專利名稱：一種酮洛芬巴布劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種酮洛芬巴布劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
酮洛芬(Ketoprofen)是一種非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物(NSAID)，具有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，臨床廣泛用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。與其它非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的不良反應(yīng)相似，酮洛芬口服也較易引起消化道反應(yīng)如胃部疼痛、惡心、潰瘍、出血等。酮洛芬經(jīng)皮制劑可以提高酮洛芬在疼痛部位的局部藥物濃度，增強(qiáng)抗炎作用，避免口服給藥引起的胃腸道不良反應(yīng)，而且可以通過(guò)給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，也可以隨時(shí)中斷給藥，使用方便，提高患者用藥的順應(yīng)性。現(xiàn)已有酮洛芬凝膠劑、涂膜劑、擦劑、貼劑等產(chǎn)品上市，貼劑與巴布劑同屬于骨架型經(jīng)皮制劑，貼劑常用壓敏膜基質(zhì)，而巴布劑則采用水溶性高分子材料作載藥基質(zhì)。與傳統(tǒng)貼膏劑相比巴布劑具有包容藥量大、透皮吸收率較高、使用方便(可反復(fù)粘貼)、刺激性小、無(wú)致敏成份、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)，但至今未見(jiàn)有酮洛芬巴布劑及其相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種使用方便、效果明顯、副反應(yīng)小的酮洛芬巴布劑，與其它透皮貼劑相比，巴布劑具有載藥量大，保水、保濕、透氣性好的優(yōu)點(diǎn)，不含汽油類有機(jī)溶劑，無(wú)致敏性，刺激性小。
本發(fā)明酮洛芬包括背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)和保護(hù)層，其特征在于藥物儲(chǔ)庫(kù)由酮洛芬乳劑或酮洛芬溶液、親水性的巴布劑基質(zhì)、滲透促進(jìn)劑和附加劑組成，配比如下(％W/W)酮洛芬0.5-15乳化劑0-20油相 0-30親水性的巴布劑基質(zhì)35-90滲透促進(jìn)劑1-35附加劑0.4-6它們的成分分別是1.親水性的巴布劑基質(zhì)，由親水性的粘著性基質(zhì)、交聯(lián)劑、保濕劑、填充劑、水組成，其中(1)親水性的粘著性基質(zhì)選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、西黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇、阿拉伯膠、羥乙基纖維素鈉、羥丙基纖維素、瓊脂、明膠、玉米淀粉等。
(2)交聯(lián)劑選自鋁鹽、鈣鹽和鎂鹽，如氫氧化鈣、鋁酸鎂、氫氧化鋁、氯化鋁、硫酸鋁鉀、硝酸鋁、氯化鈣、硝酸鈣等，可同時(shí)選用其中一種或兩種多價(jià)金屬酸鹽。
(3)保濕劑選自甘油、甘露醇、丙二醇、山梨醇、羊毛脂等。
(4)填充劑選自白陶土、氧化鋅、硅藻土、滑石粉等。
2.酮洛芬，可為酮洛芬乳劑或酮洛芬溶液形式，其中乳劑由水相、油相及乳化劑組成，乳化劑選自吐溫、司盤(pán)、十二烷基硫酸鈉或硬脂酸鈉、鉀或銨一價(jià)鹽，親水親油平衡值(HLB)10以上。油相或溶液溶劑選自乙醇、丙二醇、液體石蠟、硅酮、肉豆寇酸異丙酯，可同時(shí)選用其中1～2種。
3.滲透促進(jìn)劑選自(1)有機(jī)溶劑如乙醇、丙二醇、醋酸乙酯；(2)有機(jī)酸、脂肪醇如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、月桂醇；(3)表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫80；(4)氮酮及其同系物；(5)萜烯類如薄荷醇、樟腦、檸檬烯和桉樹(shù)腦；(6)角質(zhì)保濕與軟化劑如尿素、水楊酸和吡咯烷酮類?？赏瑫r(shí)選用其中的1～3種。
