專利名稱：經(jīng)皮和經(jīng)粘膜制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用于皮膚或粘膜的經(jīng)皮和經(jīng)粘膜制劑，其中它提高了必要組分的經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜吸收。
背景技術(shù)：
用于對身體循環(huán)系統(tǒng)給藥的主要劑型是口服方式、注射方式等等。近年來，許多藥物已經(jīng)采用經(jīng)皮的和經(jīng)粘膜的制劑形式，其可通過經(jīng)皮或經(jīng)粘膜吸收應(yīng)用于皮膚和/或粘膜例如口腔、鼻、直腸、陰道、和眼粘膜。由于其血液濃度易于長期維持或高于某一水平，并且當(dāng)必要時能容易地中止給藥，因此這樣的制劑形式是有利的并且便于藥物應(yīng)用。另外，這樣的方式不像注射那樣疼痛而且其藥效幾乎不會由于胃腸道環(huán)境或肝臟新陳代謝而降低。
然而，經(jīng)過皮膚角質(zhì)層或粘膜的經(jīng)皮/經(jīng)粘膜的藥物給藥通常具有低效的藥物吸收效果，其中皮膚角質(zhì)層或粘膜起著預(yù)防雜質(zhì)侵入的阻擋層作用，因此難以以藥物的治療有效劑型給藥。
因此，已經(jīng)公開了用于增強(qiáng)經(jīng)皮/經(jīng)粘膜吸收的各種方法和組合物通過與已酸香葉酯混合以削弱表皮細(xì)胞層屏障功能來增強(qiáng)吸收的方法(日本專利申請公開號NO.(JP-A)H5-178762(未審查，已公開的日本專利申請))；通過粘膜吸收的基于右旋糖酐的藥學(xué)載體(JP-A H5-238956)；由粘合劑、增粘劑、藥物、經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑以及釋放激發(fā)劑組成的粘合層壓制成經(jīng)皮貼劑用作經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑(JP-A H7-101864)；含有10-20重量百分比油酸單甘油酯、30-60重量百分比乙醇和30-60重量百分比水的外用制劑以用于提高藥學(xué)活性物質(zhì)的經(jīng)皮吸收((授權(quán)的)日本專利NO.3471840)；用于改善經(jīng)皮/經(jīng)粘膜吸收的微乳劑制劑(JP-A H7-2689)；含甘油基變性硅樹脂的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑((授權(quán)的)日本專利No.3417744)；含有不易吸收的物質(zhì)和精氨酸、其聚合物或聚合物鹽的經(jīng)粘膜制劑組合物(JP-A H10-95738)；含有用于提高藥物經(jīng)皮吸收和/或經(jīng)粘膜吸收的砂礫顆粒的外用制劑(JP-A H11-80031)；通過用外用貼劑結(jié)合4至15μm的陶瓷用于提高經(jīng)皮藥物吸收的方法(RinshoYakuri(臨床藥理和治療)23(1)Mar.1992)；經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑，其含有作為活性成分的在一定范圍具有溶解性參數(shù)的油劑；含有唇形科植物提取物的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑；含有作為活性成分的多元醇脂肪酸酯或硫酸烷基酯的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑；含有中等鏈長的脂肪酸鹽以及甘草次酸鹽的經(jīng)粘膜吸收增強(qiáng)劑；含有精氨酸、精氨酸聚合物、精氨酸鹽或等等的經(jīng)粘膜吸收增強(qiáng)劑；含有丙二醇、多元醇脂肪酸酯或聚桂醇的提高經(jīng)皮吸收的組合物；提高藥物濃度的方法，等等，還公開了使藥劑與磷酸鈣細(xì)粒結(jié)晶相混合用作血管內(nèi)羥基磷灰石注射劑的方法。在這種方法中，藥劑的血管內(nèi)給藥增強(qiáng)或延緩了藥劑的效果，并且使藥劑選擇性地粘附于各種細(xì)胞例如癌細(xì)胞和病毒例如AIDS、ATL和肝炎病毒。當(dāng)藥效保持時可就此調(diào)節(jié)這些癌細(xì)胞或病毒的分化和生長(JP-A H5-255095)。
然而，經(jīng)皮和經(jīng)粘膜制劑常常不能很好的吸收，因此需要發(fā)展用于提高各種藥劑經(jīng)皮和經(jīng)粘膜吸收的添加劑。
專利文獻(xiàn)1JP-A H5-178762專利文獻(xiàn)2JP-A H5-238956專利文獻(xiàn)3JP-A H7-101864專利文獻(xiàn)4(授權(quán)的)日本專利No.3471840專利文獻(xiàn)5JP-A H7-2689專利文獻(xiàn)6(授權(quán)的)日本專利No.3417744專利文獻(xiàn)7JP-A H10-95738專利文獻(xiàn)8JP-A H11-80031專利文獻(xiàn)9JP-A H5-255095非專利文獻(xiàn)1Rinsho Yakuri(臨床藥理和治療)23(1)，Mar.1992發(fā)明公開本發(fā)明的目的在于提供當(dāng)施加于皮膚或粘膜時具有提高必要組分經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜吸收的優(yōu)良效果的經(jīng)皮和經(jīng)粘膜制劑。
本發(fā)明者為了獲得上述目的進(jìn)行了徹底的研究。結(jié)果本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過對皮膚或粘膜施加含有必要組分和羥基磷灰石的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜組合物能提高必要組分的經(jīng)皮和經(jīng)粘膜吸收，并就此完成了本發(fā)明。
典型地是本發(fā)明所使用的羥基磷灰石具有Ca10(PO4)6(OH)2的化學(xué)計(jì)量比組成，即使當(dāng)它們是不具有1.67Ca/P摩爾比例的非化學(xué)計(jì)量比成份時，其也具有羥基磷灰石特征和磷灰石結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明中所使用的羥基磷灰石所具有的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的Ca/P摩爾比例在1.4-1.8的范圍。
能通過改變鹽組分的混合比例和合成條件來控制羥基磷灰石的Ca/P摩爾比率。例如，在濕的羥基磷灰石合成法中，能通過用氨水堿化水溶液來增加Ca/P的摩爾比例?？晒┻x擇的是，通過用稀酸中和或弱酸化水溶液能降低Ca/P摩爾比例。
以上提到的在本發(fā)明中使用的羥基磷灰石包括結(jié)晶的和弱結(jié)晶的羥基磷灰石。優(yōu)選弱結(jié)晶的或無定形的羥基磷灰石。
在這里，術(shù)語“弱結(jié)晶的”是指在X-射線衍射圖譜中比高度粉晶顯示出更寬峰的晶體粉末。
術(shù)語“無定形”是指含有X-射線衍射圖案顯示出延伸暈的細(xì)微顆粒和無典型特征的晶體。在下文中，弱結(jié)晶的羥基磷灰石和無定形的羥基磷灰石是指分別作為“弱結(jié)晶的磷灰石”和“無定形的磷灰石”。
本發(fā)明中所使用的弱結(jié)晶的磷灰石和無定形的磷灰石包括，例如，通過上述的濕合成法制備磷灰石，然后冷凍干燥，或在低于100℃的溫度下干燥，或在低于300℃的溫度下烘焙。
弱結(jié)晶的磷灰石和無定形磷灰石包括尺寸小于高度結(jié)晶的羥基磷灰石的顆粒(以下簡稱“結(jié)晶磷灰石”)。
在本發(fā)明中，羥基磷灰石的最大粒徑優(yōu)選1.0μm或更小，更優(yōu)0.1μm或更小，和仍然更優(yōu)選0.05μm或更小。
平均粒徑優(yōu)選0.6μm或更小，更優(yōu)選0.07μm或更小，和仍然更優(yōu)選0.04μm或更小。
由于獲得更小的平均粒徑，比面積變得更大，從而導(dǎo)致藥劑吸收的增強(qiáng)。因此，并不限制特別限制平均粒徑的下限；但是，優(yōu)選的是，例如，大約為0.01μm。
能通過粉碎調(diào)節(jié)羥基磷灰石的最大粒徑，優(yōu)選1.0μm或更小，更優(yōu)選對皮膚或粘膜施加含有必要組分和羥基磷灰石的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜組合物能提高必要組分的經(jīng)皮和經(jīng)粘膜吸收，并就此完成了本發(fā)明。
典型地是本發(fā)明所使用的羥基磷灰石具有Ca10(PO4)6(OH)2的化學(xué)計(jì)量比組成，即使當(dāng)它們是不具有1.67Ca/P摩爾比例的非化學(xué)計(jì)量比成份時，其也具有羥基磷灰石特征和磷灰石結(jié)構(gòu)。
可在本發(fā)明中所使用的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的羥基磷灰石Ca/P摩爾比例在1.4-1.8的范圍。
能通過改變鹽組分的混合比例和合成條件來控制羥基磷灰石的Ca/P摩爾比率。例如，在濕的羥基磷灰石合成法中，能通過用氨水堿化水溶液來增加Ca/P的摩爾比例?？晒┻x擇的是，通過用稀酸中和或弱酸化水溶液能降低Ca/P摩爾比例。
以上提到的在本發(fā)明中使用的羥基磷灰石包括結(jié)晶的和弱結(jié)晶(poorlycrystalline)的羥基磷灰石。優(yōu)選弱結(jié)晶的或無定形的羥基磷灰石。
在這里，術(shù)語“弱結(jié)晶的”是指在X-射線衍射圖譜中比高度結(jié)晶的粉末顯示出更寬峰的晶體粉末。
術(shù)語“無定形”是指含有細(xì)微顆粒的粉末，其X-射線衍射圖案顯示出寬的暈，這不是晶體的特征。在下文中，弱結(jié)晶的羥基磷灰石和無定形的羥基磷灰石是分別指“弱結(jié)晶的磷灰石”和“無定形的磷灰石”。
本發(fā)明中所使用的弱結(jié)晶的磷灰石和無定形的磷灰石包括，例如，通過上述的濕合成法制備、然后冷凍干燥、或在低于100℃的溫度下干燥、或在低于300℃的溫度下烘焙的磷灰石。
弱結(jié)晶的磷灰石和無定形磷灰石包括尺寸小于高度結(jié)晶的羥基磷灰石的顆粒(以下簡稱“結(jié)晶磷灰石”)。
在本發(fā)明中，羥基磷灰石的最大粒徑優(yōu)選1.0μm或更小，更優(yōu)選0.1μm或更小，和仍然更優(yōu)選0.05μm或更小。
平均粒徑優(yōu)選0.6μm或更小，更優(yōu)選0.07μm或更小，和仍然更優(yōu)選0.04μm或更小。
平均粒徑越小，比面積越大，從而導(dǎo)致藥劑吸收的增強(qiáng)。因此，并不限制特別限制平均粒徑的下限；但是，優(yōu)選的是，例如，大約為0.01μm。
能通過粉碎調(diào)節(jié)羥基磷灰石的最大粒徑至粒徑優(yōu)選1.0μm或更小，更優(yōu)選0.1μm或更小，和仍然更優(yōu)選0.05μm或更小。粉碎至具有1.0μm或更小的最大尺寸、優(yōu)選0.1μm或更小和更優(yōu)選0.05μm或更小的細(xì)微粒子后，羥基磷灰石可與必要組分和其它組分以及基料組合，用于經(jīng)皮/經(jīng)粘膜制劑。然而，為提高經(jīng)皮和經(jīng)粘膜吸收，更優(yōu)選的是首先通過粉碎的羥基磷灰石攜帶必要組分，接著將混合物與其他組分和基料結(jié)合，用于經(jīng)皮/經(jīng)粘膜制劑。
在經(jīng)皮/經(jīng)粘膜制劑中羥基磷灰石含量隨必要組分變化，因此難以使所有制劑都具有固定量的羥基磷灰石。以必要組分為基準(zhǔn)其含量優(yōu)選在0.1到1000重量百分比的范圍，為獲得足夠的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜吸收效果，更優(yōu)選的是含量在1至500重量百分比范圍，和仍然更優(yōu)選的是在10至200重量百分比范圍。
當(dāng)經(jīng)皮/經(jīng)粘膜制劑中含有本發(fā)明的羥基磷灰石時能顯著提高各種經(jīng)皮/經(jīng)粘膜制劑中必要組分的皮膚或粘膜滲透性。
在本發(fā)明中，不特別限制通過皮膚或粘膜吸收的組分類型。這種成份包括各種藥劑和化妝品組分，條件是只要它們能用于經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜吸收。
