專利名稱：血府逐瘀藥物組合物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中成藥的醫(yī)藥新用途，特別是涉及血府逐瘀藥物組合物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血府逐瘀膠囊是一種經(jīng)典中成藥，衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-0928-91記載處方桃仁(炒)200g、當(dāng)歸150g、枳殼(麩炒)100g、川芎75g、柴胡50g、紅花150g、牛膝150g、赤芍100g地黃150g、桔梗75g、甘草50g功能與主治活血祛瘀，行氣止痛。用于瘀血內(nèi)阻，胸痛或頭痛，內(nèi)熱瞀悶，失眠多夢，心悸怔忡，急躁善怒。
另有申請日2001.1.5，公開號CN1362075A“納米血府逐瘀制劑藥物及其制備方法”的專利記載處方納米桃仁10-50份 納米當(dāng)歸8-60份 納米枳殼10-70份 納米川芎8-60份納米柴胡10-60份 納米紅花8-60份 納米牛膝8-50份 納米赤芍8-60份納米地黃10-60份 納米桔梗5-50份 納米甘草5-30份功能與主治可用于頭痛、眩暈、腦損傷后遺癥、冠心病心絞痛等病癥的治療。
中藥藥理與臨床，1990，6(6)，第1-4頁，彭康，鄭有順著“血府逐瘀湯的拆方研究一一對微循環(huán)的藥理作用”證明能夠改善微循環(huán)，對因微血管阻力增加引起的血壓升高有一定的抑制作用。
以上現(xiàn)有技術(shù)中尚未提到血府逐瘀血府逐瘀藥物組合物有降血脂，治療高脂血癥、血管及外傷性頭痛的適應(yīng)癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于明確提出了血府逐瘀組合物的新的醫(yī)藥用途，特別是在制備降血脂，治療高脂血癥、血管及外傷性頭痛藥物方面的用途。
本發(fā)明的技術(shù)方案是下述藥物組合物在制備降血脂，治療高脂血癥、血管及外傷性頭痛藥物中的應(yīng)用桃仁(炒)200g、當(dāng)歸150g、枳殼(麩炒)100g、川芎75g柴胡50g、紅花150g、牛膝150g、赤芍100g地黃150g、桔梗75g、甘草50g。
我們將桃仁(炒)200g、當(dāng)歸150g、赤芍100g、枳殼(麩炒)100g、川芎75g、柴胡50g藥材粉碎為細粉(80目)，過篩，混勻，其余紅花150g、牛膝150g、地黃150g、桔梗75g、甘草50g藥材加水煎煮(煎煮三次，第一次3小時，6倍量水；第二次2小時，5倍量水；第三次1小時，4倍量水)，濾過，合并濾液，濃縮成稠膏(浸膏比重1.15-1.25(65℃-70℃)，與上述粉末混勻，制成顆粒，烘干(80-90℃，8小時)，粉碎(24目)，過篩，裝入硬膠囊，即得血府逐瘀膠囊。
用血府逐瘀膠囊進行了藥效學(xué)試驗，觀察血府逐瘀膠囊對實驗動物的降脂、微循環(huán)、血流變學(xué)等方面的影響，以證實血府逐瘀膠囊的臨床降脂作用。試驗結(jié)果表明血府逐瘀膠囊(4、2g/kg)組對高脂血癥模型大鼠具有較明顯地降低其血清膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及升高高密度脂蛋白(HDL-C)作用。并且也有較明顯地改善小鼠耳廓微循環(huán)作用。血府逐瘀膠囊高劑量組能明顯降低大鼠血漿粘度、全血粘度的作用。其它各組大鼠血粘度有下降趨勢。
通過臨床觀察表明，以血府逐瘀膠囊治療血管性頭痛53例，近期基本治愈率50.94％，有效率43.40％，總有效率94.34％，療效顯著。平均起效時間7.74±228天，最高療效時間集中在3～7天，可迅速消除伴隨癥狀，作用溫和穩(wěn)定，無短期反跳現(xiàn)象。服藥53例，均無不良反應(yīng)，作用安全可靠。對血瘀引起的冠心病心絞痛、腦血管疾病、頭痛、失眠、婦科病有較好的預(yù)防及治療作用。
本發(fā)明證明了血府逐瘀藥物組合物的新的醫(yī)藥用途，特別是在制備降血脂，治療高脂血癥、血管及外傷性頭痛藥物方面的用途。為血府逐瘀藥物組合物增加了新的適應(yīng)癥。
具體實施例方式
實驗例1血府逐瘀膠囊對血液流變學(xué)的影響試驗?zāi)康挠^察血府逐瘀膠囊多次灌胃給藥對由高分子右旋糖酐所致高粘滯血癥大鼠全血粘度及由鹽酸腎上腺素所致血瘀大鼠血漿比粘度的影響。
試驗材料藥物血府逐瘀膠囊—由天津宏仁堂藥業(yè)有限公司提供，每粒膠囊裝0.4g藥粉。批號010301。以下試驗劑量均按藥粉量計算。用1％CMC配成合適濃度的混懸液供大鼠灌胃給藥。
復(fù)方丹參片—石家莊市華龍藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。批號201001。用1％CMC配成合適濃度的混懸液供大鼠灌胃給藥。
10％高分子右旋糖酐注射液—中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液研究所產(chǎn)品。分子量30萬。
鹽酸腎上腺素注射液—天津人民制藥廠生產(chǎn)。批號200212動物大鼠Wistar種，雄性。體重250-300g，由天津藥物研究院動物室提供。合格證號津?qū)崉釉O(shè)施準(zhǔn)第001號。
試驗方法與結(jié)果1.血府逐瘀膠囊對高分子右旋糖酐所致大鼠全血粘度的影響選取上述健康雄性大鼠60只，隨機分為6組，每組10只。血府逐瘀膠囊給藥組分別按4、2、1g/kg灌胃給藥，陽性藥對照組復(fù)方丹參片按2.5g/kg灌胃給藥，模型對照組、正常對照組給予等容量的1％CMC，給藥體積均為1ml/100g，每天一次，連續(xù)10天。各組大鼠(正常對照組除外)均于末次給藥后1小時，戊巴比妥鈉腹腔麻醉(40mg/kg)，舌下靜脈注射10％的高分子右旋糖酐注射液1ml/kg，靜注10分鐘后，自腹主動脈取血，以3.8％枸櫞酸鈉抗凝(抗凝劑與全血的比為1∶9)，在錐板型粘度計上測定4個切速下的全血粘度。實驗結(jié)果見表1。
表1血府逐瘀膠囊對大鼠全血粘度的影響

