專利名稱：配合隱形眼鏡使用的組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種既能潤滑隱形眼鏡又能適當(dāng)保護(hù)眼睛的滴眼液組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
現(xiàn)今廣泛使用的隱形眼鏡按原材料可以分為兩類，一類是以甲基丙烯酸甲酯為主要原料的硬質(zhì)鏡片；另一類則是以諸如甲基丙烯酸羥乙酯為主要原料的水凝膠或軟質(zhì)鏡片。硬質(zhì)鏡片因形變特性較差，戴在眼中異物感強(qiáng)，初戴適應(yīng)性差，消費(fèi)者更傾向選擇具備良好形變特性、配戴舒適的水凝膠或軟質(zhì)鏡片。本發(fā)明中所提到的隱形眼鏡特指水凝膠或軟質(zhì)鏡片。
隱形眼鏡作為框架眼鏡的代用品，用于矯正視力及一些眼部缺陷，由于其具有使用簡便的優(yōu)點(diǎn)，因此配鏡人群正在不斷壯大。但配戴隱形眼鏡存在一些問題。配戴隱形眼鏡在眼睛里的舒適度，在一定程度上取決于鏡片外部區(qū)域中的流體與鏡片底下區(qū)域(即眼睛與鏡片之間)中的流體的交換，這種交換在以下討論中稱為“淚液交換”。往往消費(fèi)者配戴隱形眼鏡在4小時以上就會發(fā)生淚液交換減少的現(xiàn)象，因?yàn)樵瓉頊I液僅需要鋪展眼球表面，而現(xiàn)在增至3個表面角膜表面、鏡片的內(nèi)表面和前表面，而且一些水凝膠隱形眼鏡本身還會吸收和消耗淚液。這一現(xiàn)象帶來眼睛干燥和不適的感覺，特別是位于鏡片后表面的淚液層，如果長時間不能流動更新的話，將對角膜產(chǎn)生不利的影響，嚴(yán)重的將使角膜細(xì)胞受損、功能下降等。
隱形眼鏡是一種軟質(zhì)水凝膠，不同制作工藝可以得到不同性能的鏡片。美國FDA將其分為4類，低含水非離子型、低含水離子型、高含水非離子型和高含水離子型鏡片。離子型鏡片由于表面帶電荷，極易吸附眼睛中的各種廢物和碎屑，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、細(xì)胞代謝產(chǎn)物及它們的碎片。非離子型鏡片雖然表面不帶電荷，但由于其結(jié)構(gòu)并非緊密，所以也容易嵌附廢物和碎屑。不管是主動吸附還是被動嵌附，都易使鏡片收縮從而更緊密地貼在眼睛上，對其造成傷害，包括視力下降、異物感、眼發(fā)干和眼癢等，嚴(yán)重的將會使角膜細(xì)胞受損、功能下降，同時引發(fā)各種眼部并發(fā)癥。
配合隱形眼鏡使用的滴眼液已有報(bào)道。這種溶液一般包含增粘劑、潤滑劑、緩沖劑、殺菌劑和張力調(diào)節(jié)劑，可以直接滴入眼中。如美國專利US4,323,467中公開的濕潤溶液。但這種溶液用于提高隱形眼鏡配戴的舒適度，只是考慮其對鏡片的濕潤效果，并沒有考慮到溶液對眼睛的保健保護(hù)功能。亦有配合隱形眼鏡使用的滴眼液中添加營養(yǎng)眼睛的成分，如中國專利CN1215588A中公開的潤眼液，但其沒有考慮到其營養(yǎng)成分和殺菌劑在鏡片表面的嵌附效果所造成的可能的傷害，且為了使整個系統(tǒng)穩(wěn)定而造成使用方式繁瑣。
因此，需要尋找一種既能潤滑隱形眼鏡，保持眼部濕潤，又能適當(dāng)保護(hù)眼睛，提高配鏡舒適度、延長配鏡時間的滴眼液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是提供一種配合隱形眼鏡使用的滴眼液組合物及其應(yīng)用。該組合物通過使用具有營養(yǎng)作用的聚合氨基酸、肌苷、VB6和適宜的特殊的生物緩沖系統(tǒng)，既能潤滑隱形眼鏡，保持眼部濕潤，又能適當(dāng)保護(hù)眼睛，相互配合提高配鏡舒適度、延長配鏡時間。
本發(fā)明的滴眼液組合物，是由包括營養(yǎng)成分和適宜的生物緩沖系統(tǒng)等組成的水溶液。本發(fā)明組合物的組成及含量為聚合氨基酸含量為0.01～10.0wt％，優(yōu)選0.1～1.0wt％；肌苷 含量為0.001～5.0wt％，優(yōu)選0.05～0.5wt％；VB6 含量為0.001～0.5wt％，優(yōu)選0.01～0.05wt％；生物緩沖劑含量為0.001～1.0wt％；張力調(diào)節(jié)劑是使組合物的滲透壓調(diào)節(jié)為265～330mOsm/kgH2O的量；增粘劑含量為0.01～1.0wt％；螯合劑含量為0.01～0.1wt％；殺菌劑含量為其有效殺菌濃度的量；水余量。