具體地是，這種組分包括但不局限于止痛劑、退熱劑、或消炎劑、抗痛風(fēng)或抗高尿酸血癥劑、與非類固醇抗炎劑、類固醇抗炎劑、傷口愈合劑、抗癌劑、安眠或止痛劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗抑郁劑、抗躁狂癥、抗組胺劑、抗癲病劑、局部麻醉劑、用于外周循環(huán)紊亂的治療劑、抗帕金森劑、肌肉松弛劑、自律或抗痙攣劑、抗發(fā)汗劑、腦循環(huán)或新陳代謝改善劑、強(qiáng)心劑、抗心絞痛劑、β阻斷劑、Ca拮抗劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑、血管擴(kuò)張劑、減充血劑、毛細(xì)管穩(wěn)定劑、抗高脂血癥劑、血管加壓劑、呼吸刺激劑、支氣管擴(kuò)張劑或止喘劑、止咳劑、祛痰劑、消化性潰瘍治療劑、促吞咽劑、抗吐劑、止瀉劑(obstipants)或抗氣脹劑、健胃或助消化劑、瀉劑、痔制劑、神經(jīng)原性膀胱治療劑、良性前列腺肥大或尿頻治療劑、腎石病或尿石病治療劑、利尿劑、促膽汁分泌劑、抗糖尿病劑、腦垂體激素制劑、腎上腺皮質(zhì)激素制劑、性激素制劑、前列腺素、甲狀腺機(jī)能障礙治療劑、抗骨質(zhì)疏松癥或骨骼新陳代謝改善藥物、氨基酸、維生素制劑、止血劑、抗血栓劑、抗生素、磺胺藥、抗真菌劑、抗病素劑、抗HIV劑、抗寄生蟲劑或抗原蟲劑、抗風(fēng)濕藥、免疫抑制劑、防曬(sunscreen)劑、抗過敏劑、眼藥制劑、抗癬劑、皮膚軟化劑或潤滑劑、濕潤組分、禿頂治療劑或毛發(fā)生長促進(jìn)劑、肽激素制劑、戒煙助劑、節(jié)食(diet)組分、皮膚漂白組分、抗老化組分、多糖、植物提取物或提煉油、酶和疫苗。它們可以單獨(dú)使用或聯(lián)合便用。
在另一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供羥基磷灰石和經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜吸收的組分用于制備經(jīng)皮和經(jīng)粘膜制劑的用途。優(yōu)選使用具有上述粒徑的羥基磷灰石。
本發(fā)明預(yù)防或治療疾病的方法包括施用有效劑量的含有上述羥基磷灰石和經(jīng)皮或經(jīng)粘膜吸收的組分的經(jīng)皮或經(jīng)粘膜制劑的步驟。此外，本發(fā)明用于促進(jìn)美麗和健康的方法包括施用有效劑量的上述經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜制劑步驟。
在本發(fā)明中所使用的“經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜吸收的組分”在下面作了詳細(xì)地描述，但這決不是對它的限制。本發(fā)明的預(yù)防或治療方法所針對的疾病或通過本發(fā)明方法用于增進(jìn)美麗和健康所針對的疾病是與上面所描述的組分相對應(yīng)的。
阿斯匹林、醋氨酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、消炎痛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、二氟苯水楊酸、吡羅昔康(piroxicam)、非那西汀(phenacetin)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、聯(lián)苯乙酸、氟比洛芬(flurbiprofen)、馬來酸氯苯吡胺、水楊酸、水楊酸甲酯等等。
秋水仙堿(Colchicine)、苯溴馬隆(benzbromarone)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、別嘌呤醇(allopurinol)等等。
阿斯匹林、醋氨酚、布洛芬、消炎痛、依托度酸(etodolac)、水楊酸、水楊酸乙二醇酯、雙氯芬酸鈉、二氟苯水楊酸、舒洛芬(suprofen)、舒林酸(sulindac)、酮洛芬(ketoprofen)、甲苯酰吡酸鈉(tolmetin sodium)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、扎托洛芬(zaltoprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、氨基比林(aminopyrine)、氨替比林(antipyrine)、安乃近(sulpyrine)、羥保泰松(oxyphenbutazone)、萘普生(naproxen)、依托芬那酯(etofenamate)、水楊酰胺、舒林酸(sulindac)、氨基水楊酸三乙醇酯、甲滅酸(mefenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、秋水仙堿(colchicine)、丁苯羥酸(bufexamac)、聯(lián)苯乙酸、氯索洛芬(loxoprofen)、芬布芬(fenbufen)、二氟苯水楊酸、阿氯芬酸(alclofenac)、苯丁唑酮(phenylbutazone)、芐達(dá)酸(bendazac)等等。
安西奈德(Ameinonide)、強(qiáng)的松龍戊酸酯(prednisolone valerate)、雙氟皮甾松(diflucortolone)戊酸酯、倍他米松(betamethasone)戊酸酯、倍他米松乙酸酯、醋酸氟美松(dexamethasone acetate)、二丙酸倍他米松、地塞米松(dexamethasone)、二氟美松(flumethasone)特戊酸酯、倍氯米松(beclomethasone)丙酸酯、倍他米松、去炎松(triamcinolone)縮丙酮、哈西縮松(halcinonide)、氟輕松醋酸酯(fluocinonide)、氟輕松(fluocinolone acetonide)縮酮、氟氫縮松(fluorometholone)、氟氫縮松(fludroxycortide)、氫化潑尼松(prednisolone)、甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisolone)、醋酸甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisolone acetate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)丁酸酯、丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)等等。
尿囊素(allantoin)及其衍生物、甘草甜素(glycyrrhizin)酸及其衍生物、甘草次酸(glycyrrhetic acid)及其衍生物、ε-氨基己酸、甘草根(GlycyrrhizaRadix)、紫草根(Lithospermum Radix)、甘葡環(huán)烴(azulene)、甘葡環(huán)烴磺酸鈉、氯化小檗堿、硫酸小檗堿、氯化溶菌酶、扁柏酚(hinokitiol)、蘆薈(aloe)等等。
環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、5-氟尿嘧啶、鹽酸伊達(dá)比星(idarubicin)、鹽酸表柔比星(epirubicin)、鹽酸博來霉素(bleomycin)、鹽酸道諾霉素(daunorubicin)、鹽酸阿霉素(doxorubicin)、鹽酸吡柔比星(pirarubicin)、放線菌素C(actinomycin C)、阿霉素、絲裂霉素C、吉非替尼(gefitinib)、干擾素(interferon)β，溶鏈菌(Picibanil)，6-巰基嘌呤、鬼臼乙叉苷(etoposide)、順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡巴醌(carboquone)、凈司他丁(zinostatin)stimalamer、阿霉素(doxorubicin)、鹽酸尼莫司汀(nimstine)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、紫杉醇(paclitaxel)、米爾法蘭(melphalan)、維甲酸(tretinoin)、雌莫司汀(estramustine)磷酸鈉、道諾霉素、羥基脲、替加氟(tegafur)、巰基嘌呤、L-天冬酰胺酶、氨甲喋呤(methotrexate)、索布佐生(sobuzoxane)、白消安(busulfan)、枸櫞酸它莫西芬(tamoxifen citrate)、氟他胺(flutamide)、UFT、硫酸培洛霉素(peplomycin)、硫酸長春堿(vinblastinesulfae)、長春新堿(vincristine)、硫酸長春新堿(vincristine sulfae)、阿糖胞苷(cytarabine)ocfosfate、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、色霉素A、醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)、阿納托唑(anastrozole)、烏苯美司(ubenimex)、鹽酸法倔唑(fadrozole)水合物、鹽酸甲基芐肼、檸檬酸托瑞米芬(toremifene)、比卡魯胺(bicalutamide)、伊馬替尼(imatinib)甲磺酰酯、等等。
溴異戊酰脲(Bromvalerylurea)、烯丙基異丙基乙酰脲、艾司唑侖(estazolam)、三唑侖(triazolam)、咪達(dá)唑侖(midazolam)、氟硝基安定(flunitrazepam)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝基安定(nitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、鹵沙唑侖(haloxazolam)、夸西泮(quazepam)、吡嗪哌酯(zopiclone)、唑吡旦(zolpidem)、環(huán)己烯巴比妥(hexobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、異戊巴比妥(amobarbital)、巴比妥(barbital)、半琥珀酸布酰胺(butoctamide semisuccinate)、水合氯醛(chloral hydrate)、溴異戊酰脲(bromvalerylurea)、三氯乙基鈉、哌拉平(perlapine)、嗎啡、硫酸嗎啡、羥基嗎啉、氧嗎啡酮、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、納洛酮(naloxone)、納洛芬(nalorphine)、戊唑星(pentazocine)、美沙酮、鹽酸美沙酮(methadone)、溴替唑倉(brotizolam)、鹵沙唑侖(haloxazolam)、苯巴比妥(phenobarbital)、鹽酸利馬扎封(rilmazafone)等等。
溴異戊酰脲(Bromvalerylurea)、異戊巴比妥(amobarbital)、地西泮(diazepam)、硝基安定(nitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、氯噻西泮(clotiazepam)、氟托西泮(flutoprazepam)、氯羥去甲安定(lorazepam)、環(huán)丙二氮卓(prazepam)、美達(dá)西泮(medazepam)、溴西泮(bromazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、托非索泮(tofisopam)、氯氮卓二鉀(dipotassium clorazepate)、氟地西泮(fludiazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、依替唑侖(etizolam)、奧沙唑侖(oxazolam)、氯唑安定(cloxazolam)、美沙唑侖(mexazolam)、氟他唑侖(flutazolam)、羥嗪(hydroxyzine)、鹽酸羥嗪、鹽酸甲硫噠嗪、甲氨二氮卓(chlordiazepoxide)、雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、馬來酸甲氧異丁嗪(levomepromazinemaleate)、ethyl loflazepate等等。
