烷酮、1-(2-羥基-3-(3-甲基丁基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮、7-甲氧基-8-異戊二烯基-4’-羥基黃烷酮、1-金剛烷基-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-金剛烷基-3-羥基-4-(3，4-二羥基苯基)-丁烷-1-酮和1-金剛烷基-4-(3，4-二羥基苯基)-3-丁烯-1-酮。
本發(fā)明的第1發(fā)明中，作為上述通式(化5)所示化合物，可以例舉下述通式(化8)所示化合物。
(化8)
(式中，R”1表示羥基、甲基或芐氧基；R”2和R”4可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、異戊二烯基、甲基丁基、異戊二烯氧基、香葉基、法呢基、芐基、芐氧基或四氫吡喃氧基。R”3表示氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、四氫吡喃氧基、芐氧基或異戊二烯氧基。)
本發(fā)明的第1發(fā)明中，作為上述通式(化1)所示化合物，可以例舉至少一種選自下列的化合物
1)2’，4’-二羥基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
2)2’-羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
3)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮、
4)2’-羥基-3’-甲基-4’-甲氧基苯乙酮、
5)2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮、
6)2’-羥基-3’-香葉基-4’-甲氧基苯乙酮、
7)2’-羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基苯乙酮、
8)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
9)2’-羥基-3’-香葉基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
10)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基苯乙酮、
11)2’-羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基苯乙酮、
12)2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮、
13)2’-羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基苯乙酮、
14)2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮、
15)2’-羥基-3’-芐基-4’-甲氧基苯乙酮、
16)2’-甲基-4’-異戊二烯氧基苯乙酮、
17)2’-芐氧基苯乙酮和
18)2’-羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基苯乙酮。
本發(fā)明的第1發(fā)明中，上述通式(化1)所示化合物可以例舉以下形式的化合物該通式中，X0為氫原子、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基或者4-甲基-1，3-戊二烯基，R1為羥基，R2為氫原子或異戊二烯基，R3為甲氧基，R4和R5為氫原子。
本發(fā)明的第1發(fā)明中，作為上述通式(化1)所示化合物，可以例舉至少一種選自下列的化合物1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮、1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-5-苯基-2，4-戊二烯-1-酮、3-(2-呋喃基)-1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯甲醛、1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-己二烯-1-酮和2-羥基-4-甲氧基苯甲醛。
本發(fā)明的第1發(fā)明中，作為上述通式(化1)所示化合物的衍生物，可以例舉2-(2-呋喃基)-3-(2-呋喃基亞甲基)-2，3-二氫-7-甲氧基-8-異戊二烯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
本發(fā)明的第1發(fā)明中，作為上述通式(化2)所示化合物，可以例舉下述通式(化9)所示化合物。
(化9)
(式中，R1和R2可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、乙酰氧基或當(dāng)歸酰氧基。)
本發(fā)明的第1發(fā)明中，作為上述通式(化2)所示化合物，可以例舉至少一種選自下列的化合物3’-乙酰氧基-4’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-羥基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯和花椒毒內(nèi)酯。
本發(fā)明的第1發(fā)明中，作為上述通式(化3)所示化合物，可以例舉瑟丹內(nèi)酯和/或正亞丁基苯并呋喃酮。
本發(fā)明的第2-5發(fā)明分別涉及類胰島素作用劑，用于治療或預(yù)防伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的食品、飲料或飼料，細(xì)胞攝取葡萄糖促進(jìn)劑，誘導(dǎo)分化成脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，它們的特征都在于含有本發(fā)明第1發(fā)明的有效成分。
本發(fā)明的第6發(fā)明涉及下式(化10)-(化44)所示化合物或它們的鹽。
(化10)
(化11)
(化12)
(化13)
(化14)
(化15)
(化16)
(化17)
(化18)
(化19)
(化20)
(化21)
(化22)
(化23)
(化24)
(化25)
(化26)
(化27)
(化28)
(化29-1)
(化29-2)
(化30)
(化31)
(化32)
(化33)
(化34)
(化35)
(化36)
(化37)
(化38)
(化39)
(化40)
(化41)
(化42)
(化43)
(化44)
本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的藥物、食品、飲料或飼料。所述藥物可用作糖尿病或肥胖等伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療劑或預(yù)防劑。所述食品或飲料通過作為日常的飲料食品進(jìn)行攝取，可改善伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的癥狀等。因此，本發(fā)明的飲料食品可以說是功能性飲料食品，通過其類胰島素作用，可有效維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。本發(fā)明的飼料也能發(fā)揮同樣的作用。
附圖簡述


圖1表示TB1的1H-NMR波譜。
圖2表示TB1的13C-NMR波譜。
圖3表示TB2的1H-NMR波譜。
圖4表示TB2的13C-NMR波譜。
圖5表示TB3的1H-NMR波譜。
圖6表示TB3的13C-NMR波譜。
圖7表示TB4的1H-NMR波譜。
圖8表示TB4的13C-NMR波譜。
圖9表示TB5的1H-NMR波譜。
圖10表示TB5的13C-NMR波譜。
圖11表示TB6的1H-NMR波譜。
圖12表示TB6的13C-NMR波譜。
圖13表示TB7的1H-NMR波譜。
圖14表示TB7的13C-NMR波譜。
圖15表示TB8的1H-NMR波譜。
圖16表示TB8的13C-NMR波譜。
圖17表示TB9的1H-NMR波譜。
圖18表示TB9的13C-NMR波譜。
圖19表示化合物C081的1H-NMR波譜。
圖20表示化合物C081的13C-NMR波譜。
圖21表示化合物C082的1H-NMR波譜。
圖22表示化合物C082的13C-NMR波譜。
圖23表示香豆素化合物A的1H-NMR波譜。
圖24表示香豆素化合物A的13C-NMR波譜。
圖25表示香豆素化合物B的1H-NMR波譜。
圖26表示香豆素化合物B的13C-NMR波譜。
圖27表示香豆素化合物C的1H-NMR波譜。
圖28表示化合物(C023)的1H-NMR波譜。
圖29表示化合物(C030)的1H-NMR波譜。
圖30表示化合物(C031)的1H-NMR波譜。
圖31表示化合物(C041)的1H-NMR波譜。
圖32表示化合物(C043)的1H-NMR波譜。
圖33表示化合物(C044)的1H-NMR波譜。
圖34表示化合物(C045)的1H-NMR波譜。
圖35表示化合物(C047)的1H-NMR波譜。
圖36表示化合物(C048)的1H-NMR波譜。
圖37表示化合物(C049)的1H-NMR波譜。
圖38表示化合物(C050)的1H-NMR波譜。
圖39表示化合物(C052)的1H-NMR波譜。
圖40表示化合物(C053)的1H-NMR波譜。
圖41表示化合物(C056)的1H-NMR波譜。
圖42表示化合物(C057)的1H-NMR波譜。
圖43表示化合物(C058)的1H-NMR波譜。
圖44表示化合物(C059)的1H-NMR波譜。
圖45表示化合物(C061)的1H-NMR波譜。
圖46表示化合物(C064-1)的1H-NMR波譜。
圖47表示化合物(C069)的1H-NMR波譜。
圖48表示化合物(C070)的1H-NMR波譜。
圖49表示化合物(C072)的1H-NMR波譜。
圖50表示化合物(C073)的1H-NMR波譜。
圖51表示化合物(C074)的1H-NMR波譜。
圖52表示化合物(C075)的1H-NMR波譜。
圖53表示化合物(C076)的1H-NMR波譜。
圖54表示化合物(C077)的1H-NMR波譜。
圖55表示化合物(C078)的1H-NMR波譜。
圖56表示化合物(C079)的1H-NMR波譜。
圖57表示化合物(C080)的1H-NMR波譜。
圖58表示化合物(C-THP)的1H-NMR波譜。
圖59表示化合物(C-CIN)的1H-NMR波譜。
圖60表示化合物(C-CIN)的13C-NMR波譜。
圖61表示化合物(FUR-1)的1H-NMR波譜。
圖62表示化合物(FUR-2)的1H-NMR波譜。
圖63表示化合物(FUR-2)的13C-NMR波譜。
圖64表示化合物(C064-2)的1H-NMR波譜。
圖65表示4-羥基德里辛與胰島素所產(chǎn)生的葡萄糖攝取促進(jìn)活性的協(xié)同作用。
圖66是表示4-羥基德里辛的葡萄糖攝取促進(jìn)作用受到松胞菌素B抑制的圖。
圖67表示在經(jīng)黃色當(dāng)歸醇誘導(dǎo)分化的成熟脂肪細(xì)胞中，胰島素或4-羥基德里辛對(duì)葡萄糖攝取的促進(jìn)作用。
圖68表示4-羥基德里辛、黃色當(dāng)歸醇、黃腐酚、黃色當(dāng)歸醇F和黃色當(dāng)歸醇H中不具備過氧化物酶體增殖劑應(yīng)答性受體γ(PPARγ)的活化能。
圖69表示采用由TNFα引起了胰島素抗性的細(xì)胞時(shí)4-羥基德里辛的葡萄糖攝取促進(jìn)作用。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式
由本發(fā)明提供的藥物、食品、飲料或飼料等以至少一種選自上述通式(化1)所示化合物、上述通式(化2)所示化合物、上述通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物作為有效成分。如下所述，本發(fā)明所期望的效果以這些有效成分所發(fā)揮的類胰島素作用為基礎(chǔ)。
本發(fā)明所述的類胰島素作用，只要是顯示出胰島素所具有的生理活性中的至少一種活性即可，對(duì)其沒有特別限定，例如可以是促進(jìn)細(xì)胞攝取糖、氨基酸的作用，糖原、蛋白質(zhì)合成和分解抑制等代謝調(diào)節(jié)作用中的至少一種作用。關(guān)于是否具有類胰島素作用，可通過后文實(shí)施例82或83中記載的方法簡便地測(cè)定。由于本發(fā)明的有效成分具有類胰島素作用，因此可對(duì)在治療或預(yù)防時(shí)應(yīng)用胰島素有效的所有疾病發(fā)揮治療作用或預(yù)防作用。
本說明書中的鹵代基沒有特別限定，例如可以是氟基、氯基、溴基、碘基、碘氧基、碘酰基、二氯碘基。
可被酯化或醚化的羥基沒有特別限定，例如可以是羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基、四氫吡喃氧基、當(dāng)歸酰氧基、異戊二烯氧基、香葉氧基、法呢氧基。
?；鶝]有特別限定，例如可以是醛基、羧甲基、羧基、乙酰基、芳?；?。
脂族基是指可以附加任意官能團(tuán)(包括取代基)的飽和或不飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。這里，對(duì)烴基沒有特殊限定，但優(yōu)選例如碳原子數(shù)1-30的直鏈烷基、支鏈烷基、直鏈烯基、支鏈烯基、環(huán)狀烷基等烴基。而且，本說明書中的脂族基還包括在上述脂族基中附加了上述可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；被?、硝基、氫過氧基的基團(tuán)，以及分子內(nèi)含有環(huán)氧結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。
即，本說明書中的脂族基例如可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、反-1-丙烯基、順-1-丙烯基、甲基丁基、異戊二烯基、異己烯基、香葉基、法呢基、異丙烯基、順-1-甲基-1-丙烯基、反-1-甲基-1-丙烯基、反-1-甲基-1-丙烯基、反-1-乙基-1-丙烯基、金剛烷基、4-甲基-1，3-戊二烯基、6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基、7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基、2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基、7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基、6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基、7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基、6-羥基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基、3-甲基-6-氧代-2-己烯基、2-羥基-3-甲基-3-丁烯基、2-氫過氧基-3-甲基-3-丁烯基、1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基、1-羥基-1-甲基乙基。
作為對(duì)上述通式(化1)中的X0所例舉的脂族基，優(yōu)選甲基、4-甲基-1，3-戊二烯基。
作為上述通式(化6)中碳原子5-15的脂族基，例如可以是甲基丁基、異戊二烯基、香葉基、法呢基、6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基、7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基、2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基、7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基、6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基、7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基、6-羥基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基、3-甲基-6-氧代-2-己烯基、2-羥基-3-甲基-3-丁烯基、2-氫過氧基-3-甲基-3-丁烯基。
芳族基的例子有苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、聯(lián)苯基，以及吡咯基、吡啶基、吲哚基、咪唑基、甲苯基、二甲苯基等。本說明書的芳族基還包括在這些芳族基中附加了可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；?、氨基、硝基、氫過氧基的基團(tuán)。
作為芳脂族基的優(yōu)選例子，例如具有碳原子數(shù)1-20的飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴基的芳脂族基，例如烷基碳原子數(shù)為1-20的苯基烷基(例如芐基、苯乙基)、2-苯基乙烯基、2-(4-羥基苯基)乙烯基、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基、苯乙烯基、肉桂基等。本說明書的芳脂族基還包括在這些芳脂族基中附加了可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、酰基、硝基、氨基、氫過氧基的基團(tuán)。
作為對(duì)上述通式(化1)中的X0所例舉的芳脂族基，優(yōu)選結(jié)構(gòu)中含有2-苯基乙烯基的基團(tuán)、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基。
作為構(gòu)成糖殘基的糖，例如可以是葡萄糖、蘇糖、核糖、芹菜糖、阿洛糖、鼠李糖、吡喃阿拉伯糖、核酮糖、木糖、半乳糖、3，6-未水解半乳糖、甘露糖、塔羅糖、巖藻糖、果糖、葡糖醛酸和半乳糖醛酸等單糖；龍膽二糖、新橙皮糖、蕓香糖、瓊脂二糖、異麥芽糖、蔗糖、木二糖、黑霉糖、麥芽糖和乳糖等二糖；瓊脂糖、巖藻依聚糖和淀粉等衍生自多糖的低聚糖；以及瓊脂糖、巖藻依聚糖和淀粉等多糖。糖殘基除了其中糖是O-、N-、S-或C-糖苷鍵合而成的化合物外，還包括與糖的還原末端以外的碳通過C-C鍵連接而成的化合物。本說明書中的糖殘基還包括在上述糖殘基中附加了可被酯化或醚化的羥基或鹵代基、?；?、硝基、氨基酸、氫過氧基、硫酸基、磷酸基等殘基。
本說明書中，對(duì)通式的說明中的“可能的范圍”是指能夠天然存在或者可人工合成的范圍。
作為本發(fā)明的有效成分的上述通式(化1)所示化合物、上述通式(化2)所示化合物、上述通式(化3)所示化合物的衍生物，是指具有類胰島素作用并且可由這些化合物合成的物質(zhì)或者這些化合物的類似物，優(yōu)選這些化合物的部分結(jié)構(gòu)通過置換、缺失等進(jìn)行了改性后形成的物質(zhì)，包括下述各種衍生物。
作為本發(fā)明的上述通式(化1)所示化合物的一種形式—上述通式(化4)所示化合物是查耳酮類化合物。本發(fā)明中，查耳酮類化合物可以例舉上述通式(化6)所示化合物。上述通式(化6)的式中，特別優(yōu)選的情況是R””1表示羥基、甲氧基、乙酰氧基、鹵代基、芐氧基或氫原子；R””2表示碳原子數(shù)為5-15的脂族基、氫原子、甲基或芐基；R””3表示羥基、甲氧基、鹵代基、乙氧基、乙酰氧基、芐氧基或氫原子；R””4表示氫原子、異戊二烯基或羥基；R””5表示氫原子、羥基或甲氧基；R””6、R””7和R””8相同或不同，表示氫原子或羥基；R””9表示氫原子、羥基、異戊二烯基或硝基；R””10表示羥基、氫原子、四氫吡喃氧基、乙酰氧基、甲氧基、香葉氧基或鹵代基。但R””3、R””9和R””10都為羥基的情況除外。而且，R””1和R””2或者R””2和R””3可以一起形成下式(化7)所示環(huán)結(jié)構(gòu)。
(化7)
(式中，W和Z表示碳原子或氧原子，X表示碳原子，Y表示0或1個(gè)碳原子。虛線表示單鍵或雙鍵。上述A環(huán)表示5元或6元環(huán)。
當(dāng)A環(huán)表示5元環(huán)時(shí)，R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z；或者R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z。這里，在R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z的情況下，W表示氧原子，W-X鍵表示單鍵，X和Z表示碳原子，Y不存在。而且在這種情況下，X上連接有1-羥基-1-甲基乙基。而在R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z的情況下，W表示碳原子，W-X鍵表示單鍵，X表示碳原子，Y不存在，Z表示氧原子。而且在這種情況下，X上連接有1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基。
當(dāng)A表示6元環(huán)時(shí)，R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z；或者R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z。這里，在R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z的情況下，W表示氧原子，W-X鍵表示單鍵，X、Y和Z都表示碳原子。而且在這種情況下，X和Y上連接有一個(gè)或多個(gè)選自氫原子、羥基、甲基和異己烯基的任意基團(tuán)，或者X和Y一起形成羥基二甲基環(huán)己烷環(huán)，且X上連接甲基。而在R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z的情況下，W、X和Y表示碳原子，W-X鍵表示雙鍵，Z表示氧原子。而且在這種情況下，Y上連接有甲基和異己烯基。)
本發(fā)明中所使用的查耳酮化合物特別優(yōu)選下列化合物
1)黃色當(dāng)歸醇、
2)4-羥基德里辛、
3)黃色當(dāng)歸醇H、
4)1-(5，6，7，8，8a，10a-六氫-1，7-二羥基-8，8，10a-三甲基-9H-呫噸-4-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(TB1)、
5)1-(3，4-二氫-3，5-二羥基-2-(3-異己烯基)-2-甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(TB2)、
6)1-[2，3-二氫-4-羥基-2-(1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基)-苯并呋喃-5-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(TB3)、
7)1-[2，3-二氫-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯并呋喃-7-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(TB4)、
8)1-[2，4-二羥基-3-(6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(TB5)、
9)1-[3-(7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)-2，4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(TB6)、
10)1-[3-(2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基)-2-羥基-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(TB7)、
11)1-[2-羥基-3-(7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(TB8)、
12)1-[2-羥基-3-(6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(TB9)、
13)1-[2-羥基-3-(7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(C081)、
14)黃色當(dāng)歸醇G、
15)黃色當(dāng)歸醇F、
16)lespeol、
17)異補(bǔ)骨脂查耳酮、
18)黃腐酚、
19)4，2’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮(C020)、
20)4，2’-二羥基-3’-甲基-4’-甲氧基查耳酮(C023)、
21)補(bǔ)骨酯查耳酮、
22)4-四氫吡喃氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(C030)、
23)3，4，2’-三羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(C031)、
24)4，2’-二乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(C032)、
25)4，4’-二甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮(C035)、
26)3，4-二羥基-2’，4’-二氯查耳酮(C011)、
27)4，2’-二羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基查耳酮(C043)、
28)4，4’，6’-三甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮(C046)、
29)4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基查耳酮(C049)、
30)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基查耳酮(C050)、
31)4，2’-二羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基查耳酮(C053)、
32)4，2’-二羥基-3’-芐基-4’-甲氧基查耳酮(C056)、
33)4，2’，4’-三羥基-3’-芐基查耳酮(C057)、
34)4，2’，4’-三羥基-3’-法呢基查耳酮(C058)、
35)4，2’，4’-三乙酰氧基-3’-香葉基查耳酮(C061)、
36)4，2’-二乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮(C064-1)、
37)2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4-羥基-4’-甲氧基查耳酮(C064-2)、
38)4-氯-2’-芐氧基查耳酮(C066)、
39)2，2’-二羥基-3，3’-二異戊二烯基-4，4’-二甲氧基查耳酮(C072)、
40)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基查耳酮(C073)、
41)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-香葉基查耳酮(C074)、
42)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基查耳酮(C075)、
43)3-硝基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(C076)、
44)4-羥基-2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(C077)、
45)4-乙酰氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(C078)、
46)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(C079)、
47)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮(C080)、
48)3，4，2’-三羥基查耳酮(C005)、
49)3，4，2’，5’-四羥基查耳酮(C006)、
50)查耳酮、
51)黃色當(dāng)歸醇B、
52)黃色當(dāng)歸醇C、
53)黃色當(dāng)歸醇D、
54)黃色當(dāng)歸醇E和
55)補(bǔ)骨脂色滿查耳酮。
這些化合物的結(jié)構(gòu)式如表1-6所示。表1-6中，最右列的實(shí)施例記載欄表示各化合物在下文實(shí)施例中使用時(shí)的名稱。
本說明書中的“Me”表示甲基，“MeO”或“OMe”表示甲氧基，“EtO”表示乙氧基，“OAc”表示乙酰氧基。
本發(fā)明中所使用的查耳酮類化合物除了可以使用市售的化合物外，也可以通過公知的方法合成或半合成得到，或者采用常規(guī)方法從植物中提取、純化而得到。例如，可以通過各種色譜等從傘形科植物例如明日葉(Angelica keiskei koidz)中分離、提純而得到。
即，提純黃色當(dāng)歸醇、4-羥基德里辛、黃色當(dāng)歸醇H、TB1、TB2、TB3、TB4、TB5、TB6、TB7、TB8、TB9、黃色當(dāng)歸醇F、lespeol、異補(bǔ)骨脂查耳酮、黃色當(dāng)歸醇B、黃色當(dāng)歸醇C、黃色當(dāng)歸醇D、黃色當(dāng)歸醇E、黃色當(dāng)歸醇G時(shí)，可以參照下述實(shí)施例，用乙酸乙酯作為溶劑從明日葉中提取，通過硅膠色譜和反相色譜適當(dāng)分級(jí)，對(duì)這些化合物進(jìn)行純化。另外，從啤酒花中提純黃腐酚時(shí)，例如可以用乙酸乙酯作為溶劑從啤酒花提取，通過硅膠色譜適當(dāng)分級(jí)，純化黃腐酚。
合成本發(fā)明所用的查耳酮類化合物時(shí)，可通過公知的方法合成，但合成上述表1-6中記載的查耳酮類化合物時(shí)，可通過下述實(shí)施例記載的方法進(jìn)行合成。
作為本發(fā)明所采用的查耳酮類化合物，除了上述表1-6中記載的化合物外，還可以使用3，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、α-羥基-4-羥基德里辛、β-羥基-4-羥基德里辛、4-羥基-2’，4’-二甲氧基-3’-異戊二烯基查耳酮。這些化合物結(jié)構(gòu)如下表7所示。
3，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮可通過使3-羥基苯甲醛與2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮在氫氧化鋇存在下進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)來制備，并用于本發(fā)明。
α-羥基-4-羥基德里辛可通過將4-羥基德里辛在弱堿性的水/二甲亞砜中進(jìn)行處理來制備。
β-羥基-4-羥基德里辛可通過將4-羥基德里辛在弱堿性的水/二甲亞砜中進(jìn)行處理來制備，并用于本發(fā)明。
4-羥基-2’，4’-二甲氧基-3’-異戊二烯基查耳酮可通過使4-羥基苯甲醛與2’，4’-二甲氧基-3’-異戊二烯基苯乙酮在氫氧化鋇存在下進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)來制備，并用于本發(fā)明。
作為本發(fā)明的有效成分，可以使用上式(化4)所示化合物的衍生物，即查耳酮類化合物的衍生物。查耳酮類化合物的衍生物可由查耳酮類化合物合成得到，或者是查耳酮類化合物的類似物，只要能獲得本發(fā)明所需的效果，則對(duì)其沒有特別限制。例如，在上式(化4)所示化合物中，當(dāng)R”1為羥基、R”7為氫原子時(shí)，通過該羥基與氫原子縮合而得到的化合物也可作為本發(fā)明中查耳酮類化合物的衍生物使用。這里，查耳酮類化合物的優(yōu)選例子為上式(化6)所示化合物。這樣的查耳酮類化合物的衍生物沒有特別限定，例如有4’-O-香葉基柚皮素、異補(bǔ)骨脂黃酮、prostratol F、8-香葉基-4’-羥基-7-甲氧基黃烷酮(C082)、7-甲氧基-8-異戊二烯基-4’-羥基黃烷酮(C034)。對(duì)其它的查耳酮類化合物的衍生物也沒有特別限定，例如可以使用1-2-羥基-3-(3-甲基丁基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮(C033)、1-金剛烷基-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(C013)、1-金剛烷基-3-羥基-4-(3，4-二羥基苯基)-丁烷-1-酮(C014)和1-金剛烷基-4-(3，4-二羥基苯基)-3-丁烯-1-酮(C015)。這些化合物的結(jié)構(gòu)式如表8、9所示。表8、9中，最右列的實(shí)施例記載欄表示各化合物在下文實(shí)施例中使用時(shí)的名稱。
本發(fā)明中所使用的查耳酮類化合物的衍生物除了可以使用市售的化合物外，也可以通過公知的方法合成或半合成得到，或者采用常規(guī)方法從植物中提取、純化而得到。例如，可以通過各種色譜等從傘形科植物例如明日葉中分離、提純而得到。
即，例如提純4’-O-香葉基柚皮素、異補(bǔ)骨脂黃酮、prostratol F、7-甲氧基-8-異戊二烯基-4’-羥基黃烷酮(別名munduleaf黃烷酮A)時(shí)，可以參照下述實(shí)施例，用乙酸乙酯作為溶劑從明日葉中提取，通過硅膠色譜和反相色譜適當(dāng)分級(jí)，對(duì)這些化合物進(jìn)行純化。
合成本發(fā)明所用的查耳酮類化合物的衍生物時(shí)，可通過公知的方法合成，但合成上述表8、9中記載的查耳酮類化合物的衍生物時(shí)，可通過下述實(shí)施例記載的方法進(jìn)行合成。
作為上述表8、9中記載的化合物以外的查耳酮類化合物的衍生物，可以在本發(fā)明中使用下式(化45)所示化合物。
(化45)
(式中，Ra、Rb、Rc表示氫原子、羥基、甲基、甲氧基、乙酰氧基、異戊二烯基、香葉基或甲基丁基，其中至少兩個(gè)表示氫原子以外的官能團(tuán)。Ra、Rb、Rc可以不同，另外若為氫原子以外的基團(tuán)，則可以相同。Rd、Re表示氫原子或羥基，至少其中之一表示氫原子。Rd和Re可以都為氫原子。Rf、Rg表示氫原子、羥基或乙酰氧基中的任何基團(tuán)，并且至少其中之一表示氫原子以外的官能團(tuán)。Rf、Rg可以不同，若為氫原子以外的基團(tuán)，則可以相同。)
作為上述通式(化45)所示化合物，可以例舉2’，4-二羥基-4’-甲氧基二氫查耳酮、2’，4-二羥基-4’-甲氧基-3’-甲基二氫查耳酮、2’，4-二羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮、2’，3-二羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮、2’，3，4-三羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮、2’，4，4’-三羥基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮、3’-香葉基-2’，4-二羥基-4’-甲氧基二氫查耳酮、2’，4-二乙酰氧基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮、α，2’，4-三羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮、β，2’，4-三羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮和4-羥基-2’，4’-二甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮。這些化合物的結(jié)構(gòu)式如表10所示。
2’，4-二羥基-4’-甲氧基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的4，2’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮而制得。
2’，4-二羥基-4’-甲氧基-3’-甲基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原4，2’-二羥基-3’-甲基-4’-甲氧基查耳酮而制得。
2’，4-二羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的4-羥基德里辛而制得。
2’，3-二羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的2’，3-二羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基查耳酮而制得。
2’，3，4-三羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的3，4，2’-三羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮而制得。
2’，4，4’-三羥基-3’異戊二烯基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的異補(bǔ)骨脂查耳酮而制得。
3’-香葉基-2’，4-二羥基-4’-甲氧基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的黃色當(dāng)歸醇F而制得。
2’，4-二乙酰氧基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的4，2’-二乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮而制得。
α，2’，4-三羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的α-羥基-4-羥基德里辛而制得。
β，2’，4-三羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的β-羥基-4-羥基德里辛而制得。
4-羥基-2’，4’-二甲氧基-3’-異戊二烯基二氫查耳酮可以用鈀作為催化劑，通過氫還原上述的4-羥基-2’，4’-二甲氧基-3’-異戊二烯基查耳酮而制得。
此外，作為上述以外的查耳酮類化合物的衍生物，例如可以制成酯等在體內(nèi)容易水解、能發(fā)揮所需作用的衍生物(前藥)。所述前藥的制備可按照公知的方法進(jìn)行。在羥基上附加了四氫吡喃基等保護(hù)基的化合物也包括在本發(fā)明能使用的化合物衍生物的范圍內(nèi)。將本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物后代謝而成的衍生物也包括在本發(fā)明衍生物的范圍內(nèi)。所述衍生物可以是它們的鹽。
作為本發(fā)明查耳酮類化合物或其衍生物的鹽，可以使用藥理學(xué)上可接受的鹽。另外，也可以如上所述，是可作為前藥發(fā)揮功能的所述化合物的衍生物。因此，只要能獲得本發(fā)明所需的效果，則本發(fā)明所涉及的查耳酮類化合物還包括它們的衍生物及其鹽。即使是查耳酮類化合物的光學(xué)異構(gòu)體、酮-烯醇互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的經(jīng)分離得到的物質(zhì)，只要具有類胰島素作用，則全都可以在本發(fā)明中使用。
本說明書中所記載的化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽，例如可以是堿金屬鹽、堿土金屬鹽、與有機(jī)堿形成的鹽等。本發(fā)明中所用的藥理學(xué)上可接受的鹽是指對(duì)生物實(shí)質(zhì)上無毒且具有類胰島素作用的化合物的鹽。所述鹽例如可以是鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質(zhì)子化的芐星(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苯乙芐胺(N-芐基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)等的鹽。
可以通過公知方法從傘形科植物例如明日葉分離得到含有高濃度的查耳酮類化合物的部分，將其作為本發(fā)明中的有效成分查耳酮類化合物使用。分離手段例如可以是萃取、分步沉淀、柱層析、薄層色譜法等。通過如下述實(shí)施例82和83所示，以脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用或?qū)?xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)作用為指標(biāo)，對(duì)上述所得部分進(jìn)一步純化，可以分離得到該查耳酮類化合物。