ΔΔΔp＜0.001(與正常對照組比較)*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001(與模型對照組比較)表1結(jié)果表明，與正常對照組比較，模型對照組明顯升高各切速下的全粘度，表明造型成功。血府逐瘀膠囊4、2、1g/kg連續(xù)灌胃給藥10天，與模型對照組比較，明顯降低各切速下的全血粘度，并隨劑量增加，作用增強。陽性對照藥復(fù)方丹參片亦有類似作用。
2.血府逐瘀膠囊對大鼠血漿比粘度的影響選取上述雄性大鼠60只，隨機分為6組，每組10只。血府逐瘀膠囊給藥組分別按4、2、1g/kg灌胃給藥，陽性藥對照組復(fù)方丹參片按2.5g/kg灌胃給藥，模型對照組、正常對照組給予等容量的1％CMC，給藥體積均為1ml/100g，每天一次，連續(xù)10天。于給藥后第9天，除正常對照組外，其余各組大鼠均皮下注射0.1％鹽酸腎上腺素0.08ml/100g體重，共2次，間隔6小時，期間(約3小時)將大鼠浸入冰水中5分鐘，處置后停食不停水，次日灌胃給藥后1小時，戊巴比妥鈉腹腔麻醉(40mg/kg)，腹靜脈取血，以3.8％枸櫞酸鈉抗凝(抗凝劑與全血的比為1∶9)，3000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘，吸取血漿，在HDN-A型紅外多切變粘度測定儀上測定血漿比粘度，實驗結(jié)果見表2。
表2血府逐瘀膠囊對大鼠血漿比粘度的影響