阿莫沙平(Amoxapine)、鹽酸阿米替林(amitriptyline)、鹽酸去甲替林(nortriptyline)、鹽酸馬普替林(maprotiline)、鹽酸丙咪嗪(imipramine)、氯卡比咪嗪(clocapramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、止嘔靈(sulpiride)、硫利達(dá)嗪(thioridazine)、替米哌隆(timiperone)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、尼莫納地(nemonapride)、氟哌啶醇(haloperidol)、庚酸氟非那嗪(fluphenazineenanthate)、癸氟奮乃靜(fluphenazine decanoate)、癸氟哌啶醇(decanoatehaloperidol)、佐替平(zotepine)、利哌利酮(risperidone)、喹硫平延胡索酸酯(quetiapine fumarate)、奧氮平(olanzapine)、馬來酸三甲丙咪嗪(trimipraminemaleate)、馬來酸甲氧異丁嗪(levomepromazine maleate)等等。
阿莫沙平(Amoxapine)、鹽酸阿米替林(amitriptyline)、鹽酸丙咪嗪(imipramine)、鹽酸氯丙咪嗪(clomipramine)、鹽酸哌異丙肼(safrazine)、鹽酸洛非帕明(lofepramine)、鹽酸度硫平(dosulepin)、鹽酸曲唑酮(trazodone)、鹽酸去甲替林(nortriptyline)、鹽酸馬普替林(maprotiline)、鹽酸米安色林(mianserin)、鹽酸米那普侖(milnacipran)、馬來酸三甲丙咪嗪(trimipraminemaleate)、順丁烯二酸司普替林(setiptiline)、馬來酸三氟戊肟胺(fluvoxaminemaleate)等等。
碳酸鋰等等。
可他敏(Diphenhydramine)、鹽酸苯海拉明(diphenhydraminehydrochloride)、丹寧酸可他敏(diphenhydramine tannate)、硫酸月桂烷基可他敏(diphenhydramine lauryl sulfae)、馬來酸氯苯吡胺(chlorpheniraminemaleate)、酒石酸阿利馬嗪(alimemazine tartrate)、鹽酸苯丙烯啶(triprolidinehydrochloride)、鹽酸敏可靜(meclizine hydrochloride)、異丙嗪(promethazine)、鹽酸異丙嗪(promethazine hydrochloride)、鹽酸高氯環(huán)嗪(homochlorcyclizinehydrochloride)、美喹他嗪(mequitazine)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine)、鹽酸異丙海汀(iproheptine)、鹽酸塞庚啶(cyproheptadine)、8-氯茶堿二苯拉林(diphenylpyraline teoclate)、萘二磺酸美海洛林(mebhydrolin napadisylate)、鹽酸二苯拉林、乘暈寧(dimenhydrinate)、鹽酸異西噴地(isothipendyl)、順丁烯二酸二甲吡茚胺(dimethindene)等等。
苯巴比妥、苯巴比妥鈉、美沙比妥(metharbital)、撲癇酮(primidone)、苯妥英(Hydantol)D、E和F、酰胺咪嗪(carbamazepine)、丙戊酸鈉(sodiumvalproate)、乙妥英(ethotoin)、苯妥英(phenytoin)、三甲雙酮(trimethadione)、乙酰苯丁脲(acetylpheneturide)、舒噻嗪(sultiame)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮、硝基安定、乙琥胺、唑尼沙胺(zonisamide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、ACTH、維生素B6等等。
可卡因、氨基苯甲酸乙酯、鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)、普魯卡因(procaine)、鹽酸普魯卡因、待布卡因(dibucaine)、鹽酸待布卡因、利多卡因(lidocaine)、鹽酸利多卡因、鹽酸奧布卡因(oxybuprocaine)、鹽酸丁吡卡因(bupivacaine)、T-卡因、鹽酸甲哌卡因(mepivacaine)、鹽酸丙胺卡因(propitocaine)、奧昔卡因(oxethazaine)等等。
煙酸肌醇酯(Inositol hexanicotinate)、滅膽靈(hepronicate)、鹽酸妥拉唑林(tolazoline hydrochloride)、鹽酸異克舒令(isoxsuprine)等等。
左旋多巴(Levodopa)、屈昔多巴(droxidopa)、甲磺酸培高利特(pergolide)、甲磺酸溴麥角環(huán)肽(bromocriptine)、鹽酸苯海索(trihexyphenidylhydrochloride)、鹽酸他利克索(talipexole)、鹽酸金剛烷胺(amantadinehydrochloride)、鹽酸安克痙(biperiden)、鹽酸吡咯庚汀(piroheptine)、鹽酸普魯芬胺(profenamine)、鹽酸馬扎替可(mazaticol)、鹽酸甲哌噻噸(methixene)等等。
地西泮、氯化筒箭毒堿(tubocurarine chloride)、氯化琥珀酰膽堿(suxamethonium)、溴化雙哌雄雙酯(pancuronium bromide)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、丹曲林鈉(dantrolene sodium)、氟喹酮(afloqualone)、鹽酸乙哌立松(eperisone)、鹽酸甲苯哌丙酮(tolperisone)、氨基甲酸氯酚醚(chlorphenesin)、氯苯氨丁酸(baclofen)、鹽酸替托尼定(tizanidine)、甲磺酸二苯哌丙醇(pridinol)、苯丙氨酯(phenprobamate)、美索巴莫(methocarbamol)等等。
氯化氨甲酰甲膽堿(Bethanechol chloride)、氯化三甲胺丁酸甲酯(carpronium chloride)、氯化乙酰膽堿(acetylcholine chloride)、新斯的明(neostigmine)、溴化吡啶斯的明(pyridostigmine bromide)、溴地斯的明(distigmine bromide)、氯化阿伯農(nóng)(ambenonium chloride)、氯化滕西隆(edrophonium chloride)、吡芬溴銨(prifinium bromide)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、甲溴辛托品(anisotropine methylbromide)、氫溴酸莨菪胺(scopolamine)、溴丁基莨菪胺、N-甲基莨菪胺硫酸甲酯、鹽酸罌粟堿(papaverine bydrochloride)、碘化環(huán)寧(oxapium iodide)、苯戊溴銨(valethamate bromide)、鹽酸乙哌苯乙酯(piperidolate)、東莨菪屬(scopolia)提取物、溴化丁托品(butropium bromide)、曲匹布通(trepibutone)、依托多林(etomidoline)、噻哌溴銨(timepidiumbromide)、替喹溴銨(tiquizium bromide)、溴化乙基哌沙酯(pipethanate)、替莫碘銨(tiemonium iodide)、溴雙苯酯銨(methylbenactyzium bromide)、溴化丙胺太林(propantheline bromide)、鹽酸雙環(huán)胺(dicyclomine hydrochloride)、夫洛丙酮(flopropione)、馬來酸麥角新堿(ergometrine maleate)、托非索泮(tofisopam)等等。
莨菪胺、溴化丙胺太林(propantheline bromide)、quaternary alloxyammonium salts等等。
胞磷膽堿(Citicoline)、腺苷三磷酸二鈉、γ-氨基丁酸鹽、γ-氨基β-羥基丁酸鹽、γ-阿魏酸脂(γ-orizanol)、高泛酸鈣(calcium hopantenate)、艾地苯醌(idebenone)、鹽酸氯酯醒(meclofenoxate)、鹽酸二苯美侖(bifemelane)、鹽酸茚氯嗪、馬來酸麥角乙脲(馬來酸麥角乙脲)、阿尼西坦(aniracetam)、鹽酸硫必利(tiapride)、酒石酸艾芬地爾(ifenprodil)、鹽酸法舒地爾(fasudil)、麥角溴煙酯(nicergoline)、異丁地特(ibudilast)、富馬酸溴長春胺(brovincamine)、己酮可可豆堿(pentoxifylline)、鹽酸氟桂嗪(flunarizine)、鹽酸莫西賽利(moxisylyte)、甲磺酸二氫麥角堿(dihydroergotoxine)、奧扎格雷(ozagrel)鈉、富馬酸尼唑苯酮(nizofenone)等等。
地高辛(Digoxin)、毛地黃毒苷(digitoxin)、甲基地高辛、毛花甙C(lanatoside C)、去乙酰毛花甙(deslanoside)、前海蔥甙原(proscillaridin)、鹽酸多巴胺、鹽酸多巴酚丁胺、多卡巴胺(docarpamine)、腎上腺素(epinephrine)、去甲腎上腺素(norepinephrine)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenalinehydrochloride)、氨利酮(amrinone)、鹽酸奧普力農(nóng)(olprinone)、甲氰吡酮(milrinone)、卡培立肽(carperitide)、氨茶堿(aminophylline)、甘油茶堿(diprophylline)、維司力農(nóng)(vesnarinone)、匹莫苯(pimobendan)、山楂屬(crataegus)提取物、反式-π-氧化樟腦(trans-π-oxocamphor)、癸稀醌(ubidecarenone)、氨乙基磺酸酯、卡培立肽(carperitide)等等。
硝化甘油、亞硝酸戊酯、硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯、硝苯吡啶(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸貝尼地平、鹽酸巴尼地平、氨氯地平苯磺酸酯、鹽酸依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、西尼地平(cilnidipine)、鹽酸異博定(verapamil)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem)、鹽酸依他苯酮(etafenone)、雙嘧哌胺醇(dipyridamole)、曲匹地爾(trapidil)、尼可地爾(nicorandil)、鹽酸三甲氧芐嗪、鹽酸地拉齊普(dilazep)等等。
鹽酸普萘洛爾(Propranolol)、鹽酸布非洛爾(bufetolol)、鹽酸氯甲苯心安(bupranolol)、鹽酸心得舒(alprenolol)、鹽酸茚諾洛爾(indenolol)、鹽酸心得平(oxprenolol)、鹽酸布尼洛爾(bunitrolol)、硫酸環(huán)戊丁心安(penbutolol)、丙二酸波吲洛爾(bopindolol)、心得靜(pindolol)、鹽酸卡替洛爾(carteolol)、酒石酸美托洛爾(metoprolol)、氨酰心安(atenolol)、富馬酸比索洛爾(bisoprolol)、鹽酸倍他索洛爾(betaxolol)、鹽酸醋丁洛爾(acebutolol)、鹽酸塞利洛爾(celiprolol)、鹽酸柳氨芐心定(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、鹽酸貝凡洛爾(bevantolol)、鹽酸氨磺洛爾(amosulalol)、鹽酸阿羅洛爾(arotinolol)、尼普地洛(nipradilol)、鹽酸替利洛爾(tilisolol)等等。
硝苯吡啶(Nifedipine)、鹽酸硝吡胺甲酯(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、鹽酸美尼地平(manidipine)、鹽酸比尼地平(benidipine)、鹽酸巴尼地平(barnidipine)、鹽酸依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、西尼地平(cilnidipine)、阿雷地平(aranidipine)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besilate)、鹽酸異博定(verapamil)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem)等等。