作為本發(fā)明上述通式(化1)的一個(gè)方案的上述通式(化5)所示化合物為苯乙酮類化合物。本發(fā)明中，苯乙酮類化合物的例子有上述通式(化8)所示化合物。上述通式(化8)的式中，特別優(yōu)選R”1例如為羥基、甲基或芐氧基，R”2例如為氫原子、異戊二烯基、甲基、香葉基、甲基丁基、法呢基或芐基，R”3例如為氫原子、羥基、甲氧基、四氫吡喃氧基、乙氧基、芐氧基或異戊二烯氧基，R”4例如為氫原子或異戊二烯基。
作為本發(fā)明中所用的苯乙酮類化合物，特別優(yōu)選2’，4’-二羥基-5’-異戊二烯基苯乙酮(C025)、2’-羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基苯乙酮(C027)、2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮(C026)、2’-羥基-3’-甲基-4’-甲氧基苯乙酮(C022)、2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮(C036)、2’-羥基-3’-香葉基-4’-甲氧基苯乙酮(C038)、2’-羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基苯乙酮(C041)、2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮(C044)、2’-羥基-3’-香葉基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮(C045)、2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基苯乙酮(C047)、2’-羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基苯乙酮(C048)、2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮(C051)、2’-羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基苯乙酮(C052)、2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮(C054)、2’-羥基-3’-芐基-4’-甲氧基苯乙酮(C055)、2’-甲基-4’-異戊二烯氧基苯乙酮(C059)、2’-芐氧基苯乙酮(C065)和2’-羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基苯乙酮(C070)。這些化合物的結(jié)構(gòu)式如表11、12所示。表11、12中，最右列的實(shí)施例記載欄表示各化合物在下文實(shí)施例中使用時(shí)的名稱。
本發(fā)明中所使用的苯乙酮類化合物除了可以使用市售的化合物外，也可以通過公知的方法合成得到。例如，在合成上表11、12中記載的苯乙酮類化合物時(shí)，可以按照下述實(shí)施例中記載的方法合成。
作為本發(fā)明的有效成分，可以使用上式(化5)所示化合物的衍生物，即苯乙酮類化合物的衍生物。苯乙酮類化合物的衍生物可以由苯乙酮類化合物合成得到，或者是苯乙酮類化合物的類似物，只要能獲得本發(fā)明所需的效果，則對(duì)其沒有特別限定。
本發(fā)明中所用的苯乙酮類化合物的衍生物除了可以是市售的化合物外，還可以通過公知的方法合成得到。
作為苯乙酮類化合物的衍生物，可以制成例如酯等在體內(nèi)容易水解、能發(fā)揮所需作用的衍生物(前藥)。所述前藥的制備可按照公知的方法進(jìn)行。在羥基上附加了四氫吡喃基等保護(hù)基的化合物也包括在本發(fā)明能使用的化合物衍生物的范圍內(nèi)。將本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物后代謝而成的衍生物也包括在本發(fā)明衍生物的范圍內(nèi)。所述衍生物可以是它們的鹽。
作為本發(fā)明所用苯乙酮類化合物或其衍生物的鹽，可以使用與上述查耳酮類化合物的鹽一樣的鹽。另外，也可以如上所述，是可作為前藥發(fā)揮功能的所述化合物的衍生物。因此，只要能獲得本發(fā)明所需的效果，則本發(fā)明所涉及的苯乙酮類化合物還包括它們的衍生物及其鹽。即使是苯乙酮類化合物的光學(xué)異構(gòu)體、酮-烯醇互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的經(jīng)分離得到的物質(zhì)，只要具有類胰島素作用，則全都可以在本發(fā)明中使用。
本發(fā)明中，還可以例舉出為上述通式(化1)所示化合物而與上述查耳酮類化合物、苯乙酮類化合物不同的化合物。即，本發(fā)明還可以使用其中各項(xiàng)如下定義的上式(化1)所示化合物及其衍生物X0為氫原子、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基、4-甲基-1，3-戊二烯基，R1為羥基，R2為氫原子或異戊二烯基，R3為甲氧基，R4和R5為氫原子。
該化合物特別優(yōu)選例如1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(C-THP)、1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-5-苯基-2，4-戊二烯-1-酮(C-CIN)、3-(2-呋喃基)-1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(FUR-1)、2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯甲醛(C063)、1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-己二烯-1-酮(C069)和2-羥基-4-甲氧基苯甲醛。該化合物的衍生物例如有上述FUR-1的衍生物2-(2-呋喃基)-3-(2-呋喃基亞甲基)-2，3-二氫-7-甲氧基-8-異戊二烯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(FUR-2)。這些化合物及其衍生物的結(jié)構(gòu)式如表13所示。表13中，最右列的實(shí)施例記載欄表示各化合物在下文實(shí)施例中使用時(shí)的名稱。
這些化合物及其衍生物除了可以使用市售的化合物外。還可以通過公知的方法合成得到。例如，在合成上表13中記載的化合物時(shí)，可以參照下述實(shí)施例中記載的方法合成。
作為所述化合物的衍生物，除上述衍生物外，還可以制成例如酯等在體內(nèi)容易水解、能發(fā)揮所需作用的衍生物(前藥)。所述前藥的制備可按照公知的方法進(jìn)行。在羥基上附加了四氫吡喃基等保護(hù)基的化合物也包括在本發(fā)明能使用的化合物衍生物的范圍內(nèi)。將本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物后代謝而成的衍生物也包括在本發(fā)明衍生物的范圍內(nèi)。所述衍生物可以是它們的鹽。
作為所述化合物或其衍生物的鹽，可以使用與上述查耳酮類化合物的鹽一樣的鹽。另外，也可以如上所述，是可作為前藥發(fā)揮功能的所述化合物的衍生物。因此，只要能獲得本發(fā)明所需的效果，則本發(fā)明所涉及的化合物還包括它們的衍生物及其鹽。即使是所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體、酮-烯醇互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的經(jīng)分離得到的物質(zhì)，只要具有類胰島素作用，則全都可以在本發(fā)明中使用。
本發(fā)明中，上述通式(化2)所示化合物是香豆素類化合物。本發(fā)明中，香豆素類化合物的優(yōu)選例子為上述通式(化9)所示化合物。上述通式(化9)的式中，特別優(yōu)選R1為氫原子、羥基或當(dāng)歸酰氧基，R2為乙酰氧基或當(dāng)歸酰氧基。
本發(fā)明中所用香豆素類化合物的特別優(yōu)選的例子有3’-乙酰氧基-4’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯(香豆素化合物A)、3’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯(香豆素化合物B)、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-羥基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯(香豆素化合物C)或花椒毒內(nèi)酯。這些化合物的結(jié)構(gòu)式如表14所示。表14中，最右列的實(shí)施例記載欄表示各化合物在下文實(shí)施例中使用時(shí)的名稱。
本發(fā)明中用作有效成分的香豆素類化合，除了可以使用市售的化合物外，也可以通過公知的方法合成。還可通過常規(guī)方法從植物中提取、純化得到。例如，3’-乙酰氧基-4’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯(香豆素化合物A)、3’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯(香豆素化合物B)、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-羥基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯(香豆素化合物C)和花椒毒內(nèi)酯都是傘形科植物明日葉中含有的香豆素類化合物。制備這些化合物時(shí)，可以如下文實(shí)施例中所記載的那樣，用乙酸乙酯作為溶劑，對(duì)明日葉進(jìn)行提取，通過反相色譜適當(dāng)分離，對(duì)這些化合物進(jìn)行純化，從而可用于本發(fā)明。
作為香豆素類化合物的衍生物，可以制成例如酯等在體內(nèi)容易水解、能發(fā)揮所需作用的衍生物(前藥)。所述前藥的制備可按照公知的方法進(jìn)行。在羥基上附加了四氫吡喃基等保護(hù)基的化合物也包括在本發(fā)明能使用的化合物衍生物的范圍內(nèi)。將本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物后代謝而成的衍生物也包括在本發(fā)明衍生物的范圍內(nèi)。所述衍生物可以是它們的鹽。
作為本發(fā)明所用香豆素類化合物或其衍生物的鹽，可以使用與上述查耳酮類化合物的鹽一樣的鹽。另外，也可以如上所述，是可作為前藥發(fā)揮功能的所述化合物的衍生物。因此，只要能獲得本發(fā)明所需的效果，則本發(fā)明所涉及的香豆素類化合物還包括它們的衍生物及其鹽。即使是香豆素類化合物的光學(xué)異構(gòu)體、酮-烯醇互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的經(jīng)分離得到的物質(zhì)，只要具有類胰島素作用，則全都可以在本發(fā)明中使用。
本發(fā)明中，上述通式(化3)所示化合物為苯酞類化合物。上述通式(化3)所示化合物的特別優(yōu)選例子為瑟丹內(nèi)酯或正亞丁基苯并呋喃酮。這些化合物的結(jié)構(gòu)式如表15所示。
本發(fā)明中用作有效成分的上述通式(化3)所示化合物，除了可以使用市售的化合物外，也可以通過公知的方法合成，然后用于本發(fā)明?；蛘咄ㄟ^常規(guī)方法從植物中提取、純化得到。例如，瑟丹內(nèi)酯是傘形科植物芹菜中含有的成分，正亞丁基苯并呋喃酮是傘形科植物東當(dāng)歸(Angelica acutiloba)或東川芎(Cnidium officinale)中含有的成分。這些化合物都可以通過公知的方法，從植物中用各種溶劑提取，并進(jìn)行各種層析純化，然后用于本發(fā)明。
上述通式(化3)所示化合物的衍生物可以制成例如酯等在體內(nèi)容易水解、能發(fā)揮所需作用的衍生物(前藥)。所述前藥的制備可按照公知的方法進(jìn)行。在羥基上附加了四氫吡喃基等保護(hù)基的化合物也包括能在本發(fā)明使用的化合物衍生物的范圍內(nèi)。將本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物后代謝產(chǎn)生的衍生物也包括在本發(fā)明衍生物的范圍內(nèi)。所述衍生物可以是它們的鹽。
作為本發(fā)明所用上述通式(化3)所示化合物或其衍生物的鹽，可以使用與上述查耳酮類化合物的鹽一樣的鹽。另外，也可以如上所述，是可作為前藥發(fā)揮功能的所述化合物的衍生物。因此，只要能獲得本發(fā)明所需的效果，則本發(fā)明所涉及的上述通式(化3)所示化合物還包括它們的衍生物及其鹽。即使是上述通式(化3)所示化合物的光學(xué)異構(gòu)體、酮-烯醇互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等各種異構(gòu)體、各種異構(gòu)體的經(jīng)分離得到的物質(zhì)，只要具有類胰島素作用，則全都可以在本發(fā)明中使用。
本發(fā)明除了提供含如上所述有效成分的藥物、食品、飲料、飼料等外，還提供可用作本發(fā)明的有效成分的在下文實(shí)施例中分別稱為C082、C023、C030、C031、C041、C043、C044、C045、C047、C048、C049、C050、C052、C053、C056、C057、C058、C059、C061、C064-1、C064-2、C069、C070、C072、C073、C074、C075、C076、C077、C078、C079、C080、C-THP、C-CIN、FUR-1和FUR-2的新型化合物。
本說明書中，將上述通式(化1)、上述通式(化2)、上述通式(化3)、它們的衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽稱為本發(fā)明的有效成分，將含有本發(fā)明的有效成分的伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療劑或預(yù)防劑稱為本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑。除該治療劑、預(yù)防劑以外，還包含類胰島素作用劑，可將它們統(tǒng)稱為本發(fā)明的藥物。
如后文所述，沒有特別確認(rèn)到本發(fā)明有效成分的毒性。并且也不必?fù)?dān)心產(chǎn)生副作用。所以，可以安全且恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行疾病的治療或預(yù)防。因此，含有所述有效成分的本發(fā)明的治療劑、預(yù)防劑、食品、飲料或飼料可有效治療或預(yù)防伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病。
本發(fā)明中，作為伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病，可以例舉以選自下列的因素為特征的疾病血中胰島素水平變化、胰島素或胰島素受體的活性水平變化、胰島素受體的下游信號(hào)異常以及這些因素組合而成的特征。所述疾病例如有糖尿病、肥胖、高血壓、動(dòng)脈硬化、可卡因戒斷癥狀、充血性心力衰竭、健忘癥、心血管痙攣、腦血管痙攣、嗜鉻細(xì)胞瘤、成神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、亨廷頓氏舞蹈病、高脂血癥。糖尿病可以例舉I型糖尿病、II型糖尿病。II型糖尿病包括即使給予胰島素或胰島素分泌促進(jìn)藥也無法收到治療效果的以胰島素抵抗為病因的疾病。
在胰島素抵抗的狀態(tài)下，胰島素刺激胰島素受體發(fā)出的信號(hào)受到抑制，胰島素不能發(fā)揮起所具有的各種功能，從而產(chǎn)生各種代謝異常。本發(fā)明所用的有效成分如實(shí)施例88-92、94和95所述，對(duì)于胰島素抵抗的癥狀也能發(fā)揮類胰島素作用。即，通過使用本發(fā)明的預(yù)防劑或治療劑，可對(duì)原因在于胰島素抵抗的疾病，例如給予胰島素或胰島素分泌促進(jìn)藥物也收不到治療效果的II型糖尿病等發(fā)揮治療或預(yù)防效果。本發(fā)明的有效成分還能發(fā)揮降低血中胰島素量的作用。即，可將本發(fā)明藥物用作在治療或預(yù)防時(shí)需要降低胰島素量的疾病的治療劑或預(yù)防劑。這些的疾病沒有特別限定，例如高胰島素血癥、早老性癡呆等。據(jù)報(bào)道，經(jīng)由胰島素受體的刺激與延長壽命的作用之間具有密切的關(guān)系(Science，299卷，P572-574(2003年))，因此本發(fā)明的藥物還可被用作抗老化劑。
已知胰島素能促進(jìn)前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)，還已知在成熟的脂肪細(xì)胞中攝取葡萄糖，使細(xì)胞內(nèi)累積甘油三酯(J.Biol.Chem.，253卷，第20期，P7570-7578(1978年))。即，可以利用這一方法，給予受試物質(zhì)代替胰島素，通過測(cè)定向脂肪細(xì)胞的分化或細(xì)胞中的甘油三酯量，由此測(cè)定受試物質(zhì)的類胰島素作用。
已知胰島素具有促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的作用，在成熟的脂肪細(xì)胞中，通過胰島素的作用，促進(jìn)葡萄糖攝取到細(xì)胞內(nèi)(J.Biol.Chem.，253卷，第20期，P7579-7583(1978年))。即，可以利用這一方法，給予受試物質(zhì)代替胰島素，通過測(cè)定成熟脂肪細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖攝取量，由此測(cè)定受試物質(zhì)的類胰島素作用。
作為本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑的特別優(yōu)選的形式，可以聯(lián)合使用對(duì)細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)作用強(qiáng)的化合物與脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用強(qiáng)的化合物。具體地說，可以如實(shí)施例86、90和91所述，通過結(jié)合使用4-羥基德里辛與黃色當(dāng)歸醇，獲得協(xié)同作用。
作為本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑，例如可以是使本發(fā)明的上述有效成分與公知的藥用載體組合制成的制劑。本發(fā)明的方案中，作為有效成分的鹽可以使用藥理學(xué)上可接受的鹽。另外，作為本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑，可以將上述有效成分與可在與該有效成分相同用途中使用的其它成分例如公知的胰島素制劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素抵抗改善劑、餐后高血糖改善劑、類胰島素作用劑等混合。
本發(fā)明治療劑或預(yù)防劑的制造通常通過將上述有效成分與藥理學(xué)上可接受的液態(tài)或固態(tài)載體混合來進(jìn)行，可以根據(jù)需要，加入溶劑、分散劑、乳化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤滑劑等，制成片劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等固形劑，普通的液體制劑、混懸劑、乳液劑等液體制劑。也可以制成用前添加適當(dāng)載體即可形成液態(tài)的干燥品，另外還可以制成外用劑。
藥用載體可根據(jù)治療劑或預(yù)防劑的給藥形式和劑型來選擇。當(dāng)制成由固體組合物形成的經(jīng)口制劑時(shí)，可以制成片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、微粒劑、顆粒劑等，例如可以利用淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、羧甲基纖維素、玉米淀粉、無機(jī)鹽等。調(diào)制經(jīng)口制劑時(shí)，還可混合粘結(jié)劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑、香料等。例如，在制造片劑或丸劑時(shí)，可以根據(jù)需要，包覆蔗糖、明膠、羥丙基纖維素等糖衣或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜。當(dāng)制成由液體組合物形成的經(jīng)口制劑時(shí)，可以制成藥理學(xué)上可接受的乳液劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑等，例如可以利用純凈水、乙醇等作為載體。還可以根據(jù)需要，添加潤滑劑、混懸劑等助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、防腐劑等。
另一方面，在制造胃腸外給藥制劑的情況下，可以通過常規(guī)方法，將本發(fā)明的上述有效成分溶解或懸浮于作為稀釋劑的注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等中，并根據(jù)需要，加入抑菌劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、止痛劑等進(jìn)行制備。也可以制造固體組合物，在用前溶解于滅菌水或滅菌的注射用溶劑中后使用。
外用劑包括用于經(jīng)皮給藥或經(jīng)粘膜(口腔內(nèi)、鼻腔內(nèi))給藥的固體、半固體或液態(tài)制劑。還包括栓劑等。例如，可以制成乳劑、洗劑等乳液劑、外用酊劑、用于經(jīng)粘膜給藥的液劑等液態(tài)制劑；油性軟膏、親水性軟膏等軟膏劑；膜劑、透皮貼劑、敷劑等經(jīng)皮給藥用或經(jīng)粘膜給藥用的貼劑等。
以上各種制劑可利用各自公知的藥用載體等，通過適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)的方法制造。對(duì)所述制劑中的有效成分含量沒有特別限定，只要考慮了其給藥形式、給藥方法等、優(yōu)選在下述的給藥量范圍內(nèi)給予該有效成分的量即可。制劑中有效成分的代表性含量為0.1-100％重量左右。
本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑可根據(jù)劑型通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑給藥。對(duì)給藥方法沒有特別限定，可以內(nèi)服、外用和注射給藥。注射劑可通過例如靜脈、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)等給藥，外用劑中，例如栓劑可通過適合栓劑的給藥方法進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑的給藥量可根據(jù)其劑型、給藥方法、使用目的和該治療劑或預(yù)防劑的給予對(duì)象即患者的年齡、體重、癥狀適當(dāng)設(shè)定，沒有定規(guī)。以制劑中所含的本發(fā)明有效成分的給藥量計(jì)，例如成人每日通常是0.1μg-10g/kg體重，優(yōu)選1μg-5g/kg體重，更優(yōu)選10μg-1g/kg體重。當(dāng)然，由于給藥量隨各種條件而變化，因此有些情況給予少于上述給藥量即已足夠，有些情況需要給予多于上述給藥量。給藥可以在所需的給藥量范圍內(nèi)，每日給予一次，或分成數(shù)次給藥。對(duì)給藥期間也沒有特別限定。除了將本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑直接經(jīng)口給予外，還可以添加到任何飲料食品中，日常性進(jìn)行攝取。
本發(fā)明可提供含有上述有效成分的類胰島素作用劑。該類胰島素作用劑可以是上述有效成分本身，也可以是含有上述有效成分的組合物。本發(fā)明的方案中，作為有效成分的鹽是藥理學(xué)上可接受的鹽。該類胰島素作用劑將上述有效成分與可以在與該有效成分相同用途中使用的的其它成分、例如公知的胰島素制劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素抵抗改善劑、餐后高血糖改善劑、類胰島素作用劑等混合，按照上述治療劑或預(yù)防劑的制造方法，制成通常使用的劑型。對(duì)該類胰島素作用劑中的上述有效成分含量沒有特別限定，只要是考慮了該類胰島素作用劑的給藥方法、使用目的等，能顯現(xiàn)本發(fā)明所需效果的量即可。類胰島素作用劑中有效成分的代表性含量為0.1-100％重量左右。該類胰島素作用劑的用量也是只要能顯現(xiàn)本發(fā)明的所需效果即可，對(duì)其沒有特別限定。特別是在給予生物體時(shí)，可以優(yōu)選以能夠在上述治療劑或預(yù)防劑中的有效成分的給藥量范圍內(nèi)給予有效成分的量使用。類胰島素作用劑可用于治療或預(yù)防伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病。該類胰島素作用劑還可用于篩選伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的藥物。該類胰島素作用劑還可進(jìn)一步用于研究胰島素對(duì)細(xì)胞的作用機(jī)理，研究與該細(xì)胞的物理變化相關(guān)的機(jī)能。該類胰島素作用劑可以代替血清或胰島素制劑，或者與它們一起添加到用于培養(yǎng)細(xì)胞、組織、器官的培養(yǎng)基中使用。該培養(yǎng)基非常適合用作降低或者不含血清或胰島素制劑的細(xì)胞、組織、器官培養(yǎng)用培養(yǎng)基。
通過將本發(fā)明的類胰島素作用劑給予人，有望降低血中胰島素水平。即，可以將本發(fā)明的類胰島素作用劑作為在治療或預(yù)防方面需要降低胰島素量的疾病的治療劑或預(yù)防劑使用。對(duì)所述疾病沒有特別限定，例如可以是高胰島素血癥或早老性癡呆等。據(jù)報(bào)道，經(jīng)由胰島素受體的刺激與延長壽命的作用之間具有密切的關(guān)系(Science，299卷，P572-574(2003年)；Nature，424卷，P277-284(2003年))，因此本發(fā)明的類胰島素作用劑還可用作抗老化劑。
如后文所述，沒有特別確認(rèn)到本發(fā)明有效成分的毒性。并且也不必?fù)?dān)心產(chǎn)生副作用。所以，本發(fā)明的藥物等可以安全且恰當(dāng)?shù)匕l(fā)揮類胰島素作用。因此，含有所述有效成分的本發(fā)明的藥物、食品、飲料或飼料可有效治療或預(yù)防伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病。
本發(fā)明可提供含有上述有效成分的、用于治療或預(yù)防伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的食品、飲料或飼料(下文中有時(shí)稱為本發(fā)明的食品或飲料)。本發(fā)明的方案中，作為有效成分的鹽可以使用藥理學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選使用與其具有同等安全性的鹽。本發(fā)明的食品、飲料或飼料通過其類胰島素作用，對(duì)于伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的癥狀改善和預(yù)防極為有用。而且，本發(fā)明的食品或飲料具有降低血糖值的作用，是用于降低血糖值的食品或飲料，對(duì)于擔(dān)心血糖值或擔(dān)心脂肪的群體而言，是有效的功能性食品或飲料。
本發(fā)明的食品、飲料或飼料可以與已知具有抗糖尿病作用的其它物質(zhì)混合，例如可以與公知的類胰島素作用物、具有胰島素分泌促進(jìn)作用的物質(zhì)、具有胰島素抵抗改善作用的物質(zhì)、具有餐后高血糖改善作用的物質(zhì)等混合。例如，也可以與難消化性糊精等混合。
本發(fā)明的食品、飲料或飼料中的“含有”這一用語，包括含有、添加和/或稀釋的意思。這里，“含有”是指食品、飲料或飼料中含有本發(fā)明所用有效成分的形式，“添加”是指在食品、飲料或飼料的原料中添加本發(fā)明所用有效成分的形式，“稀釋”是指在本發(fā)明所用有效成分中添加食品、飲料或飼料的原料這種形式。
對(duì)本發(fā)明的食品、飲料或飼料的制造方法沒有特別限定。例如，混合、調(diào)制、加工等可以按照通常食品、飲料或飼料所采用的方法進(jìn)行，可以通過它們的制造方法進(jìn)行制造，只要所得食品、飲料或飼料中含有具有類胰島素作用的、本發(fā)明的上述有效成分即可。
對(duì)本發(fā)明的食品或飲料沒有特別限定，例如可以是含有本發(fā)明的上述有效成分而形成的谷物加工制品(小麥粉加工制品、淀粉類加工制品、預(yù)混合加工制品、面條類、通心粉類、面包類、帶餡面食類、蕎麥類、麩子、米線、粉絲、包裝米粉糕等)、油脂加工制品(軟化油脂、天麩羅油、色拉油、蛋黃醬、佐料等)、大豆加工制品(豆腐類、豆醬、納豆等)、肉類加工制品(火腿、臘肉、壓制的火腿、香腸等)、水產(chǎn)制品(冷凍的磨碎魚肉、魚糕、圓筒狀魚糕、魚肉山芋丸子、炸胡蘿卜魚肉餅、氽魚丸子、筋肉、魚肉火腿、香腸、干松魚、魚子加工品、水產(chǎn)罐頭、甜烹海味等)、乳制品(原料乳、稀奶油、酸牛奶、黃油、干酪、煉乳、奶粉、冰淇淋等)、果蔬加工制品(膏醬類、果醬類、腌漬菜、水果飲料、蔬菜飲料、混合飲料等)、點(diǎn)心類(巧克力、餅干類、甜點(diǎn)小面包類、蛋糕、米糕點(diǎn)心、米餅類等)、酒精飲料(日本酒、中國酒、葡萄酒、威士忌、燒酒、伏特加、白蘭地、杜松子酒、朗姆酒、啤酒、清涼酒精飲料、果酒、利口酒等)、嗜好飲料(綠茶、紅茶、烏龍茶、咖啡、綠汁、清涼飲料、乳酸飲料等)、調(diào)味料(醬油、調(diào)味汁、醋、甜料酒等)、罐裝、瓶裝、袋裝食品(牛肉蓋飯、小鍋什錦份兒飯、紅小豆糯米飯、咖喱、其它各種已調(diào)配好的食品)、半干燥或濃縮食品(肝醬、其它的醬、蕎面條·切面的汁、濃縮湯類)、干燥食品(方便面類、方便咖喱類、速溶咖啡、果汁粉、湯粉、方便豆醬汁、已調(diào)配好的食品、已調(diào)配好的飲料、已調(diào)配好的湯等)、冷凍食品(雞素?zé)⒄綦u蛋羹、烤鱔魚片、漢堡牛排、燒賣、餃子、各種stick、什錦水果等)、固體食品、液體食品(湯等)、香辣味調(diào)料類等農(nóng)林產(chǎn)加工制品、畜產(chǎn)加工制品、水產(chǎn)加工制品等。
本發(fā)明的食品或飲料中含有、添加了和/或稀釋有單獨(dú)一種或多種上述有效成分，其含量只要是相當(dāng)于發(fā)揮類胰島素作用所需的量，則對(duì)其形狀沒有特別限定，包括片狀、顆粒狀、膠囊狀等形狀的可經(jīng)口攝取的形狀物質(zhì)。
對(duì)本發(fā)明食品或飲料中上述有效成分的含量沒有特別限定，可從顯現(xiàn)其功能和活性的角度出發(fā)進(jìn)行適當(dāng)選擇，例如食品中優(yōu)選為0.00001％重量以上，更優(yōu)選為0.0001-10％重量，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0006-6％重量；例如飲料中優(yōu)選為0.00001％重量以上，更優(yōu)選為0.0001-10％重量，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0006-6％重量。對(duì)于本發(fā)明的食品或飲料而言，優(yōu)選以其中所含有效成分為例如成人每天0.1μg-10g/kg體重，優(yōu)選1μg-5g/kg體重，更優(yōu)選10μg-1g/kg體重的量進(jìn)行攝取。
本發(fā)明提供通過含有、添加和/或稀釋上述有效成分而形成的具有類胰島素作用的生物用飼料(以下有時(shí)稱為本發(fā)明的飼料)，而且，作為另一方案，還提供以給予生物上述有效成分為特征的生物的飼養(yǎng)方法。另外，作為本發(fā)明的另一方案，可提供以含有上述有效成分為特征的生物飼養(yǎng)劑。
這些發(fā)明中，生物例如有養(yǎng)殖動(dòng)物、寵物等，養(yǎng)殖動(dòng)物例如有家畜、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、家禽、魚類、甲殼類或貝類。飼料的例子有維持和/或改善體質(zhì)的飼料。生物飼養(yǎng)劑例如有浸泡劑、飼料添加劑、飲料添加劑。
通過這些發(fā)明，對(duì)于，基于本發(fā)明所用上述有效成分的類胰島素作用，有望在適用這些發(fā)明的上面例舉的生物身上體現(xiàn)與本發(fā)明的上述治療劑或預(yù)防劑所提供的相同的作用。即，具有治療或預(yù)防所述生物的伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的作用。
使用本發(fā)明的飼料或生物飼養(yǎng)劑時(shí)，通常以每天、相對(duì)于1kg對(duì)象生物的體重優(yōu)選為0.01-2000mg的量給予上述有效成分。給予方式例如可以是將所述有效成分添加混合到供給對(duì)象生物的人工混合飼料的原料中，或者與人工混合飼料的粉末原料混合后，再添加混合到其它的原料中。對(duì)上述有效成分在飼料中的含量沒有特別限定，可以根據(jù)目的適當(dāng)設(shè)定，通常優(yōu)選0.001-15％重量的比例。生物飼養(yǎng)劑中有效成分的含量也設(shè)定為與飼料相同程度即可。
本發(fā)明的飼料和生物飼養(yǎng)劑的制備方法沒有特別限定，并且混合方式也采用通?；旌巷暳纤玫姆绞郊纯桑频玫漠a(chǎn)物中可以含有具備類胰島素作用的本發(fā)明的上述有效成分。
對(duì)可適用本發(fā)明的生物沒有限定，可以廣泛應(yīng)用于各種養(yǎng)殖動(dòng)物，例如馬、牛、豬、綿羊、山羊、駱駝、美洲駝等家畜，小鼠、大鼠、豚鼠、兔子等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，雞、鴨、火雞、鴕鳥等家禽；還可應(yīng)用于寵物，例如狗、貓等。
通過攝取含有具備類胰島素作用的本發(fā)明所用上述有效成分的飼料，或者用含有具備類胰島素作用的本發(fā)明所用上述有效成分的液體(將上述浸泡劑添加到池塘等中溶解而成)浸泡對(duì)象生物，可以良好保持或改善家畜、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、家禽、寵物等的體質(zhì)。將本發(fā)明的有效成分給予對(duì)象生物的這些方案包括在本發(fā)明中生物飼養(yǎng)方法的一個(gè)方案中。
本發(fā)明可提供含有上述有效成分的促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的葡萄糖攝取促進(jìn)劑。該葡萄糖攝取促進(jìn)劑可以是上述有效成分本身，也可以是含有上述有效成分的組合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，作為有效成分的鹽可以使用藥理學(xué)上可接受的鹽。該葡萄糖攝取促進(jìn)劑例如可以將上述有效成分與可在與該有效成分具有相同用途中使用的其它成分混合，例如與公知的胰島素制劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素抵抗改善劑、餐后高血糖改善劑、類胰島素作用劑等混合，并按照上述治療劑或預(yù)防劑的制備方法制成通常使用的劑型即可。對(duì)該葡萄糖攝取促進(jìn)劑中上述有效成分的含量沒有特別限定，只要是考慮了該葡萄糖攝取促進(jìn)劑的給予方法、使用目的等，能取得本發(fā)明所需效果的量即可。葡萄糖攝取促進(jìn)劑中有效成分的具有代表性的含量為0.1-100％重量左右。對(duì)該葡萄糖攝取促進(jìn)劑的用量也沒有特別限定，只要是能獲得本發(fā)明所需效果的量即可。特別是在給予生物體使用時(shí)，優(yōu)選以能在上述治療劑或預(yù)防劑中有效成分的給予量范圍內(nèi)給予有效成分的量進(jìn)行使用即可。該葡萄糖攝取促進(jìn)劑可用于治療或預(yù)防在治療或預(yù)防方面需要促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的疾病。這樣的疾病除了上述需要類胰島素作用的疾病外，還例如有心臟病，特別是心肌梗死、局部缺血后的心臟損傷等。該葡萄糖攝取促進(jìn)劑可促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，通過在肌肉細(xì)胞中發(fā)揮該功能，可以誘發(fā)肌肉增強(qiáng)作用、消除疲勞作用。該葡萄糖攝取促進(jìn)劑還可以用來制造用于治療或預(yù)防這些疾病的食品、飲料或飼料。這些食品、飲料或飼料可以按照上述需要類胰島素作用的疾病的治療用或預(yù)防用食品、飲料或飼料的標(biāo)準(zhǔn)使用。該葡萄糖攝取促進(jìn)劑還可用于藥物篩選，所述藥物針對(duì)治療或預(yù)防時(shí)需要促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的疾病。而且，該葡萄糖攝取促進(jìn)劑在細(xì)胞攝取葡萄糖的作用機(jī)理研究或該細(xì)胞的物理變化等機(jī)能研究中也是有用的。
本發(fā)明還可提供含有上述有效成分的分化為脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑。作為該分化誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)分化為脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞，只要是能分化為脂肪細(xì)胞的細(xì)胞即可，對(duì)其沒有特別限定，例如除了前體脂肪細(xì)胞外，還有成纖維細(xì)胞、間質(zhì)系干細(xì)胞等。該分化誘導(dǎo)劑是上述有效成分本身，也可以是含有上述有效成分的組合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，作為有效成分的鹽可以使用藥理學(xué)上可接受的鹽。該分化誘導(dǎo)劑例如可以將上述有效成分與在與該有效充分相同的用途中使用的其它成分混合，例如與公知的胰島素制劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素抵抗改善劑、餐后高血糖改善劑、類胰島素作用劑等混合，并按照上述治療劑或預(yù)防劑的制備方法制成通常使用的劑型即可。對(duì)該分化誘導(dǎo)劑中上述有效成分的含量沒有特別限定，只要是考慮了該分化誘導(dǎo)劑的給予方法、使用目的等，能取得本發(fā)明所需效果的量即可。脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑中有效成分的具有代表性的含量為0.1-100％重量左右。對(duì)該分化誘導(dǎo)劑的用量也沒有特別限定，只要是能獲得本發(fā)明所需效果的量即可。特別是在給予生物體使用時(shí)，優(yōu)選以能在上述治療劑或預(yù)防劑中有效成分的給予量范圍內(nèi)給予有效成分的量進(jìn)行使用即可。該分化誘導(dǎo)劑可用于治療或預(yù)防在治療或預(yù)防時(shí)需要誘導(dǎo)向脂肪細(xì)胞分化的疾病。這樣的疾病除了上述需要類胰島素作用的疾病外，還例如有痛風(fēng)、脂肪肝、膽石病、月經(jīng)異常、不孕癥等疾病。該分化誘導(dǎo)劑可以用來制造用于治療或預(yù)防這些疾病的食品、飲料或飼料。這些食品、飲料或飼料可以按照上述方法使用，即按照上述需要類胰島素作用的疾病的治療用或預(yù)防用食品、飲料或飼料的使用方法使用。該分化誘導(dǎo)劑還可用于藥物篩選，所述藥物用于治療或預(yù)防在上述治療或預(yù)防時(shí)需要誘導(dǎo)向脂肪細(xì)胞分化的疾病。而且，該分化誘導(dǎo)劑在脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用的機(jī)理研究或該細(xì)胞的物理變化等機(jī)能研究中也是有用的。
將本發(fā)明中所用的上述有效成分以能顯現(xiàn)其作用的有效量給予生物體，并未確認(rèn)到有毒性。例如在經(jīng)口給藥的情況下，將上述表1-15中記載的化合物或它們的旋光體或者它們的鹽，分別以1g/kg體重的量一次給予小鼠，未出現(xiàn)死亡例。另外，將上述有效成分以1g/kg體重的量一次經(jīng)口給予大鼠，也未出現(xiàn)死亡例。
實(shí)施例
下面給出實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但本發(fā)明本發(fā)明并不受這些記載的任何限制。若非特別指出，否則實(shí)施例中的％全都表示容量％。
實(shí)施例1黃色當(dāng)歸醇的制備
(1)向5kg明日葉根部干燥粉末中加入15L乙醇，在室溫下萃取30分鐘，抽濾后，分成乙醇萃取液和殘?jiān)?。?duì)殘?jiān)M(jìn)行兩次同樣的萃取，然后合并乙醇萃取液，減壓濃縮，得到乙醇萃取濃縮液。
(2)將實(shí)施例1-(1)中所得乙醇萃取濃縮液溶解于2L的25％乙醇水溶液中，然后用反相色譜分級(jí)。樹脂使用Cosmosil 140 C18-OPN(Nakalai Tesque公司制造400mL)，依次用1L的30％乙醇水溶液、5L的40％乙醇水溶液、4L的75％乙醇水溶液、3L的100％乙醇水溶液進(jìn)行洗脫。
