專利名稱：曲安奈德局部成膜凝膠組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種曲安奈德局部成膜凝膠組合物。
背景技本口腔粘膜/皮膚潰瘍，或皮膚濕疹等是人們?nèi)粘Ｉ钪薪?jīng)常遇見的常見病。臨床上用于治療口腔粘膜/皮膚潰瘍或皮膚濕疹的局部用藥物制劑通常為糊劑、含漱液、口內(nèi)膏、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等，當(dāng)以上這些制劑在口腔粘膜或皮膚進(jìn)行局部治療時(shí)，由于治療部位和周圍組織的正?；顒?dòng)，如摩擦，體液、唾液的分泌和沖洗會(huì)使這些藥劑溶解和/或溶蝕，移位、脫落，藥劑與治療部位保持時(shí)間較短，在口腔粘膜的滯留時(shí)間一般不會(huì)超過(guò)15分鐘，在皮膚表面不會(huì)超過(guò)30分鐘，使得療效明顯降低。
局部成膜凝膠組合物特別適合于治療各種皮膚和粘膜組織的局部疾病和損傷，如嘴唇皸裂、唇皰疹、燙傷、割傷和擦傷；細(xì)菌、真菌、病毒感染引起的炎癥；未明原因引起的潰瘍；以及各種原因引起的局部組織的疼痛等，由于這類凝膠組合物可在皮膚或潮濕的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一層黏附性的膜，故又可稱這類凝膠組合物為生物黏附性成膜凝膠劑。有關(guān)這些成膜凝膠組合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公開。
曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥，又名曲安縮松、去炎舒松等，曲安奈德的作用與氫化可的松相似，具有抗炎及抗過(guò)敏作用，抗炎強(qiáng)度為氫化可的松的5～20倍，且抗炎作用和抗過(guò)敏作用持久，尤其適用于口腔/皮膚潰瘍、皮膚濕疹、接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎等由于過(guò)敏等免疫因素引起的機(jī)體局部非菌性炎癥或病癥。目前市場(chǎng)上，局部用曲安奈德的劑型有糊劑、含漱液、口內(nèi)膏、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等。
人們已研究了一些含有曲安奈德的生物黏附性局部成膜凝膠組合物(成膜凝膠劑)，特別適用于治療粘膜或皮膚組織的疾病或損傷。其中一類局部成膜凝膠組合物通常是用羥烷基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成羥烷基纖維素酯，再通過(guò)交聯(lián)劑交聯(lián)，形成可生物黏附性的成膜凝膠。由于所采用交聯(lián)劑的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的不同，這類成膜凝膠組合物所形成黏附膜的物理性能如柔韌性、黏附性、抗磨損以及膜在患處的維持時(shí)間差異很大。USP 5081158公開的局部成膜凝膠組合物由以下組分組成1)羥丙基纖維素；2)無(wú)毒易揮發(fā)溶劑，如乙醇或水；3)酯化劑，如水楊酸和單寧酸(又稱丹寧酸、鞣酸)；4)交聯(lián)劑，如硼酸；5)藥物，如曲安奈德、氫化可的松、地塞米松等。水楊酸和單寧酸作為酯化劑可與羥丙基纖維素上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)形成羥丙基纖維素酯，羥丙基纖維素酯與硼酸交聯(lián)后可產(chǎn)生以下效果①若不加交聯(lián)劑會(huì)形成二層膜，加了交聯(lián)劑后可將這二層膜結(jié)合在一起；②交聯(lián)后可形成較為堅(jiān)韌、結(jié)實(shí)的膜。據(jù)USP 5906814的報(bào)道以及我們對(duì)USP 5081158實(shí)施例的研究，發(fā)現(xiàn)用硼酸作交聯(lián)劑所形成的膜比較厚而且脆弱，當(dāng)應(yīng)用到患處后會(huì)被體液或唾液溶蝕而引起膜破裂、脫落，其在口腔粘膜上的滯留時(shí)間只有4～5個(gè)小時(shí)。USP 5906814認(rèn)為造成這種現(xiàn)象的原因可能與硼酸的結(jié)構(gòu)性質(zhì)有關(guān)，硼酸上的三個(gè)羥基可與羥丙基纖維素酯上的三個(gè)位點(diǎn)交聯(lián)，由于硼酸上的三個(gè)羥基間距很近，所交聯(lián)的三個(gè)位點(diǎn)只是被硼原子的空隙所分開，結(jié)果導(dǎo)致交聯(lián)后的產(chǎn)物被緊緊地束縛在一起，形成了剛性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸對(duì)很多個(gè)體的皮膚和粘膜有刺激性。
