專利名稱：一種治療心血管疾病的分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種中藥新藥，更具體的講，本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
冠心病、心肌缺血等心血管疾病，是影響人類健康的最主要疾病之一，已逐漸成為我國居民致死的首位原因，加之人口老齡化，將21世紀(jì)稱為“心血管病的世紀(jì)”并非言過其實，因此，開發(fā)有效預(yù)防和治療心血管疾病的藥物，對提高患者的生活質(zhì)量，延長生命有著重要意義。
目前研究的心血管藥物多為化學(xué)合成藥，副作用大，由中藥驗方精制的黃楊寧片，療效顯著，副作用低，其主成分環(huán)維黃楊星D是一種純天然的產(chǎn)物，是由黃楊木中提取的生物堿單體精制而成，是繼麻黃素和青蒿素之后，又一個從我國中藥寶庫中發(fā)掘出來的同樣具有劃時代意義的單體化合物。
近十多年，治療冠心病、心肌缺血的新藥不斷問世，國外生產(chǎn)或中外合資企業(yè)生產(chǎn)的同類藥品源源不斷地來中國搶占灘點，在這種情況下，黃楊寧(環(huán)維黃楊星D)依然受到許多醫(yī)師和病人的歡迎，證明其具有旺盛的生命力，但現(xiàn)有的還只有黃楊寧片劑一種，與其顯著的臨床療效不相適應(yīng)；為此，我們結(jié)合黃楊寧(環(huán)維黃楊星D)的理化性質(zhì)，研究開發(fā)了“黃楊寧分散片”，它具有行氣活血、通絡(luò)止痛之功效；用于氣滯血瘀所致的胸痹心痛，脈結(jié)代；冠心病、心律失常見上述證候者；旨在進一步發(fā)揮傳統(tǒng)藥物，尤其是天然藥物在心腦血管疾病的預(yù)防和治療中的作用，擴大黃楊寧的臨床使用，滿足不同需求，為臨床用藥提供又一種速效的新型藥品。
分散片崩解迅速(20℃±1℃水中3分鐘全部崩解)，吸收快，生物利用度高，不良反應(yīng)少，服用方便，可吞服、咀嚼含吮或水中分散后可與或不與果汁、牛奶同時服用，尤其適合老、幼和吞服固體困難的患者；此外，分散片的制備工藝同普通片劑，對生產(chǎn)條件無特殊要求；藥物分散片的研究開發(fā)已經(jīng)成為國家“九五”、“十五”及2010年片劑技術(shù)發(fā)展方向項目之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管疾病的分散片，擴大了黃楊寧(環(huán)維黃楊星D)的臨床使用范圍，滿足不同需求，為臨床用藥提供又一種速效的新型藥品。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的一種治療心血管疾病的分散片，以制備1000片計，它是以下列用量的原料制成的環(huán)維黃楊星D 0.5g～3.5g，微晶纖維素20g～40g，預(yù)膠化淀粉7g～27g，羥丙纖維素3g～15g，交聯(lián)聚維酮2g～12g，阿司帕坦0.2g～1.2g，微粉硅膠0.02g～0.12g，硬脂酸鎂0.23g～0.43g。
一種治療心血管疾病的分散片的制備方法，包括以下步驟先將環(huán)維黃楊星D、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、阿司帕坦、微粉硅膠、硬脂酸鎂分別干燥，過100目篩；再將環(huán)維黃楊星D采用等量遞增法，與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、阿司帕坦、交聯(lián)聚維酮混勻，用2％羥丙甲纖維素(HPMC)溶液制成軟材，過20目篩制粒，60℃烘箱干燥，整粒，加微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，壓片，包裝即得。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有崩解迅速，吸收快，生物利用度高，不良反應(yīng)少，服用方便，可吞服、咀嚼含吮或水中分散后可與或不與果汁、牛奶同時服用，尤其適合老年人和吞服固體困難的患者；一次1～2片，一日2～3次；每片含環(huán)維黃楊星D 1mg。
本發(fā)明的毒理研究綜述1.環(huán)維黃楊星D的急性毒性及LD50灌胃給藥LD50，小白鼠120只，分組測定，以72小時死亡率進行計算結(jié)果為LD50＝293±75mg/kg；腹腔注射給藥的LD50＝89.0±18.4mg/kg；靜脈注射LD50＝8.94±1.8mg/kg。
2.環(huán)維黃楊星D的亞急性毒性實驗家兔24只，分三組，甲組飼服1.2mg/kg/日，乙組飼服0.3mg/kg/日，丙組為對照組，預(yù)先飼養(yǎng)10天然后用藥飼服60天，結(jié)果2.160天內(nèi)每周稱體重并檢查體征一次，三組動物的體重增長曲線并無差異，均未發(fā)現(xiàn)脫毛，腹瀉，抑制，興奮異常體征。
2.2用藥前、用藥30天、60天檢查心電圖個一次，三組動物心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯變化。
2.3用藥前及60天后自頸靜脈取血檢查以下項目紅血球數(shù)，白血球數(shù)，白血球分類，谷丙轉(zhuǎn)胺酶，麝草酚濁度試驗，腦磷脂膽固醇絮狀試驗，硫酸鋅濁度試驗及非蛋白氮用藥前后及對照組間未發(fā)現(xiàn)有顯著意義的差別。
2.460天死亡動物作病理切片檢查，心、肺、脾、腎上腺未見特殊改變，用藥組甲組有2只，乙組有1只動物發(fā)現(xiàn)肝臟有點狀壞死灶，對照組未發(fā)現(xiàn)該種變化，提示肝臟可能有一定損害；此外，甲乙組各有三只動物在腎遠(yuǎn)曲小管處發(fā)現(xiàn)黃色素沉著，性質(zhì)不明，可能提示藥物在該處分泌或重吸收。