(3)對(duì)實(shí)施例1-(2)所得75％乙醇水溶液洗脫級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，使其吸附于硅膠(BW-300SP富士Silysia化學(xué)公司制造，350mL)上。按照氯仿∶己烷的溶劑比為2∶1(800mL)、10∶4(1800mL)、乙酸乙酯(1400mL)的順序，分段進(jìn)行洗脫。將洗脫液按照級(jí)分1-5每一級(jí)為200mL，級(jí)分6為150mL，級(jí)分7-10每一級(jí)為100mL、級(jí)分11-16每一級(jí)為200mL，級(jí)分17為1000mL的順序進(jìn)行分級(jí)。
(4)對(duì)實(shí)施例1-(3)所得17號(hào)級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，使其吸附于硅膠(350mL)上。按照氯仿∶己烷的溶劑比為10∶3(1000mL)、10∶1(2100mL)、20∶1(1000mL)、乙酸乙酯(500mL)的順序，分段進(jìn)行洗脫，洗脫出最初的2300mL后，按每級(jí)100mL分級(jí)。
(5)對(duì)實(shí)施例1-(4)所得4-22號(hào)的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，溶解于氯仿中。然后用己烷進(jìn)行重結(jié)晶，分成所產(chǎn)生的沉淀與上清液。干燥所得沉淀，得到黃色當(dāng)歸醇。
實(shí)施例24-羥基德里辛的制備
收集實(shí)施例1-(3)所得10-15號(hào)的硅膠級(jí)分，進(jìn)行減壓濃縮，然后溶解于氯仿中。接著用己烷進(jìn)行重結(jié)晶，分成所形成的沉淀與上清液。干燥所得沉淀，得到4-羥基德里辛。
實(shí)施例3黃色當(dāng)歸醇H的制備
(1)對(duì)實(shí)施例1-(2)所得40％乙醇水溶液洗脫級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，使其吸附于硅膠(350mL)上。按照氯仿∶甲醇的溶劑比為50∶1(960mL)、40∶1(520mL)、20∶1(1000mL)、10∶1(840mL)、5∶1(520mL)的順序，分段進(jìn)行洗脫，將洗脫液按每級(jí)8mL分級(jí)。
(2)收集實(shí)施例3-(1)所得142-164號(hào)的硅膠級(jí)分，進(jìn)行減壓濃縮，然后溶解于乙酸乙酯中。接著用己烷進(jìn)行重結(jié)晶，分成所形成的沉淀與上清液。干燥所得沉淀，得到黃色當(dāng)歸醇H。
實(shí)施例4 TB1的制備
(1)收集實(shí)施例3-(1)所得303-325號(hào)的硅膠級(jí)分，進(jìn)行濃縮干燥、固化，然后溶解于乙酸乙酯中。接著用己烷進(jìn)行重結(jié)晶，干燥所形成的沉淀，得到黃色物質(zhì)。
(2)用核磁共振(NMR)譜裝置(AVANCE600型BrukerBIOSPIN公司制造)，測(cè)定實(shí)施例4-(1)所得黃色物質(zhì)的各種NMR譜，分析其結(jié)構(gòu)。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化46)所示。
(化46)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ0.81(3H，s，CH3-7”)，1.03(3H，s，CH3-7”)，1.24(3H，s，CH3-3”)，1.54(1H，m，H-5”)，1.61(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝13.2Hz，H-2”)，1.71(1H，m，H-5”)，1.75(1H，m，H-4”)，1.87(1H，m，H-4”)，2.34(1H，dd，J＝13.2Hz，J＝16.8Hz，H-1”)，2.67(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝16.8Hz，H-1”)，3.27(1H，m，H-6”)，4.65(1H，d，J＝4.8Hz，OH-6”)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz，H-6’)，7.42(1H，d，J＝15.6Hz，H-β)，7.48(1H，d，J＝15.6Hz，H-α)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，9.97(1H，br-s，OH-4)，10.22(1H，br-s，OH-4’)
圖1表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ15.3(CH3-7”)，18.8(C-1”)，20.7(CH3-3”)，28.1(CH3-7”)，28.9(C-5”)，38.3(C-4”)，38.9(C-7”)，46.4(C-2”)，76.8(C-6”)，77.9(C-3”)，107.7(C-5’)，110.4(C-3’)，116.8(C-3和C-5)，120.8(C-1’)，125.2(C-α)127.1(C-1)，130.2(C-6’)，130.8(C-2和C-6)，141.2(C-β)，154.9(C-2’)，160.3(C-4)，160.6(C-4’)，189.8(C＝O)
圖2表示13C-NMR譜。
接著，采用質(zhì)譜儀(DX302日本電子制造)，通過FAB-MS方法，測(cè)定實(shí)施例4-(1)所得黃色物質(zhì)的質(zhì)譜(MS)。
用FAB-MSm/z 407(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果，可確認(rèn)實(shí)施例4-(1)所得黃色物質(zhì)為1-(5，6，7，8，8a，10a-六氫-1，7-二羥基-8，8，10a-三甲基-9H-呫噸-4-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量408，以下稱為TB1)。
實(shí)施例5 TB2的制備
(1)收集實(shí)施例3-(1)所得283-302號(hào)的硅膠級(jí)分，進(jìn)行濃縮干燥固化，然后溶解于乙酸乙酯中。接著用己烷進(jìn)行重結(jié)晶，干燥所產(chǎn)生的沉淀，得到黃色物質(zhì)。
(2)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例5-(1)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化47)所示。
(化47)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.20(3H，s，CH3-3”)，1.36(3H，s，CH3-7”)，1.57(3H，s，CH3-7”)，1.68(2H，m，H-4”)，2.10(2H，m，H-5”)，2.41(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝16.8Hz，H-1”)，2.85(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝16.8Hz，H-1”)，3.76(1H，m，H-2”)，5.01(1H，m，H-6”)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz，OH-2”)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz，H-6’)，7.44(1H，d，J＝15.6Hz，H-β)，7.47(1H，d，J＝15.6Hz，H-α)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，9.96(1H，s，OH-4)，10.19(1H，s，OH-4’)
圖3表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ18.1(CH3-3”)，18.2(CH3-7”)，22.1(C-5”)，26.3(CH3-7”)，27.2(C-1”)，38.7(C-4”)，66.7(C-2”)，80.2(C-3”)，107.8(C-5’)，109.1(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，121.0(C-1’)，125.1(C-6”)，125.1(C-α)127.0(C-1)，130.3(C-6’)，130.8(C-2和C-6)，131.6(C-7”)，141.5(C-β)，154.6(C-2’)，160.4(C-4)，160.4(C-4’)，189.9(C＝O)
圖4表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 407(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)實(shí)施例5-(1)所得黃色物質(zhì)為1-(3，4-二氫-3，5-二羥基-2-(3-異己烯基)-2-甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量408，以下稱為TB2)。
實(shí)施例6 TB3的制備
(1)對(duì)實(shí)施例1-(4)所得23、24號(hào)的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，然后溶解于氯仿中，用己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到黃色物質(zhì)。
(2)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例6-(1)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化48)所示。
(化48)
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.34(3H，s，CH3-3”)，1.57(2H，m，H-4”)，1.65(3H，s，CH3-7”)，1.71(3H，s，CH3-7”)，1.79(1H，s，OH-3”)，2.11(1H，m，H-5”)，2.19(1H，m，H-5”)，3.19(2H，d，J＝8.7Hz，H-1”)，4.82(1H，t，J＝8.7Hz，H-2”)，5.15(1H，t，J＝6.7Hz，H-6”)，5.21(1H，s，OH-4)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，6.89(2H，d，J＝7.2Hz，H-3和H-5)，7.46(1H，d，J＝15.0Hz，H-α)，7.58(2H，d，J＝7.2Hz，H-2和H-6)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz，H-6’)，7.84(1H，d，J＝15.0Hz，H-β)，13.51(1H，s，OH-2’)
圖5表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化氯仿)δ18.1(CH3-7”)，22.4(C-5”)，23.2(CH3-3”)，26.1(CH3-7”)，27.3(C-1”)，37.1(C-4”)，74.2(C-3”)，91.6(C-2”)，102.1(C-5’)，114.2(C-3’)，115.4(C-1’)，116.4(C-3和C-5)，118.6(C-α)，124.4(C-6”)，128.2(C-1)，130.9(C-2和C-6)，132.1(C-6’)，132.7(C-7”)，144.3(C-β)，158.3(C-4)，161.9(C-2’)，167.0(C-4’)，192.5(C＝O)
圖6表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 407(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果，可確認(rèn)實(shí)施例6-(1)所得黃色物質(zhì)為1-[2，3-二氫-4-羥基-2-(1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基)-苯并呋喃-5-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量408，以下稱為TB3)。
實(shí)施例7 TB4的制備
(1)收集實(shí)施例3-(1)所得118-132號(hào)的級(jí)分進(jìn)行濃縮干燥固化，得到黃色物質(zhì)。
(2)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例7-(1)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化49)所示。
(化49)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.18(3H，s，CH3-3”)，1.28(3H，s，CH3-3”)，3.07(2H，m，H-1”)，3.87(3H，s，OCH3-4’)，4.72(1H，s，OH-3”)，4.78(1H，t，J＝8.7Hz，H-2”)，6.65(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，7.59(1H，d，J＝15.6Hz，H-β)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz，H-6”)，7.81(1H，d，J＝15.6Hz，H-α)，10.02(1H，s，OH-4)
圖7表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ26.2(CH3-3”)，26.8(CH3-3”)，27.6(C-1”)，56.5(OCH3-4’)，70.9(C-3”)，91.5(C-2”)，105.2(C-5’)，115.7(C-3’)，116.0(C-1’)，116.7(C-3和C-5)，123.8(C-α)，127.0(C-1)，131.0(C-2和C-6)，131.3(C-6’)，142.7(C-β)，160.5(C-4’)，160.6(C-4)，161.8(C-2’)，186.5(C＝O)
圖8表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 353(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)實(shí)施例7-(1)所得黃色物質(zhì)為1-[2，3-二氫-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯并呋喃-7-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量354，以下稱為TB4)。
實(shí)施例8 TB5的制備
(1)收集實(shí)施例3-(1)所得335-349號(hào)的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，然后用反相色譜進(jìn)行分級(jí)。樹脂使用Cosmosil 140 C18-OPN(30mL)，依次用200mL的10％乙醇水溶液、15％乙醇水溶液、20％乙醇水溶液、25％乙醇水溶液、30％乙醇水溶液、500mL的35％乙醇水溶液、200mL的75％乙醇水溶液進(jìn)行洗脫，將洗脫液以每級(jí)100mL進(jìn)行分級(jí)。
(2)收集實(shí)施例8-(1)所得6、7號(hào)的級(jí)分進(jìn)行濃縮干燥固化后，得到黃色物質(zhì)
(3)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例8-(2)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化50)所示。
(化50)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ0.96(3H，s，CH3-7”)，1.02(3H，s，CH3-7”)，1.16(1H，m，H-5”)，1.61(1H，m，H-5”)，1.73(3H，s，CH3-3”)，1.85(1H，m，H-4”)，2.15(1H，m，H-4”)，3.01(1H，m，H-6”)，3.24(1H，m，H-1”)，3.31(1H，m，H-1”)，4.00(1H，s，OH-7”)，4.23(1H，d，J＝6.0Hz，OH-6”)，5.19(1H，t，J＝7.2Hz，H-2”)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.75(1H，d，J＝5.4Hz，H-α)，7.75(1H，d，J＝5.4Hz，H-β)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-6’)，10.11(1H，s，OH-4)，10.55(1H，s，OH-4’)，14.00(1H，s，OH-2’)
圖9表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ17.0(CH3-3”)，22.1(C-1”)，25.4(CH3-7”)，27.2(CH3-7”)，30.3(C-5”)，37.5(C-4”)，72.4(C-7”)，78.0(C-6”)，108.2(C-5’)，113.6(C-1’)，115.4(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.3(C-α)，122.4(C-2”)，126.7(C-1)，130.7(C-6’)，132.0(C-2和C-6)，135.7(C-3”)，145.0(C-β)，161.1(C-4)，163.2(C-4’)，164.4(C-2’)，192.6(C＝O)
圖10表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 425(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)實(shí)施例8-(2)所得黃色物質(zhì)為1-[2，4-二羥基-3-(6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量426，以下稱為TB5)。
實(shí)施例9 TB6的制備
(1)使實(shí)施例3-(2)所得上清液的濃縮物吸附于硅膠(100mL)上。用己烷∶乙酸乙酯＝7∶5的溶劑洗脫，將洗脫液以每級(jí)8mL進(jìn)行分級(jí)。
(2)收集實(shí)施例9-(1)所得41-51號(hào)的硅膠級(jí)分進(jìn)行濃縮干燥固化后，得到黃色物質(zhì)
(3)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例9-(2)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化51)所示。
(化51)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ0.96(3H，s，CH3-7”)，0.99(3H，t，J＝6.9Hz，-O-CH2-CH3)，1.04(3H，s，CH3-7”)，1.15(1H，m，H-5”)，1.60(1H，m，H-5”)，1.72(3H，s，CH3-3”)，1.89(1H，m，H-4”)，2.13(1H，m，H-4”)，3.18(1H，m，H-6”)，3.24(2H，m，H-1”)，3.29(2H，m，-O-CH2-CH3)，4.27(1H，d，J＝6.0Hz，OH-6”)，5.20(1H，t，J＝6.9Hz，H-2”)，6.47(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.75(1H，d，J＝4.8Hz，H-α)，7.75(1H，d，J＝4.8Hz，H-β)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，8.31(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.11(1H，s，OH-4)，10.55(1H，s，OH-4’)，14.00(1H，s，OH-2’)
圖11表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ17.0(CH3-3”)，17.0(-O-CH2-CH3)，21.1(CH3-7”)，22.1(C-1”)，23.3(CH3-7”)，29.9(C-5”)，37.2(C-4”)，56.6(-O-CH2-CH3)，75.1(C-6”)，77.5(C-7”)，108.2(C-5’)，113.6(C-1’)，115.4(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.3(C-α)，122.7(C-2”)，126.7(C-1)，130.6(C-6’)，132.0(C-2和C-6)，135.5(C-3”)，145.0(C-β)，161.1(C-4)，163.1(C-4’)，164.4(C-2’)，192.6(C＝O)
圖12表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 453(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)實(shí)施例9-(2)所得黃色物質(zhì)為1-[3-(7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)-2，4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量454，以下稱為TB6)。
實(shí)施例10 TB7的制備
(1)使實(shí)施例1-(5)所得上清液的濃縮物吸附于硅膠(350mL)上。用氯仿∶己烷的溶劑比為100∶1(1500mL)、50∶1(2600mL)、20∶1(2600mL)、乙酸乙酯(300mL)進(jìn)行分段洗脫，將洗脫液以每級(jí)8mL進(jìn)行分級(jí)。
(2)收集實(shí)施例10-(1)所得21-30號(hào)的級(jí)分進(jìn)行濃縮干燥固化后，得到黃色物質(zhì)
(3)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例10-(2)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化52)所示。
(化52)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ0.91(3H，s，CH3-7”)，0.96(3H，s，CH3-7”)，1.21(3H，s，CH3-3”)，1.26(1H，m，H-4”)，1.43(1H，m，H-4”)，1.53(1H，m，H-5”)，1.85(1H，m，H-5”)，2.12(1H，t，J＝7.2Hz，H-2”)，2.52(1H，m，H-1”)，2.56(1H，m，H-1”)，3.62(1H，d，J＝5.4Hz，H-6”)，3.91(3H，s，OCH3-4’)，6.67(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.78(1H，d，J＝15.6Hz，H-β)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，7.83(1H，d，J＝15.6Hz，H-α)，8.23(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.15(1H，s，OH-4)，13.99(1H，s，OH-2’)
圖13表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ19.0(CH3-3”)，21.3(C-1”)，24.5(CH3-7”)，26.0(CH3-7”)，26.4(C-5”)，39.9(C-4”)，46.3(C-7”)，53.5(C-2”)，56.8(OCH3-4’)，85.8(C-6”)，86.9(C-3”)，103.7(C-5’)，114.8(C-1’)，116.7(C-3和C-5)，117.4(C-3’)，118.2(C-α)，126.6(C-1)，131.3(C-6’)，132.2(C-2和C-6)，145.7(C-β)，161.3(C-4)，163.5(C-2’)，164.1(C-4’)，193.4(C＝O)
圖14表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 421(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)實(shí)施例10-(2)所得黃色物質(zhì)為1-[3-(2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基)-2-羥基-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量422，以下稱為TB7)。
實(shí)施例11 TB8的制備
(1)將實(shí)施例2所得上清液減壓濃縮，然后用反相色譜進(jìn)行分級(jí)。柱使用TSK gel ODS-80Ts(21.5mm×30cm東ソ-公司制造)。用蒸餾水∶乙腈＝15∶85作為溶劑，洗脫速度為5mL/分鐘，在215nm進(jìn)行檢測(cè)。以洗脫液的紫外線吸收作為指標(biāo)，對(duì)洗脫液進(jìn)行分級(jí)。
(2)將實(shí)施例11-(1)所得反相色譜級(jí)分2(含有保留時(shí)間為57.6分鐘時(shí)的檢測(cè)峰的級(jí)分)濃縮干燥固化，得到黃色物質(zhì)
(3)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例11-(2)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化53)所示。
(化53)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.19(3H，s，CH3-7”)，1.19(3H，s，CH3-7”)，1.70(3H，s，CH3-3”)，2.62(2H，d，J＝6.6Hz，H-4”)，3.29(1H，m，H-1”)，3.31(1H，m，H-1”)，3.91(3H，s，OCH3-4’)，5.19(1H，t，J＝6.9Hz，H-2”)，5.47(1H，m，H-5”)，5.55(1H，d，J＝15.6Hz，H-6”)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，7.79(1H，d，J＝13.2Hz，H-β)，7.83(1H，d，J＝13.2Hz，H-α)，8.23(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.14(1H，s，OH-4)，10.81(1H，s，OOH-7”)，13.81(1H，s，OH-2’)
圖15表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ16.8(CH3-3”)，22.1(C-1”)，25.5(CH3-7”)，25.5(CH3-7”)，43.0(C-4”)，56.9(OCH3-4’)，81.1(C-7”)，103.7(C-5’)，114.9(C-1’)，116.6(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.1(C-α)，123.5(C-2”)，126.5(C-1)，127.9(C-5”)，131.4(C-6’)，132.3(C-2和C-6)，134.3(C-3”)，137.0(C-6”)，145.7(C-β)，161.3(C-4)，163.0(C-2’)，163.9(C-4’)，193.3(C＝O)
圖16表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 437(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)實(shí)施例11-(2)所得黃色物質(zhì)為1-[2-羥基-3-(7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量438，以下稱為TB8)。
實(shí)施例12 TB9的制備
(1)將實(shí)施例11-(1)所得反相色譜級(jí)分3(含有保留時(shí)間為61.2分鐘時(shí)的檢測(cè)峰的級(jí)分)濃縮干燥固化，得到黃色物質(zhì)
(2)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例12-(1)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化54)所示。
(化54)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.40(1H，m，H-5”)，1.56(1H，m，H-5”)，1.62(3H，s，CH3-7”)，1.72(3H，s，CH3-3”)，1.89(2H，m，H-4”)，3.27(1H，m，H-1”)，3.31(1H，m，H-1”)，3.91(3H，s，OCH3-4’)，4.07(1H，t，J＝6.9Hz，H-6”)，4.79(1H，s，H-8”)，4.84(1H，s，H-8”)，5.14(1H，t，J＝6.6Hz，H-2”)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，7.78(1H，d，J＝15.0Hz，H-β)，7.83(1H，d，J＝15.0Hz，H-α)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.15(1H，s，OH-4)，11.25(1H，s，OOH-6”)，13.81(1H，s，OH-2’)
圖17表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ16.7(CH3-3”)，17.7(CH3-7”)，22.0(C-1”)，29.5(C-5”)，36.0(C-4”)，56.9(OCH3-4’)，88.2(C-6”)，103.6(C-5’)，114.0(C-8”)，114.9(C-1’)，116.7(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.1(C-α)，122.9(C-2”)，126.5(C-1)，131.3(C-6’)，132.3(C-2和C-6)，134.9(C-3”)，145.3(C-7”)，145.7(C-β)，161.3(C-4)，163.0(C-2’)，163.8(C-4’)，193.3(C＝O)
圖18表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 437(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)實(shí)施例12-(1)所得黃色物質(zhì)為1-[2-羥基-3-(6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量438，以下稱為TB9)。
實(shí)施例13化合物(C081)的制備
(1)將100mg實(shí)施例11-(2)所得TB8溶解于50mL甲醇中，加入60mg三苯膦(東京化成工業(yè)社制造)，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行減壓濃縮，將其供給以氯仿∶甲醇＝10∶1為展開劑的薄層色譜。然后，刮取紫外線吸收部分，用展開劑進(jìn)行萃取，之后濃縮干燥固化，從而得到57.2mg黃色物質(zhì)。
(2)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例13-(1)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化55)所示。
(化55)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.13(3H，s，CH3-7”)，1.13(3H，s，CH3-7”)，1.70(3H，s，CH3-3”)，2.59(2H，d，J＝7.2Hz，H-4”)，3.28(2H，d，J＝7.2Hz，H-1”)，3.91(3H，s，OCH3-4’)，4.42(1H，s，OH-7”)，5.17(1H，t，J＝7.2Hz，H-2”)，5.42(1H，m，H-5”)，5.52(1H，d，J＝15.0Hz，H-6”)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz，H-3和H-5)，7.77(1H，d，J＝15.0Hz，H-β)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz，H-2和H-6)，7.83(1H，d，J＝15.0Hz，H-α)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.17(1H，s，OH-4)，13.80(1H，s，OH-2’)
圖19表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ16.8(CH3-3”)，22.1(C-1”)，31.0(CH3-7”)，31.0(CH3-7”)，42.7(C-4”)，56.9(OCH3-4’)，69.7(C-7”)，103.6(C-5’)，114.9(C-1’)，116.7(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.1(C-α)，123.2(C-2”)，123.9(C-5”)，126.6(C-1)，131.3(C-6’)，132.3(C-2和C-6)，134.6(C-3”)，141.5(C-6”)，145.7(C-β)，161.3(C-4)，163.0(C-2’)，163.8(C-4’)，193.3(C＝O)
圖20表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 421(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)實(shí)施例13-(1)所得黃色物質(zhì)為1-[2-羥基-3-(7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量422，以下稱為化合物(C081))。
實(shí)施例14黃色當(dāng)歸醇G的制備
(1)將100mg實(shí)施例12-(1)所得TB9溶解于50mL甲醇中，加入60mg三苯膦，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行減壓濃縮，將其供給以氯仿∶甲醇＝10∶1為展開劑的薄層色譜。然后，刮取紫外線吸收部分，用展開劑進(jìn)行萃取，之后濃縮干燥固化，從而得到57.2mg黃色當(dāng)歸醇G。
實(shí)施例15黃色當(dāng)歸醇F的制備
收集實(shí)施例1-(3)所得6-9號(hào)的硅膠級(jí)分，減壓濃縮，然后將其溶解于氯仿。接著用己烷進(jìn)行重結(jié)晶，分成所形成的沉淀與上清液。干燥所得沉淀物，得到黃色當(dāng)歸醇F。
實(shí)施例16 4’-O-香葉基柚皮素的制備
(1)將實(shí)施例15所得上清液減壓濃縮，然后用反相色譜進(jìn)行分級(jí)。柱使用TSK gel ODS-80Ts(21.5mm×30cm)。用蒸餾水∶乙腈＝15∶85進(jìn)行45分鐘的洗脫，隨后的50分鐘內(nèi)，使乙腈容量比線性變化至100％。洗脫速度為5mL/分鐘，在215nm進(jìn)行檢測(cè)。以洗脫液的紫外線吸收作為指標(biāo)，對(duì)洗脫液進(jìn)行分級(jí)。
(2)將實(shí)施例16-(1)所得反相色譜級(jí)分2(含有保留時(shí)間為33分鐘時(shí)的檢測(cè)峰的級(jí)分)濃縮干燥固化，得到4’-O-香葉基柚皮素。
實(shí)施例17 lespeol的制備
將實(shí)施例16-(1)所得反相色譜級(jí)分5(含有保留時(shí)間為49分鐘時(shí)的檢測(cè)峰的級(jí)分)濃縮干燥固化，得到lespeol。
實(shí)施例18 異補(bǔ)骨脂查耳酮的制備
(1)將實(shí)施例1-(2)所得75％乙醇水溶液洗脫級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，使其吸附于硅膠(BW-300SP350mL)上。依次用氯仿∶己烷的溶劑比為2∶1(2600mL)、10∶3、15∶1、20∶1(各600mL)、100∶1(1000mL)和乙酸乙酯(500mL)進(jìn)行分段洗脫。將洗脫液以每級(jí)200mL進(jìn)行分級(jí)。
(2)將實(shí)施例18-(1)所得23-30號(hào)的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，得到異補(bǔ)骨脂查耳酮。
實(shí)施例19 異補(bǔ)骨脂黃酮的制備
收集實(shí)施例3-(1)所得108-114號(hào)的硅膠級(jí)分，進(jìn)行濃縮干燥固化，得到異補(bǔ)骨脂黃酮。
實(shí)施例20 prostratol F的制備
將100mg實(shí)施例1-(5)所得黃色當(dāng)歸醇溶解于100mL 2％的氫氧化鈉水溶液中，在50℃反應(yīng)2小時(shí)。中和反應(yīng)液，然后用反相色譜進(jìn)行分級(jí)。樹脂使用Cosmosil 140 C18-OPN(100mL)。分別用200mL的40％乙醇水溶液、50％乙醇水溶液、60％乙醇水溶液依次進(jìn)行洗脫。之后將50％乙醇水溶液洗脫級(jí)分進(jìn)行濃縮干燥固化，得到63mgprostratol F。
實(shí)施例21 化合物(C082)的制備
(1)將100mg實(shí)施例15所得黃色當(dāng)歸醇F溶解于100mL 2％的氫氧化鈉水溶液中，在50℃反應(yīng)2小時(shí)。中和反應(yīng)液，然后用反相色譜進(jìn)行分級(jí)。樹脂使用Cosmosil 140 C18-OPN(100mL)。分別用200mL的40％乙醇水溶液、50％乙醇水溶液、60％乙醇水溶液、70％乙醇水溶液依次進(jìn)行洗脫。之后將60％乙醇水溶液洗脫級(jí)分進(jìn)行濃縮干燥固化，得到22mg黃色物質(zhì)。
(2)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例21-(1)所得黃色物質(zhì)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化56)所示。
(化56)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.51(3H，s，CH3-7”)，1.57(3H，s，CH3-3”)，1.58(3H，s，CH3-7”)，1.88(2H，m，H-4”)，1.98(2H，m，H-5”)，2.72(1H，dd，J＝16.8Hz，J＝2.4Hz，H-3)，3.10(1H，dd，J＝12.6Hz，J＝16.8Hz，H-3)，3.23(2H，d，J＝6.6Hz，H-1”)，3.86(3H，s，OCH3-7)，5.01(1H，t，J＝6.0Hz，H-6”)，5.09(1H，t，J＝6.6Hz，H-2”)，5.45(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝12.6Hz，H-2)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz，H-3’和H-5’)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz，H-2’和H-6’)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz，H-5)，9.54(1H，s，OH-4’)
圖21表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ16.7(CH3-3”)，18.4(CH3-7”)，22.5(C-1”)，26.3(CH3-7”)，27.0(C-5”)，40.2(C-4”)，44.0(C-3)，57.0(OCH3-7)，79.7(C-2)，106.0(C-6)，115.8(C-10)，115.9(C-3’和C-5’)，117.5(C-8)，122.5(C-2”)，124.8(C-6”)，126.5(C-5)，128.8(C-2’和C-6’)，130.8(C-1’)，131.5(C-7”)，135.4(C-3”)，158.4(C-4’)，160.5(C-9)，163.5(C-7)，191.8(C-4)
圖22表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 405(M-H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)實(shí)施例21-(1)所得黃色物質(zhì)為8-香葉基-4’-羥基-7-甲氧基黃烷酮(分子量406，以下稱為化合物(C082))。
實(shí)施例22香豆素化合物A的制備