USP 5906814公開了另一種局部成膜凝膠組合物，與USP 5081158的不同之處在于將月桂酸單甘酯取代硼酸作為交聯(lián)劑，其他的組分基本保持不變。當(dāng)羥丙基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成羥丙基纖維素酯后，用月桂酸單甘油酯交聯(lián)后能形成較為柔韌的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我們發(fā)現(xiàn)用月桂酸單甘酯作交聯(lián)劑制成的局部成膜凝膠組合物，其膜的柔韌性雖有所增強(qiáng)，但黏附在機(jī)體組織或粘膜上的時(shí)間則比較短，如在口腔粘膜上形成的膜易被體液或唾液溶蝕/溶解，使得膜過(guò)早地破裂、脫落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滯留時(shí)間只有3～4個(gè)小時(shí)。
因此，如采用上述現(xiàn)有成膜凝膠組合物的技術(shù)制備曲安奈德局部成膜凝膠，會(huì)使藥劑與患處的保持時(shí)間較短，治療效果較低，故現(xiàn)尚未見曲安奈德局部成膜凝膠劑商品上市銷售。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在解決上述現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，提供一種曲安奈德局部成膜凝膠組合物。
本發(fā)明的上述目的通過(guò)下列技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的曲安奈德局部成膜凝膠組合物包括羥烷基纖維素、酯化劑、交聯(lián)劑、溶媒和曲安奈德，其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，該飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為CnH2n+2-m-1(OH)m(COOH)l，該n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，1≥0，m+l為4～8，n+l為4～8。
本發(fā)明的曲安奈德局部成膜凝膠組合物中各組分的含量均可參照現(xiàn)有局部成膜凝膠組合物技術(shù)，如上述美國(guó)專利USP5081158和USP5906814公開的組分含量，但是本發(fā)明的曲安奈德局部成膜凝膠組合物可較佳地選用如下重量百分比的含量羥烷基纖維素優(yōu)選0.5％～7％，更優(yōu)選2％～5％；酯化劑優(yōu)選1％～10％，更優(yōu)選3％～8％；交聯(lián)劑優(yōu)選0.5％～5％，更優(yōu)選1％～3％；曲安奈德則取治療有效量，應(yīng)根據(jù)具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理狀況、病情嚴(yán)重程度、療程長(zhǎng)短及藥用部位等因素而確定，優(yōu)選0.01％～3％，更優(yōu)選0.05％～1％；而溶媒可為75％～90％，實(shí)際操作時(shí)溶媒補(bǔ)足至100％即可，通常為85％～90％，其中，本發(fā)明的曲安奈德成膜凝膠組合物還可以包括0.5％～5％的增強(qiáng)劑，更佳地為2％～3％的增強(qiáng)劑。
在本發(fā)明的一較佳實(shí)施例的化學(xué)式中，n+l較佳地不超過(guò)6，相應(yīng)地m+l通常也不超過(guò)6，即可為C4～C6飽和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇；或含有二個(gè)以上羥基，且羥基和羧基數(shù)為4～6的C4～C6飽和脂肪醇酸。
如上式中n＝2、m＝2、l＝2，如酒石酸，其結(jié)構(gòu)式如下 酒石酸C4H6O6分子量為150.09本發(fā)明另一較佳實(shí)施例的分子式中n＝m為5～6，如木糖醇、甘露醇或山梨醇，其結(jié)構(gòu)式如下 甘露醇C6H14O6分子量為182.17 山梨醇C6H14O6分子量為182.17 木糖醇C5H12O5分子量為152.15本發(fā)明飽和脂肪多元醇或醇酸的分子量?jī)?yōu)選在122～250，更優(yōu)選150～183之間。
本發(fā)明所述的羥烷基纖維素是指纖維素主干的支鏈上至少含有1個(gè)以上羥基的纖維素，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等，本發(fā)明優(yōu)選羥丙基纖維素。
