專利名稱：鹽酸13－己基小檗堿和鹽酸13－己基巴馬汀制備治療濕疹、皮炎和銀屑病的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于化合物鹽酸13-己基小檗堿(下稱HB-13)及其同類物鹽酸13-己基巴馬汀(下稱HP-13)制備皮膚外用抗?jié)裾?、皮炎等炎癥性皮膚病藥物的用途。
背景技術(shù)：
HB-13分子式C26H31NO4·HCl，分子量457.98，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式 上述HB-13是由母體化合物鹽酸小檗堿(下稱Bo)分子中第13位-H被己基-C6H13取代而得的衍生物，采用鹽酸小檗堿在水介質(zhì)中與硼氫化鈉稀堿液反應(yīng)得二氫小檗堿，再用正己醛與二氫小檗堿在醋酸乙醇液中反應(yīng)生成粗品鹽酸13-己基小檗堿，然后進(jìn)一步精制而得。
眾所周知，Bo是從黃連等植物中提取的黃連總生物堿中分離出的一種單體，Bo有抗痢疾菌及一定抗傷寒桿菌、肺炎球菌、金葡萄球菌的活性，已被廣泛用于治療胃腸炎、菌痢、傷寒等疾病。也有報(bào)導(dǎo)其口服給藥有較弱的抗大鼠炎癥模型作用，但未見實(shí)用性報(bào)告。
Bo的衍生物HB-13目前尚未開發(fā)成為藥品，亦未見其具有治療濕疹、皮炎及銀屑病方面的抗免疫、抗炎、抗增殖及抗菌活性報(bào)導(dǎo)。
HP-13分子式C27H35NO4·HCl，分子量474.02，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式
HP-13是由母體化合物鹽酸黃藤素(簡稱Po)分子中第13位-H被己基-C6H13取代而得的衍生物，鹽酸黃藤素原是一種抗菌藥。但HP-13未見關(guān)于其具有治療濕疹、皮炎和銀屑病方面的活性和用途的報(bào)導(dǎo)。實(shí)驗(yàn)證明HP-13與HB-13在藥理活性和用途方面具有十分相似的性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供HB-13和HP-13在制備治療濕疹、皮炎和銀屑病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明對(duì)化合物HB-13作了與臨床相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其在治療濕疹、皮炎和銀屑病方面有前所未有的活性和用途。
濕疹和皮炎是由多種內(nèi)外因素包括環(huán)境、氣候、食物、藥物、日用品、疾病、代謝、感染、精神神經(jīng)-內(nèi)分泌、遺傳等物理、化學(xué)、生物誘因誘發(fā)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性疾病。它的發(fā)病及進(jìn)展過程中亦可伴發(fā)細(xì)菌、真菌或其它病原體感染，后者需要同時(shí)適當(dāng)加用全身或局部抗感染治療。目前局部治療主要采用皮質(zhì)激素或其與抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒等藥物組成的復(fù)方制劑。
銀屑病是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常性疾病，局部皮膚損害以炎癥浸潤、表皮過度增殖和分化異常、及真皮微血管生成異常等病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，伴系統(tǒng)和局部眾多的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)表達(dá)異常。銀屑病的藥物治療包括系統(tǒng)和局部給藥，局部治療雖只能獲得皮損暫時(shí)性的緩解，但其不良反應(yīng)較小，尤其是銀屑病迄今尚不能根治，對(duì)藥物有終生依賴，所以局部治療是單獨(dú)或聯(lián)合系統(tǒng)給藥不可或缺的措施之一。
本發(fā)明通過相關(guān)的實(shí)驗(yàn)測(cè)定，對(duì)化合物HB-13治療濕疹、皮炎和銀屑病的原理的抗免疫、抗炎、抗增殖和常伴發(fā)感染的抗菌活性作了研究，其中包括以整體動(dòng)物、細(xì)胞及分子水平的藥效試驗(yàn)，包括抗各類微生物試驗(yàn)，對(duì)皮膚上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、炎癥細(xì)胞及其表達(dá)的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的影響及其后的初步臨床試驗(yàn)。體外瓊脂平板法抑菌試驗(yàn)證實(shí)HB-13和HP-13對(duì)皮膚優(yōu)勢(shì)化膿菌的抗菌活性比其原代化合物Bo顯著增強(qiáng)，對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌和綠膿桿菌MIC值為3.125μg/ml，比Bo(金黃色葡萄球菌MIC值為250μg/ml，大腸桿菌MIC值為＞1000μg/ml)分別強(qiáng)80～320倍；抗皮膚癬菌及白念珠菌MIC值分別為25～50及50～100μg/ml，比Bo(白念珠菌MIC值為500μg/ml)強(qiáng)10～20倍。另動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，0.5～1％HB-13或HP-13凝膠或乳膏能抗巴豆油致小鼠耳腫脹及紫外線致豚鼠皮膚紅斑。