專利名稱：：一種美索巴莫干混懸劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物新制劑，特別涉及一種肌松劑美索巴莫的干混懸劑。
背景技術(shù)：
：肌松劑是能夠減少骨骼肌(橫紋肌)緊張度的藥物。主要分為神經(jīng)肌肉阻斷藥和中樞性骨骼肌松弛藥，前者主要作用于神經(jīng)突觸，通常用作麻醉輔助藥，如氯簡箭毒堿、苯磺酸阿曲庫銨、哌庫溴銨等均屬于此類藥物；而后者主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(突觸以外)，通常用于緩解骨骼肌痙攣及其引起的疼痛，如鹽酸乙哌立松顆粒，氯唑沙宗、美索巴莫等均屬于此類藥物。其中美索巴莫在80年代就在國內(nèi)外臨床廣泛使用。臨床上適用于治療各種急、慢性軟組織(肌肉、韌帶、筋膜)扭傷、挫傷，運動后肌肉酸痛，肌肉老損引起的疼痛，神經(jīng)痛，關(guān)節(jié)痛，風(fēng)濕性疼痛，纖維結(jié)締組織炎，脊椎炎，由中樞神經(jīng)病變引起的肌肉痙攣，慢性筋膜炎等。各種原因引起的急、慢性軟組織(肌肉、韌帶、筋膜)紐傷、挫傷，運動后肌肉酸痛、肌肉勞損所引起的疼痛，由中樞神經(jīng)病變引起的肌肉痙攣、慢性筋膜炎等以及由各種原因引起的輕中度疼痛如神經(jīng)痛、腰痛、肩周痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、跌打痛等是日常生活中最普遍、常見的多發(fā)病和常見病，給人們帶來許多痛苦和煩惱，嚴(yán)重影響人們的工作，學(xué)習(xí)和休息。它嚴(yán)重妨礙了人們的工作，成為50歲以后喪失勞動力的第二大常見病因，僅次于心臟病發(fā)病率。據(jù)西方國家統(tǒng)計，目前骨關(guān)節(jié)炎已占門診病例的2.3％，正威脅著人們的健康，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與年齡有著密切的關(guān)系，年齡低于45歲的發(fā)病率為2％-3％；45-64歲的為24.5％-30％，超過65歲的可高達58％-68％，且女性發(fā)病率高于男性。對于如上疾病，國內(nèi)多應(yīng)用解熱、消炎鎮(zhèn)痛藥治療，如阿司匹林、對乙酰氨基酚、雙氯酚酸鈉以及近年來上市的氯唑沙宗和復(fù)方氯唑沙宗等與上述藥品相比，美索巴莫干混懸劑具有消炎鎮(zhèn)痛、骨骼肌松弛作用強，而且毒副作用低的特點。研制開發(fā)的美索巴莫干混懸劑，預(yù)計可以產(chǎn)生良好的經(jīng)濟效益和社會效益。美索巴莫(Robaxin/Robaxin-750)系SCHWARZPHARMA公司開發(fā)的中樞性骨骼肌肉松弛藥，于1982年1月在FDA獲準(zhǔn)上市。USP23已收載美索巴莫原料、注射液及其500mg和750mg的片劑。在美國、加拿大等歐美國家銷售多年，一直占據(jù)一定市場份額。美索巴莫可使骨胳松弛，但并不使意識消失，本品具有抗驚厥作用，可對抗士的寧和電刺激所致驚厥、其機理為抑制脊髓的多突觸反射。此外尚可鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎。近年來美索巴莫臨床廣泛使用又相繼報道美索巴莫在臨床大劑量使用時的新用途，其療效安全可靠。目前美索巴莫劑型主要有注射液和口服制劑(主要是片劑和膠囊)，具有不穩(wěn)定，吸收少，口感差的缺陷，本發(fā)明將美索巴莫做成的干混懸劑型，干混懸劑遇水迅速崩解藥物溶出快，生物利用度高。同時相對于老人和吞咽困難的患者更易服用，口感較好，服用方便，患者易于接受，便于攜帶。從而克服了美索巴莫難溶于水，生物利用度抵的缺陷，
