專利名稱:人參皂苷Rh2羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及人參皂苷Rh2的制劑和制備方法,具體涉及人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法。
背景技術(shù):
人參皂苷Rh2為人參中提取得到的單組分化合物,屬于二醇組皂苷,它可以通過誘導(dǎo)分化或凋亡抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與生長,但對(duì)正常組織毒性甚低,見[徐景達(dá),長白山中醫(yī)藥研究與開發(fā),1996,5(5)48]。李氏研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2對(duì)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞有明顯的增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用,這種作用具有周期特異性。他認(rèn)為Rh2是人參的天然活性成分,毒性低、分子量小,且為脂溶性,易通過血腦屏障,是一種潛在的化療藥,見[李殿友等,白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2000,26(4)342]。
由于人參皂苷Rh2為脂溶性,因此制備制劑尤其是注射液時(shí)需要大量使用有毒副作用的增溶劑,如使用聚氧乙烯蓖麻油類(Cremophor-EL)等表面活性劑,該類表面活性劑具有致敏性,大量使用后過敏反應(yīng)的發(fā)生率較高,見[魏曉慧,等Chinese Journal ofPharmaceuticals 2001,32(4)188-192]。鑒于此,本發(fā)明人提供了一種人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明提供一種人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法。
本發(fā)明還提供一種人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制劑。
本發(fā)明提供的包合物由下述原料按重量比組成人參皂苷Rh2∶羥丙基-β-環(huán)糊精=1∶1-300,優(yōu)選為1∶60-200。
本發(fā)明提供的包合物的制備方法為人參皂苷Rh2按上述重量比溶于有機(jī)溶媒中,羥丙基-β-環(huán)糊精按上述重量比溶于水中,將含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液強(qiáng)烈攪拌,緩慢滴加人參皂苷Rh2溶液,全部加完后繼續(xù)攪拌2-24小時(shí),使用0.45μm微孔氯膜過濾,將濾液濃縮,除盡有機(jī)溶劑,加入適量注射用水,重新溶解,過0.22μm微孔濾膜,濾液冷凍干燥,得疏松白色粉末,即為人參皂苷Rh2包合物。
其中,有機(jī)溶媒一般為氯仿、甲醇、水的混合溶劑中或二氯甲烷、甲醇、水的混合溶劑中或甲醇中,也可以為二甲基亞砜、吐溫及混合試劑。
本發(fā)明包合物還可以采用以下方法制備如研磨法,即將人參皂苷Rh2加入研均的羥丙基-β-環(huán)糊精中,研均,低溫干燥得包合物?;虿捎脟婌F干燥法制備。用這樣方法制備的包合物可用于制備口服制劑的原料。
本發(fā)明包合物注射用凍干粉針制劑的制備方法為將上述的包合物中加入注射用水后,加入甘露醇或乳糖,調(diào)節(jié)等滲,然后用截留分子量5000的超濾器除熱原,濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌,分裝,冷凍干燥,得注射用凍干粉針。
本發(fā)明中的包合物可以直接使用或以藥物組合物形式使用,可以以粉針劑、片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸等形式存在。如將包合物直接裝入膠囊制成膠囊劑,也可加入一定輔料制成片劑,還可以加入調(diào)節(jié)滲透壓輔料如甘露醇、乳糖等冷凍干燥后制成凍干粉針。
本發(fā)明中的羥丙基-β-環(huán)糊精為環(huán)糊精衍生物,具有筒狀分子結(jié)構(gòu),分子量為1540,具有溶于水,包合量大,毒性低的特點(diǎn),并可用于注射劑;人參皂苷Rh2是從人參中提取的天然成分,分子量為640,屬于小分子物質(zhì)且為脂溶性,毒性低等特點(diǎn)。本發(fā)明利用環(huán)糊精包合作用,將人參皂苷Rh2包合,使其溶于水,同時(shí)提高其穩(wěn)定性和生物利用度。
下面通過具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明,但并不意味著本發(fā)明僅限于此。
具體實(shí)施例方式制備例1人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備取羥丙基-β-環(huán)糊精10000mg溶于100ml水中,強(qiáng)烈攪拌,取人參皂苷Rh2 100mg溶于氯仿∶甲醇∶水為6∶4∶1的溶劑中,向含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中逐滴加入,然后攪拌4小時(shí),使用0.45μm微孔濾膜過濾,濾液減壓濃縮至原體積1/3,以除盡有機(jī)溶劑,加入注射用水至原量1倍,用0.22μm過濾除菌,然后無菌冷凍干燥,得白色疏松粉末,即為人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物,經(jīng)HPLC檢測(cè),該包合物中含人參皂苷Rh285mg,包合率85%。