HB-13有很強(qiáng)的抗致炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的作用，5μg～20μg/ml濃度范圍能抑制大鼠腹腔巨噬細(xì)胞、大鼠脾淋巴細(xì)胞及人外周血單個(gè)核細(xì)胞在相關(guān)誘導(dǎo)劑作用下分泌的IL-1、IL-8、IFN-γ及TNF-α等致炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)活性。體外細(xì)胞培養(yǎng)及抗增殖試驗(yàn)表明，HB-13對(duì)正常皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT細(xì)胞株及上皮癌細(xì)胞的IC50值為15～25g/ml，其抑制T淋巴細(xì)胞增殖濃度為＜1μg/ml。這些都是Bo所不具備的活性。上述抗菌、抗炎、抗免疫活性是治療各種原因誘發(fā)的變應(yīng)性濕疹、皮炎(單純的或伴感染)及銀屑病的藥理學(xué)基礎(chǔ)。上述這些發(fā)現(xiàn)表明本衍生物的藥理學(xué)和治療學(xué)特性比起其原代化合物Bo已起了量和質(zhì)的變化。
本發(fā)明對(duì)化合物HP-13經(jīng)以上同樣試驗(yàn)，證明其與化合物HB-13具有類似的藥理作用，而其原代化合物Po未發(fā)現(xiàn)有這些作用。
本適應(yīng)證的HB-13或HP-13適用制劑為乳膏劑和凝膠劑，經(jīng)臨床初試表明HB-13或HP-13含量0.5～1.0％的凝膠或乳膏對(duì)各種原因誘發(fā)的急性、亞急性及慢性濕疹皮炎類皮膚病有效，其效果與外用中效皮質(zhì)激素相近；此外，由于HB-13有抗皮膚常見細(xì)菌和真菌作用，對(duì)各類型濕疹、皮炎伴發(fā)或繼發(fā)的微生物感染也有效，所以能替代中效皮質(zhì)激素與抗菌藥物組成的復(fù)方制劑的治療效果，從而可避免因?yàn)E用皮質(zhì)激素而產(chǎn)生的不良后果。另一方面，用濃度為1％的HB-13或HP-13的乳膏劑外用銀屑病皮損有效，能消除炎癥反應(yīng)及使紅斑浸潤變薄，對(duì)銀屑病炎癥及活動(dòng)性增殖性皮損有效，效果與中效皮質(zhì)激素及化學(xué)抗銀屑病藥他扎羅汀相近，但不會(huì)引起如皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，其單用及組成復(fù)方在治療銀屑病方面應(yīng)有獨(dú)到的功效。本文涉及的百分?jǐn)?shù)單位均為g/ml。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一 凝膠劑的制備稱取化合物HB-13或HP-130.2～2g表面活性劑0.5～1g無水乙醇 5～20ml丙乙醇10～20gCarpopol9400.5～2g
三乙醇胺適量蒸餾水 加至100g將以上配方按凝膠劑常規(guī)方法配制成外用凝膠劑藥物。
實(shí)施例二 乳膏劑的制備稱取化合物HB-13或HP-130.5～2g甘油5～10g十六醇6～8g 無水乙醇適量白凡士林 8～10g 乙酯0.1g液體石臘 8～19g 單甘酯 2～5g聚氧乙烯(40)硬脂酸酯 2～5g 蒸餾水 加至100g以上配方按乳膏劑常規(guī)操作制成o/w乳膏劑藥物。
使用方法用以上凝膠劑、乳膏劑適量涂于濕疹、皮炎類皮膚感染患處。
權(quán)利要求
1.鹽酸13-己基小檗堿在制備治療濕疹、皮炎疾病外用藥物中的應(yīng)用。
2.鹽酸13-己基巴馬汀制備治療濕疹、皮炎疾病外用藥物中的應(yīng)用。
3.鹽酸13-己基小檗堿在制備治療銀屑病藥物中的應(yīng)用。
4.鹽酸13-己基巴馬汀制備治療病銀屑病藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征是所述的藥物是凝膠劑或乳膏劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征是所述的藥物是凝膠劑或乳膏劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物用途，其特征是所述的藥物為乳膏劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物用途，其特征是所述的藥物為乳膏劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物鹽酸13－己基小檗堿及其同類物鹽酸13－己基巴馬汀制備皮膚外用抗變應(yīng)性、炎癥性、濕疹、皮炎等皮膚病和抗免疫性、炎癥性和增殖性的銀屑病藥物的用途。同時(shí)因具有抗菌活性，這對(duì)伴發(fā)感染的濕疹、皮炎也有很好的治療效果。以鹽酸13－己基小檗堿或鹽酸13－己基巴馬汀為有效成分的乳膏劑外用對(duì)銀屑病的治療效果與中效皮質(zhì)激素及化學(xué)抗銀屑病藥他扎羅汀相近，但不會(huì)引起如皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，其單純及組成復(fù)方在治療銀屑病方面應(yīng)有獨(dú)到的功效。
文檔編號(hào)A61K9/06GK1923199SQ20051009408
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2005年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月29日
發(fā)明者鄭家潤, 張崇璞, 李耐三, 李新宇, 唐美育, 高紀(jì)偉, 徐蘭芳 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所