(1)將實(shí)施例1-(2)所得40％乙醇水溶液洗脫級(jí)分減壓濃縮，用反相色譜進(jìn)行分級(jí)。下面描述其條件。柱使用TSK gel ODS-80Ts(21.5mm×30cm)。用蒸餾水∶乙腈＝1∶3作為溶劑，洗脫速度為5mL/分鐘，在215nm進(jìn)行檢測(cè)。以洗脫液的紫外線吸收作為指標(biāo)，對(duì)洗脫液進(jìn)行分級(jí)。
(2)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例22-(1)所得反相色譜級(jí)分5(含有保留時(shí)間為30.5分鐘時(shí)的檢測(cè)峰的級(jí)分)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化57)所示。
(化57)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.40(3H，s，CH3-2’)，1.41(3H，s，CH3-2’)，1.79(3H，br-t，J＝1.5Hz，H-5”)，1.89(3H，br-dd，J＝1.2Hz，J＝7.2Hz，H-4”)，2.04(3H，s，H-2)，5.30(1H，d，J＝5.0Hz，H-3’)，6.08(1H，br-q，J＝7.2Hz，H-3”)，6.31(1H，d，J＝9.6Hz，H-3)，6.50(1H，d，J＝5.0Hz，H-4’)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz，H-6)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz，H-5)，8.00(1H，d，J＝9.6Hz，H-4)
圖23表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ16.0(C-4”)，20.8(C-5”)，21.3(CH3-2’)，23.0(C-2)，25.3(CH3-2’)，61.1(C-4’)，70.4(C-3’)，78.1(C-2’)，107.4(C-8)，113.4(C-4a)，113.4(C-3)，115.0(C-6)，128.0(C-2”)，130.9(C-5)，138.0(C-3”)，145.3(C-4)，154.4(C-8a)，156.9(C-7)，160.2(C-2)，167.1(C-1”)，170.3(C-1)
圖24表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 387(M+H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)反相色譜級(jí)分5為3’-乙酰氧基-4’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯(分子量386，以下稱為香豆素化合物A)。
實(shí)施例23香豆素化合物B的制備
通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例22-(1)所得反相色譜級(jí)分7(含有保留時(shí)間為32.4分鐘時(shí)的檢測(cè)峰的級(jí)分)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化58)所示。
(化58)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.33(3H，s，CH3-2’)，1.37(3H，s，CH3-2’)，1.78(3H，br-t，J＝1.5Hz，H-5”)，1.80(3H，br-dd，J＝1.8Hz，J＝7.2Hz，H-4”)，2.92(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝18.0Hz，H-4’)，3.20(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝18.0Hz，H-4’)，5.18(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝4.8Hz，H-3’)，6.12(1H，br q，J＝7.2Hz，H-3”)，6.29(1H，d，J＝9.6Hz，H-3)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz，H-6)，7.50(1H，d，J＝9.0Hz，H-5)，7.98(1H，d，J＝9.6Hz，H-4)
圖25表示1H-NMR譜。
13C-NMR(氘化二甲亞砜)δ16.0(C-4”)，21.0(C-5”)，23.3(C-4’)，24.2(CH3-2’)，24.9(CH3-2’)，69.8(C-3’)，77.4(C-2’)，107.1(C-8)，112.8(C-4a)，112.9(C-3)，114.5(C-6)，127.9(C-2”)，128.1(C-5)，139.2(C-3”)，145.5(C-4)，153.8(C-7)，156.6(C-8a)，161.0(C-2)，167.2(C-1”)
圖26表示13C-NMR譜。
用FAB-MSm/z 329(M+H)-間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果可確認(rèn)反相色譜級(jí)分7為3’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯(分子量328，以下稱為香豆素化合物B)。
實(shí)施例24香豆素化合物C的制備
通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例22-(1)所得反相色譜級(jí)分3(含有保留時(shí)間為23.9分鐘時(shí)的檢測(cè)峰的級(jí)分)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的編號(hào)如下式(化59)所示。
(化59)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.39(3H，s，CH3-2’)，1.43(3H，s，CH3-2’)，1.91(3H，br-s，H-5”)，1.98(3H，br-d，J＝7.2Hz，H-4”)，4.93(1H，d，J＝5.0Hz，H-4’)，5.24(1H，t，J＝5.0Hz，H-3’)，5.78(1H，d，J＝5.0Hz，OH-4’)，6.20(1H，br-q，J＝7.2Hz，H-3”)，6.31(1H，d，J＝9.6Hz，H-3)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz，H-6)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz，H-5)，7.99(1H，d，J＝9.6Hz，H-4)
圖27表示1H-NMR譜。
用FAB-MSm/z 345(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
由上面的NMR譜、質(zhì)譜分析結(jié)果，可確認(rèn)反相色譜級(jí)分3為3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-羥基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯(分子量344，以下稱為香豆素化合物C)。
實(shí)施例25黃腐酚的制備
(1)在1kg啤酒花的干燥粉末中加入10L乙醇，在室溫下萃取2小時(shí)。然后向萃取殘余物中加入5L乙醇，在室溫下萃取30分鐘。合并所得萃取液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行減壓濃縮，得到800mL啤酒花乙醇萃取液。
(2)向?qū)嵤├?5-(1)所得啤酒花乙醇萃取液中加入蒸餾水和己烷，混合后，分成己烷層和水層。接著向水層中加入氯仿，混合后分成水層和氯仿層。將氯仿層減壓濃縮后，溶于60mL氯仿中。
(3)使實(shí)施例25-(2)所得氯仿層吸附于硅膠(BW-300SP，100mL)上。然后依次用氯仿(100mL)、氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1(100mL)進(jìn)行洗脫。
(4)用乙酸乙酯和己烷對(duì)實(shí)施例25-(3)所得氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1洗脫級(jí)分進(jìn)行重結(jié)晶，得到黃腐酚。
實(shí)施例26 4，2’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C020))的合成
使2’-羥基-4’-甲氧基苯乙酮(Aldrich公司制造)與4-羥基苯甲醛(Aldrich公司制造)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C020)。通過核磁共振(NMR)譜裝置(AVANCE600型Bruker BIOSPIN公司制造)、質(zhì)譜(MS)((DX302)質(zhì)譜儀(日本電子公司制造))，對(duì)化合物(C020)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ3.84(3H，s，-OCH3)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz，H-3’)，6.55(1H，dd，J＝9Hz，H-5’)，6.86(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.79(4H，m)，8.25(1H，d，H-6’)，10.17(1H，s，-OH-4)，13.65(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 271(M+H)+丙三醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例27 2’，4’-二羥基-5’-異戊二烯基苯乙酮(以下稱為化合物(C025))、2’-羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基苯乙酮(以下稱為化合物(C027))的合成
在氬氣氛下，在無水二噁烷中，在三氟化硼·醚絡(luò)合物(和光純藥社制造)存在下，使2’，4’-二羥基苯乙酮(和光純藥社制造)與2-甲基-3-丁烯-2-醇(和光純藥社制造)在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，得到化合物(C025)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.67，1.68(6H，2s，(CH3)2C＝)，2.50(3H，s，-CO-CH3)，3.15(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，5.27(1H，m，-CH2-CH＝)，6.29(1H，s，H-5’)，7.53(1H，s，H-6’)，10.63(1H，s，-OH-4’)，12.45(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 221(M+H)+丙三醇作為基質(zhì)。
在無水丙酮中，于碳酸鉀存在下，使化合物(C025)與硫酸二甲酯(和光純藥)邊加熱回流邊反應(yīng)，得到化合物(C027)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.72，1.77(6H，2s，(CH3)2C＝)，2.56(3H，s，-CO-CH3)，3.24(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.88(3H，s，-OCH3)，5.27(1H，m，-CH2-CH＝)，6.41(1H，s，H-5’)，7.42(1H，s，H-6’)，12.72(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 235(M+H)+丙三醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例28 2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C026))的合成
將2’，4’-二羥基苯乙酮溶解于2M KOH/甲醇中，在冰冷卻下添加1-溴-2-甲基-2-丁烯(Aldrich)，在冰冷卻下反應(yīng)15分鐘，在室溫下反應(yīng)45分鐘，由此得到2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基苯乙酮(以下稱為化合物(C024))。將化合物(C024)與實(shí)施例27一樣進(jìn)行處理，得到化合物(C026)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.69，1.80(6H，2s，(CH3)2C＝)，2.58(3H，s，-CO-CH3)，3.37(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.91(3H，s，-OCH3)，5.22(1H，m，-CH2-CH＝)，6.47(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.62(1H，d，H-6’)，12.75(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 235(M+H)+丙三醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例29 2’-羥基-3’-甲基-4’-甲氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C022))的合成
將2’，4’-二羥基-3’-甲基苯乙酮(Aldrich)與實(shí)施例27一樣進(jìn)行處理，得到化合物(C022)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ2.11(3H，s，-CH3)，2.58(3H，s，-CO-CH3)，3.91(3H，s，-OCH3)，6.47(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.62(1H，s，H-6’)，12.77(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 181(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例30 4，2’-二羥基-3’-甲基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C023))的合成
通過使2’-羥基-3’-甲基-4’-甲氧基苯乙酮(C022)與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C023)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ2.02(3H，s，-CH3)3.91(3H，s，-OCH3)，6.68(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.78(2H，d、H-2，6)，7.79(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.83(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.23(1H，d，H-6’)，10.15(1H，s，-OH-4)，13.78(1H.s.-OH-2’)
圖28表示化合物(C023)的1H-NMR譜。
用FAB-MSm/z 285(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例31 4，2’-二羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基查耳酮(補(bǔ)骨酯查耳酮)的合成
通過使2’-羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基苯乙酮(C027)與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到補(bǔ)骨酯查耳酮。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.67，1.71(6H，2s，(CH3)2C＝)，3.24(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.86(3H，s，-OCH3)，5.23(1H，m，-CH2-CH＝)，6.52(1H，s，H-3’)，6.86(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.76(2H，s，CO-CH＝CH-)，7.77(2H，d，H-2，6)，8.02(1H，s，H-6’)，10.14(1H，s，-OH-4)，13.61(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 339(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例32 4-四氫吡喃氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C030))的合成
將4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮溶解于含有催化量的對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(東京化成)的二氯甲烷中，在室溫下攪拌30分鐘，然后添加3，4-二氫-2H-吡喃(東京化成)，再在室溫下攪拌3小時(shí)，得到化合物(C030)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.50-1.80(6H，m，THP)，1.62，1.73(6H，2s，(CH3)2CH＝)，3.27(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.59(1H，m，THP)，3.75(1H，m，THP)，3.91(3H，s，-OCH3)，5.13(1H，m，-CH2-CH＝)，5.60(1H，m，THP)，6.69(1H，d，J＝9.6Hz，H-5’)，7.11(2H，d，J＝9Hz，H-3，5)，7.81(1H，d，J＝15Hz，CO-CH＝CH-)，7.88(2H，d，H-2，6)，7.92(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.26(1H，d，H-6’)，13.72(1H，s，-OH-2’)
圖29表示化合物(C030)的1H-NMR譜。
用FAB-MSm/z 423(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例33 3，4，2’-三羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C031))的合成
使2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮(C026)與3，4-二羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C031)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.62，1.72(6H，2s，(CH3)2C＝)，3.26(2H，d，J＝6.6Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.90(3H，s，-OCH3)，5.13(1H，m，-CH2-CH＝)，6.67(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz，H-5)，7.23(1H，dd，J＝1.8Hz，H-6)，7.30(1H，d，H-2)，7.70(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.73(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.21(1H，d，H-6’)，13.79(1H，s，-OH-2’)
圖30表示化合物(C031)的1H-NMR譜。
用FAB-MSm/z 355(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例34 4，2’-二乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C032))的合成
在二氯甲烷中，于三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，使4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮與乙酸酐在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，得到化合物(C032)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.62，1.71(6H，2S，(CH3)2C＝)，2.24，2.29(6H，2s，-CO-CH3)，3.22(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.91(3H，s，-OCH3)，5.03(1H，m，-CH2-CH＝)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.54(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.58(1H，d，CO-CH＝CH-)，7.86(2H，d，H-2，6)，7.94(1H，d，H-6’)
用FAB-MSm/z 423(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例35 1-(2-羥基-3-(3-甲基丁基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮(以下稱為化合物(C033))的合成
在甲醇中，鈀黑(Nakalai Tesque，Inc.)存在下，于室溫下，對(duì)4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮加氫還原30分鐘，得到化合物(C033)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ0.89，0.90(6H，2s，(CH3)2CH-)，1.29(2H，m，(CH3)2-CH-CH2-)，1.50(1H，m，(CH3)2CH-CH2-)，2.55(2H，m，Ar-CH2-CH2-)，2.83(2H，t，J＝7.2Hz，CO-CH2-CH2-)，3.26(2H，t，CO-CH2-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，6.60(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.73(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.06(2H，d，H-2，6)，7.84(1H，d，H-6’)，9.15(1H，s，-OH-4)，12.88(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 343(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例36 4，4’-二甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮(以下稱為化合物(C035))的合成
與實(shí)施例27一樣對(duì)4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮進(jìn)行處理，得到化合物(C035)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.62，1.73(6H，2s，(CH3)2C＝)，3.27(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.84，3.91(6H，2s，-OCH3)，5.14(1H，m，-CH2-CH＝)，6.69(1H，d，J＝9.6Hz，H-5’)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.83(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.90(2H，d，H-2，6)，7.91(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.27(1H，d，H-6’)，13.74(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 353(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例37 3，4-二羥基-2’，4’-二氯查耳酮(以下稱為化合物(C011))的合成
使2’，4’-二氯苯乙酮(Sigma)與3，4-二羥基苯甲醛(東京化成)進(jìn)行克萊森縮合，得到化合物(C011)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ6.76(1H，d，J＝8Hz，H-5)，6.88(1H，d，J＝15Hz，CO-CH＝CH-)，7.04(1H，dd，J＝2Hz，H-6)，7.11(1H，d，H-2)，7.23(1H，d，CO-CH＝CH-)，7.55(2H，m，H-5’，6’)，7.74(1H，s，H-3’)
用FAB-MSm/z 309(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例38 7-甲氧基-8-異戊二烯基-4’-羥基黃烷酮(以下稱為化合物(C034))的合成
使化合物(C030)在含有0.5g/mL氫氧化鈉的甲醇中于40度進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(C034)的四羥基吡喃(THP)化衍生物。將化合物(C034)的THP化衍生物在甲醇中，用催化量的對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行處理，得到化合物(C034)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.57，1.59(6H，2s，(CH3)2C＝)，2.72(1H，dd，J＝16.8，3Hz，CO-CH2-CH)，3.11(1H，dd，J＝12.6Hz，CO-CH2-CH)，3.23(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.86(3H，s，-OCH3)，5.09(1H，m，-CH2-CH＝)，5.47(1H，dd，CO-CH2-CH)，6.79(3H，m，H-3，5，5’)，7.32(2H，d，J＝9Hz，H-2，6)，7.68(1H，d，J＝9Hz，H-6’)，9.53(1H，s，-OH-4)
用FAB-MSm/z 339(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例39 2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮(以下稱為化合物(C036))、2’-羥基-3’-香葉基-4’-甲氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C038))合成
通過與實(shí)施例28一樣的方法，對(duì)2’，4’-二羥基苯乙酮(和光純藥)和香葉基溴(ALdrich)進(jìn)行處理，得到2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮(化合物(C036))。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.61，1.69，1.84(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，2.11(4H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝，＝CH-CH2-CH2-)，2.57(3H，s，-CO-CH3)，3.47(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，5.07(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.29(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，6.40(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.56(1H，d，H-6’)，13.13(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 289(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
通過與實(shí)施例27一樣的方法，用硫酸二甲酯(和光純藥)對(duì)化合物(C036)進(jìn)行處理，得到化合物(C038)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.50，1.57，1.70(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.89(2H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝)，1.98(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.57(3H，s，-CO-CH3)，3.23(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.89(3H，s，-OCH3)，5.00(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.10(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，6.64(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.82(1H，d，H-6’)，12.84(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 303(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例40 2’-羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C041))的合成
與實(shí)施例35一樣對(duì)2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基苯乙酮(C024)進(jìn)行處理，得到2’，4’-二羥基-3’-(3-甲基丁基)苯乙酮(C040)。通過與實(shí)施例27一樣的方法，對(duì)化合物(C040)進(jìn)行處理，得到化合物(C041)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ0.89，0.90(6H，2s，(CH3)2CH-)，1.29(2H，m，(CH3)2CH-CH2-)，1.50(1H，m，(CH3)2CH-CH2-)，2.55(2H，m，Ar-CH2-CH2-)，2.57(3H，s，CO-CH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，6.64(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.81(1H，d，H-6’)，12.83(1H，s，-OH-2’)
圖31表示化合物(C041)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 237(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例41 4，2’-二羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C043))的合成
使2’-羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基苯乙酮(C041)與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C043)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ0.91，0.92(6H，2s，(CH3)2CH-)，1.32(2H，m，(CH3)2CH-CH2-)，1.53(1H，m，(CH3)2CH-CH2-)，2.58(2H，m，Ar-CH2-CH2-)，3.90(3H，s，-OCH3)，6.67(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.84(2H，d，J＝9Hz，H-3，5)，7.78(2H，d，H-2，6)，7.78(1H，d，J＝15Hz，CO-CH＝CH-)，7.83(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.22(1H，d，H-6’)，10.14(1H，s，-OH-4)，13.76(1H，s，-OH-2’)
圖32表示化合物(C043)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 341(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例42 2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C044))的合成
通過與實(shí)施例32一樣的方法，對(duì)2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基苯乙酮(C024)進(jìn)行處理，得到化合物(C044)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.50-1.90(6H，m，THP)，1.62，1.73(6H，2s，(CH3)2C＝)，2.57(3H，s，-CO-CH3)，3.28(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，3.33(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，3.57(1H，m，THP)，3.65(1H，m，THP)，5.17(1H，m，-CH2-CH＝)，5.68(1H，m，THP)，6.72(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.77(1H，d，H-6’)，12.89(1H，s，-OH-2’)
圖33表示化合物(C044)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 305(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例43 2’-羥基-3’-香葉基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C045))的合成
通過與實(shí)施例42一樣的方法，對(duì)2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮(C036)進(jìn)行處理，得到化合物(C045)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.50-1.90(6H，m，THP)，1.51，1.58，1.73(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.91(2H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝)，1.99(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.57(3H，s，-CO-CH3)，3.28(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，3.33(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，3.57(1H，m，THP)，3.66(1H，m，THP)，5.02(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.17(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，5.69(1H，m，THP)，6.72(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.78(1H，d，H-6’)，12.89(1H，s，-OH-2’)
圖34表示化合物(C045)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 373(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例44 4，4’，6’-三甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮(以下稱為化合物(C046))的合成
通過與實(shí)施例27一樣的方法，對(duì)黃腐酚(4，2’，4’-三羥基-3’-異戊二烯基-6’-甲氧基查耳酮)進(jìn)行處理，得到化合物(C046)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.61，1.70(6H，2s，(CH3)2C＝)，3.17(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.82，3.92，3.99(9H，3s，-OCH3)，5.10(1H，m，-CH2-CH＝)，6.28(1H，s，H-5’)，7.03(2H，d，J＝9Hz，H-3，5)，7.70(2H，d，H-2，6)，7.72(1H，d，J＝15Hz，CO-CH＝CH-)，7.79(1H，d，CO-CH＝CH-)，14.11(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 383(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例45 2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C047))的合成
通過與實(shí)施例27一樣的方法，用硫酸二乙酯(Nakalai Tesque，Inc.)對(duì)2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基苯乙酮(C024)進(jìn)行處理，得到化合物(C047)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.46(3H，t，J＝7.2Hz，CH3-CH2O-)，1.69，1.81(6H，2s，(CH3)2-CH＝)，2.57(3H，s，-CO-CH3)，3.38(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，4.13(2H，tt，J＝7.2Hz，CH3-CH2O-)，5.24(1H，m，-CH2-CH＝)，6.45(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.60(1H，d，H-6’)，12.76(1H，s，-OH-2’)
圖35表示化合物(C047)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 249(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例46 2’-羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C048))的合成