制備例2 人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備取羥丙基-β-環(huán)糊精800mg溶于30ml水中,強(qiáng)烈攪拌,取人參皂苷Rh2200mg溶于氯仿∶甲醇∶水為6∶4∶1的溶劑中,向含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中逐滴加入,然后攪拌4小時(shí),使用0.45μm微孔濾膜過濾,濾液減壓濃縮至原體積1/3,以除盡有機(jī)溶劑,加入注射用水至原量1倍,用0.22μm過濾除菌,然后無菌冷凍干燥,得白色疏松粉末,即為人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物,經(jīng)HPLC檢測(cè),該包合物中含人參皂苷Rh220mg,包合率10%。
制備例3 人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備取人參皂甙Rh2 150mg加入到1500mg研磨均勻的羥丙基-β-環(huán)糊精中,研磨3小時(shí),減壓干燥,得包合物。
制備例4 人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備取人參皂甙Rh2 200mg加入到2000mg研磨均勻的羥丙基-β-環(huán)糊精中,研磨3小時(shí),噴霧干燥,得包合物。
制備例5 注射用人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉針取制備例1制得的包合物加入注射用水后,加入適量甘露醇,調(diào)節(jié)等滲,然后用截留分子量5000的超濾器除熱原,濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌,分裝,冷凍干燥,得注射用凍干粉針。
制備例6 人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物片劑、膠囊取制備例1制得的包合物,加入適量輔料,如甘露醇,乳糖,淀粉等,壓片,制成片劑或制成膠囊。
權(quán)利要求
1.一種人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物,由下述原料按重量比組成人參皂苷Rh2∶羥丙基-β-環(huán)糊精=1∶1-300。
2.權(quán)利要求1所述的包合物,優(yōu)選重量比為人參皂苷Rh2∶羥丙基-β-環(huán)糊精=1∶60-200。
3.一種人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法,將溶于有機(jī)溶媒的人參皂苷Rh2加入到經(jīng)強(qiáng)烈攪拌的含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中,人參皂苷Rh2∶羥丙基-β-環(huán)糊精=1∶1-300,攪拌后經(jīng)干燥即得。
4.權(quán)利要求3所述的制備方法,將人參皂苷Rh2溶于有機(jī)溶媒中,羥丙基-β-環(huán)糊精溶于水中,人參皂苷Rh2∶羥丙基-β-環(huán)糊精=1∶1-300,將含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液強(qiáng)烈攪拌,緩慢滴加人參皂苷Rh2溶液,全部加完后,繼續(xù)攪拌2-24小時(shí),使用0.45μm微孔濾膜過濾,將濾液濃縮,除盡有機(jī)溶劑,加入注射用水重新溶解,過0.22μm微孔濾膜,濾液冷凍干燥即得。
5.權(quán)利要求3或4所述的制備方法,有機(jī)溶媒選自氯仿、甲醇、水的混合溶劑或二氯甲烷、甲醇、水的混合溶劑或二甲基亞砜、吐溫及混合試劑。
6.一種人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物注射用凍干粉針制劑,由下述原料按重量比組成人參皂苷Rh2∶羥丙基-β-環(huán)糊精=1∶1-300,還包括注射用藥物載體;通過將溶于有機(jī)溶媒的人參皂苷Rh2加入到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中,攪拌后,經(jīng)干燥形成易溶于水的包合物;加入藥物載體,得包合物制劑,即注射用凍干粉針。
7.權(quán)利要求6所示的注射用凍干粉針制劑,將所述的包合物中加入注射用水后,加入甘露醇或乳糖,調(diào)節(jié)等滲,然后用截留分子量5000的超濾器除熱原,濾液用0.22μm微孔濾膜過濾除菌,分裝,冷凍干燥即得。
8.一種人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物口服制劑,由下述原料按重量比組成人參皂苷Rh2∶羥丙基-β-環(huán)糊精=1∶1-300,還包括藥物輔料;通過將溶于有機(jī)溶媒的人參皂苷Rh2加入到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中,攪拌后,經(jīng)干燥形成易溶于水的包合物;加入藥物輔料,制成口服制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種人參皂苷Rh2的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物,其中人參皂苷Rh2∶羥丙基-β-環(huán)糊精=1∶1-300,本發(fā)明還提供了該包合物的制備方法和由該包合物制成的制劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1883497SQ20051004393
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者孫麗芳, 孟瑩 申請(qǐng)人:山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司