專利名稱：包含單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑和n－甲基－d－天冬氨酸(nmda)受體拮抗劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑和拮抗劑的聯(lián)合，和該聯(lián)合在治療神經(jīng)變性病癥例如阿爾茨海默型癡呆、腦血管疾病和抑郁癥中的應用。
2.背景信息阿爾茨海默型癡呆是一種尚未充分了解的神經(jīng)變性病癥，它不僅主要影響老年人而且還影響主要遺傳上易患阿爾茨海默型癡呆的年輕人。
一種假定的治療方法包括給予NMDA受體拮抗劑。
國際專利申請WO 97/30997公開了托品烷衍生物，它是單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。類似的化合物可從國際專利申請WO 93/09814中得知。
然而，沒有暗示將這些化合物與NMDA受體拮抗劑聯(lián)合。
本發(fā)明提供了新的并且令人驚奇有效的NMDA受體拮抗劑與用于單獨、順序或同時給藥的任何單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的聯(lián)合。
令人驚奇地，該聯(lián)合提供了i)單個藥物如預期的使用更低的劑量，和ii)使每個單個藥物的不利性質(zhì)減少或最小化，這增加了兩種物質(zhì)的一般耐受性和順應性，并降低了任何不良副作用，因為由于作用機制不同，每種物質(zhì)的性能是完全不同的。
發(fā)明的簡要概括因此，本發(fā)明涉及包含含有2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物(1)，和至少一種NMDA受體拮抗劑或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物(2)，和藥學可接受的載體或賦形劑，以及任選一種或多種其它治療成分的藥物組合物。
在患有伴隨認知缺陷的神經(jīng)變性病癥，例如阿爾茨海默型癡呆、Lewy體癡呆、額顳癡呆(fronto-temporal domentia)，或患有可由正常過程如老化引起的認知缺陷，例如腦血管癡呆、多發(fā)性腦梗死性癡呆和較輕度的形式如與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)或輕度認知功能損傷(MCI)，或患有由異常過程引起的認知缺陷，例如損傷的患者的病癥中，本發(fā)明提供了比活性成分單獨給藥所能預期的更大的改善。進一步地，該聯(lián)合允許每個要被給藥的活性成分更低的總量從而降低了副作用，并且降低了每個活性成分的效力隨著時間的任何下降。
還提供了包含至少兩個單獨單位劑型(A)和(B)的藥盒部件(A)其中的一個包含含有2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物(1)，和任選的藥學可接受的載體的組合物；(B)其中的一個包含含有一種或多種NMDA受體拮抗劑或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(2)，和任選的藥學可接受的載體的組合物，用于同時、順序或單獨給藥。
還提供了包含2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(1)和至少一種NMDA受體拮抗劑或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(2)的聯(lián)合，以聯(lián)合形式，或單獨地或單獨和順序地，其中順序給藥時間間隔近或時間間隔遠，用于制備預防或治療疾病或障礙的用途，其中該疾病或障礙對單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制和/或NMDA抑制有應答。
還公開了預防或治療疾病或障礙的方法，其中該疾病或障礙對單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制有應答，該方法包括以聯(lián)合形式，或單獨地或單獨和順序地給有此需求的患者施用有效量的包含2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(1)和至少一種NMDA受體拮抗劑或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(2)，其中順序給藥時間間隔近或時間間隔遠。
發(fā)明詳述通常，包含2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑是通式(I)化合物 或其藥學可接受的加成鹽或N-氧化物，其中，R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或2-羥乙基；R3是CH2-X-R′，其中，X是O、S或NR″；其中R″是氫或烷基；和R′是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或-CO-烷基；可被以下基團取代一次或多次的雜芳基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的芐基；或(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中R11是烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基；或芐基；n是0或1；和R12是可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的O-苯基；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的O-CO-苯基；或CH＝NOR′；其中R′是氫；烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基或芳基；所有這些可被-COOH取代；-COO-烷基；-COO-環(huán)烷基；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次的苯基；R4是苯基；3，4-亞甲基二氧苯基、芐基、萘基或雜芳基，所有這些可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次。
在通式I化合物的具體實施方案中，R3是可被烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基在5位上取代的1，2，4-二唑-3-基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的芐基；或可被烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基在3位上取代的1，2，4-二唑-5-基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的芐基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基。