通過與實(shí)施例45一樣的方法處理2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮(C036)進(jìn)行處理，得到化合物(C048)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.46(3H，t，J＝7.2Hz，CH3-CH2O-)，1.58，1.65，1.80(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.97(2H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝)，2.07(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.57(3H，s，-CO-CH3)，3.39(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，4.13(2H，tt，J＝7.2Hz，CH3-CH2O-)，5.08(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.24(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，6.45(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.60(1H，d，H-6’)，12.76(1H，s，-OH-2’)
圖36表示化合物(C048)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 317(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例47 4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基查耳酮(以下稱為化合物(C049))的合成
使2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基苯乙酮(C047)與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C049)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz，CH3-CH2O-)，1.62，1.74(6H，2s，(CH3)2C＝)，3.27(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，4.17(2H，tt，J＝7.2Hz，CH3-CH2O-)，5.16(1H，m，-CH2-CH＝)，6.64(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.78(2H，d，H-2，6)，7.78(1H，d，J＝15Hz，CO-CH＝CH-)，7.82(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.20(1H，d，H-6’)，10.14(1H，s，-OH-4)，13.79(1H，s，-OH-2’)
圖37表示化合物(C049)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 353(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例48 4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基查耳酮(以下稱為化合物(C050))的合成
使2’-羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基苯乙酮(C048)與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C050)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz，CH3-CH2O-)，1.51，1.57，1.73(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.91(2H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝)，2.00(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，3.27(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，4.17(2H，tt，J＝7.2Hz，CH3-CH2O-)，5.01(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.16(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，6.65(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝9Hz，H-3，5)，7.78(2H，d，H-2，6)，7.78(1H，d，J＝15Hz，CO-CH＝CH-)，7.82(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.21(1H，d，H-6’)，10.14(1H，s，-OH-4)，13.81(1H，s，-OH-2’)
圖38表示化合物(C050)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 421(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例49 2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮(以下稱為化合物(C051))的合成
通過與實(shí)施例28一樣的方法，對(duì)2’，4’-二羥基苯乙酮(和光純藥)和法呢基溴(Aldrich)進(jìn)行處理，得到化合物(C051)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.51，1.53，1.62，1.71(12H，4s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.80-2.10(8H，m，)，2.50(3H，s，-CO-CH3)，3.21(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，5.02(2H，m，-CH2-CH2-CH＝)，5.14(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.44(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.62(1H，d，H-6’)，10.50(1H，s，-OH-4’)，13.03(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 357(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例50 2’-羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C052))的合成
通過與實(shí)施例28一樣的方法，用硫酸二甲酯(和光純藥)對(duì)2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮(化合物(C051))進(jìn)行處理，得到化合物(C052)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.49，1.52，1.61，1.71(12H，4s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.80-2.10(8H，m，)，2.56(3H，s，-CO-CH3)，3.24(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.86(3H，s，-OCH3)，5.01(2H，m，-CH2-CH2-CH＝)，5.09(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.64(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.81(1H，d，H-6’)，12.83(1H，s，-OH-2’)
圖39表示化合物(C052)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 371(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例51 4，2’-二羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C053))的合成
使2’-羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基苯乙酮(化合物(C052))與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C053)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.50，1.51，1.59，1.73(12H，4s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.80-2.10(8H，m)，3.27(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.90(3H，s，-OCH3)，5.00(2H，m，-CH2-CH2-CH＝)，5.13(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.67(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝9Hz，H-3，5)，7.78(2H，d，H-2，6)，7.78(1H，d，J＝15Hz，CO-CH＝CH-)，7.82(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.23(1H，d，H-6’)，13.79(1H，s，-OH-2’)
圖40表示化合物(C053)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 475(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例52 2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮(以下稱為化合物(C054))的合成
通過與實(shí)施例28一樣的方法，對(duì)2’，4’-二羥基苯乙酮(和光純藥)和芐基溴(Aldrch)進(jìn)行處理，得到化合物(C054)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ2.53(3H，s，-CO-CH3)，3.86(2H，s，-CH2-C6H5，)，6.49(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.00-7.30(5H，m，-C6H5)，7.69(1H，d，H-6’)，10.68(1H，s，-OH-4’)，13.13(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 243(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例53 2’-羥基-3’-芐基-4’-甲氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C055))的合成
通過與實(shí)施例27一樣的方法，用硫酸二甲酯(和光純藥)對(duì)2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮(C054)進(jìn)行處理，得到化合物(C055)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ2.59(3H，s，-CO-CH3)，3.86(5H，s，-CH2-C6H5，-OCH3)，6.71(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.10-7.30(5H，m，-C6H5)，7.89(1H，d，H-6’)，12.93(1H，s，-OH-2’)
用FAB-MSm/z 257(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例54 4，2’-二羥基-3’-芐基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C056))的合成
使2’-羥基-3’-芐基-4’-甲氧基苯乙酮(C054)與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C056)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ3.92(5H，s，-CH2-C6H5，-OCH3)，6.73(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.10-7.30(5H，m，-C6H5)，7.79(2H，d，H-2，6)，7.80(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.85(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.30(1H，d，H-6’)，10.15(1H，s，-OH-4)，13.90(1H，s，-OH-2’)
圖41表示化合物(C056)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 361(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例55 4，2’，4’-三羥基-3’-芐基查耳酮(以下稱為化合物(C057))的合成
使2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮(C053)與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C057)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ3.89(2H，s，-CH2-C6H5)，6.52(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.10-7.30(5H，m，-C6H5)，7.75(2H，d，H-2，6)，7.76(2H，s，CO-CH＝CH-)，8.10(1H，d，H-6’)，14.10(1H，s，-OH-2’)
圖42表示化合物(C057)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 347(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例56 4，2’，4’-三羥基-3’-法呢基查耳酮(以下稱為化合物(C058))的合成
使2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮(C051)與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C058)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.51，1.52，1.59，1.73(12H，4s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.80-2.10(8H，m)，3.23(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，5.03(2H，m，-CH2-CH2-CH＝)，5.18(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.45(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.73(2H，s，CO-CH＝CH-)、7.74(2H，d，H-2，6)，8.01(1H，d，H-6’)，14.01(1H，s，-OH-2’)
圖43表示化合物(C058)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 461(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例57 2’-甲基-4’-異戊二烯氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C059))的合成
通過與實(shí)施例28一樣的方法，對(duì)2’-甲基-4’-羥基苯乙酮(和光純藥)與異戊二烯基溴(Aldrich)進(jìn)行處理，得到化合物(C059)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.71，1.74(6H，2s，(CH3)2C＝)，2.45(3H，s，Ar-CH3)，2.49(3H，s，-OCH3)，4.58(1H，d，J＝6.6Hz，Ar-CH2-CH＝)，5.42(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.82(1H，d，J＝3Hz，H-3’)，6.84(1H，dd，J＝9Hz，H-5’)，7.83(1H，d，H-6’)
圖44表示化合物(C059)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 219(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例58 4，2’，4’-三乙酰氧基-3’-香葉基查耳酮(以下有時(shí)稱為化合物(C061))的合成
在二氯甲烷中，于三乙胺(Nakalai Tesque，Inc.)和催化量的二甲基氨基吡啶(和光純藥)存在下，用乙酸酐(Nakalai Tesque，Inc.)處理4，2’，4’-三羥基-3’-香葉基查耳酮(黃色當(dāng)歸醇)，得到化合物(C061)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.53，1.60，1.70(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.91(2H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝)，2.00(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.21，2.29，2.32(9H，3s，-OAc)，3.21(2H，d，J＝6.6Hz，Ar-CH2-CH＝)，4.93(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.03(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.24(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.47(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.59(1H，d，CO-CH＝CH-)，7.85(1H，d，H-6’)，7.87(2H，d，H-2，6)
圖45表示化合物(C061)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 519(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例59 2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯甲醛(以下稱為化合物(C063))的合成
通過與實(shí)施例28一樣的方法處理2’，4’-二羥基苯甲醛(和光純藥)和異戊二烯基溴(Aldrich)，得到2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基苯甲醛(C062)。通過與實(shí)施例27一樣的方法，用硫酸二甲酯(和光純藥)處理化合物(C062)，得到化合物(C063)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.60，1.70(6H，2s，(CH3)2C＝)，3.23(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.89(3H，s，-OCH3)，5.11(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.76(1H，d，J＝9Hz，H-5)，7.63(1H，d，H-6)，9.80(1H，s，-CHO)，11.43(1H，s，-OH-2)
用FAB-MSm/z 221(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例60 4，2’-二乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C064-1))和2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4-羥基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C064-2))的合成
在二氯甲烷中，于三乙胺(Nakalai Tesque，Inc.)和催化量的二甲基氨基吡啶(和光純藥)存在下，用乙酸酐(Nakalai Tesque，Inc.)處理4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮(黃色當(dāng)歸醇F)，得到化合物(C064-1)和化合物(C064-2)。
化合物(C064-1)
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.52，1.59，1.71(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.90(2H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝)，2.00(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.23，2.28(6H，2s，-OAc)，3.22(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.92(3H，s，-OCH3)，5.01(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.02(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，7.04(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.53(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.57(1H，d，CO-CH＝CH-)，7.86(2H，d，H-2，6)，7.94(1H，d，H-6’)
圖46表示化合物(C064-1)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 491(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
化合物(C064-2)
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.59(3H，s，(CH3)2C＝)，1.67(3H，s，(CH3)2C＝)，1.77(3H，s，-C(CH3)＝CH-)，1.98(2H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝)，2.06(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.31(3H，s，-OAc)，3.34(2H，m，Ar-CH2-CH＝)，3.92(3H，s，-OCH3)，5.08(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.12(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，6.03(1H，s，-OH-4)，6.84(3H，m，H-3，5，5’)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz，H-2，6)，7.57(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz，H-6’)
圖64表示化合物(C064-2)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 449(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例61 2’-芐氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C065))的合成
在碳酸鉀存在下，在丙酮中，將2’-羥基苯乙酮(Aldrich)和芐基溴(和光純藥)加熱回流，得到化合物(C065)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ2.51(3H，s，-CO-CH3)，5.23(2H，s，-CH2-C6H5)，7.03(1H，t，J＝7.2Hz，H-5’)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz，H-3’)，7.30-7.55(6H，m，H-4’，-C6H5)，7.61(1H，dd，J＝1.8Hz，H-6’)
用FAB-MSm/z 227(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例62 1-(2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-己二烯-1-酮(以下稱為化合物(C069))的合成
使2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮(C026)與3-甲基-2-丁烯醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C069)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.61，1.71，1.93，1.94(12H，4s，(CH3)2C＝)，3.24(2H，d，J＝6.6Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.88(3H，s，-OCH3)，5.12(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.27(1H，d，J＝12Hz，CO-CH＝CH-CH＝)，6.65(1H，d，J＝9.6Hz，H-5’)，7.29(1H，d，J＝14.4Hz，CO-CH＝CH-CH＝)，7.70(1H，dd，CO-CH＝CH-CH＝)，7.98(1H，d，H-6’)，13.66(1H，s，-OH-2’)
圖47表示化合物(C069)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 301(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例63 2’-羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基苯乙酮(以下稱為化合物(C070))的合成
在碳酸鉀存在下，將2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮(C036)與1.2當(dāng)量的芐基溴(和光純藥)在丙酮中加熱回流，得到化合物(C070)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.50，1.57，1.62(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.89(2H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝)，1.98(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.57(3H，s，-CO-CH3)，3.28(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，5.01(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.13(1H，m，-C(CH3)＝CH-)5.25(2H，s，-CH2-C6H5)，6.73(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.30-7.50(5H，m，-C6H5)，7.81(1H，d，H-6’)，12.87(1H，s，-OH-2’)
圖48表示化合物(C070)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 379(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例64 2，2’-二羥基-3，3’-二異戊二烯基-4，4’-二甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C072))的合成
使2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮(C026)與2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯甲醛(C063)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C072)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.62，1.72，1.73(12H，3s，(CH3)2C＝)，3.27(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.83，3.90(6H，2s，-OCH3)，5.09，5.14(2H，2m，-CH2-CH＝)，6.66，6.67(2H，2d，J＝9Hz，H-5，5’)，7.82(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.86，8.19(2H，2d，H-6，6’)，8.24(1H，d，CO-CH＝CH-)，9.28(1H，s，-OH-2)，13.87(1H，s，-OH-2’)
圖49表示化合物(C072)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 437(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例65 4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基查耳酮(以下稱為化合物(C073))的合成
使2’-羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基苯乙酮(C070)與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C073)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.50，1.57，1.64(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.90(2H，m，-CH2-CH2-C(CH3)＝)，1.99(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，5.02(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.16(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，5.28(2H，s，-CH2-C6H5)，6.75(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝9Hz，H-3，5)，7.30-7.50(5H，m，-C6H5)，7.78(2H，d，H-2，6)，7.78(1H，d，J＝15Hz，CO-CH＝CH-)，7.83(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.22(1H，d，H-6’)，13.82(1H，s，-OH-2’)
圖50表示化合物(C073)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 483(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例66 4-氯-2’，4’-二羥基-3’-香葉基查耳酮(以下稱為化合物(C074))的合成
使2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮(C036)與4-氯代苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C074)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.52，1.58，1.73(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.91(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.00(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，3.23(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，5.03(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.18(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，6.44(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.53(2H，d，J＝9Hz，H-3，5)，7.76(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.94(2H，d，H-2，6)，7.99(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.04(1H，d，H-6’)，13.85(1H，s，-OH-2’)
圖51表示化合物(C074)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 411(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例67 4-氯-2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基查耳酮(以下稱為化合物(C075))的合成
使2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基苯乙酮(C024)與4-氯代苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C075)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.62，1.73(6H，2s，(CH3)2C＝)，3.23(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，5.18(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.48(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.53(2H，d，J＝9Hz，H-3，5)，7.78(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.94(2H，d，H-2，6)，8.00(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.07(1H，d，H-6’)，13.80(1H，s，-OH-2’)
圖52表示化合物(C075)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 343(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例68 3-硝基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C076))的合成
使2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮(C026)與3-硝基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C076)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.73，1.62(6H，2s，(CH3)2C＝)，3.28(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.93(3H，s，-OCH3)，5.14(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.72(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.77(1H，t，J＝7.8Hz，H-5)，7.95(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，8.27(1H，d，CO-CH＝CH-)，8.28(1H，d，H-6)，8.36(1H，d，H-6’)，8.37(1H，d，H-4)，8.83(1H，s，H-2)，13.47(1H，s，-OH-2’)
圖53表示化合物(C076)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 368(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例69 4-羥基-2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C077))的合成
在碳酸鉀存在下，將2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮(C026)與芐基溴(和光純藥)在丙酮中加熱回流，得到2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮。使2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮與4-羥基苯甲醛(Aldrich)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C077)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.61(6H，s，(CH3)2C＝)，3.87(3H，s，-OCH3)，5.10(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，4.76(2H，s，-CH2-C6H5)，6.77(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.20-7.40(6H，m，-C6H5，CO-CH＝CH-)，7.48(2H，d，H-2，6)，7.55(1H，d，J＝16.2Hz，CO-CH＝CH-)，7.58(1H，d，H-6’)
圖54表示化合物(C077)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 429(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例70 4-乙酰氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C078))的合成
在二氯甲烷中，在三乙胺和催化量的DMAP存在下，用乙酸酐于冰冷卻下處理4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(4-羥基德里辛)，得到化合物(C078)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.70，1.82(6H，2s，(CH3)2C＝)，2.34(3H，s，-OAc)，3.41(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.93(3H，s，-OCH3)，5.25(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.52(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.57(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.68(2H，d，H-2，6)，7.80(1H，d，H-6’)，7.86(1H，d，CO-CH＝CH-)，13.34(1H，s，-OH-2’)
