專(zhuān)利名稱(chēng)：一種燈盞花素緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的燈盞花素緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
燈盞花素(Brevescapine)是從菊科植物短葶飛蓬(ErigeronBreviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.)中提取出來(lái)的，其原植物始載于《滇南本草》，原名燈盞花(又叫燈盞細(xì)辛)。具有活血化瘀，通絡(luò)止痛功效。經(jīng)藥理研究證明，燈盞花素具有抗血小板凝聚、抗凝血和抑制血栓形成；改善血液流變性、改善微循環(huán)等作用；擴(kuò)張腦血管、降低腦血管阻力及增加腦部血流速度、血流量；抑制PKC過(guò)度繳活或位移繳活；抗心肌缺血；提高機(jī)體耐缺氧能力。因此，燈盞花素在臨床上被廣泛用于治療中風(fēng)病，冠心病，心絞痛等心腦血管疾病。在臨床上已應(yīng)用多年。
燈盞花素為黃色的粉末，有一定的吸濕性，無(wú)臭，味淡或微咸。燈盞花素中的主要成分為燈盞花乙素(即野黃芩苷Scutellarin)，其結(jié)構(gòu)式為 其化學(xué)名為4′，5，6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷。燈盞花乙素為針狀結(jié)晶(乙醇)，熔點(diǎn)溫度230℃以上變暗，300℃以下不熔。[a]D20＝-139°(吡啶)，幾乎不溶于水，溶于堿和冰醋酸、微溶于甲醇和乙醇。UVλmaxEtOHnm(ε)285(20000)、335(26100)1。IRυmaxKBrcm-13350(OH)，1745(COOH)，1650(C＝O)，1610(苯環(huán))2。屬弱酸性藥物。燈盞花素是以燈盞花乙素為主，并含少量燈盞甲素的混合物，其主要成份為燈盞花乙素(Scutellarin)，約占95％。燈盞花素在體內(nèi)消除快，其口服半衰期較短。目前，臨床上應(yīng)用的燈盞花素制劑有針劑、粉針劑，顆粒劑和普通片劑等多種劑型。燈盞花素注射劑(針劑、粉針劑)主要用于心腦血管病急性期的治療，燈盞花素口服劑(顆粒劑和普通片劑等)主要用于中風(fēng)病恢復(fù)期、后遺癥期，冠心病，心絞痛等的治療及預(yù)防。
目前，已有燈盞花素口服制劑應(yīng)用于實(shí)踐，但由于燈盞花素在體內(nèi)消除快，其口服半衰期較短。由此，現(xiàn)有燈盞花素口服劑在治療中有效血藥濃度維持時(shí)間短，需多次服藥，從而造成藥物血藥濃度波動(dòng)幅度大，使藥效不穩(wěn)定。進(jìn)一步講，口服燈盞花素制劑的適應(yīng)癥大多是慢性病，病情較重，病程較長(zhǎng)，需長(zhǎng)期服藥，這也使患者，尤其老年行動(dòng)不便患者常常不能按時(shí)服藥，使患者的治療依從性差。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)CN1383817A(相應(yīng)中國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1117620.2)公開(kāi)了一種“口服燈盞花素緩釋制劑”，該中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1383817A披露了燈盞花素緩釋制劑，其采用固體分散體、藥物微粉化、環(huán)糊精包合物、表面活性劑增溶、磷脂復(fù)合物等藥劑學(xué)手段以增加燈盞花素的溶解度，然后再加阻滯劑HPMC、乙基纖維素、Carbopol等輔料制備緩釋片劑或緩釋膠囊劑，以保證藥物的釋放性能，同時(shí)也有利于提高制劑的生物利用度。
但由于目前的技術(shù)局限，燈盞花素大豆卵磷脂復(fù)合物、燈盞花素的固體分散體及燈盞花素的環(huán)糊精包合物制備方法目前還缺乏有效的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備，大豆卵磷脂穩(wěn)定性差，實(shí)用性還受目前條件的限制，工業(yè)化程度不高。