4.附加劑包括各種常用抗氧劑，如維生素C、維生素E、亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫鈉等；防腐劑，如苯甲酸、山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸酯類；還包括色素、香料等。
本發(fā)明酮洛芬巴布劑的制備方法如下1.制備(I)相溶液其為酮洛芬溶液或酮洛芬乳劑(1)制備酮洛芬溶液按配比將酮洛芬粉末加入溶劑中攪拌，置水浴加熱溶解；再將附加劑加入酮洛芬溶液中攪拌，置水浴加熱溶解，得酮洛芬溶液；(2)制備酮洛芬乳劑將酮洛芬粉末加入油相，置水浴加熱溶解；將乳化劑加入到水中，水浴加熱溶解；將水相緩緩倒入油相中混合，得酮洛芬乳劑；2.制備(II)相溶液將填充劑過(guò)100目篩，與交聯(lián)劑混合后加入水，攪拌均勻即成(II)相溶液。
3.制備(III)相溶液將親水性的粘著性基質(zhì)、保濕劑、(I)相溶液加入水溶解，攪拌均勻，得(III)相溶液。
4.制備酮洛芬巴布劑將(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空攪拌均勻，均勻涂于背襯層，覆蓋保護(hù)層。50℃烘約3h，按需切割，密封包裝，即為本發(fā)明酮洛芬巴布劑。
上述背襯層材料可選用棉布、無(wú)紡布、鋁箔、聚乙烯、紙和聚酯等。保護(hù)層材料選自聚乙烯、聚丙烯等。
對(duì)本發(fā)明酮洛芬巴布劑進(jìn)行了有關(guān)釋放、透皮、粘性、含膏量和賦形性實(shí)驗(yàn)1.體外釋放實(shí)驗(yàn)方法詳見(jiàn)2005版中國(guó)藥典二部附錄XD釋放度測(cè)定法第三法。采用藥典規(guī)定的釋放度測(cè)定裝置進(jìn)行酮洛芬體外釋放度測(cè)定。由于酮洛芬在水中是微溶，所以用超聲脫氣的新鮮配制的PBS緩沖液900ml為釋放介質(zhì)，預(yù)溫(32±0.5)℃。取烘烤不同時(shí)間的酮洛芬巴布劑4cm×4cm，揭離保護(hù)層，固定于兩層碟片的中央，釋放面向上，再將網(wǎng)碟至于溶出杯下部，并與槳底旋轉(zhuǎn)面平行，兩者相距(25±2)mm。轉(zhuǎn)速為100rpm/min，分別于10、20、40、60、90、150、240、360min取樣，每次5ml，并及時(shí)補(bǔ)充等體積的新鮮PBS緩沖液，0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，再用3000rpm/min離心10min后進(jìn)行高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定樣品濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以單位面積累積釋放量Q對(duì)時(shí)間t回歸得F(t)=1-e-(t-6.9828)0.965019.9179,]]>r＝0.9976，Td＝19.21，說(shuō)明體外釋放符合Weibull函數(shù)。
2.體外透皮實(shí)驗(yàn)方法詳見(jiàn)陸彬主編《藥物新劑型與新技術(shù)》中的經(jīng)皮給藥新劑型。采用改良Franz擴(kuò)散池，將BLAB/c鼠皮膚固定在擴(kuò)散池上，真皮面向接受室，角質(zhì)層面向供給室。巴布劑貼敷在角質(zhì)層面，接受室內(nèi)加入定量PH7.4磷酸鹽緩沖液(PBS液)。32℃恒溫水浴循環(huán)和磁力攪拌器(300轉(zhuǎn)/分)，在1、2、3、4、6、8、10、12、18、24小時(shí)取樣，每次取出所有接受室的PBS液，并立即補(bǔ)充等體積37℃PBS溶液，高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定樣品濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以單位面積累積透過(guò)量Q對(duì)時(shí)間t回歸得Q＝10.196t-7.9547，r＝0.9977，藥物透皮速率為10.196ug/cm2·h，說(shuō)明本發(fā)明巴布劑透皮性能良好。
3.酮洛芬巴布劑的初黏力實(shí)驗(yàn)按照2005版中國(guó)藥典二部附錄XJ的規(guī)定，取酮洛芬巴布劑三片，均能粘住12號(hào)鋼球(8.731mm)，初黏力實(shí)驗(yàn)合格。