3.環(huán)維黃楊星D的動物慢性毒性試驗3.1大鼠毒性試驗 大鼠每日灌胃2.5mg/kg，共3個月，相當(dāng)于臨床劑量0.06mg/kg的41倍，對動物的體重、血象、肝、腎功能等指標(biāo)均明顯影響，組織學(xué)檢查也未見異常；而對2.5mg/kg灌胃6個月，10mg/kg及20mg/kg灌胃3至6個月能很好耐受，各項血象生化指標(biāo)測定未見明顯改變，但組織學(xué)檢查可出現(xiàn)肝間質(zhì)細(xì)胞點狀壞死，其發(fā)生率與劑量和方程有關(guān)。
3.2狗的毒性試驗 狗每日喂食0.5mg/kg相當(dāng)于人臨床劑量的8倍共6個月，各項指標(biāo)檢查(包括組織學(xué)檢查)，與對照組相比均無異常發(fā)現(xiàn)；2mg/kg(相當(dāng)于人臨床劑量33倍)在服用藥21周時可影響動物進食量，體重減輕出現(xiàn)貧血；4mg/kg(相當(dāng)于人臨床劑量66倍)可明顯影響進食量，拒食，體重下降，出現(xiàn)貧血，甚至死亡。而組織學(xué)檢查劑量組與對照組相比未見明顯異常。
本發(fā)明的藥代動力學(xué)試驗小鼠尾靜脈注射3H-環(huán)維黃楊星D后，根據(jù)血藥濃度按二室模型計算藥代動力學(xué)參數(shù)T1/2為3.94±1.93h，分布相T1/2α相為0.06h，消除相T1/2β相為32h；對環(huán)維黃楊星D在小鼠體內(nèi)組織分布研究結(jié)果表明，3H-環(huán)維黃楊星Div后，被各組織攝取較快，2～3h達高峰；高峰時以肺肝組織分布最多，其次脾、腎、腸組織，肌和腦組織較低；藥物潴留于組織時間久，排泄緩慢；同時組織切片放射自顯影實驗表明，環(huán)維黃楊星D在肝、腎、肺、腸內(nèi)濃度較高，而心肌骨骼肌、腦內(nèi)濃度較低，說明環(huán)維黃楊星D穿透血腦屏障能力弱，在腦和脊髓分布少；對3H-環(huán)維黃楊星D在大鼠體內(nèi)代謝過程研究實驗表明，環(huán)維黃楊星D在脾、肺、肝、腎、心中24h達高峰，除2h組以肝組織分布最多外，其余均以脾臟最高，肺、肝、腎、心次之；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中環(huán)維黃楊星D1～3d達高峰，其較脾、肺、肝、腎、心分布少；多次口服給藥實驗表明，環(huán)維黃楊星D在脾臟分布最多，多次口服給藥各臟器均出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象；排泄實驗表明，該藥排泄緩慢，排泄速率與放射性在各臟器分布實驗的結(jié)果基本一致。
具體實施例方式
具體實施例方式1、處方環(huán)維黃楊星D 0.5g～3.5g微晶纖維素 20g～40g預(yù)膠化淀粉 7g～27g羥丙纖維素 3g～15g交聯(lián)聚維酮 2g～12g阿司帕坦0.2g～1.2g微粉硅膠0.02g～0.12g硬脂酸鎂0.23g～0.43g2％羥丙甲纖維素(HPMC)溶液 Q.S制成1000片2、制備工藝將輔料先分別干燥，過100目篩；將環(huán)維黃楊星D(過200目篩)采用等量遞增法，與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、阿司帕坦、交聯(lián)聚維酮混勻，用2％HPMC溶液適量制軟材，過20目篩制粒，60℃烘箱干燥，整粒，加微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，測定含量，壓片，測定含量、含量均勻度、分散均勻性，合格后，包裝。
3、工藝流程
權(quán)利要求
1.一種治療心血管疾病的分散片，其特征在于以制備1000片計，它是以下列用量的原料制成的環(huán)維黃楊星D 0.5g～3.5g，微晶纖維素20g～40g，預(yù)膠化淀粉7g～27g，羥丙纖維素3g～15g，交聯(lián)聚維酮2g～12g，阿司帕坦0.2g～1.2g，微粉硅膠0.02g～0.12g，硬脂酸鎂0.23g～0.43g。
2.一種如權(quán)利要求1所述分散片的制備方法，其特征在于包括以下步驟先將環(huán)維黃楊星D、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、阿司帕坦、微粉硅膠、硬脂酸鎂分別干燥，過100目篩；再將環(huán)維黃楊星D采用等量遞增法，與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、阿司帕坦、交聯(lián)聚維酮混勻，用2％羥丙甲纖維素(HPMC)溶液制成軟材，過20目篩制粒，60℃烘箱干燥，整粒，加微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，壓片，包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心血管疾病的分散片及其制備方法，它是先將原料分別干燥，過100目篩；再將環(huán)維黃楊星D采用等量遞增法，與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、阿司帕坦、交聯(lián)聚維酮混勻，用2％羥丙甲纖維素溶液制成軟材，過20目篩制粒，60℃烘箱干燥，整粒，加微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，壓片，包裝即得。本發(fā)明具有崩解迅速，吸收快，生物利用度高，不良反應(yīng)少，服用方便等特點。并具有行氣活血、通絡(luò)止痛之功效。用于氣滯血淤所致的胸痹心痛，脈結(jié)代；冠心病、心律失常見上述證候者。尤其適合老年人和吞服固體困難的患者。
文檔編號A61P9/00GK1827112SQ20051009563
公開日2006年9月6日 申請日期2005年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月12日
發(fā)明者曹明成 申請人:曹明成