所述的酯化劑為能與羥烷基纖維素支鏈上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)生成酯的物質(zhì)，如有機(jī)羧酸，優(yōu)選水楊酸、單寧酸或它們的混合物，最佳地為水楊酸和單寧酸的混合物。水楊酸和單寧酸都能單獨(dú)地與羥丙基纖維素發(fā)生酯化反應(yīng)，其中水楊酸除了可與羥烷基纖維素發(fā)生酯化反應(yīng)外，水楊酸上的羥基還可與交聯(lián)劑上的羥基以氫鍵的形式交聯(lián)。
本發(fā)明所說(shuō)的增強(qiáng)劑是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物質(zhì)。本發(fā)明優(yōu)選水不溶性的烷基纖維素，如乙基纖維素、醋酸纖維素、或它們的混合物等。
所述的溶媒是指可溶解成膜凝膠組合物中各種組分及其酯化產(chǎn)物和交聯(lián)產(chǎn)物的溶劑。本發(fā)明所用的溶媒可為可揮發(fā)掉的醇溶劑，如乙醇，或乙醇與水的混合物；其不但能溶解和承載上述組分并有助于凝膠組合物在使用部位形成膜。
當(dāng)然，根據(jù)需要，還可在凝膠組合物中加入各種添加劑，如滲透促進(jìn)劑月桂氮卓酮(Azone)、肉豆蔻酸異丙酯等；如抗氧劑維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對(duì)羥基茴香醚等；螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽等；抑菌劑山梨酸及其鹽、苯甲酸及其鹽、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等；色素β-胡羅卜素、檸檬黃、亮藍(lán)、日落黃、甜菜紅等，以及藥劑上其它常用的添加劑。
總之，除交聯(lián)劑由本發(fā)明的飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外，本發(fā)明的曲安奈德局部成膜凝膠組合物其余的各組分如羥烷基纖維素、酯化劑及溶媒等的具體成分或含量均可參照現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明的飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝膠組合物中作為交聯(lián)劑，具有以下獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明所用的交聯(lián)劑分子量較小，較佳地如木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150～183之間，為含有羥基、或含有羥基和羧基總數(shù)為4～8個(gè)的C4～C8碳烷，由于交聯(lián)劑可交聯(lián)的羥基或羧基之間基本無(wú)空間位阻，其與羥烷基纖維素酯交聯(lián)后形成的氫鍵保持著合適的間距，使形成的膜具有較好的柔韌性。(2)本發(fā)明所用的交聯(lián)劑為含有至少4個(gè)羥基的飽和脂肪多元醇，或含有至少2個(gè)羥基、且羥基與羧基總數(shù)至少為4的飽和脂肪醇酸，如酒石酸含二個(gè)羥基和二個(gè)羧基，山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5～6個(gè)羥基，由于這些交聯(lián)劑具有較多的可交聯(lián)基團(tuán)可將多個(gè)羥烷基纖維素酯分子有效地交聯(lián)在一起，形成內(nèi)部結(jié)合力更強(qiáng)、質(zhì)量更大的網(wǎng)絡(luò)狀復(fù)合物，使得整個(gè)交聯(lián)后的產(chǎn)物保持穩(wěn)定，從而有效地避免了用硼酸或月桂酸單甘酯作為交聯(lián)劑所產(chǎn)生的上述缺陷。(3)本發(fā)明選用作為交聯(lián)劑的飽和脂肪多元醇或醇酸，如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均為藥用輔料或食品添加劑，生物相容性好，原料易得。
本發(fā)明局部成膜凝膠組合物的制備方法是將曲安奈德和酯化劑攪拌溶解在適量(能溶解下列物質(zhì)的劑量)的溶媒中，攪拌下慢慢加入羥烷基纖維素，使之完全溶解/溶脹，繼續(xù)攪拌使形成均勻的凝膠狀；然后加入交聯(lián)劑(需要時(shí)可加入增強(qiáng)劑、添加劑)，繼續(xù)攪拌至完全均勻，補(bǔ)充剩余量的溶媒，攪拌均勻，脫氣，即得。
由于本發(fā)明的曲安奈德局部成膜凝膠組合物采用了含有羥基、或羥基和羧基總數(shù)為4～8個(gè)的C4～C8碳烷作為交聯(lián)劑，還可用水不溶性的烷基纖維素作為增強(qiáng)劑，使得其形成的膜比其它已知局部成膜組合物有更好的堅(jiān)韌性、耐磨性、持久性和疏水性，其在患處的有效滯留時(shí)間更長(zhǎng)。曲安奈德成膜凝膠組合物在患處表面形成膜后，曲安奈德由膜內(nèi)向患處面釋放，使患處局部一直維持較高的、較長(zhǎng)時(shí)間的濃度從而獲得更好的療效；另外，在口腔潰瘍表面形成的膜起到了屏障保護(hù)作用，不但能有效地避免或減輕因交談、喝水、吃飯等外界因素刺激潰瘍而引起的劇烈疼痛，而且可避免外界對(duì)其的感染，從而促進(jìn)和加快潰瘍的痊愈。
