專利名稱：：厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種復(fù)方藥物制劑，特別是涉及厄貝沙坦和氫氯噻嗪的復(fù)方藥物制劑，特別是分散片劑。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)高血壓已成為危害人類健康的主要?dú)⑹帧?jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)有4300萬(wàn)人患高血壓，我國(guó)約有1.2億人患高血壓。高血壓的藥物治療是從本世紀(jì)50年代開始的，隨著對(duì)高血壓病認(rèn)識(shí)的深化，降壓藥物也有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，目前國(guó)際上已形成基本共識(shí)，常用的有六大類降壓藥(利尿劑、β-阻滯劑、α-阻滯劑、ACEI抑制劑、鈣拮抗劑和AII-拮抗劑)。在我國(guó)的抗高血壓藥品市場(chǎng)中，臨床常用的也有近百種之多，幾乎國(guó)外有的我國(guó)均有，并且其品種日趨增多，作用各異。最近發(fā)現(xiàn)α-阻滯劑療效相對(duì)較弱，且與其它降壓藥相比，其存在并發(fā)心血管事件的危險(xiǎn)性，故其一線降壓的地位正在動(dòng)搖。到2000年底，在中國(guó)上市并投入臨床使用的沙坦類藥物有纈沙坦，坎地沙坦，依貝沙坦，厄貝沙坦，依普沙坦，他索沙坦，替米沙坦，氯沙坦鉀等8個(gè)單方制劑和3個(gè)復(fù)方制劑經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。綜合分析目前國(guó)內(nèi)外抗高血壓藥及沙坦類的科技特性和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，可得出如下結(jié)論沙坦類藥物(單劑和復(fù)方制劑)確切適應(yīng)癥的定位，目前只限于高血壓，對(duì)其他適應(yīng)癥的臨床資料尚待積累，但由于沙坦類具有優(yōu)良的降壓效果，干咳等副反應(yīng)低，患者的依從性好，而且已有幾年的臨床使用基礎(chǔ)，在醫(yī)院中有一定的知名度，對(duì)其持肯定態(tài)度。洛沙坦ELITE-2試驗(yàn)結(jié)果使沙坦類新藥受到重大挫折，意味著該類藥物在心衰治療方面的市場(chǎng)損失，但是全新的降壓機(jī)制使沙坦類藥物有較好的市場(chǎng)切入點(diǎn)。如平穩(wěn)降壓，副反應(yīng)低，無(wú)干咳，受體水平抑制等。在歐洲高血壓指南中提出最佳聯(lián)合用藥的組方有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)加利尿劑、ACEI加鈣離子拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑加利尿劑，以上的組方在美洲及歐洲已經(jīng)應(yīng)用多年，并在降壓及靶器官保護(hù)上起到重要作用。由于血管緊張素II受體拮抗劑具有與ACEI相同的降壓效果及靶器官保護(hù)作用，而咳嗽的副作用更少，因此，血管緊張素II受體拮抗劑與利尿劑的固定組方在臨床應(yīng)用最為廣泛。厄貝沙坦1997年9月4日首次在英國(guó)上市，之后又在德國(guó)、意大利、西班牙、瑞士和俄羅斯等國(guó)上市，1997年9月30日獲FDA批準(zhǔn)。美國(guó)布邁施貴寶公司也有同樣產(chǎn)品，歐盟批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶公司和賽諾菲-辛謝萊伯(Sanofi-Synthélabo)公司的商品名分別為(Aprovel和Karvea)厄貝沙坦的新適應(yīng)證治療高血壓型II型糖尿病患者的腎臟疾病。厄貝沙坦是整個(gè)歐盟首個(gè)批準(zhǔn)治療早期和晚期高血壓型II型糖尿病腎臟疾病患者的降壓藥品。業(yè)內(nèi)專家普遍認(rèn)為，與ACEI相比，AII受體拮抗劑不僅更有效，而且更安全、更理想。預(yù)測(cè)，在未來(lái)的抗高血壓藥物市場(chǎng)將由AII受體拮抗劑支配，沙坦類降壓藥將獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。國(guó)際市場(chǎng)對(duì)沙坦類的銷售前景普遍看好。從1994年到現(xiàn)在，已經(jīng)先后上市8個(gè)沙坦單方和3個(gè)復(fù)方產(chǎn)品，說(shuō)明了開發(fā)這些新藥的制藥公司已確知目前市售抗高血壓藥物的缺陷，并鑒于大多ACEI類和鈣拮抗劑藥物專利保護(hù)已到期，所以原生產(chǎn)高血壓藥物的主要廠家正致力于沙坦類藥物的研究開發(fā)和推廣，現(xiàn)已形成熱潮。厄貝沙坦是一種血管緊張素II受體拮抗劑，是新一類的抗高血壓藥，氫氯噻嗪是一種利尿降壓藥物。