單個氨基酸的分子量較小，容易嵌附在鏡片表面；而且不同氨基酸在不同pH值的環(huán)境下才能發(fā)揮作用，其穩(wěn)定性也會部分阻礙其在眼部產(chǎn)品中的使用。本發(fā)明組合物中聚合氨基酸選自聚烷基甘氨酸、聚谷氨酸、聚賴氨酸、聚精氨酸或聚天門冬氨酸等的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選聚烷基甘氨酸。結(jié)構(gòu)最簡單的甘氨酸是中性氨基酸，其在細(xì)胞膜的通透性上具有重要作用，是一種營養(yǎng)劑，能有效防止缺氧缺血細(xì)胞的水腫。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行烷基化聚合，形成大分子的聚合氨基酸，既保留了甘氨酸的性能，其親水的羧基易與鏡片結(jié)合而能延長其在眼睛中的停留時間，又由于為聚合大分子物質(zhì)，因此只是作為一層親水薄膜均勻覆蓋在鏡片表面而不易嵌附到鏡片表面的空隙中。同時，在臨床藥物中聚烷基甘氨酸作為營養(yǎng)物質(zhì)被應(yīng)用在促進(jìn)微循環(huán)的恢復(fù)，防止或減少血清有形成分的聚集。本發(fā)明中聚合氨基酸的含量為0.01～10.0wt％；優(yōu)選為0.1～1.0wt％。
本發(fā)明采用的肌苷，英文名為Inosine，別名次黃嘌呤核甙，分子式為C10H12N4O5。該物質(zhì)是腺嘌呤的前體，腺嘌呤則是ATP、輔酶A、核糖核酸的組成成分，參與物質(zhì)代謝和能量代謝。肌苷的細(xì)胞膜通透性良好，能直接進(jìn)入細(xì)胞，轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤账幔M(jìn)而變?yōu)锳TP參與代謝，提高許多酶的活性，主要能促使受損害的肝功能和肝細(xì)胞恢復(fù)，也可用以治療心肌等細(xì)胞損害，對白細(xì)胞、血小板減少也有效。同時該物質(zhì)在原料藥的應(yīng)用途徑中還可以被用來治療中心視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮等。肌苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤账峒叭姿嵯佘眨瑓⑴c細(xì)胞的能量代謝和蛋白質(zhì)合成，提高各種酶、特別是輔酶A與丙酮酸氧化酶的活性，從而使細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下繼續(xù)進(jìn)行代謝，促進(jìn)受損傷器官的恢復(fù)。本發(fā)明的組合物中使用肌苷，同時配合氨基酸和維生素使用，能夠提高眼睛的抗損傷力，為眼睛補(bǔ)充能量。本發(fā)明中肌苷的含量為0.001～5.0wt％；優(yōu)選為0.05～0.5wt％。但應(yīng)當(dāng)值得注意的是該物質(zhì)并非完全不殘留在鏡片表面，因此含量越高其成分殘留在鏡片上的幾率越大，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在調(diào)制時當(dāng)考慮其相互作用。
本發(fā)明使用的VB6，是使用非常普遍的一種維生素。其主要作為輔酶參與許多代謝反應(yīng)，包括蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的代謝，能增強(qiáng)人體免疫功能、抗過敏的能力，是紅血球形成所必須的，也可以治療和預(yù)防神經(jīng)過敏、末梢神經(jīng)障礙等。市場上某些正在銷售的商品，如潤眼液中就含有VB6和?；撬幔恍┱渲槊髂恳褐幸灿蠽B6的成分。其每日使用有限量，即成人每日量10-20mg/kg，因此VB6也并非含量越高越好。在本發(fā)明的組合物中VB6配合肌苷和聚合氨基酸共同使用效果更好，其含量為0.001～0.5％；優(yōu)選為0.01～0.05wt％。
