專利名稱：一種多佐胺中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多佐胺中間體的制備，該化合物可以用來制備治療青光眼用藥多佐胺。
背景技術(shù)：
多佐胺，(4S，6S)-4-(乙氨基)-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，具有下式 一般認為控制青光眼的起病和發(fā)展是通過眼內(nèi)壓升高治療來完成的，多佐胺是一種在眼內(nèi)壓升高治療中有用的芳香磺酰胺化合物。目前合成多佐胺的方法中，大多都是經(jīng)Ritter反應，由式(II)所示的乙酰胺還原得到。已經(jīng)公開的關(guān)于制備多佐胺的方法如下1).EP0617037A1，EP0296879B1等專利報道了多佐胺的不對稱合成方法。該方法以手性的羰基化合物為原料，經(jīng)Ritter反應，由酰胺類化合物得到多佐胺。該方法可以保持原料的手性構(gòu)型，高選擇性得到目標產(chǎn)物(ee值＞90％)。但該方法用到的手性原料在國內(nèi)沒有生產(chǎn)，進口原料價格昂貴。反應式如下
2)US.4797413于1993年，公開了類似的多佐胺的合成方法，消旋的式(II)化合物經(jīng)還原得到式(I)化合物。式(I)化合物中順式和反式的比例為7∶3，反式的化合物經(jīng)柱層析被分離出來(收率38％)，再經(jīng)手性拆分得到多佐胺。該方法以價廉易得的非手性化合物為原料完成了多佐胺的合成。但該方法用柱層析方法得到式(I)化合物，難于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種用非手性原料制備多佐胺中間體的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本專利提供的多佐胺中間體制備方法包括向式(II)所示化合物的四氫呋喃溶液，加入硼氫化鈉和三氟化硼乙醚，得到多佐胺的四異構(gòu)體混合物，后者用馬來酸進行拆分，有選擇性的得到trans-(4S)-和trans-(4R)-的混合物。
本發(fā)明的特征是，由非手性的化合物為原料得到多佐胺的四異構(gòu)體混合物，后者用馬來酸進行拆分，有選擇性的得到trans-(4S)-和trans-(4R)-的混合物。和文獻方法相比，該方法避免了柱層析方法的使用，提高了反應收率，更有可能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
本專利實施例實施例1向1升三口瓶中，加入600毫升四氫呋喃和50.0克4-(乙酰氨基)-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧(0.15mol)。冰鹽浴，保持體系小于5℃，加入37.3克硼氫化鈉(1.0mol)和100毫升三氟化硼乙醚(1.0mol)。20小時后，將反應液濃縮至干，慢慢加入200毫升鹽酸(1M)。攪拌1小時，用碳酸鈉水溶液(20％)調(diào)節(jié)體系pH值為8。用乙酸乙酯萃取水相，分液，有機相干燥后濃縮至干，得到黃色油狀物33克。將油狀物溶入170毫升丙酮中，加入7.0克馬來酸，回流2小時。靜置過夜后過濾，所得固體用甲醇重結(jié)晶。重結(jié)晶所得固體加入到碳酸鈉水溶液(20％)和乙酸乙酯的混合液中，攪拌，分液，有機相干燥后濃縮至干，得到白色固體24.3克(trans-異構(gòu)體純度99.6％)，收率50％。
實施例2向1升三口瓶中，加入600毫升四氫呋喃和50克4-(乙酰氨基)-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧(0.15mol)。保持溫度小于5℃，加入37.2克硼氫化鈉(1.0M)和100毫升三氟化硼乙醚(1.0M)。20小時后，將反應液濃縮至干，慢慢加入200毫升鹽酸(1M)。攪拌1小時，用碳酸鈉水溶液(20％)調(diào)節(jié)體系pH值為8。用乙酸乙酯萃取水相，分液，有機相干燥后濃縮至干，得到黃色油狀物31克，將油狀物溶入200毫升乙酸乙酯中，加入7克馬來酸，回流2小時。靜置過夜后過濾，所得固體用甲醇重結(jié)晶。重結(jié)晶后固體加入到碳酸鈉水溶液(20％)和乙酸乙酯的混合液中，攪拌，分液，有機相干燥后濃縮至干，得到白色固體22.4克(trans-異構(gòu)體純度99.4％)，收率46％。
實施例3向1升三口瓶中，加入600毫升四氫呋喃和50克4-(乙酰氨基)-5，6-二氫-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧(0.15mol)。保持溫度小于5℃，加入37.2克硼氫化鈉(1.0M)和100毫升三氟化硼乙醚(1.0M)。20小時后，將反應液濃縮至干，慢慢加入200毫升鹽酸(1M)。攪拌1小時，用碳酸鈉水溶液(20％)調(diào)節(jié)體系pH值為8。乙酸乙酯萃取水相，分液，有機相干燥后濃縮至干，得到黃色油狀物31克，將油狀物溶入150毫升乙醇，加入7克馬來酸，回流2小時。靜置過夜后過濾，所得固體用乙醇重結(jié)晶。重結(jié)晶后固體加入到碳酸鈉水溶液(20％)和乙酸乙酯的混合液中，攪拌，分液，有機相干燥后濃縮至干，得到白色固體21.5克(trans-異構(gòu)體純度99.7％)，收率44％。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)trans-(4S)-和trans-(4R)-混合物的制備方法。 式(I)該方法的特征為將式(II)化合物 式(II)經(jīng)一步還原反應，得到式(III)所示的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的混合物。 式(III)用馬來酸對上述四個化合物進行拆分得到得到一對式(I)所示化合物。
2.權(quán)力要求1所要求保護的方法，式(II)為消旋體。
3.權(quán)力要求1所要求保護的方法；由式(III)得到式(I)所用的拆分劑為馬來酸。
4.權(quán)力要求1所要求保護的方法，由式(III)得到式(I)使用溶劑為丙酮。
5.權(quán)力要求1所要求保護的方法，由式(III)得到式(I)使用溶劑為乙酸乙酯。
6.權(quán)力要求1所要求保護的方法，由式(III)得到式(I)使用溶劑為乙醇。
全文摘要
一種下式(I)trans－(4S)－和trans－(4R)混合物的制備方法。所述化合物可以進一步進行手性拆分，制備治療青光眼用藥多佐胺。
文檔編號A61P27/06GK1990490SQ200510135288
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日
發(fā)明者馬金勇 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司