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合治療高血壓具有協(xié)同作用，比其中任何單一藥物的降壓作用都更有效?？?4小時(shí)平穩(wěn)控制血壓，減少血壓變異性，改善晝夜節(jié)律，是理想的降壓藥物。但因厄貝沙坦和氫氯噻嗪不易溶于水，導(dǎo)致普通片劑藥物溶出速度和溶解度差，降低了其利用效率，而且服用不方便。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將厄貝沙坦和氫氯噻嗪制成分散片能迅速崩解成均勻的粘性混懸液，服用方便，吸收快，生物利用度高，本發(fā)明將劑型確定為分散片，找到了最佳配方組合，提高了藥物溶出速度和溶解度。分散，混懸，吸入體內(nèi)能夠快速釋藥且利用度較高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種厄貝沙坦和氫氯噻嗪制成的分散片制劑。本發(fā)明的分散片含有有效量的厄貝沙坦和氫氯噻嗪和適合制備分散片的任何一種可藥用的載體。本發(fā)明的分散片每片含有厄貝沙坦50-200mg，氫氯噻嗪5-20mg。本發(fā)明的分散片，所述可藥用載體選自，乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，十二烷基硫酸鈉，淀粉，矯味劑，潤(rùn)滑劑，其中矯味劑選自阿司帕坦，蔗糖，甜葉菊，糖精等，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠。本發(fā)明優(yōu)選的配方組成如下1處方的組成厄貝沙坦50-200g氫氯噻嗪5-20g微晶纖維素50-200g預(yù)膠化淀粉50-200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20-80g阿司帕坦2-8g十二烷基硫酸鈉1-4g5％乙醇溶液5-20g硬脂酸鎂1-5g滑石粉1-5g制成1000片優(yōu)選的配方組成為厄貝沙坦150g氫氯噻嗪12.5g微晶纖維素(pH102)100g預(yù)膠化淀粉120g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g阿司帕坦5g十二烷基硫酸鈉3g30％乙醇溶液適量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g硬脂酸鎂3g滑石粉4g制成1000片處方選擇厄貝沙坦為難溶性藥物制備成分散片，因此在處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)選擇使片劑崩解快，藥物溶出迅速的輔料。我們選擇交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，加入方法為內(nèi)、外加法；微晶纖維素(pH102)為填充劑兼崩解劑，預(yù)膠化淀粉為填充劑兼粘合劑，阿司帕坦為矯味劑，十二烷基硫酸鈉為增溶劑，用30％乙醇為潤(rùn)濕劑，制粒，干燥后加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石粉壓制而成。在處方篩選過(guò)程中，我們考慮片劑的可壓性和分散均勻性的同時(shí)，也將片劑的外觀、溶出度等作為評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的指標(biāo)。以下為具體的處方篩選(1)崩解劑的選擇分散片又稱水分散片，系指遇水迅速崩解形成均勻粘性混懸液的一種片劑。具有吸收快，生物利用度高，服用方便等特點(diǎn)。其中崩解劑是分散片中主要輔料，它直接影響分散片內(nèi)在的質(zhì)量，所以我們?cè)谔幏胶Y選過(guò)程中首先對(duì)崩解劑種類進(jìn)行篩選，我們選用優(yōu)質(zhì)崩解劑[1]，即羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)。將原料分別粉碎過(guò)100目篩，所有輔料粉碎過(guò)100目篩。分別選擇羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑擬壓制0.447g片劑，以十二烷基硫酸鈉為增溶劑，微晶纖維素為填充劑，預(yù)膠化淀粉為粘合劑，硬脂酸鎂和滑石粉為潤(rùn)滑劑，以30％乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，確定原輔料的用量，濕法制粒，壓片，即得。見(jiàn)表1-2表1崩解劑的篩選表2處方測(cè)定結(jié)果篩選結(jié)果表明，按3號(hào)處方制備的片劑崩解時(shí)間最短，按分散片的一般要求，進(jìn)一步縮短崩解時(shí)間以提高溶出度。應(yīng)將處方3進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。2粘合劑的選擇崩解劑的作用是使片劑崩解分散，而粘合劑和潤(rùn)濕劑是使片劑成型，可知粘合劑和潤(rùn)濕劑均可阻礙片劑的崩解，它們對(duì)分散片來(lái)說(shuō)，都有很大的意義。