因此，需要研制適用工業(yè)化生產(chǎn)的燈盞花盞緩釋制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種適用工業(yè)化生產(chǎn)的燈盞花盞緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)發(fā)現(xiàn)將一定量的燈盞花素、乳糖、羥丙基甲基纖維素HPMC E50和羥丙甲基纖維素HPMC K4M在國(guó)產(chǎn)設(shè)備中粉碎過(guò)篩，然后混合，往上面所得混合物中加入溶解于乙醇的吐溫-80，過(guò)16-20目篩，制粒，往所得顆粒中加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片。由此得到的燈盞花素片劑能在給藥后12小時(shí)內(nèi)緩慢釋放并在此期間保持有效治療濃度。本發(fā)明由此現(xiàn)已完成。
由此本發(fā)明第一方面涉及燈盞花素緩釋制劑，按重量計(jì)，其包括下面成份或由下面成份組成燈盞花素 5-50份乳糖 30-80份羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M)3-30份羥丙基甲基纖維素(HPMC E50)5-40份吐溫-80 1-5份硬脂酸鎂 0.5-2份微粉硅膠 1-10份。
本發(fā)明再一方面涉及燈盞花素緩釋片的制備方法，其包括a)將燈盞花素、乳糖、羥丙甲纖維素HPMC E50和羥丙甲纖維素HPMC K4M粉碎過(guò)篩，混合均勻備用；b)用75-90％乙醇溶液將吐溫-80溶解，作為粘合劑；c)將b)中粘合劑加入a)中所述混合均勻的混合物中，制軟材，過(guò)16-20目篩制粒；d)將制得的顆粒在50-60℃充分干燥，將干顆粒過(guò)16-20目篩整粒，然后加入配方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，制得燈盞花素緩釋片。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所述的燈盞花素緩釋制劑優(yōu)選為燈盞花素緩釋片劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的燈盞花素緩釋片劑優(yōu)選包括以重量份計(jì)，燈盞花素 10-32份乳糖 50-75份羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 3-8份羥丙基甲基纖維素(HPMC E50) 8-15份吐溫-802-3份硬脂酸鎂 0.5-1份微粉硅膠 1-2份。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的燈盞花素片劑更優(yōu)選包括以重量份計(jì)，燈盞花素 16.0份乳糖 64.0份羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 5.3份羥丙基甲基纖維素(HPMC E50) 10.7份吐溫-802.4份硬脂酸鎂 0.8份微粉硅膠 0.8份。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明燈盞花素緩釋片劑中的燈盞花素為采用常規(guī)或超微粉碎生產(chǎn)設(shè)備制備的微粉，燈盞花素在國(guó)產(chǎn)常規(guī)粉碎生產(chǎn)設(shè)備與超微粉碎生產(chǎn)設(shè)備均能獲得2～3μm左右大小的微粉。粉碎后的燈盞花素微粉為顆粒狀物，與未經(jīng)粉碎的粉末X-衍射圖一致，均未觀察到多晶現(xiàn)象，說(shuō)明藥物粉碎后無(wú)晶型變化。本發(fā)明配方中的HPMC E50和HPMC K4M為親水凝膠緩釋骨架材料，乳糖為致孔劑和稀釋劑，Tween-80做增溶、促吸劑，硬脂酸鎂做潤(rùn)滑劑，微粉硅膠為助流劑。本發(fā)明配方中的各成分的相互作用研究表明，配方中的各成分之間無(wú)相互作用。本發(fā)明采用兩種不同粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)親水性聚合物共同構(gòu)成緩釋骨架材料，能獲得良好的釋藥性能。用這種混合緩釋骨架材料制成的片劑，遇釋放溶劑發(fā)生水化作用生成凝膠，由于有適合的水化速度及適宜凝膠的屏障效應(yīng)，具有良好的控制藥物釋放的性能。選用不同性能的親水凝膠緩釋骨架材料和乳糖等輔料及調(diào)整這些輔料與藥物間的比例等，可以調(diào)節(jié)片劑的釋藥速率。本發(fā)明制備的燈盞花素緩釋片的體外釋放行為不受壓片的壓力影響，本發(fā)明所制備的緩釋片在12小時(shí)內(nèi)具有很好的緩釋效果，體外釋藥機(jī)制符合零級(jí)方程與Peppas方程?？诜笫芪改c道心理因素和消化道pH值變化的影響較少，不會(huì)發(fā)生突釋?zhuān)冒踩?。