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供美索巴莫干混懸劑型，該制劑可以是粉末形式，也可以是顆粒形式，含有有效量的活性組分美索巴莫和適合制備干混懸劑型的藥物可接受的載體。所述適合制備干混懸劑型的藥物可接受的載體包括纖維素衍生物，矯味劑，粘合劑，其中纖維素衍生物優(yōu)選的是羥丙甲基纖維素，微晶纖維素，矯味劑優(yōu)選的是蔗糖，粘合劑優(yōu)選的是乙醇和水的混合物。本發(fā)明的配方組成如下美索巴莫250-1000g羥丙甲基纖維素(E5-LV)50-200g微晶纖維素100-400g蔗糖100-400g50％乙醇水溶液10-50ml制成1000袋優(yōu)選的是美索巴莫500g羥丙甲基纖維素(E5-LV)100g微晶纖維素200g蔗糖200g50％乙醇水溶液20ml制成1000袋對本發(fā)明的優(yōu)選的配方，制備方法如下將美索巴莫粉碎過篩，羥丙甲基纖維素E5-LV、微晶纖維素、蔗糖粉碎過篩；稱量與混合；根據(jù)處方量分別稱取上述原輔料；將上述原輔料置入混合機中混合均勻；制粒用50％乙醇制軟材，以20目尼龍網(wǎng)制粒；干燥，整粒，包裝。本發(fā)明優(yōu)選的處方是經(jīng)過篩選得到的，篩選過程如下處方的篩選處方篩選過程中，為了達到較好的沉降混懸比我們采用羥丙甲基纖維素E5-LV、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素作為助懸劑，填充劑使用微晶纖維素，以下為幾種助懸劑的篩選處方1美索巴莫500g微晶纖維素200g羥丙甲基纖維素(E5-LV)100g蔗糖200g50％乙醇適量制成1000袋處方2美索巴莫500g微晶纖維素200g羧甲基纖維素鈉100g蔗糖200g50％乙醇適量制成1000袋處方3美索巴莫500g微晶纖維素200g甲基纖維素100g蔗糖200g50％乙醇適量制成1000袋參考CPS2000年版二部中附錄IO混懸劑中沉降體積比的測定方法，取本品1g置于50ml具塞量筒中用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度H0，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H1，計算沉降體積比應(yīng)不低于0.90，結(jié)果見表1表1沉降體積比測定結(jié)果由以上試驗結(jié)果表明處方1的沉降體積比最好，故我們選擇在處方1的基礎(chǔ)上進行口感的篩選，如下處方4美索巴莫500g微晶纖維素300g羥丙甲基纖維素E5-LV100g蔗糖100g50％乙醇適量制成1000袋對處方4進行沉降體積比檢查為0.91，再進行處方1及處方4的口感比較，方法如下服用者飯后半小時用白開水漱口3次，取一袋干混懸用溫水沖開后服下，認為滿意者5分，認為一般者3分，認為不佳者1分，認為難以接受者0分。結(jié)果如下表2口感的篩選結(jié)果<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="762">37男225338男185139女155140男503141女585342女305143男395344女235345女285346男165347女173148男185149男355350男3453平均分//4.322.40</table></tables>以上結(jié)果表明處方1的口感較好。三穩(wěn)定性影響因素試驗(1)強光照射試驗取030910批美索巴莫干混懸置于玻璃平皿中，在4500LX±500LX的光照下放置10天，于0、5、10天取樣檢測，檢測結(jié)果見表3表3強光照射試驗結(jié)果<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="856">間隔時間(天)外觀，色澤沉降體積比有關(guān)物質(zhì)含量(％)愈創(chuàng)甘油醚(％)其他雜質(zhì)量(％)0510白色顆粒和粉末白色顆粒和粉末白色顆粒和粉末0.950.950.930.240.220.240.070.080.0899.899.999.1</table></tables>(2)高溫試驗取030910批美索巴莫干混懸置于玻璃平皿中，在60℃的恒溫箱中放置10天，于0、5、10天取樣檢測，檢測結(jié)果見表4表460℃高溫穩(wěn)定性試驗結(jié)果(3)高濕試驗結(jié)果取030910批的美索巴莫干混懸置于玻璃平皿中，分別在相對濕度75％(NaCl飽和溶液)、92.5％(KNO3飽和溶液)的恒溫箱中放置10天，于0、5、10天取樣檢測，檢測結(jié)果見表5及表6表575％高濕穩(wěn)定性試驗表692.5％高濕穩(wěn)定性試驗結(jié)果以上試驗結(jié)果表明，本品在光照、60℃高溫及高濕的條件下均穩(wěn)定。