圖55表示化合物(C078)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 381(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例71 4-氯-2’-乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C079))的合成
與實(shí)施例28一樣，用硫酸二甲酯處理4-氯-2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基查耳酮(化合物(C075))，然后將反應(yīng)物在二氯甲烷中，于三乙胺和催化量的DMAP存在下，用乙酸酐進(jìn)行處理，得到化合物(C079)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.69，1.77(6H，2s，(CH3)2C＝)，2.30(3H，s，-OAc)，3.32(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.93(3H，s，-OCH3)，5.12(1H，m，Ar-CH2-CH＝)，6.84(1H，d，J＝9Hz，H-5’)，7.24(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.53(2H，d，H-2，6)，7.58(1H，d，CO-CH＝CH-)，7.69(1H，d，H-6’)
圖56表示化合物(C079)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 399(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例72 4-氯-2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮(以下稱為化合物(C080))的合成
與實(shí)施例28一樣，用硫酸二甲酯處理4-氯-2’，4’-二羥基-3’-香葉基查耳酮(C074)，然后將反應(yīng)物在二氯甲烷中，于三乙胺和催化量的DMAP存在下，用乙酸酐進(jìn)行處理，得到化合物(C080)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.59，1.66，1.77(9H，3s，(CH3)2C＝，-C(CH3)＝CH-)，1.98(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.06(2H，m，＝CH-CH2-CH2-)，2.30(3H，s，-OAc)，3.33(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-C＝)，3.93(3H，s，-OCH3)，5.08(1H，m，(CH3)2C＝CH-CH2-)，5.12(1H，m，-C(CH3)＝CH-)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，7.24(1H，d，J＝15.6Hz，CO-CH＝CH-)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz，H-3，5)，7.53(2H，d，H-2，6)，7.58(1H，d，CO-CH＝CH-)，7.69(1H，d，H-6’)
圖57表示化合物(C080)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 467(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例73 3，4，2’-三羥基查耳酮(以下稱為化合物(C005))的合成使2’-羥基苯乙酮(東京化成)與3，4-二羥基苯甲醛(東京化成)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C005)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ6.81(1H，d，J＝8Hz，H-5)，6.98(2H，m，H-3’，5’)，7.22(1H，dd，J＝8Hz，H-6)，7.29(1H，d，H-2)，7.53(1H，td，J＝8，8，2Hz，td，H-4’)，7.71(2H，m，CO-CH＝CH-)，8.21(1H，dd，J＝8Hz，H-6’)
用FAB-MSm/z 257(M+H)+丙三醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例74 3，4，2’，5’-四羥基查耳酮(以下稱為化合物(C006))的合成使2’，5’-二羥基苯乙酮(東京化成)與3，4-二羥基苯甲醛(東京化成)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C006)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ6.79(1H，d，J＝8Hz，H-5)，6.81(1H，d，J＝9Hz，H-3’)，6.00(1H，dd，J＝3Hz，H-4’)，7.17(1H，dd，J＝2Hz，H-6)，7.23(1H，d，H-2)，7.44(1H，d，H-6’)，7.55(1H，d，J＝15Hz，CO-CH＝CH-)，7.66(1H，d，CO-CH＝CH-)
用FAB-MSm/z 273(M+H)+丙三醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例75 1-金剛烷基-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙烯-1-酮(以下稱為化合物(C013))的合成
使1-金剛烷基-甲基酮(Sigma)與3，4-二羥基苯甲醛(東京化成)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C013)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.65-2.04(15H，m，-adamantyl)，6.74(1H，d，J＝8Hz，H-5)，7.00(1H，dd，J＝2Hz，H-6)，7.11(1H，d，J＝16Hz，CO-CH＝CH-)，7.13(1H，d，H-2)，7.36(1H，d，CO-CH＝CH-)
用FAB-MSm/z 299(M+H)+丙三醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例76 1-金剛烷基-3-羥基-4-(3，4-二羥基苯基)-丁烷-1-酮(以下稱為化合物(C014))的合成
將THP化的3’，4’-二羥基苯基乙酸(Nakalai Tesque，Inc.)用1MDIBAL己烷溶液(Nakalai Tesque，Inc.)還原，得到3’，4’-二羥基苯基乙醛的THP化衍生物。在用甲醇/干冰冷卻至-70℃的條件下，于含有二異丙氨基鋰(lithium diisopropylamine)的己烷中，使3’，4’-二羥基苯基乙醛的THP化衍生物與1-金剛烷基-甲基酮反應(yīng)，然后除去THP基團(tuán)，得到化合物(C014)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.58-1.98(15H，m，-adamantyl)，2.25(1H，dd，J＝4.5，16.5Hz，CO-CH2-CH(OH)-CH2-)，2.41(1H，dd，J＝6.0，13.5Hz，CO-CH2-CH(OH)-CH2)，2.61(1H，dd，J＝4.5Hz，CO-CH2-CH(OH)-CH2-)，3.99(1H，m，CO-CH2-CH(OH)-CH2-)，6.38(1H，dd，J＝2，8Hz，H-6)，6.55(1H，d，H-2)，6.57(1H，d，H-2)
用FAB-MSm/z 331(M+H)+丙三醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例77 1-金剛烷基-4-(3，4-二羥基苯基)-3-丁烯-1-酮(以下稱為化合物(C015))的合成
在二氯甲烷中，在三乙胺和催化量的DMAP存在下，用乙酸酐處理化合物(C014)的THP化衍生物，然后在二氯甲烷中，通過用DBU在室溫下進(jìn)行處理，得到化合物(C015)的THP化衍生物。除去化合物(C015)的THP化衍生物的THP基團(tuán)，得到化合物(C015)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ1.66-2.00(15H，m，-adamantyl)，3.37(2H，dd，J＝7，1Hz，CO-CH2-CH＝CH-)，5.93(1H，dt，J＝11Hz，CO-CH2-CH＝CH-)，6.22(1H，d，CO-CH2-CH＝CH-)，6.59(1H，dd，J＝2，8Hz，H-6)，6.63(1H，d，H-5)，6.75(1H，d，H-2)
用FAB-MSm/z 313(M+H)+丙三醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例78 1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(以下稱為化合物(C-THP))的合成
使2’-羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基苯乙酮(C026)與2-噻吩甲醛(東京化成)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C-THP)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.70(3H，s，(CH3)2C＝)，1.82(3H，s，(CH3)2C＝)，3.40(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.93(3H，s，OCH3)，5.25(1H，t，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，6.52(1H，d，J＝9.0Hz，phenyl H-5)，7.12(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝4.8Hz，thienyl H-4)，7.38(1H，d，J＝3.6Hz，thienyl H-3)，7.40(1H，d，J＝15.0Hz，-CO-CH＝CH-)，7.45(1H，d，J＝4.8Hz，thienyl H-5)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz，phenyl H-6)，8.02(1H，d，J＝15.0Hz，-CO-CH＝CH-)，13.4(1H，s，OH)
圖58表示化合物(C-THP)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 329(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例79 1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-5-苯基-2，4-戊二烯-1-酮(以下稱為化合物(C-CIN))的合成
使2’-羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基苯乙酮(C026)與反式肉桂醛(東京化成工業(yè))進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(C-CIN)。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的歸屬編號(hào)如下式(化60)所示。
(化60)
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.70(3H，s，CH3-3)，1.81(3H，s，CH3-3)，3.40(2H，d，J＝7.2Hz，H-1)，3.93(3H，s，OCH3-4”)，5.24(1H，t，J＝7.2Hz，H-2)，6.51(1H，d，J＝9.0Hz，H-5”)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz，H-5)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz，H-4)，7.18(1H，d，J＝15.0Hz，H-2)，7.35(1H，d，J＝7.2Hz，H-4’)，7.40(2H，dd，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz，H-3’和H-5’)，7.52(2H，d，J＝7.2Hz，H-2’和H-6’)，7.68(1H，m，H-3)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz，H-6”)
圖59表示化合物(C-CIN)的1H-NMR圖。
13C-NMR(氘化氯仿)δ18.2(CH3-3)，221(C-1)，26.2(CH3-3)，56.2(OCH3-4”)，102.5(C-5”)，115.0(C-1”)，118.0(C-3”)，122.4(C-2)，124.5(C-2)，127.3(C-4)，127.7(C-3’和C-5’)，129.3(C-2’和C-6’)，129.5(C-4’)，129.6(C-6”)，132.3(C-3)，136.5(C-1’)，142.3(C-5)，144.6(C-3)，163.5(C-2”)，163.7(C-4”)，192.6(C-1)
圖60表示化合物(C-CIN)的13C-NMR圖。
用FAB-MSm/z 349(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例80 3-(2-呋喃基)-1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(以下稱為化合物(FUR-1))的合成和2-(2-呋喃基)-3-(2-呋喃基亞甲基)-2，3-二氫-7-甲氧基-8-異戊二烯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(以下稱為化合物(FUR-2))的合成
(1)使2’-羥基-4’-甲氧基-3’-異戊二烯基苯乙酮(C026)與糠醛(東京化成工業(yè))進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到化合物(FUR-1)、化合物(FUR-2)。
(2)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例80-(1)中所得化合物(FUR-1)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.70(3H，s，(CH3)2C＝)，1.81(3H，s，(CH3)2C＝)，3.41(2H，d，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，3.92(3H，s，OCH3)5.25(1H，t，J＝7.2Hz，Ar-CH2-CH＝)，6.51(1H，d，J＝9.0Hz，苯基H-5)，6.54(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝1.8Hz，呋喃基H-4)、6.74(1H，d，J＝3.6Hz，呋喃基H-3)，7.52(1H，d，J＝15.0Hz，-CO-CH＝CH-)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz，呋喃基H-5)，7.65 1H，d，J＝15.0Hz，-CO-CH＝CH-)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz，苯基H-6)，13.4(1H，s，OH)
圖61表示化合物(FUR-1)的1H-NMR圖。
用FAB-MSm/z 313(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
(3)通過與實(shí)施例4-(2)一樣的方法，測(cè)定實(shí)施例80-(1)中所得化合物(FUR-2)的NMR譜和質(zhì)譜。顯示出下面的NMR歸屬信號(hào)。峰的歸屬編號(hào)如下式(化61)所示。
(化61)
1H-NMR(氘化氯仿)δ1.66(3H，s，CH3-3)，1.80(3H，s，CH3-3)，3.30(1H，dd，J＝7.2Hz，J＝13.8Hz，H-1)，3.36(1H，dd，J＝7.2Hz，J＝13.8Hz，H-1)，3.87(3H，s，OCH3-7)，5.07(1H，t，J＝7.2Hz，H-2)，6.17(1H，m，H-2’)，6.20(1H，m，H-3’)，6.52(1H，m，H-4”)，6.62(1H，d，9.0Hz，H-6)，6.72(1H，m，H-3”)，7.15(1H，s，H-2)，7.37(1H，m，H-4’)，7.54(1H，m，H-5”)，7.68(1H，s，H-1”)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz，H-5)
圖62表示化合物(FUR-2)的1H-NMR圖。
13C-NMR(氘化氯仿)δ18.2(CH3-3)，22.4(C-1)，26.2(CH3-3)，56.2(OCH3-7)，72.8(C-2)，105.6(C-6)，109.9(C-2’)，110.6(C-3’)，113.0(C-4”)，116.8(C-10)，118.7(C-8)，119.0(C-3”)，122.4(C-2)，123.7(C-1”)，127.2(C-5)，127.2(C-3)，132.0(C-3)，143.5(C-4’)，146.3(C-5”)，151.4(C-2”)，152.4(C-1’)，158.1(C-9)，163.6(C-7)，181.2(C-4)
圖63表示化合物(FUR-2)的13C-NMR圖。
用FAB-MSm/z 391(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例81 4-氯-2’-芐氧基查耳酮(以下稱為化合物(C066))的合成
使4-氯代苯甲醛(Aldrich)與2’-羥基苯乙酮(東京化成)進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到4-氯-2’-羥基查耳酮。將4-氯-2’-羥基查耳酮與實(shí)施例63一樣進(jìn)行處理，得到化合物(C066)。
1H-NMR(氘化二甲亞砜)δ5.22(2H，s，-CH2-C6H5)，7.10(1H，t，J＝7.2Hz)，7.27-7.34(4H，m)，7.42-7.61(10H，m)
用FAB-MSm/z 349(M+H)+間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實(shí)施例82 測(cè)定向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用
(1)向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)
采用部分改進(jìn)的上述Rubin C.S.等的方法進(jìn)行向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)。使用上述實(shí)施例中制備的化合物或市售產(chǎn)品作為受試化合物。在含有200μM抗壞血酸的包含10％胎牛血清(Bio Whittaker制造)的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基中(Sigma公司制造，D6046)，懸浮3T3-L1細(xì)胞(ATCC CCL-92.1)，使其達(dá)到4×103個(gè)/mL，將其以每孔2ml加入到12孔微量滴定板的各孔中，在5％二氧化碳存在下于37℃培養(yǎng)7天。在第7天，換成含有200μM抗壞血酸和0.25μM地塞米松的包含10％胎牛血清(Bio Whittaker制造)的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基，向各孔中添加以表16-19所示濃度溶解于二甲基亞砜中的受受試化合物。以添加4μL 5mg/mL胰島素(TAKARA BIOINC.)水溶液的組作為陽性對(duì)照，以添加二甲基亞砜的組作為陰性對(duì)照。45小時(shí)后，換成含有200μM抗壞血酸的包含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基，向各孔中以相同濃度添加受試化合物、作為陽性對(duì)照的2μL 5mg/mL胰島素水溶液，作為陰性對(duì)照的二甲基亞砜，再培養(yǎng)7天。2天后、5天后更換培養(yǎng)基，更換培養(yǎng)基時(shí)向各孔中以相同濃度添加受試化合物、作為陽性對(duì)照的2μL5mg/mL胰島素水溶液，作為陰性對(duì)照的二甲基亞砜。
(2)甘油三酯生物合成量的測(cè)定
測(cè)定細(xì)胞中的甘油三酯量，以其作為向成熟脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化的指標(biāo)，或者對(duì)類胰島素作用的評(píng)價(jià)。
培養(yǎng)結(jié)束后，除去培養(yǎng)基，用磷酸鹽緩沖液洗滌細(xì)胞兩次。向細(xì)胞中添加1mL的己烷∶異丙醇＝3∶2的溶劑，在室溫下放置30分鐘，然后回收上清液。再次重復(fù)該操作，將2mL的上清液濃縮干燥固化。將沉淀溶解于100μL異丙醇中，然后采用甘油三酯E-測(cè)試儀(和光純藥社制造，型號(hào)432-40201)測(cè)定10μL溶液中所含的甘油三酯量。測(cè)定全部進(jìn)行兩次。通過下面的計(jì)算式算出分化誘導(dǎo)作用，以+++、++、+、+/-的四級(jí)表示。
S存在受試化合物情況下的甘油三酯量
N陽性對(duì)照中的甘油三酯量
P陰性對(duì)照中的甘油三酯量
X＝(S-N)/(P-N)
(分化誘導(dǎo)作用的判定)
+++1＜X
++0.6＜X≤1
+0.3＜X≤0.6
+/-0.15＜X≤0.3
該結(jié)果表示在表16-19中。表16-19是各受試化合物及其各濃度下的分化誘導(dǎo)作用一覽表。表16-19中，添加各種濃度的受試化合物的組中，都可確認(rèn)到甘油三酯生物合成的誘導(dǎo)。也就是說，可確認(rèn)表中記載的各受試化合物都明顯具有向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。
實(shí)施例83測(cè)定對(duì)成熟脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)作用
(1)成熟脂肪細(xì)胞的配制
采用部分改進(jìn)的上述Rubin C.S.等的方法進(jìn)行向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)。在含有200μM抗壞血酸的包含10％胎牛血清(BioWhittaker制造)的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基(Sigma公司制造，D6046)中懸浮3T3-L1細(xì)胞(ATCC CCL-92.1)，使其達(dá)到4×103個(gè)/mL，將其以每孔2ml加入到經(jīng)I型膠原覆蓋的12孔板(巖城硝子，型號(hào)4815-010)的各孔中，在5％二氧化碳存在下于37℃培養(yǎng)7天。在第7天，換成2mL包含10％胎牛血清(Bio Whittaker制造)的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基中含有200μM抗壞血酸、0.25μM地塞米松和10μg/mL胰島素(TAKARA BIO INC.)、0.5mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(Nacalai Tesque公司制造，19624-86)。45小時(shí)后，換成2mL包含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基中含有200μM抗壞血酸和5μg/mL胰島素，再在2天后、5天后更換相同的培養(yǎng)基，培養(yǎng)7天后，制得成熟脂肪細(xì)胞。
(2)測(cè)定對(duì)成熟脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)作用
測(cè)定在受試化合物刺激時(shí)，攝取入成熟脂肪細(xì)胞中的2-脫氧葡萄糖量，以其作為對(duì)葡萄糖攝取促進(jìn)作用的評(píng)價(jià)，或者對(duì)類胰島素作用的評(píng)價(jià)。使用上述實(shí)施例中制得的化合物或市售產(chǎn)品作為受試化合物。
培養(yǎng)結(jié)束后，除去培養(yǎng)基，用含有0.1％(w/v)牛血清白蛋白(Sigma公司制造，A8022)的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞兩次，然后向各孔中添加1mL含有表20-23所示濃度的受試化合物的相同培養(yǎng)基，在5％二氧化碳存在下于37℃培養(yǎng)一夜。設(shè)定不含受試化合物的組作為陰性對(duì)照。培養(yǎng)一夜后，用HEPES緩沖鹽溶液(140mM NaCl，5mM KCl，2.5mM MgSO4，1mM CaCl2，20mMHEPES-Na(pH7.4))洗滌細(xì)胞兩次，向各孔中添加0.9mL含有相同濃度受試化合物的相同緩沖液，在37℃培養(yǎng)75分鐘。此時(shí)，在經(jīng)過了45分鐘的時(shí)候，向未添加受試化合物的孔中加入胰島素，使其終濃度達(dá)到1μg/mL，將其設(shè)定為陽性對(duì)照。之后添加100μL HEPES鹽緩沖液，該緩沖液含有0.5μCi/mL 2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖(PerkinElmer Life Sciences Inc.，NET549A)、1mM 2-脫氧葡萄糖(nacalai tesque公司制造，10722-11)，再在37℃培養(yǎng)10分鐘。培養(yǎng)結(jié)束后，移去上清液，用冷卻至4℃的磷酸鹽緩沖液洗滌細(xì)胞三次，然后添加0.5mL含有1％Nonidet P-40的磷酸鹽緩沖液，使細(xì)胞溶解，由此將攝入到細(xì)胞中的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖溶出。使用25μL上清液，用Ultima Gold(PerkinElmer Life Sciences Inc.，6013329)作為閃爍混合劑，通過液體閃爍計(jì)數(shù)器LS6500(Backman公司制造)測(cè)定放射活性。通過下面的計(jì)算式算出葡萄糖攝取促進(jìn)作用，以+++、++、+、+/-的四級(jí)表示。
S存在受試化合物情況下的2-脫氧葡萄糖攝取量
N陰性對(duì)照中的2-脫氧葡萄糖攝取量
P陽性對(duì)照中的2-脫氧葡萄糖攝取量
X＝(S-N)/(P-N)
(2-脫氧葡萄糖攝取促進(jìn)作用的判定)
+++1＜X
++0.6＜X≤1
+0.3＜X≤0.6
+/-0.15＜X≤0.3
該結(jié)果表示在表20-23中。表20-23是各受試化合物及其各濃度下的2-脫氧葡萄糖攝取促進(jìn)作用一覽表。
表20-23中，添加各種濃度的受試化合物的組中，都可確認(rèn)到2-脫氧葡萄糖攝取促進(jìn)作用。也就是說，可確認(rèn)表中記載的各受試化合物都明顯具有葡萄糖攝取促進(jìn)作用。
實(shí)施例84 4-羥基德里辛與胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取的協(xié)同作用
以實(shí)施例83中記載的部分方法為基準(zhǔn)，測(cè)定樣品刺激期間，攝取到成熟脂肪細(xì)胞中的2-脫氧葡萄糖量，以此作為對(duì)實(shí)施例2中所制4-羥基德里辛與低濃度胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取的協(xié)同作用的評(píng)價(jià)。
成熟脂肪細(xì)胞的制備按照實(shí)施例83-(1)中記載的方法進(jìn)行。
培養(yǎng)結(jié)束后，除去培養(yǎng)基，用含有0.1％(w/v)牛血清白蛋白(Sigma公司制造，A8022)的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞兩次，然后加入1mL相同的培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基含有終濃度為5μM的4-羥基德里辛的二甲基亞砜溶液，在5％二氧化碳存在下于37℃培養(yǎng)一夜。設(shè)定不含4-羥基德里辛的組作為陰性對(duì)照。培養(yǎng)一夜后，用HEPES緩沖鹽溶液(140mM NaCl，5mM KCl，2.5mM MgSO4，1mM CaCl2，20mM HEPES-Na(pH7.4))洗滌細(xì)胞兩次，添加0.9mL含有終濃度為5μM的4-羥基德里辛的相同緩沖液，在37℃培養(yǎng)45分鐘。接著添加胰島素，使其終濃度達(dá)到0.01μg/mL，再培養(yǎng)30分鐘。此時(shí)，向未添加4-羥基德里辛的孔中加入胰島素，使其終濃度達(dá)到0.01μg/mL，將其設(shè)定為對(duì)照。之后，通過與實(shí)施例83-(2)中所記載的一樣的方法，測(cè)定攝入到細(xì)胞中的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖。
結(jié)果，與陰性對(duì)照相比，可見到添加了4-羥基德里辛的組與添加了胰島素的組一樣，顯示出對(duì)2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝取的促進(jìn)作用，而同時(shí)添加了胰島素的組比單獨(dú)添加胰島素的組和單獨(dú)添加4-羥基德里辛的組都更能確認(rèn)到葡萄糖攝取促進(jìn)作用。也就是說，通過同時(shí)添加4-羥基德里辛和胰島素，可確認(rèn)到對(duì)葡萄糖攝取促進(jìn)活性的協(xié)同增強(qiáng)作用。結(jié)果如圖65所示。圖65中的橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖量(dpm)。
實(shí)施例85 4-羥基德里辛的葡萄糖攝取促進(jìn)作用受到細(xì)胞松弛素B抑制的情況
按照實(shí)施例83中所述方法，試驗(yàn)成熟脂肪細(xì)胞中的樣品刺激時(shí)細(xì)胞松弛素B對(duì)細(xì)胞內(nèi)攝取2-脫氧葡萄糖的影響，以確認(rèn)實(shí)施例83中所示4-羥基德里辛的葡萄糖攝取促進(jìn)作用是否受到葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑—細(xì)胞松弛素B的抑制。
即，設(shè)定樣品組，在該組中添加4-羥基德里辛的二甲基亞砜溶液，使其終濃度達(dá)到7.8μM。并設(shè)定不添加樣品的組作為陰性對(duì)照，設(shè)定添加胰島素的組作為陽性對(duì)照，陽性對(duì)照組中胰島素的終濃度為1μg/mL。進(jìn)而在各組中設(shè)定添加細(xì)胞松弛素B(nacalai tesque，10435-81)的組，并使細(xì)胞松弛素B的終濃度在添加胰島素的同一時(shí)刻達(dá)到40μM。之后同樣地測(cè)定攝取到細(xì)胞中的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖。
結(jié)果，與陰性對(duì)照相比，可見到添加了4-羥基德里辛的組與添加了胰島素的組一樣，顯示出對(duì)2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝取的促進(jìn)作用，而各組中添加細(xì)胞松弛素B都使2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的攝取基本上完全受到抑制。也就是說，可以確認(rèn)4-羥基德里辛促進(jìn)葡萄糖攝取的活性，與胰島素一樣都經(jīng)由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)。結(jié)果如圖66所示。圖66中的橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖量(dpm)。
實(shí)施例86在經(jīng)黃色當(dāng)歸醇誘導(dǎo)分化的脂肪細(xì)胞中，胰島素和4-羥基里辛刺激對(duì)葡萄糖攝取的促進(jìn)作用
首先獲取通過黃色當(dāng)歸醇誘導(dǎo)分化的脂肪細(xì)胞，然后檢測(cè)胰島素或4-羥基德里辛的刺激對(duì)該細(xì)胞的葡萄糖攝取是否有促進(jìn)作用。
即，設(shè)定樣品組，在其中添加終濃度為10μM的黃色當(dāng)歸醇二甲基亞砜溶液。之后，在添加地塞米松的同時(shí)，添加終濃度為0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤，除此之外，按照與實(shí)施例82一樣的方法，進(jìn)行培養(yǎng)基和樣品的更換，得到經(jīng)黃色當(dāng)歸醇誘導(dǎo)分化的成熟脂肪細(xì)胞。
隨后，按照實(shí)施例83中記載的方法，測(cè)定在所得的成熟脂肪細(xì)胞中，胰島素或4-羥基德里辛刺激時(shí)攝入到細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖量。
即，設(shè)定無添加組、添加胰島素且終濃度達(dá)到1μg/mL的組或者添加4-羥基德里辛且終濃度達(dá)到20μM的組。之后，同樣地測(cè)定攝取到細(xì)胞中的2脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖量。
結(jié)果，可見到在經(jīng)黃色當(dāng)歸醇誘導(dǎo)分化的成熟脂肪細(xì)胞中，胰島素或4-羥基德里辛的刺激對(duì)2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的攝取具有促進(jìn)作用。也就是說，在經(jīng)黃色當(dāng)歸醇誘導(dǎo)分化的成熟脂肪細(xì)胞中，可確認(rèn)胰島素或4-羥基德里辛的刺激對(duì)葡萄糖的攝取具有促進(jìn)作用。由此可見，從利用黃色當(dāng)歸醇和4-羥基德里辛進(jìn)行誘導(dǎo)分化，到促進(jìn)葡萄糖攝取，整個(gè)過程完全不需要胰島素。結(jié)果如圖67所示。圖67中的橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖量(dpm)。
實(shí)施例87 4-羥基德里辛和黃色當(dāng)歸醇的毒性試驗(yàn)
用雌性12周齡的ICR系小鼠(日本SLC社)，研究連續(xù)3天強(qiáng)制經(jīng)口給予4-羥基德里辛和黃色當(dāng)歸醇的影響。將4-羥基德里辛、黃色當(dāng)歸醇懸浮、溶解于0.5％(w/v)羧甲基纖維素溶液(CMC)或橄欖油中，使其濃度達(dá)到20％(w/v)，以每1kg體重5mL(以4-羥基德里辛、黃色當(dāng)歸醇計(jì)為1g/kg)的量，1天1次，連續(xù)3天強(qiáng)制經(jīng)口給予。每組使用3例。4-羥基德里辛和黃色當(dāng)歸醇無論是在CMC還是橄欖油的給予溶劑中，實(shí)驗(yàn)期間都沒有死亡例，并且一般癥狀也沒有變化。
實(shí)施例88 4-羥基德里辛對(duì)糖尿病的改善效果
使用II型糖尿病模型小鼠研究4-羥基德里辛對(duì)病癥的改善效果。將雄性12周齡的KK-Ay小鼠(日本CLEA)分成每組5只進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將4-羥基德里辛懸浮、溶解于0.5％(w/v)羧甲基纖維素溶液(CMC)中，使其濃度達(dá)到4％(w/v)，以200mg/kg的量，1天1次，連日強(qiáng)制經(jīng)口給予。對(duì)照組同樣給予5mL/kg的CMC。在給予開始前一天、第4天和第18天，從小鼠尾靜脈采血，通過簡易血糖測(cè)定系統(tǒng)ACCU-CHEK Compact(Roche Diagnostics K.K.)測(cè)定血糖值。結(jié)果如表24所示?？芍o予4-羥基德里辛(200mg/kg)使血糖值降低。此外，實(shí)驗(yàn)期間，體重和一般癥狀都沒有變化。
表24
實(shí)施例89黃色當(dāng)歸醇對(duì)糖尿病的改善效果
使用II型糖尿病模型小鼠研究黃色當(dāng)歸醇對(duì)病癥的改善效果。將雌性12周齡的KK-Ay小鼠(日本CLEA)分成每組5只進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將黃色當(dāng)歸醇懸浮、溶解于橄欖油中，使其濃度達(dá)到4％(w/v)，以200mg/kg的量，1天1次，連日強(qiáng)制經(jīng)口給予。對(duì)照組同樣給予5mL/kg的橄欖油。在給予開始前一天、第4天和第22天，與實(shí)施例88一樣測(cè)定血糖值。并且在第22天，同時(shí)從腹部大靜脈采血，通過LebisInsulin Kit(Shibayagi株式會(huì)社)測(cè)定血清中的胰島素濃度。其結(jié)果如表25所示。可知給予黃色當(dāng)歸醇(200mg/kg)使血糖值和胰島素濃度都降低。即，可確認(rèn)黃色當(dāng)歸醇具有改善胰島素抵抗的作用。此外，實(shí)驗(yàn)期間，體重和一般癥狀都沒有變化。
表25
實(shí)施例90 4-羥基德里辛與黃色當(dāng)歸醇聯(lián)合用藥對(duì)糖尿病的改善效果
使用II型糖尿病模型小鼠研究4-羥基德里辛與黃色當(dāng)歸醇聯(lián)合用藥對(duì)病癥的改善效果。將雌性12周齡的KK-Ay小鼠(日本CLEA)分成每組5只進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將4-羥基德里辛和黃色當(dāng)歸醇分別懸浮、溶解于橄欖油中，使其濃度達(dá)到4％(w/v)，以各給藥濃度達(dá)到100mg/kg的量，1天1次，連日強(qiáng)制經(jīng)口給予。對(duì)照組同樣給予5mL/kg的橄欖油。在給予開始前一天、第4天和第18天，與實(shí)施例88一樣測(cè)定血糖值。其結(jié)果如表26所示?？芍?-羥基德里辛與黃色當(dāng)歸醇(各100mg/kg)聯(lián)合用藥使血糖值降低。
表26
實(shí)施例91 4-羥基德里辛和4-羥基德里辛與黃色當(dāng)歸醇聯(lián)合用藥對(duì)糖耐量的改善作用
使用II型糖尿病模型小鼠研究4-羥基德里辛和4-羥基德里辛與黃色當(dāng)歸醇聯(lián)合用藥對(duì)糖耐量的改善效果。將雄性12周齡的KK-Ay小鼠(日本CLEA)分成每組5只進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。對(duì)于4-羥基德里辛給予組，將4-羥基德里辛懸浮、溶解于橄欖油中，使其濃度達(dá)到4％(w/v)，以200mg/kg的量，1天1次，連日強(qiáng)制經(jīng)口給予。對(duì)于4-羥基德里辛與黃色當(dāng)歸醇聯(lián)合給予組，將分別懸浮、溶解于橄欖油中且濃度達(dá)到4％(w/v)的4-羥基德里辛和黃色當(dāng)歸醇等量混合，以各給予濃度達(dá)到100mg/kg的量，1天1次，連日強(qiáng)制經(jīng)口給予。對(duì)照組同樣給予5mL/kg的橄欖油。在給予后第15天到第16天期間禁食一夜，實(shí)施糖負(fù)荷試驗(yàn)。在給予樣品4小時(shí)后，以1g/kg的量，腹腔內(nèi)給予10％的葡萄糖溶液。在糖負(fù)荷前30分鐘和負(fù)荷后30分鐘時(shí)，從尾靜脈采血，通過簡易血糖測(cè)定系統(tǒng)ACCU-CHEK Compact(RocheDiagnostics K.K.)測(cè)定血糖值。結(jié)果如表27所示。可知單獨(dú)給予4-羥基德里辛或者與黃色當(dāng)歸醇一起聯(lián)合給予都對(duì)糖耐量具有改善效果。
表27
實(shí)施例92黃色當(dāng)歸醇對(duì)糖耐量的改善作用
使用12周齡的KK-Ay小鼠研究黃色當(dāng)歸醇對(duì)糖耐量的改善效果。對(duì)于黃色當(dāng)歸醇給予組，將黃色當(dāng)歸醇懸浮、溶解于橄欖油中，使其濃度達(dá)到4％(w/v)，以200mg/kg的量，1天1次，連日強(qiáng)制經(jīng)口給予。對(duì)照組同樣給予5mL/kg的橄欖油。在給予后第16天到第16天期間禁食一夜，與實(shí)施例91一樣實(shí)施糖負(fù)荷試驗(yàn)。其結(jié)果如表28所示?？芍S色當(dāng)歸醇對(duì)糖負(fù)荷后的血糖值上升具有抑制作用。
表28
實(shí)施例93過氧化物酶體增殖劑應(yīng)答性受體γ(PPARγ)活化能的測(cè)定