本發(fā)明燈盞花素緩釋制劑(片劑)能維持12小時(shí)緩釋釋藥，規(guī)格設(shè)計(jì)為60mg/片(以燈盞花乙素計(jì))，劑量為每日120mg，用法為每次1片(60mg)、每日二次。本發(fā)明在制藥工業(yè)上能夠工業(yè)化大生產(chǎn)，對(duì)本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)的燈盞花素緩釋片進(jìn)行釋放度重現(xiàn)性和釋放度均一性考察，結(jié)果批與批之間藥物釋放度的重現(xiàn)性較好，同批產(chǎn)品6片之間藥物釋放度的均一性也較好，本發(fā)明工藝是穩(wěn)定的。將本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)的七批燈盞花素緩釋片，按《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)中藥穩(wěn)定性的要求進(jìn)行規(guī)范的穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果用本發(fā)明方法制得的燈盞花素緩釋片穩(wěn)定性好，可以保存三年以上。對(duì)本發(fā)明制備的燈盞花素緩釋片進(jìn)行胃溶型薄膜包衣，分別取未包衣和包衣后的同一處方片劑進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，結(jié)果包衣對(duì)燈盞花素緩釋片釋放行為無(wú)明顯影響，因此，可以根據(jù)市場(chǎng)需要對(duì)用本發(fā)明生產(chǎn)的燈盞花素緩釋片進(jìn)行胃溶型薄膜包衣，同時(shí)可進(jìn)一步改善其穩(wěn)定性和患者使用的依從性。
用本發(fā)明生產(chǎn)的燈盞花素緩釋片與現(xiàn)有普通燈盞花素片進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)比較研究，結(jié)果燈盞花素緩釋片80、40mg/kg ig×3d ig對(duì)抗夾閉雙側(cè)頸動(dòng)脈所致沙土鼠腦缺血及再灌損傷，較空白溶媒組明顯降低卒中指數(shù)和死亡率，減輕缺血腦水腫和含鈣量，呈現(xiàn)量效關(guān)系。與等劑量(80mg/kg)燈盞花素片比較在降低卒中指數(shù)和腦水腫方面更加提高。對(duì)AA 80mg/kg iv所致小鼠肺栓塞死亡和電刺激大鼠頸動(dòng)脈血栓栓塞，燈盞花素緩釋片80、40、20mg/kg ig×3d ig和普通燈盞花素片(80mg/kg)均呈現(xiàn)保護(hù)作用，雖有增加頸動(dòng)脈流量趨勢(shì)，但均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。兩藥一次ig同上量給予清醒兔，抑制ADP、AA或PAF誘導(dǎo)的血小板聚集，呈現(xiàn)量效關(guān)系，給藥后2-4hr最為明顯。說(shuō)明同等劑量的燈盞花素緩釋片與普通燈盞花素片比較具有相似的藥效學(xué)作用，且燈盞花素緩釋片效用有所提高，其效應(yīng)依從于劑量。
用本發(fā)明生產(chǎn)的燈盞花素緩釋片進(jìn)行動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)，結(jié)果小鼠灌胃燈盞花素緩釋片的最大耐受量大于2，450mg/kg，已達(dá)臨床推薦劑量2.4mg/kg的1000倍以上，也未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)，提示本發(fā)明產(chǎn)品口服安全性大。
具體實(shí)施例方式
下面是的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，但其不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1燈盞花素緩釋片劑及其制備成份 重量(克)燈盞花素 60乳糖 240羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 20羥丙基甲基纖維素(HPMC E50) 40吐溫-809硬脂酸鎂 3微粉硅膠 3制備方法取上述量的燈盞花素、乳糖、羥丙甲纖維素HPMC E50和羥丙甲纖維素HPMC K4M粉碎過(guò)篩，混合均勻得原輔料備用。用85％乙醇溶液將上述量吐溫-80溶解，作為粘合劑。將粘合劑加入上述混合均勻的原輔料中，制軟材，過(guò)18目篩制粒。將制得的顆粒在55℃充分干燥，將干顆粒過(guò)18目篩整粒。然后加入上述量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，制得燈盞花素緩釋片。