ΔΔΔp＜0.001(與正常對照組比較)*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001(與模型對照組比較)表2結(jié)果表明，與正常對照組比較，模型組大鼠明顯升高血漿比粘度，表明造型成功。與模型對照組比較，4、2g/kg劑量組的血府逐瘀膠囊能明顯降低血漿比粘度，陽性對照藥復(fù)方丹參片亦有類似作用。
實驗結(jié)論血府逐瘀膠囊按4、2、1g/kg連續(xù)灌胃給藥10天，明顯降低由高分子右旋糖酐所致高粘滯血癥大鼠各切速下的全血粘度，明顯降低由鹽酸腎上腺素所致血瘀大鼠的血漿比粘度，并隨劑量增加，作用增強。
實驗例2血府逐瘀膠囊藥效學(xué)試驗報告摘要目的觀察血府逐瘀膠囊對實驗動物的降脂、微循環(huán)、血流變學(xué)等方面的影響，以證實血府逐瘀膠囊的臨床降脂作用。結(jié)果表明血府逐瘀膠囊(4、2、1g/kg)對高脂血癥大鼠口服灌胃給藥20天均能不同程度地降低其血清膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及升高其高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。改善小鼠耳廓循環(huán)，有降低大鼠血粘度的趨勢，但血府逐瘀膠囊(4、2、1g/kg)對正常小鼠血脂水平口服灌胃給藥14天均無明顯影響。
1.實驗材料1.1藥品與試劑血府逐瘀膠囊天津宏仁堂藥業(yè)有限公司提供。
批號040220非諾貝特徐州市恩華制藥廠市購。批號031103總膽固醇試劑盒CHO 批號180261甘油三酯試劑盒TG批號220911高密度脂蛋白膽固醇HDL-C 批號190031試劑盒生產(chǎn)單位中生北控生物科技股份有限公司。
1.2實驗動物昆明種小鼠北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗動物科學(xué)部提供。合格證號SCXK-(京)2002-0001Wistar大鼠北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗動物科學(xué)部提供。合格證號SCXK-(京)2002-00011.3高脂飼料配制膽固醇2％，豬油10％，牛膽鹽5‰，剩余比例為基礎(chǔ)飼料粉拌勻，加適量水調(diào)勻，制成塊狀，烘干，備用。
1.4給藥劑量及分組情況空白對照組等量水。 血府逐瘀膠囊II2.0g生藥/kg。
高脂血癥模型組等量水。 血府逐瘀膠囊III1.0g生藥/kg。
非諾貝特0.1g/kg。
給藥體積均為20ml/kg。
血府逐瘀膠囊I4.0g生藥/kg。
1.5實驗儀器
TBA-40FR自動生化分析儀(日本東芝)WX型多部位微循環(huán)顯微儀徐州恒達光學(xué)電子儀器有限公司生產(chǎn)。
LG-R-80系列血液粘度儀北京中勤世帝科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)。
2.方法與結(jié)果2.1對實驗性高脂血癥大鼠的降脂作用取大鼠80只，雌雄各半，70只投高脂飼料喂養(yǎng)7天，第8天取尾血測TC。根據(jù)TC指標(biāo)確定大鼠高脂血癥模型成立，隨機分為5組，每組10只。血府逐瘀膠囊三個劑量組(4、2、1g/kg)，陽性已知藥組非諾貝特0.1g/kg，及高脂飼料模型組。空白對照組投普通飼料。每天口服灌胃給藥一次，共連續(xù)給藥20天，高脂模型組及普通飼料組給予等量水(模型組與受試樣品組仍給予高脂飼料)。給藥21天后禁食12小時，由大鼠眼眶取血，用酶法測定TC、TG及HDL-C。實驗數(shù)據(jù)用SPSS10.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行組間t檢驗統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果見表1。
表1對高脂血癥大鼠的降脂作用

注給藥組與高脂模型組相比較*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001給藥組與普通飼料組比較ΔΔp＜0.01ΔΔΔp＜0.001結(jié)果表明給藥前高脂模型各組的TC與普通飼料組相比較差異非常顯著(p＜0.001>，提示進食高脂飼料后，大鼠血TC升高，大鼠高脂血癥模型成功。血府逐瘀膠囊(4、2g/kg)能降低血清總膽固醇。血府逐瘀膠囊(4g/kg)能降低甘油三酯。血府逐瘀膠囊(4、2g/kg)具有升高高密度脂蛋白的作用。
2.2對正常小鼠血脂的影響取20-22g體重昆明種小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，每組10只。血府逐瘀膠囊三個劑量組(4、2、1g/kg)，陽性已知藥非諾貝特組(0.1g/kg)，空白對照組(等量水)。每天津口服灌胃給藥一次，連續(xù)14天。第15天禁食12小時后摘眼球采血，測血清TC、TG含量。實驗數(shù)據(jù)用SPSS10.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行組間t檢驗統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果見表2。
表2對正常小鼠血脂的影響 (X±SD)N＝10

注各受試組與空白對照組相比較*p＜0.05結(jié)果表明血府逐瘀膠囊三個劑量組的血清TC、TG與空白對照組相比較無差異(p＞0.05)，非諾貝特組對小鼠血清TC、TG均有下降作用。提示血府逐瘀膠囊對正常小鼠血清TC、TG無明顯影響。
2.3血府逐瘀膠囊對小鼠耳廓微循環(huán)的影響取健康昆明種雌性小白鼠50只，體重24±2g，隨機分為5組，每組10只。分別口服灌胃給予血府逐瘀膠囊(4、2、1g/kg)，陽性已知藥非諾貝特(0.1g/kg)，空白對照組(給予同體積水)。每日給藥一次，連續(xù)五天。于末次給藥后1小時，小鼠以戊巴比妥鈉(60mg/kg)腹腔麻醉。用眼科剪輕輕地剪去耳廓外部細毛，用橡皮膏沾去耳廓絨毛，小鼠腹部向下固定于觀察臺上，耳廓平展并滴少許石蠟油，將鼠耳固定。將觀察臺置于微循環(huán)顯微鏡載物臺上，將冷水源對準(zhǔn)耳廓，調(diào)整焦距，用電腦顯微錄像裝置對所觀察到的V3級細動脈、細靜脈進行管徑、流速的測定，對實驗數(shù)據(jù)用SPSS10.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行組間t檢驗統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果見表3。
表3對小鼠耳廓微循環(huán)的影響 (X±SD)N＝10