鹽酸心得平(Oxprenolol)、硫酸奎尼定(quinidine sulfate)、鹽酸普魯卡因酰胺(procaineamide)、達(dá)舒平(disopyramide)、磷酸雙異丙吡胺、阿嗎靈(ajmaline)、琥珀酸西苯唑啉、鹽酸芐普地爾(bepridil)、鹽酸吡美諾(pirmenol)、鹽酸普萘洛爾、鹽酸利多卡因、鹽酸尼非卡蘭(nifekalant)、鹽酸索他洛爾(sotalol)、鹽酸慢心利(mexiletine)、鹽酸安博律定(aprindine)、醋酸氟卡胺(flecainide acetate)、鹽酸匹西卡地(pilsicainide)、鹽酸丙胺苯丙酮(propafenone)、鹽酸胺碘達(dá)隆(amiodarone)、溴芐銨(bretylium)、鹽酸布非洛爾(bufetolol)、鹽酸氯甲苯心安(bupranolol)、鹽酸布庫洛爾(bucumolol)、馬來酸噻嗎洛爾(timolol)、萘羥心安(nadolol)、心得靜(pindolol)、丙二酸波吲洛爾(bopindolol)、鹽酸心得舒(alprenolol)、鹽酸茚諾洛爾(indenolol)、鹽酸卡替洛爾(carteolol)、硫酸環(huán)戊丁心安(penbutolol)、鹽酸布尼洛爾(bunitrolol)、酒石酸美托洛爾(metoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、氨酰心安(atenolol)、富馬酸比索洛爾(bisoprolol)、鹽酸倍他索洛爾(betaxolol)、鹽酸塞利洛爾(celiprolol)、鹽酸柳氨芐心定(labetalol)、鹽酸阿羅洛爾(arotinolol)、鹽酸氨磺洛爾(amosulalol)、卡維地洛(carvedilol)、尼普地洛(nipradilol)、鹽酸替利洛爾(tilisolol)、鹽酸貝凡洛爾(bevantolol)等等。
甲基多巴(Methyldopa)、乙酸胍那芐(guanabenz)、利血平(reserpine)、蘿芙木堿(rescinnamine)、鹽酸胍法辛(guanfacine)、硫酸胍法辛(guanfacine)、鹽酸哌唑嗪(prazosin)、鹽酸布那唑嗪(bunazosin)、鹽酸特拉唑嗪(terazosin)、呱胺甲尿啶(urapidil)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin)、甲磺酸氫化麥角堿(dihydroergotoxine)、哌唑嗪(prazosin)、阿拉普利(alacepril)、甲巰丙脯酸(captopril)、馬來酸依那普利(enalapril)、鹽酸地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、賴諾普利(lisinopril)、鹽酸貝那普利(benazepril)、鹽酸咪達(dá)普利(imidapril)、鹽酸喹那普利(quinapril)、鹽酸替莫西林(temocapril)、群多普利(trandolapril)、可樂寧(clonidine)、鹽酸可樂寧(clonidine hydrochloride)、胍乙啶(guanethidine)、二甲芐胍(betanidine)、硫酸胍乙啶(guanethidine sulfate)、鹽酸肼苯噠嗪(hydralazine)、布酞嗪(budralazine)、鹽酸托屈嗪(todralazine)、卡屈嗪(cadralazine)、硝普酸鈉(sodium nitroprusside)、溴化六烴己胺、樟腦磺酸曲美芬、美替克侖、甲基多巴等等。
乙酯黃酮(Efloxate)、依他苯酮(etafenone)、安蒙痛(oxyfedrine)、延痛心(carbocromen)、二鹽酸地拉齊普(dilazep)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem)、鹽酸比尼地平(benidipine)、鹽酸異搏定(verapamil)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine)、四硝基季戊四醇、尼可地爾(nicorandil)、潘生丁(dipyridamole)、異山梨醇硝酸酯、曲匹地爾(trapidil)、硝苯地平、心可定(prenylamine)、脈導(dǎo)敏(molsidomine)、三硝酸三乙醇胺磷酸酯、煙酸肌醇酯、異克舒令(isoxsuprine)、布酚寧(nylidrin)、檸檬酸煙胺乙酯、煙醇、環(huán)扁桃酯、滅膽靈(hepronicate)、鹽酸三甲氧芐嗪(trimetazidine)、肉桂苯哌嗪(cinnarizine)、布酞嗪(budralazine)、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸托屈嗪(todralazine)、卡屈嗪、硝普酸鈉、鹽酸異克舒令、硫酸丁酚胺等等。
腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃堿、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉等等。
蕓香甙(Rutin)等等。
氯苯丁酯(Clofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、雙貝特(simfibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、煙酸環(huán)己醇酯(nicomol)、煙酸戊四醇酯(niceritrol)、生育酚(tocopherol)煙酸酯、考來烯胺(colestyramine)、丙丁酚、普伐他汀(pravastatin)鈉、斯伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)鈉、阿伐他汀(atorvastatin)鈣水合物、氯貝酸鋁(aluminium clofibrate)、非皂化豆油、精制的大豆卵磷脂、γ-阿魏酸脂(γ-orizanol)、康復(fù)龍(oxymetholone)、乙基亞油酸、右旋糖苷硫酸鈉、多烯磷脂酰膽堿、酯酶(estarase)、乙基二十碳五烯酯(icosapentate)、考來酰胺(colestimide)、甲亞油酰胺(melinamide)等等。

鹽酸多巴胺、鹽酸多巴酚丁胺、多卡巴胺(docarpamine)、地諾帕明(denopamine)、鹽酸苯腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素(norepinephrine)、鹽酸去甲苯福林(norphenepbrine)、鹽酸乙苯福林(etilefrine)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、鹽酸米多君(midodrine)、布拉地辛鈉(bucladesine sodium)、酒石酸氫阿拉明(metaraminol)、鹽酸甲氧胺、甲硫酸氨甲氧苯嗪(amezinium)等等。
鹽酸嗎啉吡酮、甲羥基孕酮(medroxyprogesterone)、萊瓦洛芬(levallorphan)、鹽酸納洛酮(naloxone hydrochloride)、茶堿(theophylline)、甘油茶堿(diprophylline)、鹽酸回蘇靈(dimefline)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、硫酸間羥異丙腎上腺素(orciprenaline)、鹽酸鄰氯喘息定(clorprenaline)、硫酸叔丁喘寧(terbutaline)、硫酸己雙腎上腺素(hexoprenaline)、鹽酸麻黃堿、鹽酸甲基麻黃堿、DL-甲基麻黃堿糖精酯、鹽酸喘咳寧(methoxyphenamine hydrochloride)、地莫拉明(dimorphoramine)、鹽酸三甲氧醇(trimethoxynol)、硫酸柳丁氨醇(salbutamol)、富馬酸福莫特羅(formoterol)、鹽酸妥洛特羅(tulobuterol)、妥洛特羅、氫溴酸非諾特羅(fenoterol)、鹽酸異丙喹喘寧(procaterol)、鹽酸克侖特羅、鹽酸馬布特羅、硫酸異丙腎上腺素、地高辛、洋地黃毒甙、甲地高辛、毛花甙C、去乙酰毛花甙、海蔥次甙等。
茶堿(Theophylline)、氨茶堿(aminophylline)、膽茶堿(cholinetheophylline)、甘油茶堿(diprophylline)、鹽酸麻黃堿、鹽酸甲基麻黃堿、DL-甲基麻黃堿糖精酯、鹽酸喘咳寧(methoxyphenamine hydrochloride)、硫酸間羥異丙腎上腺素(orciprenaline)、鹽酸鄰氯喘息定(clorprenaline)、鹽酸三甲氧醇(trimethoxynol)、硫酸柳丁氨醇(salbutamol)、硫酸叔丁喘寧、硫酸己雙腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素、富馬酸福莫特羅(formoterol)、妥洛特羅、鹽酸妥洛特羅(tulobuterol)、氫溴酸非諾特羅(fenoterol)、鹽酸異丙喹喘寧(procaterol)、鹽酸氨雙氯喘通(clenbuterol hydrochloride)、鹽酸馬布特羅(mabuterol)、柳丁氨醇、叔丁喘寧(terbutaline)、妥洛特羅、非諾特羅、異丙喹喘寧、克喘素、硫酸異丙腎上腺素、色甘酸鈉(cromoglicate sodium)、曲尼司特(tranilast)、哌羅來斯(pemirolast)、富馬酸甲哌噻庚酮(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、丙酸倍氯米松、溴化異丙托銨(ipratropium)、氟托溴銨(flutropium bromide)、oxitropium bromide、心痛定、尼群地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸比尼地平、鹽酸巴尼地平(barnidipine)、氨氯地平(amlodipine)、鹽酸依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、西尼地平(cilnidipine)、鹽酸異搏定(verapamil)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem)等等。
那可汀(Noscapine)、磷酸二甲嗎喃(dimemorfan)、羥苯酰苯酸雙噻哌啶(tipepidine hibenzate)、檸檬酸奧昔拉定(oxeladin)、愈創(chuàng)木酚甘油醚(guaifenesin)、氫溴酸美沙芬(dextromethorphan)、枸櫞酸維靜寧(pentoxyverinecitrate)、鹽酸依普拉酮(eprazinone)、鹽酸福米諾苯(fominoben)、氯哌啶(chloperastine)、鹽酸氯苯胺丙醇(clofedanol)、磷酸苯丙哌林(benproperine)、那可汀(noscapine)、櫻木皮提取物、車前草、杏仁等等。
鹽酸美司坦、乙酰半胱氨酸、鹽酸溴己新、羧甲半胱氨酸、弗多司坦(fudosteine)、鹽酸氨溴索(ambroxol)、茴香氨醑(foeniculated aμmonia spirit)、美遠(yuǎn)志(senega)等等。
甲腈咪胍(Cimetidine)、鹽酸雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、奧美拉唑、奧美拉唑(omeprazole)鈉、蘭索拉唑(lansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)鈉、鹽酸羅沙替丁乙酯(roxatidine acetate)、尼扎替丁(nizatidine)、拉呋替丁(lafutidine)、鹽酸哌侖西平(pirenzepine)、丙谷胺(proglumide)、分泌素(secretin)、尿抑胃素(urogastrone)、氧化鎂、沉淀碳酸鈣、干燥的氫氧化鋁凝膠、硅酸鋁鎂、合成硅酸鋁、鋁碳酸鎂、硫糖鋁、甘葡環(huán)烴(azulene)、乙哌侖(egualen)鈉、尿囊素鋁(aldioxa)、吉法酯(gefarnate)、替普瑞酮(teprenone)、奧諾前列素(ornoprostil)、鹽酸西曲酸酯(cetraxate)、止嘔靈(sulpiride)、馬來酸伊索格拉定(irsogladine)等等。
