專利名稱：一種伏立康唑注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥及其制備方法，更準(zhǔn)確地說(shuō)本發(fā)明涉及一種伏立康唑注射液及制備方法，屬中醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
真菌感染是一種常見病和多發(fā)病，在人體可分為三大類表面、皮下和全身感染，而最嚴(yán)重的可危及生命的真菌感染是全身感染，免疫缺陷病人在全球范圍內(nèi)均可能由共生且廣泛分布的真菌(主要為念珠菌屬和曲霉菌屬)造成全身感染。免疫缺陷病人的真菌感染存在高發(fā)病率和死亡率，要求及時(shí)的和攻擊性治療。伏立康唑是一種最新型的第二代三唑類抗真菌藥物，是為進(jìn)一步提高和改進(jìn)氟康唑的抗真菌譜和功效而研究的三唑類抗真菌新藥，是氟康唑的衍生物，作為新型的抗真菌藥，它具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn)。目前，該藥物已被許多國(guó)家較多地應(yīng)用于臨床，并取得滿意的療效。大量的實(shí)驗(yàn)研究和體外試驗(yàn)表明，伏立康唑作為一種新合成的化合物，比目前的抗菌藥具有更廣的抗菌譜和更強(qiáng)的功效，用于念珠菌屬時(shí)，無(wú)論是對(duì)氟康唑敏感的還是對(duì)氟康唑耐藥的菌株，伏立康唑均具有優(yōu)于其他抗真菌藥的抗菌活性，僅對(duì)克柔念珠菌等少數(shù)菌株作用不明顯。其抗新生隱球菌的活性比氟康唑高16倍，相似于酮康唑，比伊曲康唑高2倍。伏立康唑與氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B對(duì)19個(gè)真菌菌種作用的體外研究顯示，伊曲康唑?qū)η顾?、大多?shù)絲狀菌和酵母菌具有一定的抗菌優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)兩性霉素B耐藥的土霉素?zé)o耐藥性，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。因伏立康唑在水中幾乎不溶。Pfizer公司所研制的伏立康唑粉針劑選用磺丁基醚β-環(huán)糊精作為增溶劑，其配比為200mg的伏立康唑用3200mg磺丁基醚β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，但該處方申請(qǐng)了中國(guó)專利，專利公開號(hào)為CN1261287A，且不能直接用作注射液使用。目前市場(chǎng)上還未見有關(guān)伏立康唑注射液的報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供了一種可直接用于靜脈注射的穩(wěn)定性好，效果顯著的伏立康唑注射劑。
本發(fā)明另一個(gè)目的在于提供了一種伏立康唑注射劑的制備方法。
一種伏立康唑注射劑，其特征在于該注射劑為可直接或經(jīng)稀釋后供靜脈注射的含伏立康唑及其可供藥用輔料的注射劑。
前述的一種伏立康唑注射劑，其特征在于該注射劑含有伏立康唑和可供藥用的輔料，可供藥用的輔料包括環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物和水溶性賦形劑、增溶劑中的一種或幾種；該注射劑中各成分的重量百分比是伏立康唑0.01％～20％，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物0％～60％、水溶性賦形劑0％～75％、增溶劑0％～20％，其余均為注射用水。
前述的一種伏立康唑注射劑，其特征在于其中所述的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物為α-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精衍生物、β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精衍生物、γ-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精衍生物中的一種或多種混合。分子量按本領(lǐng)域常規(guī)范圍即可。
前述的一種伏立康唑注射劑，其特征在于其中所述的水溶性賦形劑為聚乙二醇、丙二醇、乙醇、氯化鈉、氯化鎂、硫酸銨、硝酸鈉、硝酸鉀、硼砂、硼酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、乳糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化鉀的一種或幾種。分子量按本領(lǐng)域常規(guī)范圍即可。
前述的一種伏立康唑注射劑，其特征在于其中所述的增溶劑為吐溫、泊洛沙姆、多庫(kù)酯鈉、十二烷基硫酸鈉、苯扎氯銨、芐索氯銨、西曲溴銨、甘油單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、脫水山梨醇酯、丙二醇單辛酸酯中的一種或幾種。分子量按本領(lǐng)域常規(guī)范圍即可。
前述的一種伏立康唑注射劑，其特征在于其中所述的可供藥用的輔料還包括酸或堿。
前述的一種伏立康唑注射劑，其特征在于其中所述的酸是鹽酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸、硝酸及馬來(lái)酸中的一種或幾種；所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉及枸椽酸鈉中的一種或幾種。