在通式(I)化合物的進一步具體的實施方案中，R3是CH2-X-R′，其中，X是O、S或NR″；其中，R″是氫或烷基；和R′是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或-CO-烷基。
在通式(I)化合物的再進一步具體的實施方案中，R3是CH＝NOR′；其中，R′是氫；烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基或芳基；所有這些可被-COOH；-COO-烷基；-COO-環(huán)烷基取代；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次的苯基。
在通式(I)化合物的進一步具體的實施方案中，R4是苯基，它可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次。
在更具體的實施方案中，R4是被氯取代一次或兩次的苯基。
在進一步具體的實施方案中，具有多巴胺再攝取抑制活性的托品烷衍生物是式I的(1R，2R，3S)-2，3-二取代的托品烷衍生物。
在進一步的實施方案中，具有多巴胺再攝取抑制活性的托品烷衍生物是通式I化合物，其中，R3是-CH2-X-R′，其中，X是O或S，并且R′是甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基甲基；-CH＝NOR′；其中，R′是氫或烷基，或可被烷基在3位上取代的1，2，4-二唑-5-基。
在進一步的實施方案中，具有多巴胺再攝取抑制活性的托品烷衍生物是通式I化合物，其中，R是氫、甲基、乙基或丙基。
在更進一步的實施方案中，具有多巴胺再攝取抑制活性的托品烷衍生物是通式I化合物，其中，R4是3，4-二氯苯基。
優(yōu)選地，那些包含2，3二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑是式(II)化合物 其中，R代表氫原子或C1-6烷基，優(yōu)選氫原子、甲基或乙基；R5各自獨立地代表鹵素原子或CF3或氰基，優(yōu)選氟、氯或溴原子；R′代表氫原子或C1-6烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，優(yōu)選甲基、乙基或正丙基；和m是0或1到3的整數(shù)，優(yōu)選1或2；或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(1)。
本文使用的表達″C1-6烷基″包括甲基和乙基，以及直鏈和支鏈丙基、丁基、戊基和己基。特別的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
本文使用的表達″C3-6環(huán)烷基″包括環(huán)丙基、丁基、戊基和己基，例如環(huán)丙基和環(huán)己基。
本文使用的術(shù)語″鹵素″包括氟、氯、溴和碘，其中，優(yōu)選氟和氯。
本文使用的術(shù)語″生理學功能性衍生物″包括在生理條件下從式(I)化合物獲得的衍生物，例如N-氧化物，它是在氧化條件下形成的。
本文使用的術(shù)語″藥學可接受的酸加成鹽″包括那些選自與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸形成的酸加成鹽的鹽，特別優(yōu)選從鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和乙酸獲得的鹽。最優(yōu)選檸檬酸鹽。
在一個具體的實施方案中，具有多巴胺再攝取抑制活性的托品烷衍生物是選自以下的通式I化合物
(1R，2R，3S)-2-(3-環(huán)丙基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-芐基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基-苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)托品烷；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷-2-O-甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-芐基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-甲酯基甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-羧甲基-2-醛肟；(1R，2R，3S)-N-去甲基-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-N-去甲基-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-芐基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(4-甲基苯基)托品烷-2-O-甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-(1，1-二甲基乙基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(4-氯代苯基)托品烷-2-O-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(4-氯代苯基)托品烷-2-O-甲基醛肟鹽酸鹽；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯代苯基)托品烷-2-O-甲酯基甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-(2-丙炔基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-(2-甲基丙基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-環(huán)丙基甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-乙基-醛肟；(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-異丙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-去甲托品烷；(1R，2R，3S)-2-環(huán)丙基甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