硫酸鎂、硫酸鈉、檸檬酸鎂、人造卡爾斯泉鹽(carlsbad salt)、羧甲醚纖維素鈉、蓖麻油、比沙可啶(bisacodyl)、匹可硫酸(picosulfate)鈉、乙戊酚酞(phenovalin)、番瀉葉提取物、番瀉苷等等。
氯丙嗪(Chlorpromazine)等等。
鹽酸洛哌丁胺(loperamide)、次硝酸鉍(bismuth subnitrate)、鞣酸白蛋白(albumin tannate)、氯化小檗堿、硫酸小蘗堿、鞣酸黃連素、天然硅酸鋁、半乳糖苷酶(tilactase)、β-半乳糖苷酶(galactosidase)、溴美噴酯(mepenzolatebromide)、聚卡波非(polycarbophil)鈣、野梧桐(Mallotus japonicus)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、美沙拉嗪(mesalazine)、雙歧乳桿菌(Lactobacillus bififdus)、干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、酪酸梭狀芽胞桿菌(Clostridium butyricum)、乳酶生(lactomin)、抗生素抗性乳酸菌、干酵母、二甲硅油等等。
胃復(fù)安(Metoclopramide)、嗎丁啉(domperidone)、西沙比得(cisapride)、鹽酸伊托必利(itopride)、檸檬酸莫沙必利(mosapride)、馬來酸曲美布汀、淀粉酶、胰酶等等。
羧甲醚纖維素鈉、蓖麻油、比沙可啶(bisacodyl)、匹可硫酸鈉(picosulfatesodium)、乙戊酚酞(phenovalin)、番瀉葉提取物、番瀉苷等等。
三芐葡甙、Hemolingual、草木犀提取物、痔根斷(Circanetten)、苯酚等等。
鹽酸奧昔布寧(Oxybutynin hydrochloride)、鹽酸丙哌維林(propiverine)、鹽酸黃酮哌酯(flavoxate)等等。
奧生多龍(Oxendolone)、己酸孕諾酮(gestonorone)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、Paraprost、尿通(Eviprostat)、烯丙雌烯醇、鹽酸坦舒洛辛(tamsulosin hydrochloride)、萘哌地爾(Naftopidil)、cernitin花粉提取物、等等。
Quercus salicina提取物、等等。
三氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、芐氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺(indapamide)、曲帕胺(tripamide)、氯噻酮、美替克侖(meticrane)、強(qiáng)速尿靈(mefruside)、呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanid)、利尿酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、阿佐塞米(azosemide)、托拉塞米(torasemide)、螺甾內(nèi)酯(spironolactone)、三氨蝶啶(triamterene)、坎利酸鉀(canrenoate potassium)、乙酰唑胺、異山梨醇、等等。
羥甲香豆素(Hymecromone)、茴三硫(anetholtrithion)、柳氨酚(osalmide)、等等。
胰島素、甲糖寧(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋磺環(huán)己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列丁唑(glybuzole)、鹽酸丁雙胍(buformin)、鹽酸二甲雙胍(metformin)、鹽酸匹格列酮(pioglitazone)、那格列奈(nateglinide)、阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、依帕司他(epalrestat)、等等。
促生長激素(Somatropin)、美卡舍明(mecasermin)、乙酸替可克肽(tetracosactide)、垂體促性腺激素(pituitary gonadotropin)、血清促性腺激素(serum gonadotropin)、胎盤促性腺激素(placental gonadotropin)、抗利尿激素(vasopressin)、乙酸去氨加壓素(desmopressin)、催產(chǎn)素(oxytocin)、等等。
醋酸可的松(Cortisone acetate)、氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、醋酸氟氫可的松、強(qiáng)的松龍(prednisolone)、醋酸強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍醋酸丁酯、強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉酯、強(qiáng)的松龍磷酸鈉酯、鹵潑尼松(halopredone)乙鹽酸、甲基強(qiáng)的松龍、醋酸甲基強(qiáng)的松龍、甲基脫氫皮質(zhì)甾醇(methyl prednisolone)琥珀酸鈉、氟羥脫氫皮醇(triamcinolone)、乙酸氟羥脫氫皮醇、氟羥脫氫皮醇縮酮、地塞米松(dexamethasone)、醋酸氟美松(dexamethasone acetate)、地塞米松(dexamethasone)磷酸鈉、棕櫚酸地塞米松、倍他米松(betamethasone)和磷酸倍他米松的混合物、倍他米松、倍他米松磷酸鈉、乙酸潑拉米松(paramethasone)、丙酸倍氯米松(beclomethasone)、等等。
雌二醇(Estradiol)、17β-雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇丙酸酯、雌二醇戊酸酯、乙炔雌二醇、雌三醇(estriol)、雌三醇丙酸酯、乙酸雌三醇苯甲酸酯、結(jié)合雌激素(conjugated estrogen)、磷雌酚(fosfestrol)、黃體酮(progesterone)、去甲睪酮(nortestosterone)、己酸孕諾酮(gestonorone)、諾塞甾酮(norethisterone)、諾塞甾酮乙酸酯、孕二醇(pregnanediol)、丙酸睪酮(testosterone propionate)、庚酸睪酮(testosterone enanthate)、胰舒血管素(kallidinogenase)、普拉睪酮(prasterone)硫酸鈉、前列地爾(alprostadil)、貝前列素(beraprost)鈉、依前列醇(epoprostenol)鈉、前列甲酯(gemeprost)、地諾前列素(dinoprost)、地諾前列素緩血酸胺(dinoprost tromethamine)、地諾前列酮倍他環(huán)糊精(dinoprostone betadex)、乙酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate)、甲基睪甾酮(methyltestosterone)、氟羥甲睪酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、檸檬酸氯底酚胺(clomiphene citrate)、環(huán)芬尼(cyclofenil)、達(dá)那唑(danazol)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、乙酸那法瑞林(nafarelin)、甲磺酸溴麥角環(huán)肽、特麥角脲(terguride)、等等。
前列腺素F2α、前列環(huán)素、前列腺素E1、前列腺素E2、前列地爾(alprostadil)、貝前列素鈉(beraprost sodium)、吉美前列素(gemeprost)、地諾前列酮(dinoprostone)、地諾前列素(dinoprost)、地諾前列素緩血酸胺、5-氟環(huán)前列腺素、7-氟環(huán)前列腺素、等等。
左旋甲狀腺素鈉、三碘甲腺原氨酸鈉(liothyronine sodium)、干甲狀腺制劑、甲巰咪唑(thiamazole)、丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)、等等。
阿法骨化醇(Alfacalcidol)、鈣三醇(calcitriol)、四烯甲萘醌(menatetrenone)、益鈣寧(elcatonin)、鮭降鈣素(salmon calcitonin)、二膦酸鹽氫氧化鈉(alendronate sodium hydrate)、羥乙二磷酸二鈉、氨羥二磷酸二鈉(disodium pamidronate)、英卡膦酸二鈉(disodium incadronate)、異丙氧黃酮(ipriflavone)、等等。
L-天冬氨酸及其鹽、氨基乙基硫酸、等等。
維生素A棕櫚酸酯、阿法骨化醇(alfacalcidol)、鹽酸維生素B1、核黃素、泛酰醇(panthenol)、維生素B12(cyanocobalamin)、鹽酸吡哆醇、煙酸、葉酸、泛酸鈣、抗壞血酸、乙酸維生素E、煙酸維生素E、維生素H、維生素K1、復(fù)合維生素、等等。
腎上腺色素縮氨脲(Carbazochrome)磺酸鈉、腎上腺素紅丙脒腙(adrenochrome guanylhydrazone)甲磺酸酯、ε-氨基己酸、凝血酸、聚多卡醇(polidocanol)、油酸單乙醇胺、蛇毒促凝血酶(hemocoagulase)、凝血酶、等等。
結(jié)合雌激素、尿激酶、替索激酶、阿太普酶(alteplase)、那沙普酶(nasaruplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)、巴曲酶(baroxobin)、鹽酸噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)、利馬前列素阿法環(huán)糊精(limaprost alfadex)、奧扎格雷(ozagrel)鈉、阿加曲班(argatroban)、乙基二十碳五烯酸酯(icosapentate)、鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate)、肝素(heparin)鈣、肝素鈉、硫酸精蛋白、達(dá)特肝素鈉(dalteparin sodium)、華法令(warfarin)、華法令鈣、檸檬酸鈉、抗凝血酶III(基因重組的)、依泊丁α(epoetin alfa)(基因重組體)、依泊丁β(基因重組體)、來諾拉提(lenograstim)、非格司亭(filgrastim)、那托司亭(natograstim)、等等。