本發(fā)明的曲安奈德局部成膜凝膠組合物可采用棉拭或直接用干凈的手指將凝膠劑涂敷于皮膚或口腔粘膜的患處上，通過(guò)自然干燥或讓患者張口正常呼吸1分鐘，待溶媒揮發(fā)后可在患處形成一層光滑、堅(jiān)韌、耐磨、持久的疏水附膜，通常情況下膜可在皮膚表面有效保留8個(gè)小時(shí)以上，在口腔粘膜表面有效保留5個(gè)小時(shí)以上。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于描述本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
下列實(shí)施例中的各種組分原料均為常規(guī)市售產(chǎn)品。其中未特殊說(shuō)明的百分比均為重量百分比。
實(shí)施例1～15及對(duì)照實(shí)施例分別將表1中實(shí)施例1-15及對(duì)照實(shí)施例中的用量的曲安奈德(對(duì)照實(shí)施例中不加曲安奈德)和酯化劑攪拌溶解在可溶解量的溶媒中，攪拌下慢慢加入羥丙基纖維素，使完全溶解/溶脹后，繼續(xù)攪拌使形成均勻的凝膠狀；然后加入交聯(lián)劑(需要時(shí)可加入增強(qiáng)劑)，繼續(xù)攪拌使完全均勻；補(bǔ)充剩余量的溶媒，使達(dá)到處方量，攪拌均勻，脫氣，分別制得曲安奈德局部成膜凝膠組合物100克。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明曲安奈德成膜凝膠組合物外觀呈透亮的黃棕色，能在皮膚/粘膜表面形成一層光滑、堅(jiān)韌、耐磨、持久的疏水性黏附膜。
表1


效果實(shí)施例1對(duì)實(shí)施例1的曲安奈德成膜凝膠劑進(jìn)行影響因素和穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明本品在光照(4500Lux)、高溫(40℃)、冷藏(4～8℃)條件下各10天的影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)(30℃、RH 75％)3個(gè)月和室溫留樣(25℃、RH 60％)6個(gè)月的穩(wěn)定性考察，其性狀、均勻性、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)等與原始數(shù)據(jù)比較均無(wú)明顯變化，結(jié)果見表2。
表2

效果實(shí)施例2取實(shí)施例2～15制得的曲安奈德成膜凝膠組合物、按美國(guó)專利USP5081158的實(shí)施例1方法制備的樣品，簡(jiǎn)稱USP Gel-A，配方中加入曲安奈德(配方w/w曲安奈德0.1％、羥丙基纖維素2.5％、水楊酸2.5％、單寧酸7％、硼酸1％、乙醇86.9％)、按美國(guó)專利USP5906814的實(shí)施例Gel D方法制備的樣品，簡(jiǎn)稱USP Gel-B，用曲安奈德取代苯佐卡因(配方w/w曲安奈德0.1％、羥丙基纖維素1.5％、水楊酸2.0％、月桂酸單甘酯5.0％、乙二胺四乙酸二鈉鹽0.05％、維生素E 0.1％、乙醇91.25％等)進(jìn)行體外口腔粘膜黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較，后兩樣品作為對(duì)照。
取3×4cm大小、新鮮的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜內(nèi)側(cè)的血管和結(jié)締組織，用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；將內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分別將以上3個(gè)樣品涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥成膜后，取出模圈，將該粘膜固定在載玻片上。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國(guó)藥典溶出度測(cè)定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的情況，結(jié)果見表3。
表3.體外黏附性能、溶蝕時(shí)間和滯留時(shí)間的比較