4.酮洛芬巴布劑的含膏量實(shí)驗(yàn)按照2000版中國(guó)藥典二部附錄II的規(guī)定操作，含膏量是6.29g/100cm2，RSD％是2.46％，含膏量實(shí)驗(yàn)合格。
5.酮洛芬巴布劑的賦形性實(shí)驗(yàn)按照2000版中國(guó)藥典二部附錄II的規(guī)定操作，膏面無(wú)流淌現(xiàn)象，賦形性實(shí)驗(yàn)合格。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明酮洛芬巴布劑及其制備方法作詳細(xì)描述。
實(shí)施例1制備酮洛芬巴布劑，酮洛芬0.5mg/cm2組分及配比酮洛芬4g 羧甲基纖維素鈉20g丙二醇100g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g
白陶土20g聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠10g 山梨醇200g羥苯乙酯1g 乙醇25gCa(OH)22g 甘油50g蒸餾水340g制備方法1.制備(I)相溶液按上述配比將酮洛芬加入到乙醇中，攪拌溶解，再加入羥苯乙酯繼續(xù)攪拌溶解完全，得(I)相溶液。
2.制備(II)相溶液按上述配比取已過(guò)100目篩的白陶土、Ca(OH)2混合后加入150g水，攪拌成混合均勻的(II)相溶液。
3.制備(III)相溶液按上述配比取羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮加入到丙二醇、甘油中攪拌混合均勻成糊狀，加入(I)相溶液和山梨醇混勻后，再加入在60℃水浴中明膠充分溶脹在150g水中的膠狀物，充分?jǐn)嚢?，混勻?III)相溶液。
4.制備酮洛芬巴布劑將(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空攪拌均勻，得膏體。均勻涂于無(wú)紡布上，覆蓋聚乙烯薄膜，50℃烘3～4h，切割成60cm2/張，密封包裝。
實(shí)施例2制備酮洛芬巴布劑，酮洛芬1mg/cm2組分及配比
酮洛芬9g 羧乙基纖維素鈉25g石蠟油100g 聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g白陶土20g 聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠10g山梨醇200g羥苯乙酯1g 氮酮8g硫酸鋁鉀1g 乙醇25g甘油50g肉豆蔻酸異丙酯15g吐溫-80 10g蒸餾水380g制備方法1.制備(I)相乳劑按上述配比將酮洛芬加入到肉豆蔻酸異丙酯中，50℃加熱溶解，加入15g石蠟油，室溫冷卻，為油相。將10g吐溫-80溶于60g蒸餾水，再倒入上述油相，混合成乳，得(I)相乳劑。
2.制備(II)相溶液按上述配比取已過(guò)100目篩的白陶土、硫酸鋁鉀混合后加入150g水，攪拌成混合均勻的(II)相溶液。
3.制備(III)相溶液按上述配比取羧乙基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮加入到85g石蠟油、50g甘油中混合均勻成糊狀，加入(I)相乳劑和山梨醇混勻后，再加入在60℃水浴中明膠充分溶脹在150g水中的膠狀物，充分?jǐn)嚢?，混勻?III)相溶液。
4.制備酮洛芬巴布劑
將(II)相溶液加入到(III)相溶液，再加入羥苯乙酯和氮酮，真空攪拌均勻，得膏體。均勻涂于無(wú)紡布上，覆蓋聚乙烯薄膜，50℃烘3h，切割成60cm2/張，密封包裝。
實(shí)施例3制備酮洛芬巴布劑，酮洛芬1.2mg/cm2組分及配比酮洛芬10g 羧甲基淀粉25g丙二醇100g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g白陶土20g 聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠20g 山梨醇200g羥苯丙酯1g肉豆蔻酸異丙酯8g氫氧化鋁2gN-甲基吡咯烷酮5g甘油50g 蒸餾水380g制備方法1.制備(I)相溶液按上述配比將酮洛芬加入到30g丙二醇中，充分?jǐn)嚢枞芙?，再加入羥苯丙酯、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸異丙酯繼續(xù)攪拌溶解，得(I)相溶液。
2.制備(II)相溶液按上述配比取已過(guò)100目篩的白陶土、氫氧化鋁混合后加入150g水，攪拌成混合均勻的(II)相溶液。