青霉素G、青霉素V、芐基青霉素鈣、芐基青霉素芐星青霉素(benzylpenicillin benzathine)、苯氧乙基青霉素鉀、鄰氯苯唑青霉素鈉(cloxacillin sodium)、氟氯青霉素鈉、氨芐青霉素(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、海他西林(hetacillin)、環(huán)己西林(ciclacillin)、羧芐青霉素(carbenicillin)、鹽酸酞氨青霉素(talampicillin hydrochloride)、羧噻吩青霉素鈉(ticarcillin sodium)、磺芐西林(sulbenicillin)、磺芐青霉素鈉(sulbenicillinsodium)、羧茚青霉素鈉(carindacillin sodium)、哌拉西林鈉(piperacillinsodium)、鹽酸氮卓脒青霉素(pivmecillinam hydrochloride)、對甲苯磺酸舒他西林(sultamicillin tosilate)、克拉維酸鉀(clavulanate potassium)、苯氧甲基青霉素鉀、苯氧甲基青霉素、雙氯青霉素鈉、惡西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、克拉維酸鉀或替卡西林鈉(ticarcillin sodium)、舒巴坦鈉(sulbactam sodium)、氨必西林(ampicillin)、氨必西林鈉、頭孢噻啶(cefaloridine)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢甘酸(cephaloglycin)、芐星青霉素、頭孢菌素鈉(cephalothin sodium)、先鋒霉素(cefalexin)、頭孢羥唑鈉(cefamandole sodium)、頭孢氨呋肟鈉(cefuroxime sodium)、氨噻肟頭孢菌素鈉(cefotaxime sodium)、頭孢去甲噻肟鈉(ceftizoxime sodium)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢拉宗鈉(cefbuperazone sodium)、拉氧頭孢鈉(latamoxefsodium)、氟氧頭孢鈉(flomoxef sodium)、氨曲南(aztreonam)、卡蘆莫南(carumonam)鈉、米諾配能(meropenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)鈉、帕尼培南(panipenem)、貝他撲隆(betamipron)、硫酸艮他霉素(gentamicin sulfate)、硫酸卡那霉素(kanamycin sulfatte)、托普霉素(tobramycin)、鏈霉素(streptomycin)、地貝卡星(dibekacin)、硫酸新霉素(fradiomycin)、磷霉素(fosfomycin)、鹽酸萬古霉素(vancomycinhydrochloride)、鹽酸四環(huán)素(tetracycline hydrochloride)、土霉素(oxytetracycline)、二甲基氯四環(huán)素、脫氧土霉素(doxycycline)、米諾環(huán)素(minocycline)、紅霉素、柱晶白霉素(leucomycin)、交沙霉素(josamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、鹽酸林肯霉素(lincomycinhydrochloride)、氯林肯霉素(clindamycin)、氨基丁卡霉素(amikacin)、短桿菌肽(gramicidin)、纏霉素(capreomycin)、環(huán)絲氨酸、恩維霉素(enviomycin)、利福平(rifampicin)、制霉菌素(nystatin)、曲古霉素(trichomycin)、磷霉素(phosphonomycin)、兩性霉素B(amphotericin B)、氯霉素(chloramphenicol)、甲砜霉素(thiamphenicol)、灰黃霉素(griseofulvin)、變曲霉素(variotin)、吡咯尼林(pyrrolnitrin)、干蠕孢菌素(siccanin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、頭孢唑啉鈉(cefamezin)、等等。
乙酸磺胺米隆(Mafenide acetate)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀(sulfadiazine silver)、磺胺甲基異唑鈉磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺甲基唑、磺胺莫托辛(sulfamonomethoxine)、磺胺索嘧啶(sulfisomidine)、磺胺索嘧啶鈉、等等。

Naftiomate、克霉唑(clotrimazole)、鹽酸氯康唑(cloconazolehydrochloride)、硝酸異康唑(isoconazole nitrate)、硝酸硫康唑(sulconazolenitrate)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、硫康唑(thioconazole)、聯(lián)苯芐唑(bifonazole)、灰黃霉素(griseofulvin)、干蠕孢菌素(siccanin)、曲古霉素(trichomycin)、匹馬菌素(pimaricin)、兩性霉素B、制霉菌素、吡咯尼林、依沙酰胺(exalamide)、托西拉酯(tolciclate)、變曲霉素(variotin)、鹵普羅近(haloprogin)、phenyliodoundecynoate、氟胞嘧啶、鹽酸特比萘芬(terbinafine hydrochloride)、萘替芬(naftifine)、octpirox、環(huán)吡司(ciclopirox)、環(huán)匹羅司乙醇胺(olamine)、無環(huán)鳥苷(acyclovir)、碘苷(idoxuridine)、等等。
無環(huán)鳥苷(Acyclovir)、鹽酸伐昔洛韋(valacyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、氨基三環(huán)癸烷(amantadine)、阿糖腺苷、inosine pranobex、鹽酸金剛烷胺、磷酸奧塞米韋(oseltamivir phosphate)、病毒唑(ribavirin)、等等。
疊氮胸苷(Zidovudine)、疊氮胸腺嘧啶(azidothymidine)、sanilvudine、扎西他賓(zalcitabine)、雙脫氧腺苷(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfae)、依法韋侖(efavirenz)、諾維平(nevirapine)、地拉夫定(delavirdine)甲磺酸酯、沙奎那維(saquinavir)、沙奎那維甲磺酸酯、那非那韋(nelfinavir)甲磺酸酯、里托那維(ritonavir)、硫酸印地那韋(indinavirsulfate)、安普那韋(amprenavir)、等等。
奎寧、甲硝噠唑、磺甲硝咪唑、磺胺多辛(sulfadoxine)、乙胺嘧啶、鹽酸甲氟喹、雙羥萘酸喹嘧啶(pyrantel pamoate)、甲苯咪唑(mebendazole)、噻苯達(dá)唑(tiabendazole)、檸檬酸二乙碳酰嗪(diethylcarbamazine citrate)、吡喹酮(praziquantel)、依西酸戊烷脒(pentamidine isothionate)等等。
布西拉明(Bucillamine)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、青霉胺、阿克他利(actarit)、氯苯扎利(lobenzarit)、硫代蘋果酸金鈉(aurothiomalate)、金諾芬(auranofin)、D-青霉胺、法呢酸強(qiáng)的松龍、等等。
環(huán)孢菌素(Ciclosporin)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、咪唑立賓(mizoribine)、莫羅莫那-CD3(muromonab-CD3)、他克莫司(tacrolimus)水合物、鹽酸胍立莫司(gusperimus)、嗎乙麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、氨甲喋呤(methotrexate)、環(huán)磷酰胺、等等。
p-氨基苯甲酸酯、p-二甲基氨基苯甲酸酯、等等。
鹽酸二苯環(huán)庚啶、曲尼司特(tranilast)、色甘酸(cromoglicate)鈉、氨來占諾(amlexanox)、瑞吡司特(repirinast)、他扎司特(tazanolast)、哌羅來斯(pemirolast)鉀、富馬酸甲哌噻庚酮(ketotifen)、奧沙米特(oxatomide)、美喹他嗪(mequitazine)、鹽酸非索非那定(fexofenadine)、依巴斯汀(ebastine)、鹽酸西替立嗪(cetirizine)、扎魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)鈉、富馬酸依美斯汀(emedastine)、等等。
軟骨素(Chondroitin)硫酸鈉、甲基硫酸新斯的明(neostigmine methylsulfate)、谷胱甘肽(glutathione)、溴化的斯的明(distigmine)、色甘酸鈉、等等。
甲氧呋豆素(Methoxsalen)等等。

氫醌、肝素、尿素、硫酸軟骨素、等等。
神經(jīng)酰胺(Ceramide)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)、輔酶Q10(coenzymeQ10)、異黃酮、LIPIDURE、絲膠蛋白、等等。
鹽酸卡普銨(Carpronium)、米諾地爾(minoxidil)、西法安生(cepharanthine)、獐牙菜屬草藥提取物、維生素E衍生物、人參提取物、煙酰胺、煙酸苯甲基酯、槐屬根提取物、竹節(jié)參(Panacis japonici rhizoma)、生物素(biotin)、十五酸甘油酯(pentadecanoate glyceride)、乙酰基甲硫氨酸、肌醇、L-絲氨酸、鹽酸吡哆辛、泛酸鈣、雌二醇苯甲酸酯、乙炔雌二醇、二乙基己烯雌酚(diethyl stilbestrol)、睪甾酮(testosterone)、甲基睪甾酮(methyltestosterone)、氫化可的松(hydrocortisone)、可他敏(diphenhydramine)、何首烏(Polygoni radix)、takanal、等等。
胰島素、血管緊張素(angiotensin)、抗利尿激素(vasopressin)、苯賴加壓素(felypressin)、普羅瑞林(protirelin)、促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone)、促腎上腺皮質(zhì)激素(corticotropin)、催乳激素(prolactin)、促生長激素(somatropin)、促甲狀腺激素(thyrotropin)、促黃體生成激素(luteinizing hormone)、降鈣素(calcitonin)、激肽釋放酶(kallikrein)、甲狀旁腺素(parathyrin)、胰高血糖素(glucagon)、催產(chǎn)素(oxytocin)、促胃泌素(gastrin)、分泌素(secretin)、血清促性腺激素(serum gonadotropin)、等等。
煙堿、鹽酸丁氨苯丙酮、等等。
藤黃屬、辣椒素、柑桔屬、武靴葉屬、番石榴屬、草木樨屬、綠色番木瓜提取物、煙酸、車前草等等。
氫醌、α熊果甙、維生素C、曲酸、鞣花酸、春黃菊屬提取物、Rucinol、等等。
輔酶Q10、褪黑素(melatonin)、DHEA、維甲酸、阿焦烯(ajoene)、等等、[多糖類]肝素、軟骨素硫酸鈉、等等。
茜草根(Rubia cordifolia root)、葡萄(Vitis vinifera)、傘菌屬(Agaricus)、木通(Akebia quinata)、薊屬(thistle)、當(dāng)歸屬(Angelica keiskei)、棕兒茶(gambir)、鱷梨(avocado)、藥蜀葵(althea)、山金車屬(arnica)、蘆薈屬(aloe vera)、淫羊藿屬(Epimedium grandiflorum)、黃精屬(Polygonatum officinale)、銀杏葉(ginkgo leaves)、衣蘭香精(Ylang Ylang)、茴香(fennel)、姜黃(curcuma)、墨魚骨(cuttlebone)、梅果(Mume fructus)、釣樟素根(Linderae radix)、禹糧石(Limonite)、刺五加(Acanthopanax senticosus Harms)、延胡索塊莖(CorydalisTuber)、黃芪根(Astragalus root)、黃芩根(Scutellaria root)、黃柏皮(Phellodendron Bark)、黃連根(coptis root)、車前草(plantain)、橄欖、橙、小連翹(Hypericum erectum)、鷓鴣菜(Digenea simplex)、刺桐(Erythrina indica)、夏枯草(prunellae spica)、白櫟、蓼根(Polygoni radix)、水蘇屬(Stachysbetonica)、葛根(pueraria root)、滑石、黃春菊(chamolile)、日本榧(Torreyanucifera)、栝樓籽(trichosanthes seed)、甘草(licorice)、醴腸(Eclipta prostrata)、桔梗根(Platycodon root)、茼蒿屬(Chrysanthemum morifolium)、枳實(shí)(orangepease)、金雞納樹皮(cinchona)、樟腦草(catnip)、杏仁(apricot kernal)、黃瓜、黃精屬(Polygonatum offcinalle)、金櫻子、過路黃(Lysimachia