我們選用親水粘合劑[1]，針對(duì)2％聚維酮(PVP)30％乙醇溶液、2％PVP水溶液和30％乙醇溶液這三種溶液進(jìn)行篩選。結(jié)果見(jiàn)表3-4表3粘合劑和潤(rùn)濕劑篩選表4處方測(cè)定結(jié)果以上結(jié)果可得，選用30％的乙醇溶液崩解分散時(shí)間最短，所以我們選用30％乙醇溶液為潤(rùn)濕劑。3崩解劑加入方法的篩選崩解劑的加入方法一般分為三種，即外加、內(nèi)加和內(nèi)、外加法。通常以內(nèi)加和內(nèi)、外加法最常用，且對(duì)片劑溶出的影響各有利弊。所以我們針對(duì)這兩中方法進(jìn)行選擇。見(jiàn)表5。表5崩解劑加入方法的篩選表6處方測(cè)定結(jié)果<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="823">分散均勻性2分00秒1分20秒</table></tables>由以上結(jié)果可知，處方7比處方5崩解的快，再對(duì)其溶出度進(jìn)行考察。取以上兩個(gè)處方樣品，照溶出度測(cè)定法第二法，以鹽酸溶液(9→1000)1000ml為溶出液，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作于5、15、25、45、60分鐘取點(diǎn)，過(guò)濾，取20ul注入高效液相色譜儀在272nm波長(zhǎng)處檢測(cè)。其他液相條件同含量測(cè)定項(xiàng)下條件。結(jié)果如下表7溶出曲線測(cè)定由以上試驗(yàn)結(jié)果可以表明在硬度相近的情況下，處方5和處方7的脆碎度均合格，分散均勻性合格，但以處方7的崩解速度快且溶出曲線理想。所以選擇處方7進(jìn)行放大三批041216、041218、041220。本發(fā)明優(yōu)選的制備方法如下1.原輔料的準(zhǔn)備和處理將厄貝沙坦、氫氯噻嗪分別粉碎過(guò)100目篩，微晶纖維素(pH102)、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉等分別過(guò)100目篩備用。2.稱量與混合2-1根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對(duì)計(jì)算投料量分別稱取上述原輔料。2-2將上述原輔料置入混合機(jī)中混合均勻。3制粒3-1制軟材用30％乙醇溶液制軟材，以30目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粉，整齊無(wú)長(zhǎng)條。3-2干燥在50℃±5℃的溫度，于干燥箱內(nèi)干燥6-7小時(shí)。3-3干顆粒在壓片前的處理整粒在制粒過(guò)程中，有過(guò)大的顆粒，需要過(guò)篩整粒，使成適合壓片的均勻顆粒；過(guò)篩采用搖擺式制粒機(jī)，選用30目篩整粒。3-4加入外摻崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻，放置密閉容器內(nèi)，檢驗(yàn)合格后壓片。4.中間體檢驗(yàn)取樣按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重。5.壓片根據(jù)計(jì)算結(jié)果所得實(shí)際片重，調(diào)節(jié)壓片機(jī)壓片，完成后放入密閉容器內(nèi)抽樣檢查.6半成品檢驗(yàn)片劑需檢查外觀、硬度及按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗(yàn)合格后包裝。7根據(jù)產(chǎn)品的要求進(jìn)行包裝，包裝后入庫(kù)，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格后方可出廠。本發(fā)明優(yōu)選的制劑經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性研究表明具有良好的穩(wěn)定性。我們對(duì)試制的厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片進(jìn)行了恒溫加速試驗(yàn)、室溫留樣試驗(yàn)，從而對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了初步考察，按臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)規(guī)定的測(cè)定方法，對(duì)樣品性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、分散均勻性、含量項(xiàng)目進(jìn)行了檢測(cè)。