注各受試組與空白對照組相比較**p＜0.01*p＜0.05結(jié)果表明血府逐瘀膠囊(4、2g/kg)、陽性已知藥非諾貝特(0.1g/kg)灌胃給藥小鼠耳廓微動脈和微靜脈管徑有明顯的擴張作用，并使血流速度加快，具有明顯的改善小鼠耳廓微循環(huán)作用。
2.4對大鼠血液粘度的影響取體重200±20g的Wistar大鼠50鼠，雌雄各半，隨機分為5組，每組10只。每天口服灌胃給藥一次，連續(xù)14天。于末次給藥30分鐘后，大鼠戊巴比妥鈉40mg/kg ip麻醉，腹主動脈取血，置肝素管中輕搖幾次，置室溫20分鐘后，取全血0.8ml置于LG-R-80系列血液粘度儀測試杯中，測定每組全血粘度比，然后將剩余全血以3000r/min離心15分鐘，取血漿0.8ml再測各組血漿粘度比，實驗數(shù)據(jù)用SPSS10.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行組間t檢驗統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果見表4。
表4對大鼠血液粘度的影響 (X±SD)N＝10

注各受試組與空白對照組相比較**p＜0.01*p＜0.05結(jié)果表明血府逐瘀膠囊(4g/kg)組有降低血液粘度的作用(p＜0.05)，其它組也有下降趨勢。
小結(jié)試驗結(jié)果表明血府逐瘀膠囊(4、2g/kg)組對高脂血癥模型大鼠具有較明顯地降低其血清膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及升高高密度脂蛋白(HDL-C)作用。并且也有較明顯地改善小鼠耳廓微循環(huán)作用。血府逐瘀膠囊高劑量組能明顯降低大鼠血漿粘度、全血粘度的作用。其它各組大鼠血粘度有下降趨勢。佐證降低血粘度、改善微循環(huán)利于中醫(yī)稱之為“活血化瘀”作用。血府逐瘀膠囊各劑量組對正常小鼠血脂水平無明顯影響。以上試驗為該藥中醫(yī)臨床“降脂”作用提供了重要的藥理依據(jù)。
實驗例3紅花牌血府逐瘀膠囊臨床觀察報告摘要試驗?zāi)康膶t花牌血府逐瘀膠囊治療血瘀癥的療效、、安全性進行觀察，對紅花牌血府逐瘀膠囊治療冠心病心絞痛的療效進行評價。試驗方法；將門診住院病人隨機分為治療組與對照組，進行隨訪與對比觀察。試驗結(jié)果紅花牌血府逐瘀膠囊對頭痛、失眠、胸悶、月經(jīng)紊亂、舌質(zhì)紫黯等血瘀諸證的改善有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。對冠心病心絞痛患者的癥狀、舌質(zhì)、心電圖及血流變、血小板等化驗指標(biāo)的改善與對照組相比有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。服藥期間未見不良反應(yīng)。
關(guān)鍵詞紅花牌血府逐瘀膠囊血瘀證冠心病療效一、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(一)血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)1.中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)主癥(1)刺痛，痛有定處，拒按。
(2)脈絡(luò)瘀血(諸如口唇甲紫黯，或皮下紫斑，或膚表絲狀如縷，或腹部青筋外露，或下肢脹痛)。
(3)舌質(zhì)紫黯或有瘀斑、瘀點。
(4)澀脈或無脈。
(5)癥積(6)離經(jīng)之血(出血和外傷出血)。
(7)痛經(jīng)，經(jīng)血色黑或有血塊，或閉經(jīng)。
次癥(1)肌膚甲錯(2)肢體麻木或偏癱。
(3)癲狂或健忘。
2、中醫(yī)辯證凡符合血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，可按血瘀部位辯證。
瘀阻于心胸悶心痛，痛如針刺或錐刺，舌質(zhì)紫黯，脈沉澀。
瘀阻于肺胸痛咯血，唇甲青紫，舌質(zhì)暗紅，脈數(shù)或澀。
瘀阻于肝脾肝脾腫大，肋脅脹痛，脅下痞塊，舌質(zhì)紫紅或有紫斑，脈細澀或沉澀。
瘀阻于腸胃腹脹痛，嘔血或便血，痛處下移，舌質(zhì)青紫，脈弦或澀。
瘀阻于胞宮少腹痛，痛經(jīng)，經(jīng)血色黑有血塊或閉經(jīng)，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑、瘀點，脈弦或澀。
瘀阻于四肢局部腫脹呈青紫，或肢體麻木，舌質(zhì)紫黯，脈弦或澀。
瘀阻于腦或乘心健忘，癲狂，或肢體偏癱，舌質(zhì)紫黯，脈細澀或結(jié)代。
3、癥狀輕重分級(見表1)(二)冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)1、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)胸部悶痛，甚則胸通徹背；(2)輕者僅感胸悶憋氣，呼吸不腸；(3)心電圖檢查有缺血性改變或運動試驗陽性。
2、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》。
3、心絞痛輕重分級標(biāo)準(zhǔn)(參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》)。
(1)輕度有較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時間數(shù)分鐘，每周疼痛至少發(fā)作2-3次，或每日發(fā)作1-3次，但疼痛不重，有時需口含硝酸甘油。
(2)中度每天有數(shù)次較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘到10分鐘，絞痛較重，一般都需要口含硝酸甘油。
(3)較重度每天有多次較典型心絞痛發(fā)作，因而影響日常生活活動(例如大便、穿衣等)。每次發(fā)作持續(xù)時間較長，需多次口含硝酸甘油。
(4)重度疼痛發(fā)作次數(shù)及程度，均比較重度為重。
表1血瘀癥狀輕重分級表