穩(wěn)定性研究的試驗資料我們對試制的美索巴莫干混懸劑進行了恒溫加速試驗、室溫留樣試驗，從而對其穩(wěn)定性進行了初步考察，按臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)規(guī)定的測定方法，對樣品外觀性狀、沉降比、有關(guān)物質(zhì)、含量項目進行了檢測。樣品的來源為天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司，批號分別為030910，2909袋、030912，2903袋、030914，2928袋。按照要求除去外包裝。一、恒溫加速穩(wěn)定性試驗取美索巴莫干混懸劑，批號030910、030912、030914，用鋁塑復(fù)合膜袋裝，在40℃±2℃相對濕度75％(NaCL飽和溶液)條件下恒溫放置，分別于0、1、2、3、6月取樣檢測，檢測結(jié)果見表7二、室溫留樣穩(wěn)定性考察取美索巴莫干混懸劑，批號030910、030912、030914，用鋁塑復(fù)合膜袋裝，在實驗室的樣品柜里的自然條件下放置，分別于0、3、6月取樣檢測，檢測結(jié)果見表8三、結(jié)論1恒溫加速試驗結(jié)果表明本品在40℃±2℃相對濕度75％的條件下，在已考察的6個月內(nèi)，各考察項目的各項指標(biāo)無明顯變化，具有較好的穩(wěn)定性。2室溫留樣考察在室溫留樣考察試驗表明本品在室溫條件放置6個月，具有較好的穩(wěn)定性，該項工作仍在進行中。經(jīng)初步穩(wěn)定性試驗證明美索巴莫干混懸劑經(jīng)恒溫加速試驗及室溫留樣考察試驗認為該產(chǎn)品穩(wěn)定，產(chǎn)品有效期可暫定二年。本發(fā)明經(jīng)過比較研究，表明本發(fā)明的制劑和配方在穩(wěn)定性，生物利用度，吸收速度，口感，制備方法，工業(yè)化等方面均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，取得了意想不到的技術(shù)效果。具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明做進一步的說明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例1美索巴莫500g羥丙甲基纖維素(E5-LV)100g微晶纖維素200g蔗糖200g50％乙醇水溶液20ml制成1000袋1.原輔料的準(zhǔn)備和處理將美索巴莫粉碎過100目篩，羥丙甲基纖維素E5-LV、微晶纖維素、蔗糖粉碎過100目篩。2稱量與混合2-1根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對計算投料量分別稱取上述原輔料。2-2將上述原輔料置入混合機中混合均勻。3制粒3-1制軟材用50％乙醇制軟材，以20目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)無細粉，整齊無長條。3-2干燥在50±2℃的溫度，于干燥箱內(nèi)干燥6-7小時。3-3整粒在制粒過程中，有過大的顆粒，需要過篩整粒才能符合顆粒劑項下的粒度規(guī)定；過篩采用搖擺式制粒機，選用18目篩整粒，然后過40目篩，使顆粒無細粉。4.測定顆粒含量。5半成品檢驗干混懸劑需檢查外觀、沉降體積比及按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗合格后包裝。6根據(jù)產(chǎn)品的要求進行包裝，包裝后入庫，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格后方可出廠。實施例2美索巴莫250g羥丙甲基纖維素(E5-LV)50g微晶纖維素100g蔗糖100g50％乙醇水溶液10ml制成1000袋2.原輔料的準(zhǔn)備和處理將美索巴莫粉碎過100目篩，羥丙甲基纖維素E5-LV、微晶纖維素、蔗糖粉碎過100目篩。2稱量與混合2-1根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對計算投料量分別稱取上述原輔料。2-2將上述原輔料置入混合機中混合均勻。