樣品的來(lái)源為天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司，批號(hào)和數(shù)量分別為041216批3713片、041218批3752片、041220批3692片，按照要求除去外包裝。一恒溫加速穩(wěn)定性試驗(yàn)取厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片，批號(hào)041216、041218、041220，用塑料瓶包裝，在40℃±2℃相對(duì)濕度75％(NaCL飽和溶液)條件下恒溫放置，分別于0、1、2、3、6月取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表8二室溫留樣穩(wěn)定性考察取厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片，批號(hào)041216、041218、041220，用塑料瓶包裝，在留樣室放置，分別于0、3、6月取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表9三結(jié)論1恒溫加速試驗(yàn)結(jié)果表明本品在40℃±2℃相對(duì)濕度75％的條件下，在已考察的6個(gè)月內(nèi)，各考察項(xiàng)目的各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，具有較好的穩(wěn)定性。2室溫留樣考察在室溫留樣考查試驗(yàn)表明本品在室溫條件放置6個(gè)月，具有較好的穩(wěn)定性，該項(xiàng)工作仍在進(jìn)行中。經(jīng)初步穩(wěn)定性試驗(yàn)證明厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片經(jīng)恒溫加速試驗(yàn)及室溫留樣考察試驗(yàn)認(rèn)為該產(chǎn)品穩(wěn)定，產(chǎn)品有效期可暫定二年。本發(fā)明通過(guò)篩選找到了最佳配方，提高了藥物溶出速度和溶解度。分散，混懸，吸入體內(nèi)能夠快速釋藥且利用度較高。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1厄貝沙坦150g氫氯噻嗪12.5g微晶纖維素(pH102)100g預(yù)膠化淀粉120g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g阿司帕坦5g十二烷基硫酸鈉3g30％乙醇溶液適量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g硬脂酸鎂3g滑石粉4g制成1000片將厄貝沙坦、氫氯噻嗪分別粉碎過(guò)100目篩，微晶纖維素(pH102)、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉等分別過(guò)100目篩備用。3.稱量與混合2-1根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對(duì)計(jì)算投料量分別稱取上述原輔料。2-2將上述原輔料置入混合機(jī)中混合均勻。3制粒3-1制軟材用30％乙醇溶液制軟材，以30目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粉，整齊無(wú)長(zhǎng)條。3-2干燥在50℃±5℃的溫度，于干燥箱內(nèi)干燥6-7小時(shí)。3-3干顆粒在壓片前的處理整粒在制粒過(guò)程中，有過(guò)大的顆粒，需要過(guò)篩整粒，使成適合壓片的均勻顆粒；過(guò)篩采用搖擺式制粒機(jī)，選用30目篩整粒。3-4加入外摻崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻，放置密閉容器內(nèi)，檢驗(yàn)合格后壓片。4.中間體檢驗(yàn)取樣按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重。5.壓片根據(jù)計(jì)算結(jié)果所得實(shí)際片重，調(diào)節(jié)壓片機(jī)壓片，完成后放入密閉容器內(nèi)抽樣檢查.6半成品檢驗(yàn)片劑需檢查外觀、硬度及按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗(yàn)合格后包裝。7根據(jù)產(chǎn)品的要求進(jìn)行包裝，包裝后入庫(kù)，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格后方可出廠。