(三)試驗病例標(biāo)準(zhǔn)
1、納入病例標(biāo)準(zhǔn)(1)符合血瘀證診斷及辯證者，可納入血瘀證試驗病例。
(2)以胸悶為主訴，符合冠心病心絞痛中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，可納入冠心病心絞痛試驗病例。
2、排除病例標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)證或剔除標(biāo)準(zhǔn))(1)有明顯兼加證或合并證者。
(2)合并有急性心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。
(3)18歲以下，妊娠或哺乳婦女，過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者。
(4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定吃藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷者。
二、臨床資料1、一般資料病例來源于我院門診和住院患者共470例，其中住院病人350例，門診病人120例。隨機分為治療組和對照組，各組一般情況見表2。
2、臨床表現(xiàn)治療組與對照組患者均以頭痛、失眠、胸部悶痛，心慌、四肢麻木，月經(jīng)紊亂等癥狀就診；察體見舌質(zhì)紫黯，弦澀脈。血瘀諸癥的表現(xiàn)詳見表3，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析治療組與對照組無明顯性差異。以胸悶患者為觀察重點，治療組、對照組分別有206例、99例可納入冠心病心絞痛觀察組。冠心病心絞痛患者胸痛分級見表4，血流變學(xué)、血小板等各項化驗指標(biāo)見表5。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析與對照組無顯著性差異。
表2治療組、對照組年齡、性別分布表

X2＝1.002，P＞0.05，治療組、對照組一般情況無明顯差異。
表3兩組治療前癥狀與體征

X2＝0.614，P＞0.05，治療組、對照組治療前癥狀及體征無明顯差異。
表4心絞痛嚴重程度

X2＝2.488，p＞0.05，治療組、對照組心絞痛嚴重程度無差異。
表5心絞痛兩組治療前血流變及血小板指標(biāo)

經(jīng)t檢驗心絞痛患者治療組、對照組治療前血流變及血小板指標(biāo)無顯著差異。
三、治療方法治療組服用紅花牌血府逐瘀膠囊(天津宏仁堂藥業(yè)有限公司)，空腹服用，每次6粒，每日2次，共服藥2個月，對照組服用復(fù)方丹參片(沈陽神龍制藥廠)每次3片，每日3次，共服藥2個月。冠心病心絞痛病人必要時可服用硝酸甘油。
四、療效、安全性觀察(一)血瘀證療效標(biāo)準(zhǔn)2、顯效血瘀的癥狀體征消失；理化指標(biāo)基本正常。
3、有效血瘀的癥狀體征明顯改善；理化指標(biāo)明顯改善。
4、無效血瘀的癥狀體征均有好轉(zhuǎn)；理化指標(biāo)相應(yīng)好轉(zhuǎn)。
5、加重血瘀的癥狀體征無改善；理化指標(biāo)亦無改善。
(二)冠心病心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn)療效評定主要項目為心絞痛、心電圖、舌質(zhì)。
1、胸痛癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)(參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律十場座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》)。
輕度(1)顯效癥狀消失或基本消失。
(2)有效疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有明顯減輕。
(3)無效癥狀基本與治療前相同。
(4)加重疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有所加重(或達到“中度”、“較重度”的標(biāo)準(zhǔn))。
中度(1)顯效癥狀消失或基本消失。
(2)有效癥狀減輕到“輕度”的標(biāo)準(zhǔn)。
(3)無效癥狀基本于治療前相同。
(4)加重疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有所加重(或達到“較重度”的標(biāo)準(zhǔn))。
較重度(1)顯效癥狀基本消失或減輕到“輕度”的標(biāo)準(zhǔn)。
(2)有效癥狀減輕到“中度”的標(biāo)準(zhǔn)。
(3)無效癥狀與治療前相同。
(4)加重疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有所加重(或達到“重度”的標(biāo)準(zhǔn))。
重度(1)顯效癥狀基本消失或減輕到“中度”的標(biāo)準(zhǔn)。
(2)有效癥狀減輕到“較重度”的標(biāo)準(zhǔn)以下。
(3)無效癥狀與治療前相同。
2、心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)(參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》)(1)顯效心電圖恢復(fù)至“大致正?！?即“正常范圍”)或達到“正常心電圖”。
(2)有效ST-T段的降低，以治療后回升0.05mv以上，但未達正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺(達25％以上者)；或T波由平坦變?yōu)橹绷ⅲ渴一蚴覂?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者。
(3)無效心電圖基本上與治療前相同。
(4)加重ST-T段較治療前降低0.05mv以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深(達25％以上者)；或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律、房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。
3、舌質(zhì)療效評定標(biāo)準(zhǔn)(1)顯效紫斑舌恢復(fù)至淡紅舌。
(2)有效舌質(zhì)黯紫較前減輕。
(3)無效舌質(zhì)基本上與治療前相同。
(4)加重舌質(zhì)黯紫較前嚴重。
(三)治療效果兩組病例對血瘀證治療前后療效結(jié)果見表6，紅花牌血府逐瘀膠囊對頭痛、失眠、胸悶、月經(jīng)紊亂、舌質(zhì)紫黯等血瘀諸證的改善有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。紅花牌血府逐瘀膠囊對冠心病心絞痛病人的療效觀察見表7，對血流變及血小板指標(biāo)的改善結(jié)果見表8。紅花牌血府逐瘀膠囊對冠心病心絞痛患者的癥狀、舌質(zhì)、心電圖及血流變、血小板等化驗指標(biāo)的改善有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。(P＜0.05)。
表6兩組對血瘀證療效比較

