專利名稱：一種中藥復(fù)方制劑的制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，涉及中藥復(fù)方制劑，具體涉及一種含黃柏和蒼術(shù)為主要組合物的治療骨關(guān)節(jié)病的復(fù)方制劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)病(Osteoarthritis OA)是全球范圍內(nèi)的常見(jiàn)病與多發(fā)病之一，好發(fā)于中、老年人群，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，伴隨社會(huì)人口的老齡化，如何更好地防治OA已成為社會(huì)和醫(yī)務(wù)界所共同關(guān)注的衛(wèi)生保健問(wèn)題。關(guān)節(jié)炎是最常見(jiàn)的慢性疾病之一，素有“頭號(hào)致殘疾病”之稱。關(guān)節(jié)炎共有100多種類型，其中最常見(jiàn)的是骨關(guān)節(jié)病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩種。全世界有3.55億關(guān)節(jié)炎患者，其中1.9億人患骨關(guān)節(jié)病。在我國(guó)，50歲以上的人群中有50％、65歲以上人群中有90％的女性和80％的男性患有骨關(guān)節(jié)病，成為老年人功能病廢、生活質(zhì)量下降的主要原因之一。為了增進(jìn)全世界范圍內(nèi)患有肌肉與骨骼疾病的患者的健康，國(guó)際上一些骨科專家和患者共同努力發(fā)起“骨骼與關(guān)節(jié)健康十年行動(dòng)2000-2010”，并獲得了WHO和世界銀行的積極支持。目前已有美國(guó)、英國(guó)等42個(gè)國(guó)家和地區(qū)的政府正式宣布認(rèn)可和支持此項(xiàng)行動(dòng)。2002年10月12日，第三個(gè)國(guó)際關(guān)節(jié)炎日，中國(guó)政府宣布正式加入此項(xiàng)計(jì)劃的實(shí)施中。
目前，骨關(guān)節(jié)病的治療以非手術(shù)治療為主，西藥多用各類非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)，近年來(lái)也開(kāi)始運(yùn)用緩解癥狀藥即軟骨保護(hù)劑，NSAIDs一直是世界上處方量最大的藥物之一。近年來(lái)，COX-2選擇性抑制的新NSAIDs成為生物制藥產(chǎn)業(yè)的熱門(mén)發(fā)展領(lǐng)域。1999年，這類藥品銷售額為14.7億美元，2000年達(dá)到了26億美元，增長(zhǎng)極其迅速，其中，美國(guó)市場(chǎng)銷售額22億美元，增長(zhǎng)了63％。軟骨保護(hù)劑的口服制劑服用一般在三周以上，也稱為慢作用緩解癥狀藥。因此，醫(yī)藥界一直在致力于尋找更理想的治療骨關(guān)節(jié)病的藥物，近幾年來(lái)中醫(yī)藥已成為研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥治療骨病的歷史悠久，從中醫(yī)中藥合成調(diào)整人體機(jī)能的觀點(diǎn)出發(fā)，按標(biāo)本兼治的原則合理組方，尋找一個(gè)突破口，是一有望獲滿意療效的可行途徑。按中醫(yī)理論對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，配伍得當(dāng)，制劑合理的中藥有緩解癥狀，延緩軟骨退變的作用。研制開(kāi)發(fā)出治療骨關(guān)節(jié)病安全有效的中藥，必將為解決廣大患者疾苦做出貢獻(xiàn)，并產(chǎn)生極大的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有養(yǎng)血潤(rùn)筋、通絡(luò)止痛作用的治療骨關(guān)節(jié)病的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。
中醫(yī)學(xué)雖無(wú)明確的骨關(guān)節(jié)病病名，有關(guān)此類疾病的癥狀描述多見(jiàn)于“痹”的范疇，歷代醫(yī)家論治此類疾病各有特色，近年來(lái)的許多學(xué)者運(yùn)用中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)病也取得相應(yīng)的療效。近人多將骨關(guān)節(jié)病歸為痹證(骨痹)，這種歸類多以本病疼痛、功能障礙的臨床癥狀為依據(jù)，《內(nèi)經(jīng)》“痹，閉也......風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”致疼痛、行動(dòng)受限等癥狀?！吨胁亟?jīng)》也指出“骨痹者，乃嗜欲不節(jié)，傷于腎也，腎氣內(nèi)消......則精氣日衰......邪氣妄入”。各家報(bào)道均認(rèn)為本病與肝腎虧虛，外邪侵入筋骨致脈絡(luò)不通，客邪留滯，痹證乃成。
本發(fā)明采用中藥材黃柏、川芎、蒼術(shù)、羌活、桂枝和威靈仙為主藥，配以輔料，制成本發(fā)明治療骨關(guān)節(jié)病的復(fù)方制劑。
本發(fā)明所涉及的中藥材為中國(guó)藥典2000年版一部所收載中藥，并符合藥典質(zhì)量要求。