實(shí)施例2厄貝沙坦50g氫氯噻嗪5g微晶纖維素(pH102)100g預(yù)膠化淀粉120g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g阿司帕坦5g十二烷基硫酸鈉3g30％乙醇溶液適量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g硬脂酸鎂3g滑石粉4g制成1000片制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例3厄貝沙坦200g氫氯噻嗪20g微晶纖維素(pH102)100g預(yù)膠化淀粉120g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g阿司帕坦5g十二烷基硫酸鈉3g30％乙醇溶液適量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g硬脂酸鎂3g滑石粉4g制成1000片制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4厄貝沙坦100g氫氯噻嗪10g微晶纖維素(pH102)100g預(yù)膠化淀粉120g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g阿司帕坦5g十二烷基硫酸鈉3g30％乙醇溶液適量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g硬脂酸鎂3g滑石粉4g制成1000片制備方法同實(shí)施例1。表8恒溫加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表9室溫留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果權(quán)利要求1.一種以厄貝和沙坦氫氯噻嗪為活性成分的分散片。2.權(quán)利要求1的分散片，其特征在于，含有有效量的厄貝沙坦氫氯噻嗪和適合制備分散片的任何可藥用的載體。3.權(quán)利要求2的分散片，其特征在于，每片含有厄貝沙坦50-200mg，氫氯噻嗪5-20mg。4.權(quán)利要求2的分散片，其特征在于，所述可藥用載體選自，乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，十二烷基硫酸鈉，淀粉，矯味劑，潤(rùn)滑劑。5.權(quán)利要求4的分散片，其特征在于，每1000片的組成如下厄貝沙坦50-200g氫氯噻嗪5-20g微晶纖維素50-200g預(yù)膠化淀粉50-200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20-80g阿司帕坦2-8g十二烷基硫酸鈉1-4g5％乙醇溶液5-20g硬脂酸鎂1-5g滑石粉1-5g制成1000片6.權(quán)利要求5的分散片，其特征在于，每1000片的組成如下厄貝沙坦150g氫氯噻嗪12.5g微晶纖維素(pH102)100g預(yù)膠化淀粉120g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g阿司帕坦5g十二烷基硫酸鈉3g30％乙醇溶液10g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g硬脂酸鎂3g滑石粉4g制成1000片7.權(quán)利要求5的分散片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將厄貝沙坦、氫氯噻嗪分別粉碎過(guò)100目篩，微晶纖維素(pH102)、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉等分別過(guò)100目篩備用；混合；制粒；干燥；整粒；加入外摻崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂和滑石粉；壓片。8.權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，制備1000片時(shí)各組分的量為厄貝沙坦50-200g氫氯噻嗪5-20g微晶纖維素50-200g預(yù)膠化淀粉50-200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20-80g阿司帕坦2-8g十二烷基硫酸鈉1-4g5％乙醇溶液5-20g硬脂酸鎂1-5g滑石粉1-5g全文摘要本發(fā)明涉及一種厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片，本發(fā)明的分散片每片含有厄貝沙坦50－200mg，氫氯噻嗪5－20mg，藥用載體選自，乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，十二烷基硫酸鈉，淀粉，矯味劑，潤(rùn)滑劑，其中矯味劑選自阿司帕坦，蔗糖，甜葉菊，糖精等，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠。文檔編號(hào)A61K31/4164GK1823784SQ200510135308公開日2006年8月30日申請(qǐng)日期2005年12月28日優(yōu)先權(quán)日2005年12月28日發(fā)明者嚴(yán)潔申請(qǐng)人:嚴(yán)潔