*p＜0.05，Δp＞0.05。
表7冠心病心絞痛的療效比較

*p＜0.05。
表8血府逐瘀膠囊治療前后血流變及血小板指標(biāo)

經(jīng)t檢驗血府逐瘀膠囊對心絞痛患者治療前后血流變及血小板指標(biāo)的改善有顯著性差異(p＜0.05)。
(四)安全性在服藥的兩個月期間，治療組未見明顯的毒、副作用，患者耐受較好。其中治療組有100例服用紅花牌血府逐瘀膠囊達6個月，經(jīng)隨訪未見顯著的不良反應(yīng)。
五、小結(jié)血府逐瘀湯源于清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯》，紅花牌血府逐瘀膠囊是天津宏仁堂藥業(yè)有限公司研制的新劑型，具有崩解快，生物利用率高，服藥方便等特點。經(jīng)我院隨機分組對照隨訪研究發(fā)現(xiàn)紅花牌血府逐瘀膠囊對頭痛、失眠、胸悶、月經(jīng)紊亂、舌質(zhì)紫黯等血瘀諸證的改善有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。對冠心病心絞痛患者的癥狀、舌質(zhì)、心電圖及血流變、血小板等化驗指標(biāo)的改善與對照組相比有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。服藥期間未見不良反應(yīng)，長期服用安全可靠；對冠心病心絞痛、腦血管疾病、頭痛、失眠、血瘀引起的婦科病有較好的預(yù)防及治療作用。
實驗例4血府逐瘀膠囊的臨床觀察總結(jié)血府逐瘀膠囊的組方源于清代王清任所著《醫(yī)林改錯》中的血府逐瘀湯，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和工藝設(shè)備提取精制而成，具有活血化瘀、行氣止痛的功效。用于治療瘀血內(nèi)阻引起的頭痛、胸痛、內(nèi)熱、瞀悶、失眠多夢、心悸、怔忡、急躁易怒等癥。經(jīng)臨床觀察128例，中醫(yī)辯證屬血瘀證而服用血府逐瘀膠囊的病人，與服用復(fù)方丹參片的32例病人進行了對照觀察，特別對頭痛患者有顯著性的統(tǒng)計學(xué)差異，服藥期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。
一、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(一)血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)1、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)主癥(8)刺痛，痛有定處，拒按。
(9)脈絡(luò)瘀血(諸如口唇甲紫黯，或皮下紫斑，或膚表絲狀如縷，或腹部青筋外露，或下肢脹痛)。
(10)舌質(zhì)紫黯或有瘀斑、瘀點。
(11)澀脈或無脈。
(12)癥積(13)離經(jīng)之血(出血和外傷出血)。
(14)痛經(jīng)，經(jīng)血色黑或有血塊，或閉經(jīng)。
次癥(4)肌膚甲錯(5)肢體麻木或偏癱。
(6)癲狂或健忘。
2、中醫(yī)辯證凡符合血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，可按血瘀部位辯證。
瘀阻于心胸悶心痛，痛如針刺或錐刺，舌質(zhì)紫黯，脈沉澀。
瘀阻于肺胸痛咯血，唇甲青紫，舌質(zhì)暗紅，脈數(shù)或澀。
瘀阻于肝脾肝脾腫大，肋脅脹痛，脅下痞塊，舌質(zhì)紫紅或有紫斑，脈細澀或沉澀。
瘀阻于腸胃腹脹痛，嘔血或便血，痛處下移，舌質(zhì)青紫，脈弦或澀。
瘀阻于胞宮少腹痛，痛經(jīng)，經(jīng)血色黑有血塊或閉經(jīng)，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑、瘀點，脈弦或澀。
瘀阻于四肢局部腫脹呈青紫，或肢體麻木，舌質(zhì)紫黯，脈弦或澀。
瘀阻于腦或乘心健忘，癲狂，或肢體偏癱，舌質(zhì)紫黯，脈細澀或結(jié)代。
3、癥狀輕重分級(見表1)表1血瘀癥狀輕重分級表