christinae)、槐根(Sophora root)、柚(grapefruit)、裂葉荊芥草(schizonepeta herb)、肉桂芽(cassia buds)、桂皮(cassia bark)、芡實(shí)仔(seed of Euryale ferox Salisb)、決明子(cassia seed)、龍膽根(gentian)、天竺葵草(geranium herb)、莎草屬根莖(Cyperus Rhizome)、厚樸(Magnolia Bark)、東方牛黃(oriental bezoar)、刺五加(Acanthopanax Senticosus Harms)、椰子、胡椒、牛蒡子(Arctii Fructus)、琥珀、麥芽、紫草科植物(comfrey)、細(xì)辛根(Asiasarum root)、柏(cypress)、藏紅花(saffron)、山楂(hawthorn)、花椒屬植物果實(shí)(Zanthoxyli Fructus)、地黃根(rehmanniae radix)、絲瓜(Luffa cylindrica)、繡線菊(Lithosermi Radix)、紫蘇屬(perilla)、紫蘇灌木(Perillae frutescens)、香茅(citronella)、酸柚(lime)、肉桂(cinnamon)、繡線菊(Filipendula multijuga)、赤石脂(Halloysitum rubrum)、芍藥(peony)、白樺(Betula alba)、問荊(Equisetum arvense)、撒爾維亞(Salviaofficinalis)、柑桔(Citrus reticulata)、赤芍(red Paeonia lactiflora)、芝麻(sesame)、雜色鮑(Haliotis diversicolor)、錦葵(mallow)、天竺葵(Geranium)、龍芽草(Agrimonia pilosa)、升麻(Cnidii Rhizoma)、金絲桃(St.John′s wort)、桑皮(Mulberry bark)、姜黃(Turmeric)、大黃(Rhubarb)、大豆提取物、發(fā)酵的大豆提取物、大棗(Zizyphi Fructus)、麝香草(thyme)、茶葉提取物、丁香(clove)、蜜柑皮(Citrus Unshiu Peel)、茶樹、大節(jié)竹(Indosasa McClure)、甜茶(Rubussuavissimus)、三七(Panax notoginseng)、冬瓜(wax gourd)、日本當(dāng)歸根、金盞花(Calendula officinalis)、蟲草(Cordyceps sinensis)、桃仁、酸橙皮、蕺菜(Houttuynia cordata)、菟絲子籽(Cuscuta chinensis seed)、杜仲(Eucommiaulmoides)、蕨麻(Potentilla anserina)、人參(ginseng)、蒜、日本女貞(Ligustrumjaponicum)、橙花油(neroli)、麥芽(malt)、白蘚(Dictamnus dasycarpus)、白頭翁(Pulsatilla chinensis)、沿階草屬塊莖(Ophiopogon tuber)、羅勒(basil)、歐芹(parsley)、薏苡屬(Coix lacryma-joli)、香子蘭(vanilla)、北沙參(Glehnia root)、北美金縷梅(hamamelis)、薔薇屬(rose)、石南(heath)、碧蘿芷(pycnogenol)、日本菱(Trapa japonica)、扁柏酚(hinokitiol)、檀香(sandalwood)、枇杷屬(Eriobotrya)、檳榔(betel nut)、茯苓(hoelen)、烏頭塊莖(aconiti tuber)、越桔(blueberry)、甜菜堿(betaine)、紅花(safflower)、胡椒薄荷(peppermint)、散沫花屬(henna)、風(fēng)仙花(Impatiens balsamina)提取物、防風(fēng)屬根(saposhnikoviaroot)、芍藥(peony)、鴉片(hop)、西蒙德木(jojoba)、柑桔果實(shí)(Citrus reticulatafruit)、麻黃草(ephedra herba)、松針(pine needle)、morronnier、中國柑桔(mandarine)、薄荷、(Fomes yucatensis)、蜜蜂花屬(Melissa officinalis)、木賊(Equisetum hiemale)、云木香根(Saussurea root)、桃樹葉、矢車菊(centaury)、矢車菊藍(lán)(cornflower)、桉樹(eucalyptus)、虎耳草(Saxifraga)、香橙(Citrusjunos)、薏苡仁(coix seed)、艾蒿(mugwort)、羅漢果(Momordica grosvenori)、熏衣草(lavender)、洛依柏絲(Rooibos)、檸檬(lemon)、檸檬香草(lemongrass)、防臭木(lemon verbena)、連翹(forsythia)、紫檀(rosewood)、薔微果(rose hip)、迷迭香(rosemary)、等等。
胰蛋白酶、木瓜酶(papain)、蛋白酶、舍雷肽酶(serrapeptase)、溶菌酶(lysozyme)、菠蘿蛋白酶(bromelain)、鏈激酶(streptokinase)、纖維蛋白溶酶(plasmin)、尿激酶(urokinase)、α-胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)、鋸齒形肽酶(serratio peptidase)、半堿性肽酶、氯化溶菌酶、等等。
黃熱病(Yellow fever)、麻疹(measles)、風(fēng)疹(rubella)、水痘(chickenpox)、肺結(jié)核(tuberculosis)、小兒麻痹癥(polio)、霍亂(cholera)、傷寒(typhoid)、狂犬病(rabies)、日本腦炎(Japanese encephalitis)、肝炎(hepatitis)、白喉(diphtheria)、百日咳(pertussis)、破傷風(fēng)(tetanus)、流感(influenza)、鼠疫(pest)、蜱傳播的腦炎(tick-borne encephalitis)、腦膜炎(meningitis)、等等。
本發(fā)明所用劑型不特別受限制。能使用與皮膚或粘膜接觸的任何常規(guī)劑型，例如包括，乳劑、軟膏劑、液劑、涂沫劑、洗劑、乳化液、粉劑、泡沫、帶、貼劑、糊劑、硬膏劑、栓劑、滴鼻劑、滴眼劑、陰道制劑、潔齒劑和口香糖。
下面將用實(shí)施例來描述本發(fā)明，然而，這不能就此被認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。
發(fā)明最佳實(shí)施方式下面用實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。
使用Fujii(2)改進(jìn)的方法用具有不同粒徑的HAPs進(jìn)行皮膚滲透性實(shí)驗(yàn)。
自Saitama試驗(yàn)動物繁殖中心購進(jìn)八周大雌性無毛鼠并用于本實(shí)驗(yàn)。切下鼠的腹部皮膚，小心去除油脂后將皮膚保存在-80℃以備使用。冷凍的皮膚在室溫下解凍大約30分鐘。所得完全厚度的皮膚用于滲透性研究。
在皮膚滲透性試驗(yàn)中使用由Fujii研究出的改良的Franz小室。將小室裝好，以便使皮膚插入下室(受體區(qū)真皮側(cè))和上室(供體區(qū)角質(zhì)層側(cè))之間。將樣品加入到上室。使16ml等滲的磷酸鹽緩沖液(pH7.1)在受體區(qū)中于37℃下保溫，并同時用攪拌器攪拌。將0.5ml每種樣品添加至供體區(qū)。在實(shí)驗(yàn)中，小室頂端用實(shí)驗(yàn)室膜密封住。
加至供體區(qū)的樣品為未處理的對照組-不含添加劑的等滲磷酸鹽緩沖液(對照試驗(yàn)1)；溶于等滲磷酸鹽緩沖液的最大粒徑為0.05μm或更小(平均粒徑大約為0.03μm)的1重量百分比的HAP懸乳液(試驗(yàn)1-1)；溶于等滲磷酸鹽緩沖液的最大粒徑為0.1μm或更小(平均粒徑大約為0.06μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗(yàn)1-2)；溶于等滲磷酸鹽緩沖液的具有最大粒徑為1μm或更小(平均粒徑大約為0.5μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗(yàn)1-3)；溶于等滲磷酸鹽緩沖液的具有最大粒徑為20μm或更小(平均粒徑大約為8μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗(yàn)1-4)。用上述樣品進(jìn)行試驗(yàn)。
在實(shí)驗(yàn)中，24小時后測量并計(jì)算在受體區(qū)中每種樣品的鈣濃度；實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過如表1中所示的經(jīng)皮膚滲透的HAP量來表示。使用ICP進(jìn)行離子測量。
表格1

如表1中所示，與具有較大粒徑的HAPs相比較，最大粒徑為1.0μm或更小的HAPs具有更好的皮膚滲透性，并且最大粒徑為0.1μm或更小的HAPs的滲透性甚至更好。在不含HAP的對照試驗(yàn)1中，檢測到了少量的鈣。雖然該值在表1中記作HAP的量，但其說明了皮膚中內(nèi)源的鈣。
本實(shí)驗(yàn)中使用八周大的雌性金黃倉鼠。動物通過砍頭來殺死從而避免麻醉的影響。然后立即切下口腔粘膜。切下包括粘膜至基底膜的口腔粘膜，極其小心不使它干燥。
在粘膜滲透性研究中使用改良的Franz小室。小室含有加入樣品的上室(供體區(qū))和下室(受體區(qū))；并且口腔粘膜置于兩者之間。使16ml含有卡那霉素(kanamycin)的等滲的磷酸鹽緩沖液(pH7.1)在受體區(qū)于37℃下保溫，同時用攪拌器攪拌。將0.5ml每種樣品添加至供體區(qū)。在實(shí)驗(yàn)期間，用實(shí)驗(yàn)室膜密封住小室頂端。
加至供體區(qū)的樣品為未處理的對照組-不含添加劑的等滲磷酸鹽緩沖液(對照試驗(yàn)2)；溶于等滲磷酸鹽緩沖液的具有最大粒徑為0.05μm或更小(平均粒徑大約為0.03μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗(yàn)2-1)；溶于等滲磷酸鹽緩沖液的具有最大粒徑為0.1μm或更小(平均粒徑大約為0.06μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗(yàn)2-2)；溶于等滲磷酸鹽緩沖液的具有最大粒徑為1μm或更小(平均粒徑大約為0.5μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗(yàn)2-3)；溶于等滲磷酸鹽緩沖液的具有最大粒徑為20μm或更小(平均粒徑大約為8μm)的1重量百分比的HAP懸浮液(試驗(yàn)2-4)。
在實(shí)驗(yàn)中，24小時后測量并計(jì)算受體區(qū)中每種樣品的鈣濃度；實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過如表2中所示的經(jīng)粘膜滲透的HAP量來表示。使用ICP進(jìn)行離子測量。
表2

如表2中所示，與具有較大粒徑的HAPs相比較，最大粒徑為1.0μm或更小的HAPs具有更好的粘膜滲透性，并且最大粒徑為0.1μm或更小的HAPs的滲透性甚至更好。
表3顯示了在藥物滲透性比較研究中所使用的具有不同粒徑HAPs的組合物。在含有不溶于水的消炎痛(indomethacin)的測試組合物的制備中使用乙醇。配制不含HAP的組合物作為對照(比較實(shí)施例1)。
表3

表4和5中顯示了在藥物滲透性比較研究中所使用的具有不同HAP含量的組合物(軟膏)。在實(shí)施例9中，首先用攪拌器使消炎痛和HAP相混合，然后與剩余的試劑合并。在實(shí)施例10中，使所有的組分同時混合使用。作為對照，配制含有基于藥物量的1500重量百分?jǐn)?shù)(wt％)的HAP的組合物(比較實(shí)施例2)和不含HAP的組合物(比較實(shí)施例3)。
表4

表5
使用無毛鼠的腹部皮膚進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