3制粒3-1制軟材用50％乙醇制軟材，以20目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)無細粉，整齊無長條。3-2干燥在50±2℃的溫度，于干燥箱內(nèi)干燥6-7小時。3-3整粒在制粒過程中，有過大的顆粒，需要過篩整粒才能符合顆粒劑項下的粒度規(guī)定；過篩采用搖擺式制粒機，選用18目篩整粒，然后過40目篩，使顆粒無細粉。4.測定顆粒含量。5半成品檢驗干混懸劑需檢查外觀、沉降體積比及按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗合格后包裝。6根據(jù)產(chǎn)品的要求進行包裝，包裝后入庫，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格后方可出廠。實施例3美索巴莫1000g羥丙甲基纖維素(E5-LV)200g微晶纖維素400g蔗糖400g50％乙醇水溶液50ml制成1000袋原輔料的準(zhǔn)備和處理將美索巴莫粉碎過100目篩，羥丙甲基纖維素E5-LV、微晶纖維素、蔗糖粉碎過100目篩。2稱量與混合2-1根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對計算投料量分別稱取上述原輔料。2-2將上述原輔料置入混合機中混合均勻。3制粒3-1制軟材用50％乙醇制軟材，以20目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)無細粉，整齊無長條。3-2干燥在50±2℃的溫度，于干燥箱內(nèi)干燥6-7小時。3-3整粒在制粒過程中，有過大的顆粒，需要過篩整粒才能符合顆粒劑項下的粒度規(guī)定；過篩采用搖擺式制粒機，選用18目篩整粒，然后過40目篩，使顆粒無細粉。4.測定顆粒含量。5半成品檢驗干混懸劑需檢查外觀、沉降體積比及按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗合格后包裝。6根據(jù)產(chǎn)品的要求進行包裝，包裝后入庫，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格后方可出廠。表7恒溫加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果表8室溫留樣穩(wěn)定性試驗結(jié)果權(quán)利要求1.一種美索巴莫干混懸劑，其特征在于，含有有效量的活性組分美索巴莫和適合制備干混懸劑型的藥物可接受的載體。2.權(quán)利要求1的混懸劑，其特征在于，所述適合制備干混懸劑型的藥物可接受的載體包括纖維素衍生物，矯味劑，粘合劑，3.權(quán)利要求1的混懸劑，其特征在于，所述纖維素衍生物是羥丙甲基纖維素，微晶纖維素，矯味劑是蔗糖，粘合劑是乙醇和水的混合物。4.權(quán)利要求1的混懸劑，其特征在于，配方組成如下美索巴莫250-1000g羥丙甲基纖維素(E5-LV)50-200g微晶纖維素100-400g蔗糖100-400g50％乙醇水溶液10-50ml制成1000袋5.權(quán)利要求1的混懸劑，其特征在于，配方組成如下美索巴莫500g羥丙甲基纖維素(E5-LV)100g微晶纖維素200g蔗糖200g50％乙醇水溶液20ml制成1000袋6.權(quán)利要求5的混懸劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟，將美索巴莫粉碎過篩，羥丙甲基纖維素E5-LV、微晶纖維素、蔗糖粉碎過篩；分別稱取原輔料；將原輔料置入混合機中混合均勻；用50％乙醇制軟材，制粒；干燥，整粒，包裝。全文摘要本發(fā)明涉及一種美索巴莫干混懸劑，含有有效量的活性組分美索巴莫和適合制備干混懸劑型的藥物可接受的載體，所述適合制備干混懸劑型的藥物可接受的載體包括纖維素衍生物，矯味劑，粘合劑，其中纖維素衍生物優(yōu)選的是羥丙甲基纖維素，微晶纖維素，矯味劑優(yōu)選的是蔗糖，粘合劑優(yōu)選的是乙醇和水的混合物。文檔編號A61P21/00GK1823741SQ20051013530公開日2006年8月30日申請日期2005年12月28日優(yōu)先權(quán)日2005年12月28日發(fā)明者嚴(yán)潔申請人:嚴(yán)潔