(二)頑固性頭痛的療效判定標(biāo)準(zhǔn)全國中醫(yī)學(xué)會腦病學(xué)術(shù)委員會1990年制定。臨床顯效疼痛及其他伴隨癥狀均消失，頭痛經(jīng)一個月治療無復(fù)發(fā)者。有效疼痛與伴隨癥狀減輕，符合兩項以上者。①疼痛程度減輕一級以上。②疼痛持續(xù)時間有所縮短。③疼痛發(fā)作間歇期有所延長。④伴隨癥狀有所好轉(zhuǎn)。無效疼痛與伴隨癥狀無好轉(zhuǎn)者。
結(jié)合計分法治療后積分減少20％以上為有效；治療后積分減少20％以下者為無效。
(1)計分法參照《中風(fēng)與神經(jīng)疾病》，著重頭痛發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時間，同時觀察伴隨癥狀的變化，前部的計分為后部分的二倍。
①頭痛發(fā)作次數(shù)以月計算，每月發(fā)作5次以上計6分，3-4次計4分，2次以下計2分。②頭痛程度發(fā)作時須臥床為6分，發(fā)作時影響工作為4分，發(fā)作時不影響工作為2分。③頭痛持續(xù)時間持續(xù)2天以上計6分，持續(xù)12小時-2天計4分，小于12小時計2分。④伴隨癥狀伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等三項或三項以上計3分，二項計2分，一項計1分。
(三)試驗病例標(biāo)準(zhǔn)1、納入病例標(biāo)準(zhǔn)(1)符合血瘀證診斷及辨證者，可納入血瘀證試驗病例。
(2)以頭痛為主訴，符合頑固性頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，可納入頑固性頭痛試驗病例。
2、排除病例標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)證或剔除標(biāo)準(zhǔn))(1)有明顯兼夾證或合并證者。
(2)合并有急性心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。
(3)18歲以下，妊娠或哺乳婦女，過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者。
(4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷者。
二、臨床資料(一)一般資料病例來源于我院門診和住院患者共160例，其中住院病人100例，門診病人60例。隨機分為治療組和對照組，各組一般情況見表2。
(二)臨床表現(xiàn)治療組與對照組患者均以頭痛、失眠、胸部悶痛，心慌、四肢麻木，月經(jīng)紊亂等癥狀就診；察體見舌質(zhì)紫黯，弦澀脈。血瘀諸癥的表現(xiàn)詳見表3，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析治療組與對照組無明顯性差異。以頭痛患者為觀察重點，治療組、對照組分別有53例、6例可納入頭痛觀察組。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析與對照組無顯著性差異。
表2治療組、對照組年齡、性別分布表性別 例數(shù) 30歲30-39 40-49 50-59 60-69以下治療組 男 4512 28 421818(118) 女 73對照組 男 184 8 225 3(42) 女 24P＞0.05，治療組、對照組一般情況無明顯差異。
表3兩組治療前癥狀與體征