以上的結(jié)果表明USP Gel-A、USP Gel-B和本發(fā)明的曲安奈德成膜凝膠組合物均能在粘膜上形成一層黏附膜，但USP Gel-A、USP Gel-B的膜在水中會(huì)被溶蝕、破損。本發(fā)明的曲安奈德成膜凝膠組合物形成的膜具有極強(qiáng)的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10個(gè)小時(shí)以上，膜基本保持完整并且仍緊緊黏附在粘膜上。
效果實(shí)施例3取實(shí)施例10、13制備的曲安奈德成膜凝膠組合物、USP Gel-A、USPGel-B的樣品進(jìn)行家兔口腔粘膜黏附性能、溶蝕狀況和滯留時(shí)間的比較，所有的樣品均含有曲安奈德。
將12只實(shí)驗(yàn)家兔，隨機(jī)分成4組，每組3只，用張口器將家兔口腔固定，用干凈紗布擦干口腔頰窩粘膜表面的水分，分別將3個(gè)樣品以涂薄層的方式涂在已處理過(guò)的口腔粘膜上，張口正常呼吸1～2分鐘后，3個(gè)樣品均能形成一層黏附膜，隨后取下張口器，考察期間實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可自由飲水。觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和在粘膜上的滯留時(shí)間(以膜面積消失1/2計(jì))，結(jié)果見表4。
表4.家兔粘膜黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較

試驗(yàn)結(jié)果顯示，4個(gè)樣品均能在家兔口腔粘膜上形成一層黏附膜，但USPGel-B的膜易被溶解，3hr時(shí)已有1/2左右的膜消失，USP Gel-A在4.5hr時(shí)也有1/2左右的膜消失。實(shí)施例10的曲安奈德成膜凝膠組合物所形成的膜比實(shí)施例13的曲安奈德成膜凝膠組合物(不含增強(qiáng)劑)所形成的膜在粘膜表面的滯留時(shí)間長(zhǎng)，說(shuō)明實(shí)施例10的處方中加入乙基纖維素作為增強(qiáng)劑能延長(zhǎng)膜的滯留時(shí)間；本發(fā)明實(shí)施例10、13的曲安奈德成膜凝膠組合物形成的膜無(wú)論在溶蝕狀況和滯留時(shí)間上明顯優(yōu)于兩個(gè)對(duì)照樣品。
效果實(shí)施例4取實(shí)施例1的曲安奈德成膜凝膠劑、上述USP Gel-A及USP Gel-B進(jìn)行人體皮膚黏附性能、溶蝕狀況和滯留時(shí)間的比較，以上凝膠劑中均含有曲安奈德。
將12名健康的志愿者隨機(jī)分成3組，每組4人。試驗(yàn)前將12名健康志愿者的前手臂內(nèi)側(cè)部位洗凈、消毒，每位試驗(yàn)者的二個(gè)手臂上各有1個(gè)已標(biāo)記出7cm2的區(qū)域，在每個(gè)區(qū)域內(nèi)涂以約100mg的樣品，觀察膜的黏附性能和滯留時(shí)間。樣品干燥后均能在皮膚表面形成一層透明的黏附膜，每隔1小時(shí)，將涂有膜的手臂浸泡在37℃水中5分鐘并用手指輕輕抹30秒，觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和滯留時(shí)間，結(jié)果見表5。
表5.皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時(shí)間的比較

試驗(yàn)結(jié)果顯示，3個(gè)樣品均能在皮膚表面形成一層黏附膜，USP Gel-B的膜易被溶蝕，破損，其滯留時(shí)間只有5hr左右；USP Gel-A好于USP Gel-B，滯留時(shí)間可達(dá)7hr左右，而本曲安奈德成膜凝膠劑的膜無(wú)論在溶蝕狀況和滯留時(shí)間上明顯優(yōu)于其他2個(gè)樣品。滯留時(shí)間的延長(zhǎng)使得膜內(nèi)的藥物能持續(xù)地釋放到患處，提高治療效果，降低給藥次數(shù)。
效果實(shí)施例5用實(shí)施例1的曲安奈德成膜凝膠劑對(duì)口腔潰瘍面進(jìn)行黏附試驗(yàn)。本試驗(yàn)選擇了6名其它方面都健康的皰疹性口炎患者，每位患者預(yù)先用水漱口，再用干凈的紗布吸干潰瘍表面和其周圍粘膜的水分，然后以涂膜的方式將本制劑涂敷到潰瘍部位，張口正常呼吸1分鐘后形成了一層白色的膜。膜一旦形成，試驗(yàn)者可自由交談和喝水。對(duì)試驗(yàn)者的觀察表明，用藥5個(gè)小時(shí)后，6位試驗(yàn)者口腔內(nèi)的膜仍保持在原來(lái)的部位。
效果實(shí)施例6