本發(fā)明組合物中，其緩沖系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)將組合物的酸堿度維持在6.5～7.6為優(yōu)，緩沖劑可選用硼酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、多元醇、Bis-Tris等一種或一種以上的混合物。優(yōu)選為NaHCO3和Bis-Tris(2，2-二羥乙基-2，2’，2”-三乙醇胺，英文名為2，2-Bis(hydroxymethyl)-2，2’，2”-nitrilotriethanol)。NaHCO3是近幾年通常用于中和血漿中的酸堿值，在細(xì)胞培養(yǎng)液中能防止細(xì)胞酸中毒；Bis-Tris是一種生物緩沖劑，多用于細(xì)胞培養(yǎng)。該緩沖系統(tǒng)有別于一般滴眼液的硼酸鹽或磷酸鹽緩沖劑，是具有組織相容性的、在一個廣泛溫度范圍內(nèi)具備強(qiáng)大緩沖能力的體系。該緩沖系統(tǒng)不僅能穩(wěn)定組合物的酸堿度，對VB6、肌苷和聚合氨基酸的穩(wěn)定性都有一定的幫助。通常情況下，緩沖劑的含量為0.001～1.0wt％。
本發(fā)明組合物中還包含一定量的螯合劑以結(jié)合金屬離子，避免這些金屬離子于鏡片上沉積和積聚的蛋白質(zhì)反應(yīng)。本發(fā)明螯合劑選用EDTA及其鈉鹽、液體蛋白酶、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸或磷酸鹽等中的一種或一種以上的混合物。優(yōu)選的是EDTA及其鈉鹽。通常用量為0.01～0.1wt％。
張力調(diào)節(jié)劑能夠調(diào)節(jié)本發(fā)明的組合物的滲透壓接近自然淚液，即相當(dāng)于0.9％ NaCl溶液的滲透壓。因低滲和高滲都會造成隱形眼鏡光學(xué)參數(shù)的變化，引起眼部刺痛和刺激。一般使用NaCl、KCl或甘露醇等常用的張力調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明優(yōu)選NaCl和KCl，其比例為10∶1，其含量為調(diào)節(jié)整個組合物系統(tǒng)的滲透壓為265～330mOsm/kgH2O。
殺菌劑的選用為求眼部的最大舒適和不受刺激。本發(fā)明選用安全的殺菌劑包括山梨酸、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、十二烷基二甲基芐基氯化銨和雙氧水等中的一種或一種以上的混合物。其用量為有效殺菌濃度的量。
本發(fā)明中的增粘劑選用HPMC(羥丙基甲基纖維素)、多元醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、HEC(羥乙基纖維素)等中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選HPMC和多元醇混合物，其含量為0.01～1.0％。多元醇是一種優(yōu)秀的親水性保濕劑，常用的有丙三醇和丙二醇等。如果外在環(huán)境濕度較高，則表面覆蓋多元醇的物品將依靠從外界吸水來達(dá)到保濕功能，而如果外界環(huán)境濕度較低，則會從覆蓋物內(nèi)部吸水來保濕。HPMC是纖維素類的大分子，其主要依靠覆蓋在物體表面的一層生物膜來阻止物體水分的揮發(fā)。二者相互配合，達(dá)到最佳的保濕效果。
一般功能的滴眼液由于其功能性成分易在鏡片表面積聚而不得在配戴隱形眼鏡時使用。本發(fā)明的組合物溶液可用做濕潤或潤滑隱形眼鏡和為眼睛提供保健功能的滴眼液，使用方法可以以滴眼液的形式使用，是使眼睛和配戴在眼睛內(nèi)的隱形眼鏡與滴眼液接觸，而不用考慮其成分在鏡片表面的積聚問題。它還可以于不配戴隱形眼鏡時滴入眼內(nèi)作為潤眼液。即是說無論配戴隱形眼鏡與否均可使用來保持眼部濕潤、消除眼部刺激、延長配鏡時間、保養(yǎng)眼睛。
本發(fā)明的組合物可以與各種隱形眼鏡配合使用，這樣的鏡片種類很多包括日戴型鏡片、長戴型鏡片、定期更換型鏡片和拋棄型鏡片。
本發(fā)明組合物的顯著優(yōu)點(diǎn)為具有良好的保健保護(hù)功能，而且這些營養(yǎng)功能成分不會在鏡片表面沉積積聚，同時該組合物具有潤滑、濕潤隱形眼鏡，提高了配戴鏡片的舒適度和安全性，延長了消費(fèi)者配戴鏡片的時間。