-環(huán)丙基甲氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-環(huán)丙基甲氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-乙硫基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-羥甲基-3-(4-氟代苯基)托品烷；(1R，2R，3S)-2-羥甲基-3-(3，4-二氯苯基)托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-(叔-丁氧基羰基)-2-羥甲基-3-(3，4-二氯苯基)托品烷；(1R，2R，3S)-2-羥甲基-3-(4-氯代苯基)托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-烯丙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-乙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-(2-羥乙基)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-烯丙基-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-烯丙基-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-芐基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯代苯氧基-甲基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯代苯氧基-甲基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯代苯氧基-甲基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯代苯氧基-甲基)-3-(4-甲基苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(4-苯甲酰氧基-甲基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(2-萘基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-芐基-托品烷；(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(4-甲基苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(1-萘基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(4-苯基苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(4-叔丁基-苯基)-托品烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氟代-苯甲酰基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；或其藥學可接受的加成鹽。
最優(yōu)選的是式(IA)化合物
或其藥學可接受的鹽，尤其是檸檬酸鹽。
可使用的NMDA受體拮抗劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何化合物和將來可獲得的那些化合物。實例是阿替加奈、布地品、依利羅地、非爾氨酯、加環(huán)利定、瑞馬西胺、拉尼西明、美金剛、米達福太、瑞馬西胺、塞福太和sinnabidol。
最優(yōu)選的是式(IA)化合物與美金剛的聯(lián)合，美金剛是下式的3，5-二甲基-1-金剛烷胺 優(yōu)選其鹽酸鹽和硫酸鹽形式。
本發(fā)明的藥物組合物適合于口服、靜脈內(nèi)、血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、吸入、局部、貼劑或栓劑給藥。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選是單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊、粉末劑、顆粒劑、無菌非腸道溶液或混懸液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、透皮貼劑、自動注射裝置或栓劑；用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或吹入給藥。為了制備固體組合物，例如片劑，將主要活性成分與藥學載體混合，例如常規(guī)壓片成分例如玉米淀粉、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鎂和磷酸二鈣或樹膠或表面活性劑，例如脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇，和其它藥學稀釋劑，例如水，以形成包含本發(fā)明化合物或其藥學可接受的鹽的均質(zhì)混合物的固體制劑前(pre-formulation)組合物。當提及這些制劑前組合物是均質(zhì)的時候，是指活性成分均勻地分散在組合物中以至于該組合物可被容易地細分成同等有效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。
然后將該固體制劑前組合物細分為上述類型的單位劑型，其中包含0.05到10,000mg、尤其是0.1到約500mg、最優(yōu)選0.1到250mg的本發(fā)明的每種活性成分。典型的單位劑型包含0.1到100mg，例如0.1、0.5、1、2、5、10、25、50或100mg每種活性成分。新組合物的片劑或丸劑可被包衣或以其他方式混合以提供具有延長作用優(yōu)勢的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者是覆蓋前者的包膜的形式。通過腸衣層可以分隔這兩種成分，該腸衣層用于抵抗胃內(nèi)的崩解并且允許內(nèi)部成分完整進入十二指腸或者延遲釋放。許多材料可用于該腸衣層或包衣，這些材料包括許多聚合酸和聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料的混合物。
類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。