通過使用酵母GAL4 DNA結(jié)合域和人PPARγ配體結(jié)合位點(diǎn)融合的融合蛋白的報(bào)道基因分析，測(cè)定PPARγ活化能。
(1)報(bào)道基因分析用質(zhì)粒的制備
向pGL3-啟動(dòng)子載體(Promega公司)的多克隆位點(diǎn)反復(fù)5次插入GAL4的結(jié)合位點(diǎn)(UASg)，制成質(zhì)粒(pGAL4/GL3-啟動(dòng)子)。通過聚合酶鏈反應(yīng)，從人肝臟cDNA文庫(TAKARA BIO INC.)克隆PPARγ基因的配體結(jié)合位點(diǎn)(氨基酸序列204-505)，將其插入pFA-CMV質(zhì)粒載體(STRATAGENE)的多克隆位點(diǎn)，得到pFA-CMV(PPARγ)。
分別采用按照上述操作順序得到的兩種質(zhì)粒和pFA-CMV、pRL-TK(Promega公司)，通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化大腸桿菌JM-109菌株。將各大腸桿菌在含有100μg/mL氨芐青霉素的LB培養(yǎng)基中，于37℃振蕩培養(yǎng)18小時(shí)。之后，按照QIAfilter Plasmid midi Kit(QIAGEN公司)的操作手冊(cè)，對(duì)各質(zhì)粒進(jìn)行純化。
(2)向動(dòng)物細(xì)胞中導(dǎo)入基因
將CV-1細(xì)胞接種于24孔板中，使每孔有4×104個(gè)細(xì)胞，然后在含有10％胎牛血清(Bio Whittaker公司)的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基(Sigma公司，D5796)中，于37℃、5％CO2的條件下培養(yǎng)24小時(shí)。之后，按照LipofectAmine 2000(Invitrogen公司)的操作手冊(cè)，相對(duì)于上述CV-1細(xì)胞，每孔導(dǎo)入200ng pFA-CMV(PPARγ)或pFA-CMV、400ng pGAL4/GL3-啟動(dòng)子和200ng pRL-TK，在37℃、5％CO2的條件下培養(yǎng)24小時(shí)。然后，將培養(yǎng)基更換成Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基中添加了終濃度為10μM的受試化合物的二甲基亞砜溶液，接著再培養(yǎng)24小時(shí)。設(shè)定陰性對(duì)照，其中添加了二甲基亞砜代替受試化合物；設(shè)定陽性對(duì)照，其中添加了終濃度達(dá)到3μM的曲格列酮(Calbiochem公司生產(chǎn))。用磷酸緩沖鹽溶液洗滌細(xì)胞，然后以每孔100μL的量添加用蒸餾水5倍稀釋的5×PassiveLysisBuffer(Promega公司)。將其在室溫下振蕩15分鐘，使細(xì)胞溶解。按照Dual Luciferase Assay System(雙螢光素酶檢測(cè)系統(tǒng)，Promega公司)的操作手冊(cè)適當(dāng)應(yīng)用20μL該溶解液，用Mithras-LB940(Berthold公司)測(cè)定螢火蟲熒光素酶發(fā)光強(qiáng)度和海腎(Renilla mulerei)螢光素酶發(fā)光強(qiáng)度。算出相對(duì)于海腎螢光素酶發(fā)光強(qiáng)度的螢火蟲螢光素酶發(fā)光強(qiáng)度，以添加了陰性對(duì)照的組的值為1時(shí)的相對(duì)值表示各受試化合物的轉(zhuǎn)錄活化促進(jìn)作用。結(jié)果如圖68所示。
結(jié)果，當(dāng)使用pFA-CMV(PPARγ)時(shí)，添加了陽性對(duì)照曲格列酮的組可見到轉(zhuǎn)錄活化促進(jìn)作用，而與此相對(duì)，添加了4-羥基德里辛、黃色當(dāng)歸醇、黃腐酚、黃色當(dāng)歸醇F和黃色當(dāng)歸醇H的各受受化合物的組都未確認(rèn)到轉(zhuǎn)錄活化促進(jìn)作用。使用pFA-CMV時(shí)，使用任何化合物都未見到轉(zhuǎn)錄活化促進(jìn)作用。因此可確認(rèn)陽性對(duì)照曲格列酮具有伴隨PPARγ活化的轉(zhuǎn)錄活化促進(jìn)作用，而4-羥基德里辛、黃色當(dāng)歸醇、黃腐酚、黃色當(dāng)歸醇F和黃色當(dāng)歸醇H不具備PPARγ活化能。
實(shí)施例94黃色當(dāng)歸醇和4-羥基德里辛對(duì)糖尿病發(fā)病的抑制作用
使用II型糖尿病模型小鼠研究黃色當(dāng)歸醇和4-羥基德里辛對(duì)糖尿病發(fā)病的抑制作用。將雄性5周齡的KK-Ay小鼠(日本CLEA)分成每組7只進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將黃色當(dāng)歸醇和4-羥基德里辛以0.15％的量混合到粉末飼料(CE-2日本CLEA)中使小鼠攝食。使對(duì)照組攝食粉末飼料(CE-2)。在給予開始前一天和第15天，與實(shí)施例88一樣測(cè)定血糖值。測(cè)定給予第2-8天和第9-15天的飲水量，算出每一天的平均飲水量，作為糖尿病發(fā)病的指標(biāo)。其結(jié)果如表29所示。通過將黃色當(dāng)歸醇和4-羥基德里辛混合到飼料中給予小鼠，可以抑制血糖值的上升。而且可抑制作為糖尿病發(fā)病指標(biāo)的飲水量增加。即，可確認(rèn)黃色當(dāng)歸醇和4-羥基德里辛具有抑制糖尿病發(fā)病的作用。此外，實(shí)驗(yàn)期間，未見到體重、攝食量和一般癥狀發(fā)生變化。
表29
實(shí)施例95對(duì)胰島素抵抗細(xì)胞中的葡萄糖攝取促進(jìn)作用
(1)胰島素抵抗性成熟脂肪細(xì)胞的調(diào)制
據(jù)說腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor αTNFα)與胰島素抵抗關(guān)系密切，已知用TNFα處理成熟脂肪細(xì)胞，可以抑制來自胰島素受體的信號(hào)，從而抑制胰島素刺激所引起的葡萄糖攝取反應(yīng)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91卷，p4854-4858(1994年))。對(duì)由TNFα引起胰島素抵抗的成熟脂肪細(xì)胞中4-羥基德里辛的葡萄糖攝取促進(jìn)作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。
按照實(shí)施例83的方法，誘導(dǎo)分化為成熟脂肪細(xì)胞。只是，在制備成熟脂肪細(xì)胞后，為了引起這些成熟脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗，向培養(yǎng)基中添加來自小鼠的TNFα(Cosmobio公司生產(chǎn)，3410)，使其終濃度達(dá)到10ng/mL或20ng/mL，再培養(yǎng)2天。并設(shè)置不含來自小鼠的TNFα的孔。直至細(xì)胞溶解前的培養(yǎng)基更換時(shí)，持續(xù)使其含有各種濃度的來自小鼠的TNFα。
(2)測(cè)定胰島素抵抗性成熟脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝取促進(jìn)作用
按照實(shí)施例83中記載的方法，進(jìn)行葡萄糖攝取促進(jìn)作用的評(píng)價(jià)。對(duì)于上述實(shí)施例95-(1)中制備的各種細(xì)胞，分別設(shè)置含有終濃度為30μM的4-羥基德里辛的組、未添加試樣的陰性對(duì)照組、進(jìn)行了胰島素處理的組，測(cè)定各組的放射活性。
由該結(jié)果得到的2-脫氧[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝取量的值，求出在加入各試樣時(shí)葡萄糖攝取量相對(duì)于陰性對(duì)照的增加率。進(jìn)而，為了看出胰島素抵抗引起的效果，以未加入TNFα?xí)r的各試樣所引起的葡萄糖攝取量的增加率為100％，以此進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。結(jié)果，胰島素處理組的葡萄糖攝取促進(jìn)作用在用來自小鼠的TNFα處理后的脂肪細(xì)胞中降至40％左右，證明這些細(xì)胞的確具有胰島素抵抗。而4-羥基德里辛處理組的葡萄糖攝取促進(jìn)作用，即使在用來自小鼠的TNFα處理后的胰島素抵抗細(xì)胞中也殘存80％左右。因此可見，4-羥基德里辛對(duì)胰島素抵抗性成熟脂肪細(xì)胞也具有促進(jìn)葡萄糖攝取的作用。其結(jié)果如圖69所示。即，圖69表示胰島素抵抗細(xì)胞中葡萄糖攝取量增加率的變化，縱軸表示葡萄糖攝取量增加率的變化，橫軸表示所添加的來自于小鼠的TNFα濃度。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性
通過本發(fā)明，可提供用于治療或預(yù)防伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的藥物、食品、飲料或飼料，這些藥物、食品、飲料或飼料含有至少一種選自上述通式(化1)所示化合物、上述通式(化2)所示化合物、上述通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物。所述藥物可用作糖尿病或肥胖等伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療劑或預(yù)防劑。而所述食品或飲料通過作為日常飲料食品攝取，可以改善伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的癥狀。因此，含有本發(fā)明有效成分的功能性飲料食品是可通過其類胰島素作用，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的功能性飲料食品。本發(fā)明還提供類胰島素作用劑，該類胰島素作用劑含有至少一種選自上述通式(化1)所示化合物、上述通式(化2)所示化合物、上述通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物，所述類胰島素作用劑還可用于胰島素的功能研究、與胰島素相關(guān)的疾病所用藥物的篩選。本發(fā)明進(jìn)而提供促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的藥劑，該葡萄糖攝取促進(jìn)劑含有至少一種選自上述通式(化1)所示化合物、上述通式(化2)所示化合物、上述通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物，所述葡萄糖攝取促進(jìn)劑可用于在治療或預(yù)防時(shí)需要促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的疾病的治療或預(yù)防，用于治療或預(yù)防所述疾病的食品、飲料或飼料的制造，用于需要促進(jìn)葡萄糖攝取的疾病的藥物篩選。本發(fā)明還提供脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，該分化誘導(dǎo)劑含有至少一種選自上述通式(化1)所示化合物、上述通式(化2)所示化合物、上述通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物，所述分化誘導(dǎo)劑可用于在治療或預(yù)防時(shí)需要誘導(dǎo)分化成脂肪細(xì)胞的疾病的治療或預(yù)防，用于治療或預(yù)防所述疾病的食品、飲料或飼料的制造，用于需要該分化誘導(dǎo)作用的疾病的藥物篩選。
權(quán)利要求
1.伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征在于該治療劑或預(yù)防劑含有至少一種選自下述通式(化1)所示化合物、下述通式(化2)所示化合物、下述通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物作為有效成分，
(化1)
式中，R1-R5分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；?、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基，并且R1和R2、R2和R3、R3和R4以及R4和R5中的任意一組或多組可以在可能的范圍內(nèi)，形成分別含有一個(gè)或多個(gè)選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的任意原子的環(huán)，而且上述環(huán)還可以連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、酰基、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基；式中X0表示氫原子、脂族基、芳族基或芳脂族基，脂族基、芳族基或芳脂族基上可連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；被?、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基；
(化2)
式中，R’1-R’6分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、酰基、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基，并且R’1和R’2、R’2和R’3、R’3和R’4、R’4和R’5以及R’5和R’6中的任意一組或多組可以在可能的范圍內(nèi)，形成分別含有一個(gè)或多個(gè)選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的任意原子的環(huán)，而且上述環(huán)還可以連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；被?、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基；
(化3)
式中，含有虛線的鍵表示單鍵或雙鍵。
2.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化1)所示化合物為下述通式(化4)所示化合物和/或下述通式(化5)所示化合物，
(化4)
式中，R”1-R”12分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、酰基、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基，并且R”1和R”2、R”2和R”3、R”3和R”4、R”4和R”5、R”8和R”9、R”9和R”10、R”10和R”11以及R”11和R”12中的任意一組或多組可以在可能的范圍內(nèi)，形成分別含有一個(gè)或多個(gè)選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的任意原子的環(huán)，而且上述環(huán)還可以連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；?、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基；
(化5)
式中，R1-R5分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；被?、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基，并且R1和R2、R2和R3、R3和R4以及R4和R5中的任意一組或多組可以在可能的范圍內(nèi)形成分別含有一個(gè)或多個(gè)選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的任意原子的環(huán)，而且上述環(huán)還可以連接可被酯化或醚化的羥基、鹵代基、?；?、氨基、硝基、氫過氧基、脂族基、芳族基、芳脂族基或糖殘基。
3.權(quán)利要求2的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化4)所示化合物為下述通式(化6)所示化合物，
(化6)
式中，R””1、R””3、R””4和R””5分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、甲基、甲氧基、異戊二烯基、香葉基、鹵代基、乙酰氧基、甲基丁基、法呢基、乙氧基、芐基或芐氧基；R””2表示氫原子、羥基、甲基、甲氧基、鹵代基、乙酰氧基、乙氧基、芐基、芐氧基或碳原子數(shù)為5-15的脂族基；R””6和R””7分別可以相同，也可以不同，表示氫原子或羥基；R””8、R””9、R””10分別可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、四氫吡喃氧基、乙酰氧基、甲氧基、香葉氧基、異戊二烯基、鹵代基或硝基；但R””3、R””9和R””10都為羥基的情況除外；而且，R””1和R””2或者R””2和R””3可以一起形成下式(化7)所示環(huán)結(jié)構(gòu)，
(化7)
式中，W和Z表示碳原子或氧原子，X表示碳原子，Y表示o或1個(gè)碳原子；虛線表示單鍵或雙鍵；上述A環(huán)表示5元或6元環(huán)；
當(dāng)A環(huán)表示5元環(huán)時(shí)，R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z；或者R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z；這里，在R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z的情況下，W表示氧原子，W-X鍵表示單鍵，X和Z表示碳原子，Y不存在；而且在這種情況下，X上連接有1-羥基-1-甲基乙基；而在R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z的情況下，W表示碳原子，W-X鍵表示單鍵，X表示碳原子，Y不存在，Z表示氧原子；而且在這種情況下，X上連接有1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基；
當(dāng)A表示6元環(huán)時(shí)，R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z；或者R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z；這里，在R””1構(gòu)成W，R””2構(gòu)成Z的情況下，W表示氧原子，W-X鍵表示單鍵，X、Y和Z都表示碳原子；而且在這種情況下，X和Y上連接有一個(gè)或多個(gè)選自氫原子、羥基、甲基和異己烯基的任意基團(tuán)，或者X和Y一起形成羥基二甲基環(huán)己烷環(huán)，且X上連接甲基；而在R””2構(gòu)成W，R””3構(gòu)成Z的情況下，W、X和Y表示碳原子，W-X鍵表示雙鍵，Z表示氧原子；而且在這種情況下，Y上連接有甲基和異己烯基。
4.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)黃色當(dāng)歸醇、
2)4-羥基德里辛、
3)黃色當(dāng)歸醇H、
4)1-(5，6，7，8，8a，10a-六氫-1，7-二羥基-8，8，10a-三甲基-9H-呫噸-4-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
5)1-(3，4-一氫-3，5-二羥基-2-(3-異己烯基)-2-甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
6)1-[2，3-二氫-4-羥基-2-(1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基)-苯并呋喃-5-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
7)1-[2，3-二氫-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯并呋喃-7-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
8)1-[2，4-二羥基-3-(6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
9)1-[3-(7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)-2，4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
10)1-[3-(2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基)-2-羥基-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
11)1-[2-羥基-3-(7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
12)1-[2-羥基-3-(6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
13)1-[2-羥基-3-(7-羥基-3，7-二-甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
14)黃色當(dāng)歸醇G、
15)黃色當(dāng)歸醇F、
16)lespeol、
17)異補(bǔ)骨脂查耳酮、
18)黃腐酚、
19)4，2’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮、
20)4，2’-二羥基-3’-甲基-4’-甲氧基查耳酮、
21)補(bǔ)骨酯查耳酮、
22)4-四氫吡喃氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
23)3，4，2’-三羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
24)4，2’-二乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
25)4，4’-二甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
26)3，4-二羥基-2’，4’-二氯查耳酮、
27)4，2’-二羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基查耳酮、
28)4，4’，6’-三甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
29)4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基查耳酮、
30)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基查耳酮、
31)4，2’-二羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基查耳酮、
32)4，2’-二羥基-3’-芐基-4’-甲氧基查耳酮、
33)4，2’，4’-三羥基-3’-芐基查耳酮、
34)4，2’，4’-三羥基-3’-法呢基查耳酮、
35)4，2’，4’-三乙酰氧基-3’-香葉基查耳酮、
36)4，2’-二乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
37)2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4-羥基-4’-甲氧基查耳酮、
38)2，2’-二羥基-3，3’-二異戊二烯基-4，4’-二甲氧基查耳酮、
39)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基查耳酮、
40)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-香葉基查耳酮、
41)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
42)3-硝基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
43)4-羥基-2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
44)4-乙酰氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
45)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
46)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
47)3，4，2’-三羥基查耳酮、
48)3，4，2’，5’-四羥基查耳酮、
49)查耳酮、
50)4-氯-2’-芐氧基查耳酮、
51)黃色當(dāng)歸醇B、
52)黃色當(dāng)歸醇C、
53)黃色當(dāng)歸醇D、
54)黃色當(dāng)歸醇E和
55)補(bǔ)骨脂色滿查耳酮。
5.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化1)所示化合物的衍生物為至少一種選自下列的化合物4’-O-香葉基柚皮素、異補(bǔ)骨脂黃酮、prostratol F、8-香葉基-4’-羥基-7-甲氧基黃烷酮、1-(2-羥基-3-(3-甲基丁基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮、7-甲氧基-8-異戊二烯基-4’-羥基黃烷酮、1-金剛烷基-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-金剛烷基-3-羥基-4-(3，4-二羥基苯基)-丁烷-1-酮和1-金剛烷基-4-(3，4-二羥基苯基)-3-丁烯-1-酮。
6.權(quán)利要求2的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化5)所示化合物為下述通式(化8)所示化合物，
(化8)
式中，R”1表示羥基、甲基或芐氧基；R”2和R”4可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、異戊二烯基、甲基丁基、異戊二烯氧基、香葉基、法呢基、芐基、芐氧基或四氫吡喃氧基；R”3表示氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、四氫吡喃氧基、芐氧基或異戊二烯氧基。
7.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)2’，4’-二羥基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
2)2’-羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
3)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮、
4)2’-羥基-3’-甲基-4’-甲氧基苯乙酮、
5)2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮、
6)2’-羥基-3’-香葉基-4’-甲氧基苯乙酮、
7)2’-羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基苯乙酮、
8)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
9)2’-羥基-3’-香葉基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
10)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基苯乙酮、
11)2’-羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基苯乙酮、
12)2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮、
13)2’-羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基苯乙酮、
14)2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮、
15)2’-羥基-3’-芐基-4’-甲氧基苯乙酮、
16)2’-甲基-4’-異戊二烯氧基苯乙酮、
17)2’-芐氧基苯乙酮和
18)2’-羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基苯乙酮。
8.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化1)所示化合物是其中各項(xiàng)如下定義的化合物X0為氫原子、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基或4-甲基-1，3-戊二烯基，R1為羥基，R2為氫原子或異戊二烯基，R3為甲氧基，R4和R5為氫原子。
9.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述上述通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮、1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-5-苯基-2，4-戊二烯-1-酮、3-(2-呋喃基)-1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯甲醛、1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-己二烯-1-酮和2-羥基-4-甲氧基苯甲醛。
10.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化1)所示化合物的衍生物為2-(2-呋喃基)-3-(2-呋喃基亞甲基)-2，3-二氫-7-甲氧基-8-異戊二烯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
11.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化2)所示化合物為下述通式(化9)所示化合物，
(化9)
式中，R1和R2可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、乙酰氧基或當(dāng)歸酰氧基。
12.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化2)所示化合物為至少一種選自下列的化合物3’-乙酰氧基-4’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-羥基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯和花椒毒內(nèi)酯。
13.權(quán)利要求1的治療劑或預(yù)防劑，其中所述通式(化3)所示化合物為瑟丹內(nèi)酯和/或正亞丁基苯并呋喃酮。
14.類胰島素作用劑，其特征在于該作用劑含有至少一種選自權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物、通式(化2)所示化合物、通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物作為有效成分。
15.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為權(quán)利要求2中記載的通式(化4)所示化合物和/或通式(化5)所示化合物。
16.權(quán)利要求15的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求2中記載的通式(化4)所示化合物為權(quán)利要求3中記載的通式(化6)所示化合物。
17.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)黃色當(dāng)歸醇、
2)4-羥基德里辛、
3)黃色當(dāng)歸醇H、
4)1-(5，6，7，8，8a，10a-六氫-1，7-二羥基-8，8，10a-三甲基-9H-呫噸-4-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
5)1-(3，4-二氫-3，5-二羥基-2-(3-異己烯基)-2-甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
6)1-[2，3-二氫-4-羥基-2-(1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基)-苯并呋喃-5-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
7)1-[2，3-二氫-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯并呋喃-7-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
8)1-[2，4-二羥基-3-(6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
9)1-[3-(7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)-2，4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
10)1-[3-(2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基)-2-羥基-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
11)1-[2-羥基-3-(7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
12)1-[2-羥基-3-(6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
13)1-[2-羥基-3-(7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
14)黃色當(dāng)歸醇G、
15)黃色當(dāng)歸醇F、
16)lespeol、
17)異補(bǔ)骨脂查耳酮、
18)黃腐酚、
19)4，2’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮、
20)4，2’-二羥基-3’-甲基-4’-甲氧基查耳酮、
21)補(bǔ)骨酯查耳酮、
22)4-四氫吡喃氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
23)3，4，2’-三羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
24)4，2’-二乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
25)4，4’-二甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
26)3，4-二羥基-2’，4’-二氯查耳酮、
27)4，2’-二羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基查耳酮、
28)4，4’，6’-三甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
29)4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基查耳酮、
30)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基查耳酮、
31)4，2’-二羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基查耳酮、
32)4，2’-二羥基-3’-芐基-4’-甲氧基查耳酮、
33)4，2’，4’-三羥基-3’-芐基查耳酮、
34)4，2’，4’-三羥基-3’-法呢基查耳酮、
35)4，2’，4’-三乙酰氧基-3’-香葉基查耳酮、
36)4，2’-二乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
37)2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4-羥基-4’-甲氧基查耳酮、
38)2，2’-二羥基-3，3’-二異戊二烯基-4，4’-二甲氧基查耳酮、
39)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基查耳酮、
40)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-香葉基查耳酮、
41)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
42)3-硝基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
43)4-羥基-2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
44)4-乙酰氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
45)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
46)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
47)3，4，2’-三羥基查耳酮、
48)3，4，2’，5’-四羥基查耳酮、
49)查耳酮、
50)4-氯-2’-芐氧基查耳酮、
51)黃色當(dāng)歸醇B、
52)黃色當(dāng)歸醇C、
53)黃色當(dāng)歸醇D、
54)黃色當(dāng)歸醇E和
55)補(bǔ)骨脂色滿查耳酮。
18.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物的衍生物為至少一種選自下列的化合物4’-O-香葉基柚皮素、異補(bǔ)骨脂黃酮、prostratol F、8-香葉基-4’-羥基-7-甲氧基黃烷酮、1-(2-羥基-3-(3-甲基丁基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮、7-甲氧基-8-異戊二烯基-4’-羥基黃烷酮、1-金剛烷基-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-金剛烷基-3-羥基-4-(3，4-二羥基苯基)-丁烷-1-酮和1-金剛烷基-4-(3，4-二羥基苯基)-3-丁烯-1-酮。
19.權(quán)利要求15的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求2中記載的通式(化5)所示化合物為權(quán)利要求6中記載的通式(化8)所示化合物。
20.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)2’，4’-二羥基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
2)2’-羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
3)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮、
4)2’-羥基-3’-甲基-4’-甲氧基苯乙酮、
5)2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮、
6)2’-羥基-3’-香葉基-4’-甲氧基苯乙酮、
7)2’-羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基苯乙酮、
8)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
9)2’-羥基-3’-香葉基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
10)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基苯乙酮、
11)2’-羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基苯乙酮、
12)2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮、
13)2’-羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基苯乙酮、