實(shí)施例2燈盞花素緩釋片劑及其制備成份 重量(克)燈盞花素 60乳糖 250羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 20羥丙基甲基纖維素(HPMC E50) 40吐溫-806硬脂酸鎂 3微粉硅膠 5制備方法取上述量的燈盞花素、乳糖、羥丙甲纖維素HPMC E50和羥丙甲纖維素HPMC K4M粉碎過(guò)篩，混合均勻得原輔料備用。用75％乙醇溶液將吐溫-80溶解，作為粘合劑。將粘合劑加入上述混合均勻的原輔料中，制軟材，過(guò)18目篩制粒。將制得的顆粒在60℃充分干燥，將干顆粒過(guò)16目篩整粒。然后加入配方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，制得燈盞花素緩釋片。
實(shí)施例3燈盞花素緩釋片劑及其制備成份 重量(克)燈盞花素 60乳糖 220羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 20羥丙基甲基纖維素(HPMC E50) 50吐溫-807硬脂酸鎂 2微粉硅膠 3制備方法取上述量的燈盞花素、乳糖、羥丙甲纖維素HPMC E50和羥丙甲纖維素HPMC K4M粉碎過(guò)篩，混合均勻得原輔料備用。用90％乙醇溶液將吐溫-80溶解，作為粘合劑。將粘合劑加入上述混合均勻的原輔料中，制軟材，過(guò)18目篩制粒。將制得的顆粒在50℃充分干燥，將干顆粒過(guò)20目篩整粒。然后加入配方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，制得燈盞花素緩釋片。
實(shí)施例4燈盞花素緩釋片劑及其制備成份 重量(克)燈盞花素 60乳糖 180羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 15羥丙基甲基纖維素(HPMC E50) 50吐溫-809硬脂酸鎂 3微粉硅膠 3制備方法取上述量的燈盞花素、乳糖、羥丙甲纖維素HPMC E50和羥丙甲纖維素HPMC K4M粉碎過(guò)篩，混合均勻得原輔料備用。用80％乙醇溶液將吐溫-80溶解，作為粘合劑。將粘合劑加入上述混合均勻的原輔料中，制軟材，過(guò)18目篩制粒。將制得的顆粒在55℃充分干燥，將干顆粒過(guò)18目篩整粒。然后加入配方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，制得燈盞花素緩釋片。
實(shí)施例5燈盞花素緩釋片劑及其制備成份重量(克)燈盞花素60乳糖230羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 25羥丙基甲基纖維素(HPMC E50) 60吐溫-80 7硬脂酸鎂3微粉硅膠3制備方法取上述量的燈盞花素、乳糖、羥丙甲纖維素HPMC E50和羥丙甲纖維素HPMC K4M粉碎過(guò)篩，混合均勻得原輔料備用。用85％乙醇溶液將吐溫-80溶解，作為粘合劑。將粘合劑加入上述混合均勻的原輔料中，制軟材，過(guò)18目篩制粒。將制得的顆粒在55℃充分干燥，將干顆粒過(guò)18目篩整粒。然后加入配方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，制得燈盞花素緩釋片。
實(shí)施例6燈盞花素緩釋片劑及其制備成份重量(克)燈盞花素60乳糖230羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M) 15羥丙基甲基纖維素(HPMC E50) 40吐溫-80 5硬脂酸鎂4微粉硅膠2制備方法取上述量的燈盞花素、乳糖、羥丙甲纖維素HPMC E50和羥丙甲纖維素HPMC K4M粉碎過(guò)篩，混合均勻得原輔料備用。用85％乙醇溶液將吐溫-80溶解，作為粘合劑。將粘合劑加入上述混合均勻的原輔料中，制軟材，過(guò)18目篩制粒。將制得的顆粒在55℃充分干燥，將干顆粒過(guò)18目篩整粒。然后加入配方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，制得燈盞花素緩釋片。