可摻入本發(fā)明新組合物用于口服或注射給藥的液體劑型包括水溶液、適當調(diào)味的糖漿、水性或油性混懸劑，和含有諸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油的調(diào)味乳液，以及酏劑和類似的藥學賦形劑。用于水性混懸劑的合適的分散劑或助懸劑包括合成和天然樹膠，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
為了制備栓劑，首先將低熔點物質(zhì)熔化，例如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物，然后通過攪拌將活性成分均勻分散于其中。然后將熔化的均質(zhì)混合物倒入合適大小的模具中，冷卻，從而凝固。
適合陰道給藥的制劑可為陰道栓劑、止血塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，除了活性成分以外還包含本領(lǐng)域已知的適當?shù)妮d體。
呼吸道給藥也可通過氣霧制劑完成，其中，活性成分裝在含有適當拋射劑如氯氟烴(CFC)或氟代烴(HFC)的加壓裝置中提供，拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2-四氟乙烯(tetrafluoroethan)(HFC-134(a))或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、二氧化碳，或其他合適的氣體。氣霧劑也可方便地包含表面活性劑，例如卵磷脂和/或諸如乙醇的共溶劑。藥物劑量可通過提供計量閥來控制。
可選擇地，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)中的粉末混合物，粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。方便地，粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可存在于單位劑型，例如例如明膠膠囊或藥筒，或泡罩包裝，通過吸入器可從以上劑型中進行該粉末的給藥。
在用于呼吸道給藥的制劑、包括鼻內(nèi)制劑中，化合物通常具有小粒徑，例如5微米級或更小。這樣的粒徑可通過本領(lǐng)域已知的方法、例如通過微粉化獲得。
為了治療神經(jīng)變性病癥，合適的劑量水平是每種活性成分每天約0.01到250mg/kg，優(yōu)選每天約0.01到100mg/kg，尤其是每天約0.01到5mg/kg體重。該化合物可以每天1到4次的方案給藥。然而，在一些情況下，可使用超出這些限制以外的劑量。
最優(yōu)選地，本發(fā)明地組合物將用于治療或預防一種或多種下列神經(jīng)變性病癥假性癡呆，癡呆，包括阿爾茨海默型癡呆、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、老年性癡呆、路易-小體-癡呆、唐氏綜合征、額顳癡呆、HIV相關(guān)的癡呆、皮克氏病、腦血管癡呆、多發(fā)性腦梗死性癡呆、記憶缺失、注意力缺陷、認知障礙、記憶障礙、輕度認知功能損傷(MCI)、與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)、老化相關(guān)的認知衰退、年齡相關(guān)的認知衰退和多系統(tǒng)萎縮癥。
優(yōu)選的(1)與(2)的重量比范圍為50∶1到1∶300，尤其是1∶1到1∶200，最優(yōu)選1∶2到1∶100。
最優(yōu)選的是下列日劑量比率0.5-20mg，優(yōu)選1.0-10mg的美金剛和0.01-2.0mg的式(IA)化合物。
下列實施例用于舉例說明本發(fā)明的一些制劑。它們僅僅是通過實例的方式描述作為可能的方法，而不將本發(fā)明限制為其內(nèi)容。
實施例1(IA)/鹽酸美金剛胺組合物的膜包衣片0.5mg/5mg片蕊
包衣
*不出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中
實施例3-(IA)/美金剛雙層片0.25mg/4mg
雙層片
*不出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中
例如使用在Folstein和Folstein J.Psychiat.Res.，1975，12，189-198中描述的細微精神狀態(tài)檢查(MMSE)或在Tombaugh和McIntyre，JAGS，1992，40，922-935中討論的它的一個變型，將組合的聯(lián)合劑量與相同量的每種活性成分單獨用于患者的劑量進行比較，可以顯示出本發(fā)明的聯(lián)合的優(yōu)勢效果。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含含有2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(1)，和至少一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(2)，和藥學可接受的載體或賦形劑，以及任選的一種或多種其它治療成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中，所述含有2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑是下式化合物 或其藥學可接受的加成鹽或N-氧化物，其中，R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或2-羥乙基；R3是CH2-X-R′，其中，X是O、S或NR″；其中R″是氫或烷基；和R′是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或-CO-烷基；可被以下基團取代一次或多次的雜芳基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的芐基；或(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12其中，R11是烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基；或芐基；n是0或1；和R12是可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的O-苯基；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次的O-CO-苯基；或CH＝NOR′；其中R′是氫；烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基或芳基；所有這些可被-COOH取代；-COO-烷基；-COO-環(huán)烷基；或可被選自鹵素、CF3、CN、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基、炔基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次的苯基；R4是