14)2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮、
15)2’-羥基-3’-芐基-4’-甲氧基苯乙酮、
16)2’-甲基-4’-異戊二烯氧基苯乙酮、
17)2’-芐氧基苯乙酮和
18)2’-羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基苯乙酮。
21.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物是其中各項(xiàng)如下定義的化合物X0為氫原子、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基或4-甲基-1，3-戊二烯基，R1為羥基，R2為氫原子或異戊二烯基，R3為甲氧基，R4和R5為氫原子。
22.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮、1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-5-苯基-2，4-戊二烯-1-酮、3-(2-呋喃基)-1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯甲醛、1-(2-羥基-3-異戊二烯基4-甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-己二烯-1-酮和2-羥基-4-甲氧基苯甲醛。
23.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物的衍生物為2-(2-呋喃基)-3-(2-呋喃基亞甲基)-2，3-二氫-7-甲氧基-8-異戊二烯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
24.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化2)所示化合物為權(quán)利要求11中記載的通式(化9)所示化合物。
25.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化2)所示化合物為至少一種選自下列的化合物3’-乙酰氧基-4’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-羥基-3’，4’-氫邪蒿內(nèi)酯和花椒毒內(nèi)酯。
26.權(quán)利要求14的類胰島素作用劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化3)所示化合物為瑟丹內(nèi)酯和/或正亞丁基苯并呋喃酮。
27.用于治療或預(yù)防伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的食品、飲料或飼料，其特征在于該食品、飲料或飼料含有至少一種選自權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物、通式(化2)所示化合物、通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物作為有效成分。
28.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為權(quán)利要求2中記載的通式(化4)所示化合物和/或通式(化5)所示化合物。
29.權(quán)利要求28的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求2中記載的通式(化4)所示化合物為權(quán)利要求3中記載的通式(化6)所示化合物。
30.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)黃色當(dāng)歸醇、
2)4-羥基德里辛、
3)黃色當(dāng)歸醇H、
4)1-(5，6，7，8，8a，10a-六氫-1，7-二羥基-8，8，10a-三甲基-9H-呫噸-4-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
5)1-(3，4-二氫-3，5-二羥基-2-(3-異己烯基)-2-甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
6)1-[2，3-二氫-4-羥基-2-(1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基)-苯并呋喃-5-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
7)1-[2，3-二氫-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯并呋喃-7-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
8)1-[2，4-二羥基-3-(6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
9)1-[3-(7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)-2，4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
10)1-[3-(2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基)-2-羥基-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
11)1-[2-羥基-3-(7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
12)1-[2-羥基-3-(6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
13)1-[2-羥基-3-(7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
14)黃色當(dāng)歸醇G、
15)黃色當(dāng)歸醇F、
16)lespeol、
17)異補(bǔ)骨脂查耳酮、
18)黃腐酚、
19)4，2’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮、
20)4，2’-二羥基-3’-甲基-4’-甲氧基查耳酮、
21)補(bǔ)骨酯查耳酮、
22)4-四氫吡喃氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
23)3，4，2’-三羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
24)4，2’-二乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
25)4，4’-二甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
26)3，4-二羥基-2’，4’-二氯查耳酮、
27)4，2’-二羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基查耳酮、
28)4，4’，6’-三甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
29)4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基查耳酮、
30)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基查耳酮、
31)4，2’-二羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基查耳酮、
32)4，2’-二羥基-3’-芐基-4’-甲氧基查耳酮、
33)4，2’，4’-三羥基-3’-芐基查耳酮、
34)4，2’，4’-三羥基-3’-法呢基查耳酮、
35)4，2’，4’-三乙酰氧基-3’-香葉基查耳酮、
36)4，2’-二乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
37)2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4-羥基-4’-甲氧基查耳酮、
38)2，2’-二羥基-3，3’-二異戊二烯基-4，4’-二甲氧基查耳酮、
39)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基查耳酮、
40)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-香葉基查耳酮、
41)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
42)3-硝基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
43)4-羥基-2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
44)4-乙酰氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
45)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
46)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
47)3，4，2’-三羥基查耳酮、
48)3，4，2’，5’-四羥基查耳酮、
49)查耳酮、
50)4-氯-2’-芐氧基查耳酮、
51)黃色當(dāng)歸醇B、
52)黃色當(dāng)歸醇C、
53)黃色當(dāng)歸醇D、
54)黃色當(dāng)歸醇E和
55)補(bǔ)骨脂色滿查耳酮。
31.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物的衍生物為至少一種選自下列的化合物4’-O-香葉基柚皮素、異補(bǔ)骨脂黃酮、prostratol F、8-香葉基-4’-羥基-7-甲氧基黃烷酮、1-(2-羥基-3-(3-甲基丁基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮、7-甲氧基-8-異戊二烯基-4’-羥基黃烷酮、1-金剛烷基-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-金剛烷基-3-羥基-4-(3，4-二羥基苯基)-丁烷-1-酮和1-金剛烷基-4-(3，4-二羥基苯基)-3-丁烯-1-酮。
32.權(quán)利要求28的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求2中記載的通式(化5)所示化合物為權(quán)利要求6中記載的通式(化8)所示化合物。
33.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)2’，4’-二羥基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
2)2’-羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
3)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮、
4)2’-羥基-3’-甲基-4’-甲氧基苯乙酮、
5)2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮、
6)2’-羥基-3’-香葉基-4’-甲氧基苯乙酮、
7)2’-羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基苯乙酮、
8)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
9)2’-羥基-3’-香葉基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
10)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基苯乙酮、
11)2’-羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基苯乙酮、
12)2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮、
13)2’-羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基苯乙酮、
14)2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮、
15)2’-羥基-3’-芐基-4’-甲氧基苯乙酮、
16)2’-甲基-4’-異戊二烯氧基苯乙酮、
17)2’-芐氧基苯乙酮和
18)2’-羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基苯乙酮。
34.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物是其中各項(xiàng)如下定義的化合物X0為氫原子、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基或4-甲基-1，3-戊二烯基，R1為羥基，R2為氫原子或異戊二烯基，R3為甲氧基，R4和R5為氫原子。
35.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮、1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-5-苯基-2，4-戊二烯-1-酮、3-(2-呋喃基)-1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯甲醛、1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-己二烯-1-酮和2-羥基-4-甲氧基苯甲醛。
36.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物的衍生物為2-(2-呋喃基)-3-(2-呋喃基亞甲基)-2，3-二氫-7-甲氧基-8-異戊二烯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
37.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化2)所示化合物為權(quán)利要求11中記載的通式(化9)所示化合物。
38.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化2)所示化合物為至少一種選自下列的化合物3’-乙酰氧基-4’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-羥基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯和花椒毒內(nèi)酯。
39.權(quán)利要求27的食品、飲料或飼料，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化3)所示化合物為瑟丹內(nèi)酯和/或正亞丁基苯并呋喃酮。
40.細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其特征在于該葡萄糖攝取促進(jìn)劑含有至少一種選自權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物、通式(化2)所示化合物、通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物作為有效成分。
41.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為權(quán)利要求2中記載的通式(化4)所示化合物和/或通式(化5)所示化合物。
42.權(quán)利要求41的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求2中記載的通式(化4)所示化合物為權(quán)利要求3中記載的通式(化6)所示化合物。
43.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)黃色當(dāng)歸醇、
2)4-羥基德里辛、
3)黃色當(dāng)歸醇H、
4)1-(5，6，7，8，8a，10a-六氫-1，7-二羥基-8，8，10a-三甲基-9H-呫噸-4-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
5)1-(3，4-二氫-3，5-二羥基-2-(3-異己烯基)-2-甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
6)1-[2，3-二氫-4-羥基-2-(1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基)-苯并呋喃-5-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
7)1-[2，3-二氫-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯并呋喃-7-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
8)1-[2，4-一羥基-3-(6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
9)1-[3-(7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)-2，4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
10)1-[3-(2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基)-2-羥基-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
11)1-[2-羥基-3-(7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
12)1-[2-羥基-3-(6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
13)1-[2-羥基-3-(7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
14)黃色當(dāng)歸醇G、
15)黃色當(dāng)歸醇F、
16)lespeol、
17)異補(bǔ)骨脂查耳酮、
18)黃腐酚、
19)4，2’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮、
20)4，2’-二羥基-3’-甲基-4’-甲氧基查耳酮、
21)補(bǔ)骨酯查耳酮、
22)4-四氫吡喃氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
23)3，4，2’-三羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
24)4，2’-二乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
25)4，4’-二甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
26)3，4-二羥基-2’，4’-二氯查耳酮、
27)4，2’-二羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基查耳酮、
28)4，4’，6’-三甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
29)4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基查耳酮、
30)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基查耳酮、
31)4，2’-二羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基查耳酮、
32)4，2’-二羥基-3’-芐基-4’-甲氧基查耳酮、
33)4，2’，4’-三羥基-3’-芐基查耳酮、
34)4，2’，4’-三羥基-3’-法呢基查耳酮、
35)4，2’，4’-三乙酰氧基-3’-香葉基查耳酮、
36)4，2’-二乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
37)2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4-羥基-4’-甲氧基查耳酮、
38)2，2’-二羥基-3，3’-二異戊二烯基-4，4’-二甲氧基查耳酮、
39)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基查耳酮、
40)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-香葉基查耳酮、
41)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
42)3-硝基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
43)4-羥基-2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
44)4-乙酰氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
45)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
46)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
47)3，4，2’-三羥基查耳酮、
48)3，4，2’，5’-四羥基查耳酮、
49)查耳酮、
50)4-氯-2’-芐氧基查耳酮、
51)黃色當(dāng)歸醇B、
52)黃色當(dāng)歸醇C、
53)黃色當(dāng)歸醇D、
54)黃色當(dāng)歸醇E和
55)補(bǔ)骨脂色滿查耳酮。
44.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物的衍生物為至少一種選自下列的化合物4’-O-香葉基柚皮素、異補(bǔ)骨脂黃酮、prostratol F、8-香葉基-4’-羥基-7-甲氧基黃烷酮、1-(2-羥基-3-(3-甲基丁基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮、7-甲氧基-8-異戊二烯基-4’-羥基黃烷酮、1-金剛烷基-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-金剛烷基-3-羥基-4-(3，4-二羥基苯基)-丁烷-1-酮和1-金剛烷基-4-(3，4-二羥基苯基)-3-丁烯-1-酮。
45.權(quán)利要求41的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求2中記載的通式(化5)所示化合物為權(quán)利要求6中記載的通式(化8)所示化合物。
46.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)2’，4’-二羥基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
2)2’-羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
3)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮、
4)2’-羥基-3’-甲基-4’-甲氧基苯乙酮、
5)2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮、
6)2’-羥基-3’-香葉基-4’-甲氧基苯乙酮、
7)2’-羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基苯乙酮、
8)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
9)2’-羥基-3’-香葉基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
10)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基苯乙酮、
11)2’-羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基苯乙酮、
12)2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮、
13)2’-羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基苯乙酮、
14)2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮、
15)2’-羥基-3’-芐基-4’-甲氧基苯乙酮、
16)2’-甲基-4’-異戊二烯氧基苯乙酮、
17)2’-芐氧基苯乙酮和
18)2’-羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基苯乙酮。
47.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物是其中各項(xiàng)如下定義的化合物X0為氫原子、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基或4-甲基-1，3-戊二烯基，R1為羥基，R2為氫原子或異戊二烯基，R3為甲氧基，R4和R5為氫原子。
48.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮、1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-5-苯基-2，4-戊二烯-1-酮、3-(2-呋喃基)-1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯甲醛、1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-己二烯-1-酮和2-羥基-4-甲氧基苯甲醛。
49.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物的衍生物為2-(2-呋喃基)-3-(2-呋喃基亞甲基)-2，3-二氫-7-甲氧基-8-異戊二烯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
50.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化2)所示化合物為權(quán)利要求11中記載的通式(化9)所示化合物。
51.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化2)所示化合物為至少一種選自下列的化合物3’-乙酰氧基-4’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-羥基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯和花椒毒內(nèi)酯。
52.權(quán)利要求40的細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化3)所示化合物為瑟丹內(nèi)酯和/或正亞丁基苯并呋喃酮。
53.脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其特征在于該分化誘導(dǎo)劑含有至少一種選自權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物、通式(化2)所示化合物、通式(化3)所示化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物作為有效成分。
54.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為權(quán)利要求2中記載的通式(化4)所示化合物和/或通式(化5)所示化合物。
55.權(quán)利要求54的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求2中記載的通式(化4)所示化合物為權(quán)利要求3中記載的通式(化6)所示化合物。
56.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)黃色當(dāng)歸醇、
2)4-羥基德里辛、
3)黃色當(dāng)歸醇H、
4)1-(5，6，7，8，8a，10a-六氫-1，7-二羥基-8，8，10a-三甲基-9H-呫噸-4-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
5)1-(3，4-氫-3，5-二羥基-2-(3-異己烯基)-2-甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
6)1-[2，3-二氫-4-羥基-2-(1-羥基-1，5-二甲基-4-己烯基)-苯并呋喃-5-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
7)1-[2，3-二氫-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯并呋喃-7-基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
8)1-[2，4-二羥基-3-(6，7-二羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
9)1-[3-(7-乙氧基-6-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯基)-2，4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
10)1-[3-(2，5-環(huán)氧基-2，6，6-三甲基-環(huán)己基甲基)-2-羥基-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
11)1-[2-羥基-3-(7-氫過氧基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
12)1-[2-羥基-3-(6-氫過氧基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
13)1-[2-羥基-3-(7-羥基-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、
14)黃色當(dāng)歸醇G、
15)黃色當(dāng)歸醇F、
16)lespeol、
17)異補(bǔ)骨脂查耳酮、
18)黃腐酚、
19)4，2’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮、
20)4，2’-二羥基-3’-甲基-4’-甲氧基查耳酮、
21)補(bǔ)骨酯查耳酮、
22)4-四氫吡喃氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
23)3，4，2’-三羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
24)4，2’-二乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
25)4，4’-二甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
26)3，4-二羥基-2’，4’-二氯查耳酮、
27)4，2’-二羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基查耳酮、
28)4，4’，6’-三甲氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
29)4，2’-二羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基查耳酮、
30)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基查耳酮、
31)4，2’-二羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基查耳酮、
32)4，2’-二羥基-3’-芐基-4’-甲氧基查耳酮、
33)4，2’，4’-三羥基-3’-芐基查耳酮、
34)4，2’，4’-三羥基-3’-法呢基查耳酮、
35)4，2’，4’-三乙酰氧基-3’-香葉基查耳酮、
36)4，2’-二乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
37)2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4-羥基-4’-甲氧基查耳酮、
38)2，2’-二羥基-3，3’-二異戊二烯基-4，4’-二甲氧基查耳酮、
39)4，2’-二羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基查耳酮、
40)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-香葉基查耳酮、
41)4-氯-2’，4’-二羥基-3’-異戊二烯基查耳酮、
42)3-硝基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
43)4-羥基-2’-芐氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
44)4-乙酰氧基-2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
45)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基查耳酮、
46)4-氯-2’-乙酰氧基-3’-香葉基-4’-甲氧基查耳酮、
47)3，4，2’-三羥基查耳酮、
48)3，4，2’，5’-四羥基查耳酮、
49)查耳酮、
50)4-氯-2’-芐氧基查耳酮、
51)黃色當(dāng)歸醇B、
52)黃色當(dāng)歸醇C、
53)黃色當(dāng)歸醇D、
51)黃色當(dāng)歸醇E和
55)補(bǔ)骨脂色滿查耳酮。
57.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物的衍生物為至少一種選自下列的化合物4’-O-香葉基柚皮素、異補(bǔ)骨脂黃酮、prostratol F、8-香葉基-4’-羥基-7-甲氧基黃烷酮、1-(2-羥基-3-(3-甲基丁基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮、7-甲氧基-8-異戊二烯基-4’-羥基黃烷酮、1-金剛烷基-3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-金剛烷基-3-羥基-4-(3，4-二羥基苯基)-丁烷-1-酮和1-金剛烷基-4-(3，4-二羥基苯基)-3-丁烯-1-酮。
58.權(quán)利要求54的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求2中記載的通式(化5)所示化合物為權(quán)利要求6中記載的通式(化8)所示化合物。
59.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物
1)2’，4’-二羥基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
2)2’-羥基-4’-甲氧基-5’-異戊二烯基苯乙酮、
3)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-甲氧基苯乙酮、
4)2’-羥基-3’-甲基-4’-甲氧基苯乙酮、
5)2’，4’-二羥基-3’-香葉基苯乙酮、
6)2’-羥基-3’-香葉基-4’-甲氧基苯乙酮、
7)2’-羥基-3’-(3-甲基丁基)-4’-甲氧基苯乙酮、
8)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
9)2’-羥基-3’-香葉基-4’-四氫吡喃氧基苯乙酮、
10)2’-羥基-3’-異戊二烯基-4’-乙氧基苯乙酮、
11)2’-羥基-3’-香葉基-4’-乙氧基苯乙酮、
12)2’，4’-二羥基-3’-法呢基苯乙酮、
13)2’-羥基-3’-法呢基-4’-甲氧基苯乙酮、
14)2’，4’-二羥基-3’-芐基苯乙酮、
15)2’-羥基-3’-芐基-4’-甲氧基苯乙酮、
16)2’-甲基-4’-異戊二烯氧基苯乙酮、
17)2’-芐氧基苯乙酮和
18)2’-羥基-3’-香葉基-4’-芐氧基苯乙酮。
60.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物是其中各項(xiàng)如下定義的化合物X0為氫原子、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基或4-甲基-1，3-戊二烯基，R1為羥基，R2為氫原子或異戊二烯基，R3為甲氧基，R4和R5為氫原子。
61.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物為至少一種選自下列的化合物1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮、1-(2-羥基-4-甲氧基-3-異戊二烯基苯基)-5-苯基-2，4-戊二烯-1-酮、3-(2-呋喃基)-1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯甲醛、1-(2-羥基-3-異戊二烯基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-己二烯-1-酮和2-羥基-4-甲氧基苯甲醛。
62.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化1)所示化合物的衍生物為2-(2-呋喃基)-3-(2-呋喃基亞甲基)-2，3-二氫-7-甲氧基-8-異戊二烯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
63.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化2)所示化合物為權(quán)利要求11中記載的通式(化9)所示化合物。
64.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化2)所示化合物為至少一種選自下列的化合物3’-乙酰氧基-4’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯、3’-當(dāng)歸酰氧基-4’-羥基-3’，4’-二氫邪蒿內(nèi)酯和花椒毒內(nèi)酯。
65.權(quán)利要求53的脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其中所述權(quán)利要求1中記載的通式(化3)所示化合物為瑟丹內(nèi)酯和/或正亞丁基苯并呋喃酮。
66.下式(化10)-(化44)所示化合物或其鹽
(化10)
(化11)
(化12)
(化13)
(化14)
(化15)
(化16)
(化17)
(化18)
(化19)
(化20)
(化21)
(化22)
(化23)
(化24)
(化25)
(化26)
(化27)
(化28)
(化29-1)
(化29-2)
(化30)
(化31)
(化32)
(化33)
(化34)
(化35)
(化36)
(化37)
(化38)
(化39)
(化40)
(化41)
(化42)
(化43)
(化44)
全文摘要
本發(fā)明涉及伴有胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療劑和預(yù)防劑、類胰島素作用劑、食品、飲料和飼料、細(xì)胞的葡萄糖攝取促進(jìn)劑以及脂肪細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，其特征在于這些產(chǎn)品含有至少一種選自查耳酮類化合物、苯乙酮類化合物、香豆素類化合物、苯并呋喃酮類化合物、它們的衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽的化合物作為有效成分。
文檔編號(hào)A61K31/351GK1816328SQ20048001828
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月2日
發(fā)明者榎龍嗣, 小林英二, 小川衣子, 工藤庸子, 田邊雅茂, 杉山勝美, 大野木宏, 佐川裕章, 加藤郁之進(jìn) 申請(qǐng)人:寶生物工程株式會(huì)社