取HPMC E5適量，用95％乙醇浸泡過(guò)夜。加入吐溫80、丙二醇、蓖麻油混勻，加水使HPMC E5溶解，量取20％作為打光液備用。將二氧化鈦、色淀混懸于剩余溶液中備用。將制得燈盞花素緩釋片置于包衣鍋中，轉(zhuǎn)速16r/min，噴入包衣液，吹干，交替進(jìn)行。包衣增重2～4％。噴完后干燥即得燈盞花素緩釋薄膜包衣片。
下面是用本發(fā)明生產(chǎn)的燈盞花素緩釋片的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)研究，經(jīng)試驗(yàn)證明本發(fā)明產(chǎn)品具有藥物釋放性能良好，血藥濃度平穩(wěn)的特點(diǎn)，可以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、減少用藥次數(shù)、降低副作用?？捎梢韵聞?dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)實(shí)施例7.實(shí)施例1燈盞花素緩釋片劑的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)研究7.1單劑量給予實(shí)施例1燈盞花素緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)研究選擇成年、健康家犬6條，隨機(jī)分成兩組，采用自身對(duì)照、交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，即一組先給實(shí)施例1燈盞花素緩釋片，后給燈盞花素片；另一組先給燈盞花素片，后給實(shí)施例1燈盞花素緩釋片。兩次交叉試驗(yàn)間隔兩周。服藥方法為受試家犬禁食過(guò)夜(禁食14小時(shí))后，于早上8:00口服給予120mg實(shí)施例1燈盞花素緩釋片(2片)或80mg燈盞花素普通片(4片)，用200ml溫水送服。服藥后3小時(shí)方可給受試家犬進(jìn)食。取血時(shí)間為對(duì)于單劑量口服給藥120mg實(shí)施例1燈盞花素緩釋片，于給藥前及給藥后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0和24.0小時(shí)在家犬一側(cè)前肢靜脈取血3ml，置肝素化試管中，離心，分取1.0ml血漿。對(duì)于單劑量口服給藥80mg燈盞花素普通片，于給藥前及給藥后0.25、0.50、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、8.0和12.0小時(shí)在家犬一側(cè)前肢靜脈取血3ml，置肝素化試管中，離心，分取1.0ml血漿。按血漿樣品預(yù)處理方法操作，測(cè)定血漿中燈盞花素濃度。家犬單劑量給藥120mg實(shí)施例1燈盞花素緩釋片和80mg燈盞花素片后的體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)見(jiàn)表1～2。
結(jié)果家犬單劑量給予實(shí)施例1燈盞花素緩釋片和普通片后平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥時(shí)曲線(xiàn)末端相消除半衰期(t1/2)、平均駐留時(shí)間(MRT)、峰濃度(Cmax)、峰時(shí)間(tmax)、表觀清除率(Cl/F)、AUC0～τ、AUC0～∞分別為8.67±0.38h和3.49±0.24h、11.96±0.78h和5.10±0.21h、118.86±23.46ng/ml和177.46±18.81ng/ml、4.17±0.98h和1.12±0.52h、109.81±11.80L/h和115.10±13.94L/h、959.72±123.79ng·h/ml和640.17±86.85ng·h/ml、1104.33±127.28ng·h/ml和704.34±93.02ng·h/ml。實(shí)施例1燈盞花素緩釋片與普通片相比，Tmax明顯延長(zhǎng)，Cmax顯著降低，吸收速率常數(shù)Ka減小，消除半衰期T1/2延長(zhǎng)。應(yīng)用新藥統(tǒng)計(jì)程序NDST 5.0對(duì)實(shí)施例1燈盞花素緩釋片和燈盞花素普通片藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)峰時(shí)間(tmax)、峰濃度(Cmax)、AUC0～τ/D、AUC0～∞/D進(jìn)行三因素方差分析，同時(shí)進(jìn)一步對(duì)對(duì)數(shù)(1n)轉(zhuǎn)換后的AUC0～τ/D、AUC0～∞/D進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)(α＝0.05)。結(jié)果表明實(shí)施例1燈盞花素緩釋片與普通片相比，血藥濃度上升緩慢，濃度變化平穩(wěn)，釋藥時(shí)間較長(zhǎng)，達(dá)峰時(shí)間明顯延遲，單位劑量峰濃度顯著降低，具有所設(shè)計(jì)的緩釋釋藥特征。