P＞0.05，治療組、對照組治療前癥狀及體征無明顯差異。
三、治療方法治療組服用天津宏仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的血府逐瘀膠囊，所有病人均空腹口服，一次6粒，每日2次，1個月為一個療程，服藥期間忌食辛涼。
對照組服用沈陽神龍制藥廠生產(chǎn)的復(fù)方丹參片，一次3片，每日3次，一個月為一療程。
四、療效、安全性觀察(一)血瘀證療效標(biāo)準(zhǔn)(1)顯效血瘀的癥狀體征消失；理化標(biāo)準(zhǔn)基本正常。
(2)有效血瘀的癥狀體征明顯改善；理化指標(biāo)明顯改善。
(3)無效血瘀的癥狀體征均有好轉(zhuǎn)理化指標(biāo)相應(yīng)好轉(zhuǎn)。
(4)加重血瘀的癥后體征無改善理化指標(biāo)亦無改善。
(二)頭痛療效標(biāo)準(zhǔn)臨床顯效疼痛及其他伴隨癥狀均消失，頭痛經(jīng)一個月治療無復(fù)發(fā)者。有效疼痛與伴隨癥狀減輕，符合兩項以上者。①疼痛程度減輕一級以上。②疼痛持續(xù)時間有所縮短。③疼痛發(fā)作間歇期有所延長。④伴隨癥狀有所好轉(zhuǎn)。無效疼痛與伴隨癥狀無好轉(zhuǎn)者。
(三)治療效果1、兩組血瘀證療效比較頭痛 胸痛 失眠 痛經(jīng) 舌質(zhì)紫黯 蝴蝶斑例數(shù)53 23 25 37 80 15治 無效3210 8 3療 有效23 610 14 30 10組 顯效27 15 14 23 42 2有效率 94.3491 96 10090 80例數(shù)616 88 20 4對 無效2122 4 2照 有效2333 10 2組 顯效212 33 6 0有效率 66.7 93.7 75 75 80 50經(jīng)過1個療程治療后，治療組118例，總有效率91.9％。對照組42例，總有效率73.4％。兩組有效率比較，治療組明顯優(yōu)于對照組，有顯著差異P＜0.05。
指標(biāo) 例數(shù) 治療前 治療后 P值全血粘度(比) 30高切值 30 6.70±0.78 5.84±0.82 ＜0.05低切值 30 9.90±1.89 8.28±1.62 ＜0.05血漿粘度(比) 30 1.83±0.20 1.64±0.12 ＜0.05紅細胞壓積％ 30 50.14±4.4646.21±3.54 ＜0.05經(jīng)t檢驗血府逐瘀膠囊對血瘀患者治療前后血流變及血小板指標(biāo)的改善有顯著性差異(P＜0.05)。
2、頭痛療效結(jié)果見下表，平均起效時間7.74±2.28天。
表1治療前后頭痛積分比較(X±SD)例數(shù) 頭痛積分血管性頭痛 53 臺療前 13.56±4.4253 臺療后 7.71±3.12治療后與治療前頭痛積分比較明顯減少，具有顯著性差異(P＜0.01)。
表2血管性頭痛療效統(tǒng)計表基本治愈 有效 無效 總有效頭痛類型例數(shù)例數(shù) ％ 例數(shù) ％ 例數(shù) ％ 例數(shù)％血管性頭痛 53 27 50.94 2343.403 5.6650 94.34表3治療前后伴隨癥狀統(tǒng)計表

表4最高療效時間統(tǒng)計表

通過本組臨床觀察表明，以血府逐瘀膠囊治療血管性頭痛53例，近期基本治愈率50.94％，有效率43.40％，總有效率94.34％，療效顯著。平均起效時間7.74±228天，最高療效時間集中在3～7天，可迅速消除伴隨癥狀，作用溫和穩(wěn)定，無短期反跳現(xiàn)象。服藥53例，均無不良反應(yīng)，作用安全可靠。
(四)安全性在服藥的兩個月期間，治療組未見明顯的毒、副作用，患者耐受較好。其中治療組有100例服用血府逐瘀膠囊達6個月，經(jīng)隨訪未見顯著的不良反應(yīng)。
五、小結(jié)血府逐瘀湯源于清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯》，血府逐瘀膠囊是天津宏仁堂藥業(yè)有限公司研制的新劑型，具有崩解快，生物利用率高，服藥方便等特點。經(jīng)我院隨機分組對照隨訪研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀膠囊對頭痛、失眠、胸悶、月經(jīng)紊亂、舌質(zhì)紫黯等血瘀諸證的改善有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。對頭痛的改善前后對比有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。服藥期間未見不良反應(yīng)，長期服用安全可靠；對血瘀引起的冠心病心絞痛、腦血管疾病、頭痛、失眠、婦科病有較好的預(yù)防及治療作用。
權(quán)利要求
1.血府逐瘀藥物組合物的醫(yī)藥新用途，其特征是下述藥物組合物在制備降血脂，治療高脂血癥、血管及外傷性頭痛藥物中的應(yīng)用桃仁(炒)200g、當(dāng)歸150g、枳殼(麩炒)100g、川芎75g柴胡50g、紅花150、牛膝150g赤芍100g、地黃150g、桔梗75g、甘草50g。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中成藥的醫(yī)藥新用途，特別是涉及血府逐瘀藥物組合物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用。其特征是桃仁(炒)200g、當(dāng)歸150g、枳殼(麩炒)100g、川芎75g、柴胡50g、紅花150g、牛膝150g、赤芍、100g、地黃150g、桔梗75g、甘草50g藥物組合物在制備降血脂，治療高脂血癥、血管及外傷性頭痛藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P29/00GK1726934SQ20051001320
公開日2006年2月1日 申請日期2005年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月17日
發(fā)明者朱曉晶, 李永倉, 李鳳閣, 馬洪波, 溫艷娜喆 申請人:天津宏仁堂藥業(yè)有限公司