本發(fā)明復(fù)方制劑所述組分配比如下述，為質(zhì)量/質(zhì)量百分比黃柏20-40％；蒼術(shù)20-40％；川芎10-20％；羌活10-20％；桂枝1-10％；威靈仙1-10％。
本發(fā)明復(fù)方制劑通過(guò)下述方法和步驟制備黃柏、蒼術(shù)、川芎、羌活、桂枝和威靈仙，90℃加水提取二次，第一次次加水6倍量，提取30分鐘，第二次加水4倍量，提取30分鐘，過(guò)濾，合并煎出液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(80℃)清膏，減壓干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成細(xì)粉(過(guò)40目)，60Co-γ射線輻照滅菌(8KGy)，與干浸膏混勻，裝入膠囊或添加輔料壓成片劑即得。
所得膠囊或片劑，經(jīng)含量測(cè)定及鑒別和崩解度、水分含量等質(zhì)量檢查，結(jié)果表明，符合中國(guó)藥典2000年版對(duì)片劑常規(guī)檢查的各項(xiàng)規(guī)定。
本發(fā)明復(fù)方制劑的藥效與用途研究一抗炎作用實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)材料1.1受試藥物本發(fā)明中藥復(fù)方制劑。
1.2受試動(dòng)物SD大鼠，體重160g±8g。
2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果大鼠角叉菜膠足趾腫脹法 按體重隨機(jī)分為5組，每組8只，雌雄各半。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，正常對(duì)照組給予等量生理鹽水，芬必得組118mg/Kg，本發(fā)明復(fù)方制劑低劑量組0.16g/Kg，本發(fā)明復(fù)方制劑中劑量組0.31g/Kg，本發(fā)明復(fù)方制劑高劑量組0.62g/Kg。各組藥物灌胃，給藥容量0.2ml/只。以1％的角叉菜為致炎劑，分別在大鼠右后肢足跖皮下注射0.1ml。致炎前測(cè)定各組大鼠右后跖的正常體積，致炎后15min、1h、2h、4h、6h、24h再測(cè)定各組大鼠右后跖的體積。紀(jì)錄結(jié)果，按下式計(jì)算腫脹率。腫脹率(％)＝[(致炎后足跖容積--致炎前足跖容積)]/致炎前足跖容積×100％。
各組藥物對(duì)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響(x±s)

注*與空白組P＜0.05；Δ與空白組P＞0.05結(jié)果顯示，本發(fā)明復(fù)方制劑低劑量組有較好的抑制大鼠足跖腫脹的作用，并有維持作用。
二鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)材料1.1受試藥物本發(fā)明復(fù)方制劑為中藥復(fù)方制劑。
1.2受試動(dòng)物昆明種小白鼠，體重20g±0.5g，雌雄各半。
2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.1小鼠熱板法 采用小鼠熱板法，控制實(shí)驗(yàn)溫度為18℃，熱板溫度為55℃±0.5℃。小鼠放于熱板上，至出現(xiàn)舔足所需時(shí)間，作為痛閾值。取痛閾合格(5-30秒)小白鼠60只，按體重隨機(jī)分為5組，每組12只，雌雄各半。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，正常對(duì)照組給予等量生理鹽水，各組給藥劑量同抗炎實(shí)驗(yàn)。各組藥物灌胃，給藥容量0.2ml/只。測(cè)定用藥前、用藥后0.5小時(shí)、1小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)的小鼠痛閾值。
藥物對(duì)小鼠痛閾的影響(x±s)單位s

注在同時(shí)間點(diǎn)與空白組相比，**P＜0.01，*P＜0.05，☆P＞0.05；在同時(shí)間點(diǎn)與芬必得組相比ΔP＜0.05結(jié)果顯示，本發(fā)明復(fù)方制劑三種劑量組均有一定提高小鼠痛閾的作用，且峰值出現(xiàn)較快(1小時(shí))，持續(xù)1小時(shí)后開(kāi)始下降。
2.2大鼠扭體法 SD大鼠，雌雄各半，體重200g±5g，用輻射熱照射大鼠尾部，以甩尾為痛反應(yīng)指標(biāo)，記錄反應(yīng)潛伏期作為痛閾值。預(yù)先進(jìn)行檢測(cè)，以甩尾時(shí)間在5-10秒的大鼠，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分5組，每組8只，實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，正常對(duì)照組給予等量生理鹽水，芬必得組118mg/Kg，本發(fā)明復(fù)方制劑I組0.16g/Kg，本發(fā)明復(fù)方制劑II組0.31g/Kg，本發(fā)明復(fù)方制劑III組0.62g/Kg。各組藥物灌胃，給藥容量0.2ml/只。連續(xù)測(cè)試二次，其均值作為基礎(chǔ)痛閾，其后每隔半小時(shí)測(cè)一次，連續(xù)至用藥后2小時(shí)。測(cè)試中若照射超過(guò)不出現(xiàn)甩尾30秒，即中斷照射。
藥物對(duì)大鼠痛閾的影響


結(jié)果顯示，本發(fā)明復(fù)方制劑低、中、高和芬必得均有不同程度延長(zhǎng)大鼠痛反應(yīng)時(shí)間的作用。