表1.家犬單劑量給予實(shí)施例1燈盞花素緩釋片后的體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)

表2.家犬單劑量給藥燈盞花素片后的體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)

7.2多劑量口服實(shí)施例1燈盞花素緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)研究采用自身對(duì)照、交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，即受試狗禁食過(guò)夜(禁食14小時(shí))后，一組先給實(shí)施例1燈盞花素緩釋片，后給燈盞花素片；另一組先給燈盞花素片，后給實(shí)施例1燈盞花素緩釋片。兩次交叉試驗(yàn)間隔兩周。服藥方法實(shí)施例1燈盞花素緩釋片每日2次，每次2片(120mg)，于早上8:00和晚間20:00各口服給予120mg實(shí)施例1燈盞花素緩釋片(2片)，用200ml溫水送服。燈盞花素片每日3次，每次4片(80mg)，于早上8:00、下午16:00和晚間24:00各口服給予80mg燈盞花素片(4片)，用200ml溫水送服。服藥后3小時(shí)方可給受試狗進(jìn)食，多劑量口服給藥，連續(xù)六天。取血時(shí)間考察達(dá)穩(wěn)態(tài)情況于第四、五和六天的第一次服藥前(早上8:00)取血。測(cè)定最后一天完整血藥濃度于第六天口服給藥實(shí)施例1燈盞花素緩釋片120mg、燈盞花素片80mg后取血。取血方法與取血量同單劑量試驗(yàn)。燈盞花素緩釋片在第四、五、六天服藥過(guò)程中的血藥濃度變化數(shù)據(jù)列于表3。燈盞花素普通片的數(shù)據(jù)列于表4。結(jié)果表明，從第四天起，家犬口服給藥實(shí)施例1燈盞花素緩釋片和燈盞花素普通片后體內(nèi)燈盞花素濃度基本上達(dá)到穩(wěn)態(tài)，即血藥濃度不再隨給藥次數(shù)而增加。
表3.實(shí)施例1燈盞花素緩釋片在第四、五、六天服藥過(guò)程中的血藥濃度變化數(shù)據(jù)

表4.燈盞花素片在第四、五、六天服藥過(guò)程中的血藥濃度變化數(shù)據(jù)

多劑量口服給予實(shí)施例1燈盞花素緩釋片和燈盞花素普通片后第六天測(cè)得的穩(wěn)態(tài)血藥濃度列于表5、表6。結(jié)果以普通片為參比，通過(guò)劑量校正，用梯形面積法(AUC)估算實(shí)施例1燈盞花素緩釋片達(dá)穩(wěn)態(tài)后的相對(duì)生物利用度為118.11％±7.00％。家犬給予實(shí)施例1燈盞花素緩釋片和普通片多劑量試驗(yàn)第六天達(dá)穩(wěn)態(tài)后峰時(shí)間(tmax)、峰濃度(Cmax)、谷濃度(Cmin)、坪濃度(Cav)、曲線(xiàn)下面積AUCss、波動(dòng)系數(shù)DF分別為3.67±0.82h和1.12±0.31h、176.52±17.92ng/ml和237.13±31.29ng/ml、51.61±10.84ng/ml和38.67±6.20ng/ml、70.25±3.22ng/ml和79.71±8.28ng/ml、1686.07±77.19ng·h/ml和956.58±99.34ng·h/ml、1.786±0.345和2.498±0.420。本發(fā)明實(shí)施例1燈盞花素緩釋片連續(xù)口服吸收無(wú)突釋現(xiàn)象，達(dá)峰時(shí)間比普通片明顯延遲，單位劑量峰濃度顯著降低，峰谷波動(dòng)系數(shù)DF減少；應(yīng)用新藥統(tǒng)計(jì)程序NDST 5.0對(duì)實(shí)施例1燈盞花素緩釋片和普通片藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)tmax、lnCav、lnAUCss/D、DF進(jìn)行三因素方差分析，結(jié)果表明實(shí)施例1燈盞花素緩釋片與普通片藥動(dòng)學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)后峰時(shí)間(tmax)、波動(dòng)系數(shù)DF、lnCav及l(fā)nAUCss/D有顯著性差異(P＜0.05)，表明燈盞花素緩釋片血藥濃度上升緩慢，濃度變化平穩(wěn)，釋藥時(shí)間較長(zhǎng)，達(dá)峰時(shí)間明顯延遲，峰濃度顯著降低，具有所設(shè)計(jì)的緩釋釋藥特征。