使16ml等滲的磷酸鹽緩沖液(pH7.1)在受體區(qū)(真皮側(cè))于37℃下保溫，同時用攪拌器攪拌。將實(shí)施例3-5和比較實(shí)施例1的樣品(各自1g)加入(應(yīng)用面積，3.14cm2)至供體區(qū)(角質(zhì)層側(cè))。頂端用實(shí)驗(yàn)室膜密封(試驗(yàn)3-1至3-3，以及對照試驗(yàn)3)。
在試驗(yàn)開始后的1、3、6、12和24小時后受體區(qū)的溶液進(jìn)行采樣。溶液中的藥物濃度通過高效液相色譜法來定量從而測定經(jīng)皮膚滲透的藥物量。結(jié)果如表6中所示；其值代表皮膚的滲透性(μg/cm2)。
表6
使用金黃倉鼠的口腔粘膜進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
使16ml等滲的磷酸鹽緩沖液(pH7.1)在受體區(qū)(基底側(cè))于37℃下保溫，同時用攪拌器攪拌。將實(shí)施例3-5和比較實(shí)施例1的樣品(各自1g)加入(應(yīng)用面積，3.14cm2)至供體區(qū)(粘膜側(cè))。頂端用實(shí)驗(yàn)室膜密封(試驗(yàn)4-1至4-3，和對照試驗(yàn)4)。
在試驗(yàn)開始后的1、3、6、12和24小時后從受體區(qū)進(jìn)行溶液采樣。溶液中的藥物濃度通過高效液相色譜法來定量從而測定經(jīng)皮膚滲透的藥物量。結(jié)果如表7中所示；其值代表粘膜的滲透性(μg/cm2)。
表7
使用無毛鼠的腹部皮膚進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
使16ml等滲的磷酸鹽緩沖液(pH7.1)在受體區(qū)(真皮側(cè))于37℃下保溫，同時用攪拌器攪拌。將實(shí)施例6-13以及比較實(shí)施例2和3中的樣品(各自1g)加入(應(yīng)用面積，3.14cm2)至供體區(qū)(角質(zhì)層側(cè))。頂端用實(shí)驗(yàn)室膜密封(試驗(yàn)5-1至5-8，和對照試驗(yàn)5-1至5-2)。
試驗(yàn)開始24小時后從受體區(qū)進(jìn)行溶液采樣。溶液中的藥物濃度通過高效液相色譜法來定量從而測定經(jīng)皮膚滲透的藥物量。結(jié)果如表8中所示；其值表示皮膚的滲透性(μg/cm2)。
表8

當(dāng)與不含HAP的對照試驗(yàn)5-2組合物相比較時，基于藥物量含有0.1重量百分?jǐn)?shù)的HAP含量的試驗(yàn)5-1組合物的皮膚滲透性得到了顯著提高；以及在試驗(yàn)5-3至5-6組合物中的皮膚滲透性得到了顯著提高，其中基于藥物量計(jì)HAP的含量在重量百分?jǐn)?shù)為10至200的范圍(參見表4和5)。在試驗(yàn)5-4組合物中具有特別高的皮膚滲透性，其中這些組合物是通過將藥物和HAP預(yù)先用攪拌器混合，然后將混合物與剩余的試劑合并來制備的。
表9中顯示了在各種藥物的皮膚滲透性研究中所使用的組合物(實(shí)施例14-1至14-16)。配制不含HAP的組合物作為對照(比較實(shí)施例4-1至4-16)。
表9


使用無毛鼠的腹部皮膚進(jìn)行皮膚滲透性試驗(yàn)。
使16ml等滲的磷酸鹽緩沖液(pH7.1)在受體區(qū)(真皮側(cè))于37？下保溫，同時用攪拌器攪拌。將實(shí)施例14-1至14-16以及比較實(shí)施例4-1和4-16中的樣品(各自1g)加入(應(yīng)用面積，3.14cm2)至供體區(qū)(角質(zhì)層側(cè))。頂端用實(shí)驗(yàn)室膜密封(試驗(yàn)6-1至6-16，和對照試驗(yàn)6-1至6-16)。
試驗(yàn)開始24小時后從受體區(qū)進(jìn)行溶液采樣。溶液中的藥物濃度通過高效液相色譜法來定量從而測定經(jīng)皮膚滲透的藥物量。結(jié)果如表10中所示；其值代表皮膚的滲透性(μg/cm2)。
表10

在實(shí)施例14-1中所使用的鹽酸納洛酮(一種麻醉拮抗劑)具有類似于嗎啡和可待因等麻醉止痛劑的結(jié)構(gòu)。因此，這些麻醉止痛劑也可產(chǎn)生類似于在試驗(yàn)6-1和對照試驗(yàn)6-1中所獲得的結(jié)果。
甲苯磺丁脲10.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 1.0鯨蠟醇5.0聚乙二醇 3.0甘油 5.0液體石蠟 10.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 1.0純凈水剩余量總量 100.0[實(shí)施例15-2液劑]米諾地爾 0.5甘草酸二鉀0.1泛酰乙酯 0.2金雞納皮提取物1.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 1.0聚氧乙烯氫化蓖麻油0.3丙二醇5.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 1.0乙醇 60.0純凈水剩余量總量 100.0[實(shí)施例15-3帶]煙堿 15.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 15.0酯樹膠12.0硅酮粘合劑(adhesive) 58.0總量 100.0[實(shí)施例15-4貼劑]
硝酸甘油14.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 5.0酯樹膠 13.0硅酮粘合劑 68.0總量100.0[實(shí)施例15-5糊劑]生長激素0.5HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 5.0L-組氨酸0.1聚丙烯酸鈉 2.0凝膠(gelatin) 5.0聚乙烯醇1.0丙三醇 15.0山梨醇 15.0聚氧乙二醇 1.0高嶺土 2.0單月桂酸聚乙二醇酯 1.5蓖麻油 1.01，3-丁二醇 3.0水楊酸乙二醇酯 1.0純凈水 剩余量總量100.0[實(shí)施例15-6栓劑或陰道制劑]地西泮(Diazepam)1.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 0.01聚氧乙烯聚氧丙二醇酯剩余量總量100.0[實(shí)施例15-7滴鼻劑]甘草酸二鉀 0.2馬來酸氯苯吡胺 0.1
HAP(最大粒徑為0.1μm或更小)0.05磷酸氫鉀 0.01潔爾滅(Benzalkonium chloride) 0.01丙二醇 0.5純凈水 剩余量總量 100.0[實(shí)施例15-8滴眼劑]甲硫酸新斯的明 0.005d-？α-醋酸維生素E 0.02硫酸軟骨素鈉 0.1甲硫酸新斯的明 0.005HAP(最大粒徑為0.1μm或更小)0.0002EDTA鈉(Sodium edentate)0.1聚丙二醇 0.5山梨酸鉀 0.1氯化鈉 0.3純凈水 剩余量總量 100.0[實(shí)施例15-9潔齒劑]藤黃提取物 20.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小)0.02丙三醇 20.0聚乙二醇 3.0十二烷基磺酸鈉 1.0黃胞膠 0.5羥乙基纖維素 0.5薄荷醇 0.5純凈水 剩余量總量 100.0[實(shí)施例15-10口香糖]
脫氧氟尿苷(Doxifluridine)5.0HAP(最大粒徑為0.1μm或更小) 0.5膠基 28.0木糖醇 30.0Palatinite 21.0麥芽糖醇 3.8軟化劑 0.8香料 1.0麥芽糖醇糖漿 剩余量總量 100.0[試驗(yàn)7制備經(jīng)皮和經(jīng)粘膜組合物的各種劑型，及皮膚和粘膜的滲透性研究]配制組合物的各種劑型。在實(shí)施例15-1至15-5中，通過在實(shí)施例14中所描述的同樣方法進(jìn)行組合物的皮膚滲透性研究(試驗(yàn)7-1至7-5)。在實(shí)施例15-6至15-10中，同實(shí)施例4中一樣進(jìn)行組合物的粘膜滲透性測試。實(shí)施例15-10中所描述的口香糖組合物的測試不使用膠基(試驗(yàn)7-6至7-10)。不含HAP的組合物作為實(shí)施例15-1至15-10的對照加以制備和測試(對照試驗(yàn)7-1至7-10)。
這些結(jié)果如表11中所示。
表11


上述結(jié)果表明通過結(jié)合羥基磷灰石提高了各種組分的經(jīng)皮吸收和經(jīng)粘膜吸收。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了經(jīng)皮和經(jīng)粘膜制劑，當(dāng)其施加于皮膚或粘膜時提高了必要組分的經(jīng)皮/經(jīng)粘膜吸收。
權(quán)利要求
1.含有將要被經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜吸收的成份和羥基磷灰石的經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜制劑。
2.權(quán)利要求1的經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜制劑，其中羥基磷灰石具有1μm或更小的最大粒徑。
3.權(quán)利要求1的經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜制劑，其中羥基磷灰石具有0.1μm或更小的最大粒徑。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜制劑，其中基于將要被結(jié)合的藥物計(jì)，羥基磷灰石具有0.1％至1000％的含量。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜制劑，其中將要被經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜吸收的成分含有選自下列的一種或多種止痛劑、退熱劑、或消炎劑、抗痛風(fēng)或抗高尿酸血癥劑、非類固醇消炎劑、類固醇消炎劑、傷口愈合劑、抗癌劑、安眠劑或止痛劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗抑郁劑、抗躁狂癥、抗組胺劑、抗癲癇劑、局部麻醉劑、外周循環(huán)紊亂治療劑、抗帕金森劑、肌肉松弛劑、自律或抗痙攣劑、抗發(fā)汗劑、腦循環(huán)或新陳代謝改善藥物、強(qiáng)心劑、抗心絞痛劑、β阻斷劑、鈣拮抗劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑、血管擴(kuò)張劑、減充血劑、毛細(xì)管穩(wěn)定劑、抗高脂血癥劑、血管加壓劑、呼吸刺激劑、支氣管擴(kuò)張劑或止喘劑、止咳劑、祛痰劑、消化性潰瘍治療劑、促吞咽劑、抗吐劑、止瀉劑或抗氣脹劑、健胃或助消化劑、瀉劑、痔制劑、神經(jīng)原性膀胱治療劑、良性前列腺肥大或尿頻治療劑、腎石病或尿石病治療劑、利尿劑、促膽汁分泌劑、抗糖尿病劑、腦垂體激素制劑、腎上腺皮質(zhì)激素制劑、性激素制劑、前列腺素、甲狀腺機(jī)能障礙治療劑、抗骨質(zhì)疏松癥或骨骼新陳代謝改善藥、氨基酸、維生素制劑、止血劑、抗血栓形成劑、抗生素、磺胺藥、抗真菌劑、抗病毒劑、抗HIV劑、抗寄生蟲或抗原蟲劑、抗風(fēng)濕藥、免疫抑制劑、防曬劑、抗過敏劑、眼藥制劑、抗牛皮癬劑、皮膚軟化劑或潤滑劑、濕潤組分、禿頂治療劑或毛發(fā)生長刺激劑、肽激素制劑、戒煙助劑、節(jié)食組分、皮膚漂白組分、抗老化組分、多糖、植物提取物或提煉油、酶或疫苗。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜制劑，其中制劑的劑型是乳劑、軟膏劑、液劑、帶、貼劑、糊劑、栓劑、滴鼻劑、滴眼劑、陰道制劑、潔齒劑或口香糖。
全文摘要
經(jīng)皮和經(jīng)粘膜制劑常常不能充分地吸收。因此，需要能提高各種藥物的經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜吸收的添加劑。本發(fā)明提供用于提高經(jīng)皮和/或經(jīng)粘膜吸收的組合物，其含有羥基磷灰石和必要組分。羥基磷灰石具有1μm或更小的最大粒徑，優(yōu)選0.1μm或更小，并且羥基磷灰石的含量相對于將要被配制的藥物計(jì)在重量百分?jǐn)?shù)為0.1至1000的范圍。
文檔編號A61K31/19GK1838969SQ20058000012
公開日2006年9月27日 申請日期2005年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月7日
發(fā)明者佐久間周治, 涅美公則, 菊川馨一郎 申請人:三儀股份有限公司