三本發(fā)明復(fù)方制劑治療膝骨關(guān)節(jié)病的臨床報(bào)告1病例選擇1.1入選標(biāo)準(zhǔn)門(mén)診患者，年齡大于18歲，滿足美國(guó)風(fēng)濕學(xué)院診斷膝關(guān)節(jié)OA的診斷標(biāo)準(zhǔn)并且功能I，II或III級(jí)。即膝OA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(ACR 1986)①1個(gè)月里大多數(shù)日子膝痛；②關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)響聲；③晨僵小于或等于30min；④年齡大于或等于38歲；⑤膝關(guān)節(jié)骨性腫脹伴彈響；⑥膝關(guān)節(jié)骨性腫脹不伴彈響；最少存在①、②、③、④或①、②、③、⑤或①、⑥。患者需是有癥狀的OA患者，其證據(jù)是在停用NSAIDs或其他鎮(zhèn)痛藥后癥狀和體征惡化?；颊咴诮邮茉囼?yàn)藥的前4周未用過(guò)口服、肌肉注射、關(guān)節(jié)注射或軟組織注射皮質(zhì)激素。
1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有活動(dòng)性胃腸道、腎臟、肝臟疾病或凝血功能障礙的患者，惡性腫瘤患者(除非已手術(shù)切除，5年以上無(wú)復(fù)發(fā))，以及試驗(yàn)前30d內(nèi)有食道或消化道潰瘍的患者；診斷有炎性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)或急性膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷者。
2.樣本量計(jì)算根據(jù)報(bào)道的資料，4周治療后WOMAC指數(shù)下降14，標(biāo)準(zhǔn)差在20.5為標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)估，每組30例患者的樣本，統(tǒng)計(jì)權(quán)力為80％，α為0.05是能比較出二組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
3.服藥方法計(jì)有本發(fā)明復(fù)方制劑A，B二種制劑藥物使用，A藥組分為黃柏30％、蒼術(shù)30％、川芎15％、羌活15％、桂枝5％、威靈仙5％，按所述方法提取制成膠囊，每粒膠囊0.35g，3#Bid；B藥組分為黃柏20％、蒼術(shù)40％、川芎20％、羌活18％、桂枝1％、威靈仙1％，按所述方法提取制成膠囊，每粒膠囊0.35g，3#Bid；每組有30位患者入選，作自身前后及隨機(jī)對(duì)照比較。
4.WOMAC評(píng)價(jià)方案主要療效終點(diǎn)指標(biāo)為平地行走疼痛程度(0-100mmVAS法)。
5.統(tǒng)計(jì)分析采用ITT分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，缺省數(shù)據(jù)采用CFLO法(Carrying Forward ofthe Last Observation)進(jìn)行推算。假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為0.05，用Kolmogorov-Smirnov法對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，采用重復(fù)測(cè)量方法(General Linear ModelRepeated measures)對(duì)兩組的差別進(jìn)行檢驗(yàn)并進(jìn)行趨勢(shì)分析。對(duì)四格表的計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。
結(jié)果表1患者的一般資料

表2治療情況一覽表

1二組間在四個(gè)項(xiàng)目中的基線值均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異(P＞0.05)2重復(fù)測(cè)量時(shí)的P值.，即檢測(cè)二組間自基線至隨訪完成后的改善情況有無(wú)差異3在同一組內(nèi)三次隨訪間均有顯著差異(P＜0.01)4本次隨訪與上次隨訪間的改善率研究結(jié)果分述如下1病人的一般情況 本發(fā)明復(fù)方制劑二組間無(wú)基線差異。
2有效情況 綜合整個(gè)治療過(guò)程，采用WOMAC終點(diǎn)療效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，運(yùn)用重復(fù)測(cè)量的方差分析，則二組藥物之間無(wú)顯著性差異。
每組內(nèi)自身前后比較，則每組藥物均可有效改善OA癥狀(P＜0.01)。
本發(fā)明復(fù)方制劑的實(shí)驗(yàn)與臨床結(jié)果表明，能較好治療骨關(guān)節(jié)病，服用方便。本發(fā)明公開(kāi)的制備方法，能高效率地保留藥材中的有效成分，簡(jiǎn)化中藥制劑的制備工藝，有利于大生產(chǎn)的操作。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1按組分配比黃柏30％；蒼術(shù)30％；川芎15％；羌活15％；桂枝5％；威靈仙5％；稱取藥材，90℃加水提取二次，第一次次加水6倍量，提取30分鐘，第二次加水4倍量，提取30分鐘，過(guò)濾，合并煎出液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(80℃)浸膏，減壓干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成細(xì)粉(過(guò)40目)，60Co-γ射線輻照滅菌(8KGy)，與干浸膏混勻，裝入膠囊即得(0.35g/粒)。