說(shuō)明實(shí)施例1燈盞花素緩釋片主要是通過(guò)緩釋制劑工藝來(lái)控制有效成分的釋放，從而減緩燈盞花素的體內(nèi)吸收，以滿(mǎn)足臨床治療長(zhǎng)效、安全的目的。
表5.多劑量口服給予實(shí)施例1燈盞花素緩釋片后第六天測(cè)得的穩(wěn)態(tài)血藥濃度

表6.多劑量口服給予燈盞花素片后第六天測(cè)得的穩(wěn)態(tài)血藥濃度

本發(fā)明與已有技術(shù)相比，具備下述特點(diǎn)(一)選用優(yōu)化的原輔料及配比，并通過(guò)緩釋制劑工藝來(lái)控制有效成分的釋放，可以減緩燈盞花素的體內(nèi)吸收，延長(zhǎng)其有效血濃維持時(shí)間，早晚各服藥一次就可以24小時(shí)保持在有效治療濃度范圍(治療窗)之內(nèi)，可提高患者的順應(yīng)性，尤其適用于老年人；(二)具有藥物釋放性能良好，血藥濃度平穩(wěn)的特點(diǎn)，避免頻繁給藥所造成的血藥濃度“峰谷”波動(dòng)現(xiàn)象，保證了該藥物的有效性和安全性；(三)具有與燈盞花素片吸收程度上生物等效的特點(diǎn)；(四)具有產(chǎn)品穩(wěn)定性好，工藝重現(xiàn)性高及機(jī)械化程度高的特點(diǎn)。(五)制備方法簡(jiǎn)單，可用常規(guī)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝制備，產(chǎn)量大、成本低且便于運(yùn)輸保存。
權(quán)利要求
1.一種燈盞花素緩釋制劑，按重量計(jì)，其包括下面成份或由下面成份組成燈盞花素 5-50份乳糖 30-80份羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M)3-30份羥丙基甲基纖維素(HPMC E50)5-40份吐溫-80 1-5份硬脂酸鎂 0.5-2份微粉硅膠 1-10份。
2.權(quán)利要求1所述的燈盞花素緩釋制劑，以重量份計(jì)，其包括燈盞花素 10-32份乳糖 50-75份羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M)3-8份羥丙基甲基纖維素(HPMC E50)8-15份吐溫-80 2-3份硬脂酸鎂 0.5-1份微粉硅膠 1-2份。
3.權(quán)利要求1所述的燈盞花素緩釋制劑，以重量份計(jì)，其包括燈盞花素 16.0份乳糖 64.0份羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M)5.3份羥丙基甲基纖維素(HPMC E50)10.7份吐溫-80 2.4份硬脂酸鎂 0.8份微粉硅膠 0.8份。
4.權(quán)利要求1所述的燈盞花素緩釋制劑其特征是制成燈盞花素緩釋片劑。
5.一種燈盞花素緩釋片的制備方法，其包括a)將燈盞花素、乳糖、羥丙甲纖維素HPMC E50和羥丙甲纖維素HPMC K4M粉碎過(guò)篩，混合均勻備用；b)用75-90％乙醇溶液將吐溫-80溶解，作為粘合劑；c)將b)中粘合劑加入a)中所述混合均勻的混合物中，制軟材，過(guò)16-20目篩制粒；d)將制得的顆粒在50-60℃充分干燥，將干顆粒過(guò)16-20目篩整粒，然后加入配方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，制得燈盞花素緩釋片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的燈盞花素緩釋制劑及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1823799SQ20051000895
公開(kāi)日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日
發(fā)明者丁江生, 徐樹(shù)光, 李正蓉, 高宏濤, 黃照昌, 普俊學(xué) 申請(qǐng)人:昆明制藥集團(tuán)股份有限公司