3，4-亞甲基二氧苯基，或苯基、芐基、萘基或雜芳基，所有這些可被選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基取代一次或多次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中，所述含有2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑是式(II)化合物 其中，R代表氫原子或C1-6烷基；R5代表鹵素原子或CF3或氰基；R′代表氫原子或C1-6烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基；和m是0或1到3的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物，或生理學功能性衍生物(1)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的藥物組合物，基本上由式(IA)化合物 (1)，和至少一種選自阿替加奈、布地品、依利羅地、非爾氨酯、加環(huán)利定、瑞馬西胺、拉尼西明、美金剛、米達福太、瑞馬西胺、塞福太和sinnabidol的NMDA受體拮抗劑(2)，以及藥學可接受的載體或賦形劑組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的藥物制劑，其適合于口服、血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或局部給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的藥物制劑，其中，(1)與(2)的重量比率范圍為50∶1到1∶300，優(yōu)選8∶1到1∶80。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的藥物制劑，其中，單個應用劑量包含1到10,000毫克，優(yōu)選10到2,000mg的聯(lián)合的活性成分(1)和(2)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的藥物制劑，其中，藥學可接受的載體或賦形劑是碳水化合物。
9.預防或治療疾病或障礙的方法，其中，疾病或障礙對單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應答，該方法包括以聯(lián)合形式，或單獨地或單獨和順序地給有此需求的患者施用有效量的包含2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(1)和至少一種NMDA受體拮抗劑或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(2)，其中，順序給藥時間間隔近或時間間隔遠。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中，所述疾病或障礙選自假性癡呆，癡呆，包括阿爾茨海默型癡呆、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、老年性癡呆、路易-小體-癡呆、唐氏綜合征、額顳癡呆、HIV相關(guān)的癡呆、皮克氏病、腦血管癡呆、多發(fā)性腦梗死性癡呆、記憶缺失、注意力缺陷、認知障礙、記憶障礙、輕度認知功能損傷(MCI)、與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)、老化相關(guān)的認知衰退、年齡相關(guān)的認知衰退和多系統(tǒng)萎縮癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，該疾病或障礙是阿爾茨海默型癡呆。
12.包含2，3-二取代托品烷部分、或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物，或生理學功能性衍生物的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑(1)和至少一種NMDA受體拮抗劑或其藥學可接受的鹽、溶劑化物，或生理學功能性衍生物(2)以聯(lián)合形式，或單獨或單獨和順序方式，用于制備預防或治療疾病或障礙的藥物的用途，其中，順序給藥時間間隔近或時間間隔遠，并且其中，疾病或障礙對單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應答。
13.根據(jù)權(quán)利要求12用于制備預防或治療疾病或障礙的藥物的用途，其中，疾病或病癥選自假性癡呆、癡呆，包括阿爾茨海默型癡呆、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、老年性癡呆、路易-小體-癡呆、唐氏綜合征、額顳癡呆、HIV相關(guān)的癡呆、皮克氏病、腦血管癡呆、多發(fā)性腦梗死性癡呆、記憶缺失、注意力缺陷、認知障礙、記憶障礙、輕度認知功能損傷(MCI)、與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)、老化相關(guān)的認知衰退、年齡相關(guān)的認知衰退和多系統(tǒng)萎縮癥。
14.藥盒，包括至少兩個單獨的單位劑型(A)和(B)(A)其中的一個包含含有2，3-二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物(1)，和任選的藥學可接受的載體的組合物；(B)其中的一個包含含有一種或多種NMDA受體拮抗劑或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(2)，和任選的藥學可接受的載體的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物包含含有2，3－二取代托品烷部分的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、或其互變異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(1)，和至少一種N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑或其藥學可接受的鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物(2)，和藥學可接受的載體或賦形劑，以及任選的一種或多種治療成分。
文檔編號A61K31/13GK1905879SQ200580001880
公開日2007年1月31日 申請日期2005年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月22日
發(fā)明者A·拉席希, J·里斯, T·弗里德爾, J·米勞 申請人:神經(jīng)研究公司