3.制備(III)相溶液按上述配比取羧甲基淀粉、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮加入到70g丙二醇、50g甘油中混合均勻成糊狀，加入酮洛芬溶液和山梨醇混勻后，再加入在60℃水浴中明膠充分溶脹在150g水中的膠狀物，充分?jǐn)嚢?，混勻?III)相溶液。
4.制備酮洛芬巴布劑將(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空攪拌均勻，得膏體。均勻涂于無(wú)紡布上，覆蓋聚乙烯薄膜，50℃烘3h，切割成40cm2/張，密封包裝。
實(shí)施例4制備酮洛芬巴布劑，酮洛芬1.2mg/cm2配方及配比酮洛芬11g西黃蓍膠22g丙二醇100g 聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g白陶土20g聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠20g 山梨醇200gEDTA-Na1g氮酮8gCa(OH)22g N-甲基吡咯烷酮5g石蠟油50g蒸餾水380g制備方法1.制備(I)相溶液按上述配比將酮洛芬加入到30g丙二醇中，充分?jǐn)嚢枞芙?，再加入N-甲基吡咯烷酮和氮酮繼續(xù)攪拌溶解，得(I)相溶液。
2.制備(II)相溶液按上述配比取已過(guò)100目篩的白陶土、Ca(OH)2、EDTA-Na混合后加入160g水，攪拌成混合均勻的(II)相溶液。
3.制備(III)相溶液按上述配比取西黃蓍膠、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮加入到70g丙二醇、50g石蠟油中混合均勻成糊狀，加入(I)相溶液和山梨醇混勻后，再加入在60℃水浴中明膠充分溶脹在160g水中的膠狀物，充分?jǐn)嚢?，混勻?III)相溶液。
4.制備酮洛芬巴布劑將(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空攪拌均勻，得膏體。均勻涂于無(wú)紡布上，覆蓋聚乙烯薄膜，50℃烘3～4h，切割成40cm2/張，密封包裝。
實(shí)施例5制備酮洛芬巴布劑，酮洛芬0.8mg/cm2組分及配比酮洛芬8g 玉米淀粉23g丙二醇100g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g白陶土10g 聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠20g 山梨醇200g羥苯乙酯1g肉豆蔻酸異丙酯8gCa(OH)21g甘油50gZnO1g滑石粉10g蒸餾水350g制備方法1.制備(I)相溶液按上述配比將酮洛芬加入到30g丙二醇中，充分?jǐn)嚢枞芙?，再加入羥苯乙酯和肉豆蔻酸異丙酯繼續(xù)攪拌溶解，得(I)相溶液。
2.制備(II)相溶液
按上述配比取已過(guò)200目篩的白陶土、滑石粉、Ca(OH)2、ZnO混合后加入150g水，攪拌成混合均勻的(II)相溶液。
3.制備(III)相溶液按上述配比取玉米淀粉、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮加入到70g丙二醇和50g甘油中混合均勻成糊狀，加入(I)相溶液和山梨醇混勻后，再加入在60℃水浴中明膠充分溶脹在150g水中的膠狀物，充分?jǐn)嚢?，混勻?III)相溶液。
4.制備酮洛芬巴布劑將(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空攪拌均勻，得膏體。均勻涂于無(wú)紡布上，覆蓋聚丙烯薄膜，50℃烘3～4h，切割成40cm2/張，密封包裝。
權(quán)利要求
1.一種酮洛芬巴布劑，包括背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)和保護(hù)層，其特征在于藥物儲(chǔ)庫(kù)由酮洛芬乳劑或酮洛芬溶液、親水性的巴布劑基質(zhì)、滲透促進(jìn)劑和附加劑組成；所說(shuō)的酮洛芬乳劑由酮洛芬、水相、油相及乳化劑組成，其中的乳化劑選自吐溫、司盤(pán)、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸的鈉、鉀或銨一價(jià)鹽；酮洛芬溶液由酮洛芬和有機(jī)溶劑組成，酮洛芬乳劑的油相和酮洛芬溶液的有機(jī)溶劑選自乙醇、丙二醇、液體石蠟、硅酮、肉豆蔻酸異丙酯，可同時(shí)選用溶劑中的1～