前述的一種伏立康唑注射劑，其特征在于其中所述的注射液是小針劑或輸液，體積為1～500ml。
前述的一種伏立康唑注射劑的制備方法，其步驟為(1)在制備伏立康唑時(shí)先將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶于注射用水；(2)再將伏立康唑溶于乙醇、丙二醇或丙三醇當(dāng)中；(3)然后將伏立康唑溶液置于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶液中，攪拌、研磨或超聲，得伏立康唑包合溶液(4)與其他輔料配置，經(jīng)PH調(diào)節(jié)，過(guò)濾，滅菌制成注射液；或者采用以下步驟制備(1)也可將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶于注射用水；(2)再將伏立康唑置于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶液中，攪拌、研磨或超聲，得伏立康唑包合溶液；(3)與其他輔料配置，經(jīng)PH調(diào)節(jié)，過(guò)濾，滅菌制成注射液。
本發(fā)明不僅解決伏立康唑溶解度小的問(wèn)題，而且提高了單位體積中藥物含量和穩(wěn)定性。這些包合物既可以制成以水為溶劑的注射用小針，也可以制成以水為溶劑的注射用輸液。也為臨床使用提供了一種較好的劑型，在使用上也方便了臨床給藥，劑量容易控制。本發(fā)明特點(diǎn)使伏立康唑直接用于靜脈注射成為可能，降低了伏立康唑的毒副作用，使注射劑更安全更穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本實(shí)施例制成1000支伏立康唑注射液(規(guī)格5ml∶50mg)，使用下述組分。
物料名稱 投料量伏立康唑 50g羥丙基-β-環(huán)糊精 650g乙醇 150ml注射用水 至5000ml制成 1000支制法將羥丙基-β-環(huán)糊精置于注射用水中，使溶解成透明溶液，將伏立康唑溶于乙醇當(dāng)中，將伏立康唑乙醇溶液加入羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中，攪拌或超聲，得伏立康唑包合溶液，再將包合溶液中加入其他輔料，調(diào)PH值至6.0，加入1％活性炭溫?zé)嵛?5分鐘，脫炭，精密后滅菌，得到伏立康唑注射液。
實(shí)施例2本實(shí)施例制成1000支伏立康唑注射液(規(guī)格10ml∶100mg)，使用下述組分。
物料名稱 投料量伏立康唑 100g鹽酸 5ml羥丙基-β-環(huán)糊精 1300g氫氧化鈉 適量注射用水 至10000ml制成 1000支制法將羥丙基-β-環(huán)糊精置于注射用水中，使溶解成透明溶液，再加入伏立康唑，加入鹽酸，高速攪拌或超聲，得伏立康唑包合溶液，再將包合溶液中加入其他輔料，調(diào)PH值至6.0，加入1％活性炭溫?zé)嵛?5分鐘，脫炭，精密后滅菌，得到伏立康唑注射液。
實(shí)施例3本實(shí)施例制成1000支伏立康唑注射液(規(guī)格2ml∶50mg)，使用下述組分。
物料名稱投料量伏立康唑50g乙醇500ml羥丙基-β-環(huán)糊精450g注射用水至2000ml制成1000支按實(shí)施例1方法制成伏立康唑注射液。
實(shí)施例4本實(shí)施例制成1000瓶伏立康唑注射液(規(guī)格50ml∶200mg)，使用下述組分。
物料名稱投料量伏立康唑200g羥丙基-β-環(huán)糊精2600g注射用水至50000ml制成1000瓶制法將羥丙基-β-環(huán)糊精置于注射用水中，使溶解成透明溶液，再加入伏立康唑，高速攪拌或超聲，得伏立康唑包合溶液，再將包合溶液中加入其他輔料，調(diào)PH值至6.0，加入1％活性炭溫?zé)嵛?5分鐘，脫炭，精密后滅菌，得到伏立康唑注射液。
實(shí)施例5本實(shí)施例制成1000瓶伏立康唑注射液(規(guī)格100ml∶200mg)，使用下述組分。
物料名稱投料量伏立康唑200g羥丙基-β-環(huán)糊精3000g注射用水至100000ml制成1000瓶按實(shí)施例4方法制成伏立康唑注射液。
實(shí)施例6本實(shí)施例制成1000瓶伏立康唑注射液(規(guī)格250ml∶200mg)，使用下述組分。
物料名稱投料量伏立康唑200g羥丙基-β-環(huán)糊精3100g注射用水至250000ml制成1000瓶按實(shí)施例4方法制成伏立康唑注射液。
實(shí)施例7本實(shí)施例制成1000瓶伏立康唑注射液(規(guī)格500ml∶200mg)，使用下述組分。
物料名稱投料量伏立康唑200g
羥丙基-β-環(huán)糊精4000g注射用水至500000ml制成1000瓶按實(shí)施例4方法制成伏立康唑注射液。