實(shí)施例2按組分配比黃柏40％；川芎10％；蒼術(shù)30％；羌活10％；桂枝5％；威靈仙5％；稱取藥材，90℃加水提取二次，第一次次加水6倍量，提取30分鐘，第二次加水4倍量，提取30分鐘，過(guò)濾，合并煎出液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(80℃)浸膏，減壓干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成細(xì)粉(過(guò)40目)，60Co-γ射線輻照滅菌(8KGy)，與干浸膏混勻，添加輔料壓成片劑即得(0.4g/粒)。
實(shí)施例3按組分配比黃柏20％；蒼術(shù)40％；川芎20％；羌活18％；桂枝1％；威靈仙1％；稱取藥材，90℃加水提取二次，第一次次加水6倍量，提取30分鐘，第二次加水4倍量，提取30分鐘，過(guò)濾，合并煎出液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(80℃)浸膏，減壓干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成細(xì)粉(過(guò)40目)，60Co-γ射線輻照滅菌(8KGy)，與干浸膏混勻，裝入膠囊即得(0.35g/粒)。
權(quán)利要求
1.一種治療骨關(guān)節(jié)病的中藥復(fù)方制劑，其特征是以黃柏和蒼術(shù)為主要組合物，經(jīng)過(guò)提取制成。
2.按權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其組分配比如下述(用量為質(zhì)量百分比)黃柏20-40％；蒼術(shù)20-40％；川芎10-20％；羌活10-20％；桂枝1-10％；威靈仙1-10％。
3.按權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，經(jīng)過(guò)提取制成的膠囊劑或添加輔料壓制成片劑。
4.按權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征是所述的制劑最佳質(zhì)量百分比為黃柏30％；蒼術(shù)30％；川芎15％；羌活15％；桂枝5％；威靈仙5％。
5.按權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑的詳細(xì)制備方法，如下步驟按組分配比黃柏、蒼術(shù)、川芎、羌活、桂枝和威靈仙，90℃加水提取二次，第一次加水6倍量，提取30分鐘，第二次加水4倍量，提取30分鐘，過(guò)濾，合并煎出液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(80℃)浸膏，減壓干燥(60℃，0.08MPa)，粉碎成細(xì)粉(過(guò)40目)，60Co-γ射線輻照滅菌(8KGy)，與干浸膏混勻，裝入膠囊即得(0.35g/粒)。
6.按權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑的用途為，有一定的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，臨床研究證實(shí)可以有效緩解骨關(guān)節(jié)病癥狀。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，涉及中藥復(fù)方制劑，具體涉及主要含黃柏和蒼術(shù)的治療骨關(guān)節(jié)病的復(fù)方制劑及其制備方法。本發(fā)明采用中藥材黃柏、川芎、蒼術(shù)、羌活、桂枝、威靈仙為主藥，配以輔料，制成治療骨關(guān)節(jié)病的復(fù)方制劑。具體制備方法為黃柏、川芎、蒼術(shù)、羌活、桂枝、威靈仙水煎2次，減壓濃縮干燥后，60Co－γ射線輻照滅菌(8KGy)；干浸膏混勻后裝入膠囊即得。實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明中藥復(fù)方制劑的高、中、低劑量均有一定的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。臨床研究表明，可有效緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀。本發(fā)明復(fù)方制劑能較好治療骨關(guān)節(jié)病，服用方便，長(zhǎng)期服用無(wú)任何毒副作用。本發(fā)明公開(kāi)的制備方法，能高效率地保留藥材中的有效成分，簡(jiǎn)化中藥制劑的制備工藝，有利于大生產(chǎn)的操作。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1899436SQ200510028060
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2005年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日
發(fā)明者曹月龍, 俞燕, 劉紅杰 申請(qǐng)人:曹月龍, 俞燕, 劉紅杰