2種；所說(shuō)的親水性的巴布劑基質(zhì)由親水性的粘著性基質(zhì)、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑和水組成，其中親水性的粘著性基質(zhì)選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、西黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇、阿拉伯膠、羥乙基纖維素鈉、羥丙基纖維素、瓊脂、明膠、玉米淀粉；所說(shuō)的交聯(lián)劑選自氫氧化鈣、鋁酸鎂、氫氧化鋁、氯化鋁、硫酸鋁鉀、硝酸鋁、氯化鈣、硝酸鈣等，可同時(shí)選用其中1～2種；所說(shuō)的保濕劑選自甘油、甘露醇、丙二醇、山梨醇、羊毛脂，可同時(shí)選用其中1～2種；所說(shuō)的填充劑選自白陶土、氧化鋅、硅藻土、滑石粉；所說(shuō)的滲透促進(jìn)劑選自乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、油酸、肉豆蔻酸異丙酯、月桂醇、十二烷基硫酸鈉、吐溫80、氮酮、薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹(shù)腦、尿素、水楊酸、吡咯烷酮類，可同時(shí)選用1～4種；所說(shuō)的附加劑為抗氧劑、防腐劑、色素、香料；組分及配比分別為(1)酮洛芬4g 羧甲基纖維素鈉20g丙二醇100g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g白陶土20g 聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠10g 山梨醇200g羥苯乙酯1g乙醇25gCa(OH)22g甘油50g蒸餾水340g(2)酮洛芬9g 羧乙基纖維素鈉25g石蠟油100g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g白陶土20g 聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠10g 山梨醇200g羥苯乙酯1g氮酮8g硫酸鋁鉀1g乙醇25g甘油50g 肉豆蔻酸異丙酯15g吐溫-8010g蒸餾水380g(3)酮洛芬10g 羧甲基淀粉25g丙二醇100g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-Kg0)30g白陶土20g 聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠20g 山梨醇200g羥苯丙酯1g肉豆蔻酸異丙酯8g氫氧化鋁2gN-甲基吡咯烷酮5g甘油50g 蒸餾水380g(4)酮洛芬11g 西黃蓍膠22g丙二醇100g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g白陶土20g 聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠20g 山梨醇200gEDTA-Na1g 氮酮8gCa(OH)22gN-甲基吡咯烷酮5g石蠟油50g 蒸餾水380g(5)酮洛芬8g 玉米淀粉23g丙二醇100g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g白陶土10g 聚丙烯酸鈉(NP-700)10g明膠20g 山梨醇200g羥苯乙酯1g肉豆蔻酸異丙酯8gCa(OH)21g 甘油50gZnO1g 滑石粉10g蒸餾水350g。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是酮洛芬的一種新劑型酮洛芬巴布劑及其制備方法。本發(fā)明酮洛芬巴布劑經(jīng)過(guò)初黏力、含膏量、賦形性、體外釋放、體外透皮等實(shí)驗(yàn)，均符合藥典相關(guān)要求。與現(xiàn)有貼膏劑相比具有包容藥量大、刺激性小、透氣性好、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1813702SQ20051011090
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月29日
發(fā)明者胡晉紅, 李晉, 朱全剛 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)