用實(shí)施例1、14的曲安奈德成膜凝膠劑對(duì)過(guò)敏性皮疹面進(jìn)行黏附試驗(yàn)。本試驗(yàn)選擇了8名其它方面都健康的過(guò)敏性皮疹患者，分成2組。由于患者的皮疹面積大小不一，將每位患者涂敷的面積均定為9cm2。以涂膜的方式將本制劑涂敷到已標(biāo)出面積的患處，很快在皮疹的表面形成一層透明的黏附膜，觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和滯留時(shí)間。對(duì)試驗(yàn)者的觀察表明，實(shí)施例14用藥約8個(gè)小時(shí)、實(shí)施例1用藥約9小時(shí)后，各試驗(yàn)者的膜大部分仍保持在原來(lái)的部位，說(shuō)明本發(fā)明曲安奈德局部成膜凝膠組合物形成的膜可在皮膚表面有效保留8個(gè)小時(shí)以上，加有增強(qiáng)劑的保留時(shí)間更長(zhǎng)。
效果實(shí)施例7觀察實(shí)施例1的曲安奈德局部成膜凝膠劑(試驗(yàn)樣品)和對(duì)照實(shí)施例中的成膜凝膠劑(對(duì)照樣品)對(duì)家兔口腔粘膜單次和多次給藥后的局部刺激反應(yīng)。
方法取家兔12只，平均分成兩組，分別為單次給藥組和多次給藥組。在家兔口腔粘膜兩側(cè)分別涂以試驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品，單次給藥組為1.2mL/家兔/天；多次給藥組為1.2mL/家兔/天，連續(xù)7天，分別于末次給藥后24hr觀察大體及病理變化。
試驗(yàn)結(jié)果顯示單次和多次給藥組的全身狀況、口腔及口腔粘膜、呼吸道均未見明顯的異常，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間無(wú)顯著性差異；病理報(bào)告顯示家兔口腔粘膜上皮均清晰，上皮內(nèi)及上皮下均無(wú)特殊病變可見。表明曲安奈德成膜凝膠劑和其空白對(duì)照樣品對(duì)單次或多次給藥的家兔口腔粘膜大體及病理均沒有刺激作用，安全性好。
權(quán)利要求
1.一種曲安奈德局部成膜凝膠組合物，其特征在于包括如下重量百分比的組分羥烷基纖維素0.5％～7％，酯化劑1％～10％，交聯(lián)劑0.5％～5％，溶媒75％～90％和曲安奈德0.01％～3％；其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，該飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l，該n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，l≥0，m+l為4～8，n+1為4～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該羥烷基纖維素為2％～5％，酯化劑為3％～8％，交聯(lián)劑為1％～3％，溶媒為85％～90％，曲安奈德為0.05％～1％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于還包括0.5％～5％的增強(qiáng)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于還包括2％～3％的增強(qiáng)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于該增強(qiáng)劑為乙基纖維素和/或醋酸纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該上式中n+1不超過(guò)6。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于該n＝m＝l＝2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸為酒石酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于該n＝m為5～6。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸為木糖醇、甘露醇或山梨醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種曲安奈德局部成膜凝膠組合物，其包括如下重量百分比的組分羥烷基纖維素0.5～7％，酯化劑1～10％，交聯(lián)劑0.5～5％，溶媒75～90％和曲安奈德0.01～3％；其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，其化學(xué)通式為C
文檔編號(hào)A61P17/02GK1899292SQ20051002807
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2005年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日
發(fā)明者馬晉隆, 陳志明, 倪旻, 盧艷萍 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院