通過加入其他的營養(yǎng)物質(zhì)，本發(fā)明組合物溶液還能作為獲得其他保健功能的眼用溶液，但值得注意的為添加的成分必須是與鏡片生物相容的且不會沉積或積聚在鏡片表面的。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于此，一些其他物質(zhì)的加入和改變對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
下面的實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明組合物的制備及使用效果，但并不限制本
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1


*DBC即為十二烷基二甲基芐基氯化銨。
先將水加熱到60℃以上，然后在攪拌狀態(tài)下均勻加入HPMC和EDTA-2Na，待完全溶解后冷卻至30℃加入緩沖劑和張力調(diào)節(jié)劑，等水溫下降到20℃以下，再加入聚烷基甘氨酸、肌苷和VB6，全部溶解完全后加入殺菌劑，測定溶液的酸堿值和滲透壓值，最后經(jīng)除菌過濾后裝入無菌滴眼液瓶保存。
該組合物所使用的試劑，均為市售常用之試劑，溶液A～G的滲透壓在278～316mOsm/kgH2O，酸堿值為6.85～7.55。
實(shí)施例2 本發(fā)明組合物性能檢測為檢測溶液的安全性，利用ISO9363-1中提到的測定方法，測定上述7個溶液的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)7個溶液中細(xì)胞的生長都優(yōu)于陰性對照(等滲生理鹽水)，細(xì)胞增殖度法測定值都為0級(0級最好，增殖度為＞75％，4級最差，增殖度為＜25％，一般判定1級以上為無刺激性液體)，即說明7個溶液的安全性都比較好，但該數(shù)據(jù)同時也表明了溶液中的營養(yǎng)成分肌苷、聚烷基甘氨酸和VB6在三者聯(lián)合使用時對細(xì)胞生長的正面影響巨大，而兩相組合或單獨(dú)使用的效果都稍差，具體結(jié)果可以參見表1。
表1 各溶液細(xì)胞毒性檢測結(jié)果

同時對溶液A、B、C進(jìn)行無菌檢測和穩(wěn)定性檢測(ISO13212)，結(jié)果表明各溶液均為無菌產(chǎn)品，穩(wěn)定性在2年以上。
由于溶液含有VB6，在254nm下使用島津UV-2550分光光度計(jì)對VB6濃度各具代表性的溶液進(jìn)行檢測，得出在各溶液中的VB6含量為原來標(biāo)示量的78～90％，相隔6個月后再檢測，含量為標(biāo)示量的75～87％，使用磷酸鹽緩沖系統(tǒng)的溶液其VB6含量下降相對較為明顯，但考慮到VB6配制過程中的無菌過濾損耗及其在水溶液中的穩(wěn)定性問題，此含量變化范圍為可接受，但具體參見表2。
表2 各溶液中不同時間測VB6含量

實(shí)施例3 本發(fā)明組合物舒適度檢測對溶液A、C、D、E進(jìn)行了試滴實(shí)驗(yàn)。隨機(jī)挑選50位無眼疾、無滴眼歷史的志愿者為組一、50位持續(xù)配戴隱形眼鏡2年以上的志愿者為組二，并以生理鹽水為對照進(jìn)行試滴。第一次滴眼的志愿者，其主觀感覺是滴入潤眼液的瞬間無異物感，滴入后感覺眼部持續(xù)濕潤，舒適感好，可以適當(dāng)緩解視覺疲勞；而配戴隱形眼鏡的志愿者，其主觀感覺是視力更加清晰，緩解了眼睛干燥的感覺，鏡片在眼球表面的定位性更好，持續(xù)配戴超過8小時以上也沒有不適感。具體參見表2。
表2 各溶液試滴結(jié)果

上述結(jié)果表明，溶液A、C、D、E的使用均可給人舒適的感覺，差異小，而用生理鹽水做的對照組，則舒適度相比有顯著差異。
另外對溶液B、F、G進(jìn)行了鏡片濕潤程度的測試調(diào)查。選取50名配戴隱形眼鏡2年以上無眼疾者，配戴市售第IV類隱形眼鏡鏡片(離子型高含水，含水量為58％)，從第一次滴入溶液后計(jì)時，在此期間50位志愿者皆處于同樣溫度和濕度的房間內(nèi)看書，當(dāng)感覺眼睛干澀或視物模糊等不舒服時再次滴入溶液，記錄兩次滴入溶液的間隔時間并統(tǒng)計(jì)，由此得到下表的數(shù)據(jù)；表3 不同溶液兩次試滴間隔時間統(tǒng)計(jì)(20℃相對濕度為65％)