上述實(shí)施例不以任何形式限制本發(fā)明，凡采取等同替換或等效的形式所形成的技術(shù)方案均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種伏立康唑注射劑，其特征在于該注射劑為可直接或經(jīng)稀釋后供靜脈注射的含伏立康唑及其可供藥用輔料的注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種伏立康唑注射劑，其特征在于該注射劑由伏立康唑和可供藥用的輔料組成，可供藥用的輔料包括環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物和水溶性賦形劑、增溶劑中的一種或幾種；該注射劑中各成分的重量百分比是伏立康唑0.01％～20％，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物0％～60％、水溶性賦形劑0％～75％、增溶劑0％～20％，其余均為注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種伏立康唑注射劑，其特征在于所述環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物為α-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精衍生物、β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精衍生物、γ-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精衍生物中的一種或多種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種伏立康唑注射劑，其特征在于所述的水溶性賦形劑為聚乙二醇、丙二醇、乙醇、氯化鈉、氯化鎂、硫酸銨、硝酸鈉、硝酸鉀、硼砂、硼酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、乳糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化鉀的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種伏立康唑注射劑，其特征在于所述的增溶劑為吐溫、泊洛沙姆、多庫(kù)酯鈉、十二烷基硫酸鈉、苯扎氯銨、芐索氯銨、西曲溴銨、甘油單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、脫水山梨醇酯、丙二醇單辛酸酯中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種伏立康唑注射劑，其特征在于所述的可供藥用的輔料還包括酸或堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述一種伏立康唑注射劑，其特征在于所述的酸是鹽酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸、硝酸及馬來(lái)酸中的一種或幾種；所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉及枸椽酸鈉中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種伏立康唑注射劑，其特征在于所述注射劑是小針劑或輸液，體積為1～500ml。
9.權(quán)利要求1所述一種伏立康唑注射劑的制備方法，其步驟為(1)將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶于注射用水；(2)將伏立康唑溶于乙醇、丙二醇或丙三醇當(dāng)中；(3)再將伏立康唑溶液置于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶液中，攪拌、研磨或超聲，得伏立康唑包合溶液；(4)與其他輔料配置，經(jīng)PH調(diào)節(jié)，過(guò)濾，滅菌制成注射液；或者采取如下步驟(1)將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶于注射用水；(2)再將伏立康唑置于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶液中，攪拌、研磨或超聲，得伏立康唑包合溶液；(3)與其他輔料配置，經(jīng)PH調(diào)節(jié)，過(guò)濾，滅菌制成注射液。
全文摘要
一種伏立康唑注射劑包括以下組分，均為重量百分比伏立康唑0.01％～20％，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物0％～60％、水溶性賦形劑0％～75％、增溶劑0％～20％，其余均為注射用水。本發(fā)明由伏立康唑和可供藥用的輔料所制得，可供藥用的輔料包括環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物和水溶性賦形劑、增溶劑。本發(fā)明提供的制備方法是將伏立康唑用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合后加水溶性賦形劑，用針用活性炭吸附雜質(zhì)和熱原，后經(jīng)過(guò)濾脫炭，精濾，灌裝，滅菌后全檢入庫(kù)，即得伏立康唑注射液。本發(fā)明不僅解決伏立康唑溶解度小的問(wèn)題，而且提高了單位體積中藥物含量和穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61P31/10GK1813751SQ20051009559
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月24日
發(fā)明者張廣明, 莊紅艷 申請(qǐng)人:南京都藥醫(yī)藥科技有限公司