專利名稱：首烏地黃制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于肝腎不足，須發(fā)早白的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
肝腎不足，須發(fā)早白是臨床常見癥狀，中醫(yī)常采取補血滋陰的手段對其進(jìn)行治療，且療效顯著，首烏地黃丸是其代表藥。但實踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導(dǎo)致雜質(zhì)多，劑量大等缺點，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、合劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治肝腎不足，須發(fā)早白。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成制首烏 150～2400份熟地黃 150～240份優(yōu)選制首烏 300份 熟地黃 300份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取制首烏打粉，放入索氏提取器中，加1～4％的硫酸-氯仿(1∶1～10)，加熱回流1～3h，重復(fù)操作2～5次，合并提取液，減壓濃縮，備用；(2)取熟地黃，用4～12倍量甲醇回流2～5次，每次0.5～2.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，用水稀釋，用正丁醇萃取2～5次，收集正丁醇層，減壓濃縮，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑；方法b(工藝②)(1)取處方藥材，用4～12倍量的50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對失血性血虛小鼠的補血作用小鼠30只隨機分3組，空白對照組(生理鹽水)、工藝①浸膏組(0.23g/kg)、工藝②浸膏組(0.32g/kg)，先將各組小鼠斷尾采血，測定正常紅細(xì)胞(RBC)計數(shù)及血紅蛋白(Hb)含量，然后每鼠放血0.5ml造成急性失血，24小時后第二次斷尾采血測定失血后RBC計數(shù)及Hb含量。此后開始灌胃給藥或等容積生理鹽水。每天1次連續(xù)7天。給藥后第8天再次斷尾采血測定給藥后RBC計數(shù)及Fib含量，正常RBC和Hb值分別減去失血后RBC和Hb值為失血后減少值，給藥后RBC和Hb值分別減去失血后RBC和Hb值為給藥后增加值，結(jié)果見表1和表2。
表1 對失血性血虛小鼠RBC的影響(x±s，n＝10)

表2 對失血性血虛小鼠Hb的影響(x±s，n＝10)

結(jié)果表明，小鼠急性失血后，血中紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白含量明顯降低，浸膏組能使急性失血小鼠血中的紅細(xì)胞數(shù)增加，血紅蛋白含量升高。
2、改善慢性腎功能不全的實驗研究2.1方法雄性大鼠，體重為200～230g，除正常對照組外，其余組動物采用Plant法，行5/6腎大部分切除術(shù)制作慢性腎衰大鼠模型造模大鼠手術(shù)后給予普通顆粒飼料及自由飲水，1周后隨機分為5組，分組見表2，正常對照組不加任何處理因素；其余大鼠造模后1周開始給藥，模型對照組(蒸餾水)，洛丁新組(10mg/kg)，工藝①浸膏組(0.12g/kg)，工藝②浸膏組(0.16g/kg)，灌胃給藥。每兩周稱體重1次以調(diào)整給藥量，療程8周。觀測指標(biāo)包括一般情況(精神活動、毛發(fā)色澤、體重等)和血液檢查。
2.2結(jié)果2.2.1一般情況正常對照組動物表現(xiàn)機警，反應(yīng)快，皮毛致密，整齊而有光澤，飲食正常；造模后各組動物精神萎靡，活動遲緩，皮毛蓬松，枯槁無光澤，食欲不振。其中模型對照組最為明顯，洛丁新組次之，浸膏組好于模型對照組和洛丁新組。
2.2.2腎功能造模后，模型組大鼠血清肌酐、尿索氮明顯高于正常對照組(P＜0.01)，治療后，洛丁新組和浸膏組血清Scr、Bun明顯下降。盡管與正常組比較仍有差異(P＜0.01)，但已顯著低于模型對照組，造模后備組殘余腎代償性肥大明顯，與正常組比較差異有非常顯著性(P＜0.01)，而大鼠體重則有所下降，尤以模型組和洛丁新組體重下降明顯(與正常組比較P＜0.05)，各浸膏組則與正常對照組比較沒有明顯差別；此外，造模后各組大鼠腎重/體重比明顯增高，與正常對照組比較差異有非常顯著性(P＜0.01)。詳見表3。
表3 對慢性腎衰大鼠腎功能的影響(x±s)


與正常組比較**P＜0.01；與模型組比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.013、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標(biāo)進(jìn)行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療肝腎不足，須發(fā)早白的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其補血滋陰等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方制首烏450g熟地黃450gPEG4000 100g制成 1000丸制備方法(1)取制首烏打粉，放入索氏提取器中，加2％的硫酸-氯仿(1∶5)，加熱回流2h，重復(fù)操作3次，合并提取液，減壓濃縮，備用；(2)取熟地黃，用8倍量甲醇回流3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，用水稀釋，用正丁醇萃取4次，收集正丁醇層，減壓濃縮，備用；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法
處方制首烏 1365g熟地黃 1365gPEG400 450g制成1000粒制備方法(1)取制首烏打粉，放入索氏提取器中，加2％的硫酸-氯仿(1∶5)，加熱回流2h，重復(fù)操作3次，合并提取液，減壓濃縮，備用；(2)取熟地黃，用8倍量甲醇回流3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，用水稀釋，用正丁醇萃取4次，收集正丁醇層，減壓濃縮，備用；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方制首烏 2400g熟地黃 2400g制成 1000g制備方法(1)取處方藥材，用8倍量的60％乙醇先浸泡40分鐘，再加熱回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)將以上活性成分，加入阿斯巴坦5.0g、糊精280.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方制首烏1260g熟地黃1260g制成 1000片制備方法(1)取處方藥材，用8倍量的60％乙醇先浸泡40分鐘，再加熱回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)將以上活性成分，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇120.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成制首烏150～2400份熟地黃150～240份。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成制首烏300份熟地黃300份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、硬膠囊。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取制首烏打粉，放入索氏提取器中，加1～4％的硫酸-氯仿(1∶1～10)，加熱回流1～3h，重復(fù)操作2～5次，合并提取液，減壓濃縮，備用；(2)取熟地黃，用4～12倍量甲醇回流2～5次，每次0.5～2.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，用水稀釋，用正丁醇萃取2～5次，收集正丁醇層，減壓濃縮，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取處方藥材，用4～12倍量的50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取制首烏打粉，放入索氏提取器中，加1～4％的硫酸-氯仿(1∶1～10)，加熱回流1～3h，重復(fù)操作2～5次，合并提取液，減壓濃縮，備用；(2)取熟地黃，用4～12倍量甲醇回流2～5次，每次0.5～2.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，用水稀釋，用正丁醇萃取2～5次，收集正丁醇層，減壓濃縮，備用。(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取處方藥材，用4～12倍量的50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于肝腎不足，須發(fā)早白的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/48GK1775247SQ200510116000
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司