該試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明對于單獨(dú)使用一種增粘劑的溶液，多數(shù)受試者選擇在1～2.5小時之間再次滴入液體來緩解一些不適感，而使用兩種增粘劑的溶液，多數(shù)受試者選擇2.0～3.5小時之間第二次滴入液體。由此可見，使用混合增粘劑比單獨(dú)使用一種增粘劑對鏡片的保濕潤滑作用效果要明顯。
實(shí)施例4 滴眼液在鏡片上殘留觀察滴眼液直接滴入眼睛，但兩次眨眼就會被淚液所沖大部分，但多次滴眼后其所含各種成分在鏡片表面還是會有所殘留，將鏡片浸泡在各溶液中24小時后取出，在裂隙燈下觀察鏡片表面，在高倍顯微鏡(500倍)下觀察鏡片空隙處的切片，結(jié)果表明，本發(fā)明之組合物，在鏡片表面及鏡片空隙處殘留物質(zhì)都較少，具體參見表3。
表3 各溶液在鏡片表面及空隙處殘留對比

注“-”代表未觀測到或未發(fā)現(xiàn)異變，“+”代表有觀測到或有異變。滴眼液I為市購一般隱形眼鏡潤眼液，滴眼液II為市購一般滴眼液，富含牛黃酸、VB6和水解珍珠液等成分。
權(quán)利要求
1.一種配合隱形眼鏡使用的組合物，其特征在于該組合物的組成及含量為組成 重量百分含量聚合氨基酸0.01～10.0肌苷 0.001～5.0VB6 0.001～0.5生物緩沖劑0.001～1.0張力調(diào)節(jié)劑使組合物滲透壓調(diào)節(jié)為265～330mOsm/kgH2O的量增粘劑0.01～1.0螯合劑0.01～0.1殺菌劑為其有效殺菌濃度的量水余量所述組合物的pH值為6.5-7.6。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物的組成及含量為組成 重量百分含量聚合氨基酸0.1～1.0肌苷 0.05～0.5VB6 0.01～0.05生物緩沖劑0.001～1.0張力調(diào)節(jié)劑使組合物滲透壓調(diào)節(jié)為265～330mOsm/kgH2O的量增粘劑0.01～1.0螯合劑0.01～0.1殺菌劑為其有效殺菌濃度的量水余量所述組合物的pH值為6.5-7.6。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于所述殺菌劑選自山梨酸、聚六亞甲基雙胍、十二烷基二甲基芐基氯化銨或雙氧水中的一種或一種以上的混合物；所述螯合劑選自EDTA及其鈉鹽、液體蛋白酶、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸或磷酸鹽中的一種或一種以上的混合物；所述增粘劑選自羥丙基甲基纖維素、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥乙基纖維素中的一種或一種以上的混合物；所述張力調(diào)節(jié)劑選自NaCl、KCl或甘露醇中的一種或一種以上的混合物；所述生物緩沖劑選自硼酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、Bis-Tris或多元醇中的一種或一種以上的混合物；所述聚合氨基酸選自聚烷基甘氨酸、聚谷氨酸、聚賴氨酸、聚精氨酸或聚天門冬氨酸中的一種或一種以上的混合物。
4.權(quán)利要求1或2所述組合物的應(yīng)用，其特征在于所述組合物在制備用于配戴隱形眼鏡時作為眼內(nèi)的滴眼液中的應(yīng)用；
5.權(quán)利要求1或2所述組合物的應(yīng)用，其特征在于所述組合物在制備用于不配戴隱形眼鏡的眼內(nèi)用做保健眼睛的滴眼液中的應(yīng)用；
全文摘要
本發(fā)明涉及一種配合隱形眼鏡使用的組合物及其應(yīng)用。該組合物是一種包含聚合氨基酸、肌苷和VB6的滴眼液，既能潤滑隱形眼鏡，保持眼部濕潤，又能適當(dāng)保護(hù)眼睛，提高配鏡舒適度、延長配鏡時間。使用時無需摘除隱形眼鏡，直接滴入眼內(nèi)，每天可以無限量滴入而不會產(chǎn)生組合物在鏡片上積聚嵌附問題。
文檔編號A61K31/708GK1857301SQ20051002563
公開日2006年11月8日 申請日期2005年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月30日
發(fā)明者徐新晨, 劉朝恒 申請人:上海衛(wèi)康光學(xué)有限公司